KR100473353B1

KR100473353B1 - Method for Highly Efficient Hydro Carboxylation Addition of Carbon-Carbon Double Bond on the Solid-Phase

Info

Publication number: KR100473353B1
Application number: KR10-2001-0084739A
Authority: KR
Inventors: 공영대; 유성은; 이규양; 황종연; 전용석
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2001-12-26
Filing date: 2001-12-26
Publication date: 2005-03-08
Also published as: KR20030054563A

Abstract

본 발명은 고체 지지체에 연결된 탄소-탄소 이중결합 화합물의 고효율 하이드로 카르복실레이트 부가방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 메타-클로로과벤조산(m-cpba)의 유기 산화제 존재하에서 고체 지지체에 연결된 탄소-탄소 이중결합 화합물에 하이드로 카르복실레이트를 부가하는 반응을 수행함에 있어, 특정의 용매계와 유기 산화제 및 카르복실레이트 전구체를 한 반응용기에 투입하여 일용기반응(one-pot reaction)을 수행하여 목적하는 하이드로 카르복실레이트 부가 생성물을 효과적으로 수득하도록 하는 고체 지지체에 연결된 탄소-탄소 이중결합 화합물의 고효율 하이드로 카르복실레이트 부가방법에 관한 것이다.The present invention relates to a high-efficiency hydrocarboxylate addition method of a carbon-carbon double bond compound connected to a solid support, and more particularly, to a carbon-carbon connected to a solid support in the presence of an organic oxidant of meta-chloroperbenzoic acid ( m- cpba). In carrying out the reaction of adding hydrocarboxylate to the double bond compound, a specific solvent system, an organic oxidizing agent and a carboxylate precursor are added to one reaction vessel to carry out a one-pot reaction. A high efficiency hydrocarboxylate addition method of a carbon-carbon double bond compound connected to a solid support to effectively obtain a hydrocarboxylate addition product.

본 발명에 따른 방법은 분자내에 다양한 카르복실기 도입이 가능하고 인접하는 탄소에 하이드록시기가 있으면 에스테르, 에테르 등의 다양한 관능기의 도입으로 조합화학 합성기술을 이용한 선도물질 탐색에 유용한 다양한 분자합성에 유용하다.The method according to the present invention is useful for the synthesis of various molecules useful for the search for the leading material using combinatorial chemical synthesis technology by introducing various functional groups such as esters, ethers, etc., if various carboxyl groups can be introduced into the molecule and hydroxyl groups are present in adjacent carbons.

Description

고체 지지체에 연결된 탄소-탄소 이중결합 화합물의 고효율 하이드로 카르복실레이트 부가방법{Method for Highly Efficient Hydro Carboxylation Addition of Carbon-Carbon Double Bond on the Solid-Phase}Method for Highly Efficient Hydro Carboxylation Addition of Carbon-Carbon Double Bond on the Solid-Phase

조합화학 합성(Combinatorial Chemical Synthesis)은 신물질 및 신소재 개발의 새로운 합성기술분야로서, 기존의 고전적인 유기 합성이 한번의 반응으로 하나의 화합물을 합성하는데 반하여, 조합화학 합성기술은 보다 다양하고 많은 수의 화합물을 동시에 합성하거나, 다단계의 합성공정을 자동화 할 수 있는 고효율 화학물질 합성법이라 할 수 있다. 이러한 조합화학 합성의 도입으로 인하여 새로운 구조의 선도물질(Lead compound)의 탐색 및 이의 구조 및 기능을 최적화하는 것이 용이해졌다. 또한, 조합화학 합성기술은 대부분이 고체 지지체상에서 반응공정이 수행되므로 연속적인 다단계 반응 및 반응공정의 자동화가 가능하고, 생성물의 분리 정제 공정이 매우 간단하므로 고효율 대량검정(High Throughput Screening, HTS)이 가능하다는 장점이 있다.Combinatorial Chemical Synthesis is a new field of synthetic technology for the development of new materials and new materials. While traditional classical organic synthesis synthesizes a single compound in one reaction, combinatorial chemical synthesis is more diverse and numerous. It can be said to be a high-efficiency chemical synthesis method capable of synthesizing a compound simultaneously or automating a multi-step synthesis process. The introduction of combinatorial chemical synthesis facilitates the search for new compounds of lead structure and optimization of their structure and function. In addition, most of the combined chemical synthesis techniques are carried out on a solid support, so that the continuous multi-step reaction and automation of the reaction process are possible, and the separation and purification process of the product is very simple, so that high-throughput screening (HTS) is achieved. The advantage is that it is possible.

이처럼 조합화학 합성기술이 기존 합성기술의 비경제성 및 비효율성을 극복시킨 새로운 합성법인데도 불구하고, 이를 유기합성분야에 쉽게 적용할 수 없었던 몇가지 이유가 있다. Although combinatorial chemical synthesis is a new synthetic method that overcomes the inefficiency and inefficiency of existing synthetic techniques, there are several reasons why it could not be easily applied to the field of organic synthesis.

그 대표적인 원인중의 하나가 고체 지지체상 화학반응이 대부분의 반응시약을 과량으로 사용하기 때문에 경우에 따라서는 원하지 않는 부반응을 일으키는 것과, 선택 사용되는 고체 지지체의 물리적 특성에 따라 사용되어 질 수 있는 용매의 제한성으로 인하여 반응조건의 선택폭이 극히 좁다는 것이다. 조합화학 합성분야에는 고체 지지체로서 메리필드 레진(Merrifield resin)과 왕 레진(Wang resin)을 가장 널리 사용하고 있으나, 이들 지지체는 알코올 및 물 등과 같이 극성이 큰 용매에서 팽윤효과(swelling effect)가 극히 낮아서 반응에 필요한 용매의 선택에 많은 제한을 받는다. 따라서 고체 지지체상의 이중결합(double bond) 화합물을 산화반응을 통한 다양한 유도체를 합성하기 위하여 팽윤효과가 좋은 비극성용매를 사용해야 되기 때문에 유기 산화제인 m-cpba를 많이 사용해 왔다.One of the main causes is that the chemical reaction on the solid support causes the use of most reaction reagents in excess, causing unwanted side reactions in some cases, and solvents that can be used depending on the physical properties of the solid support used. Due to the limitation of the choice of reaction conditions is extremely narrow. In the field of combinatorial chemical synthesis, Merrifield resin and Wang resin are most widely used as solid supports, but these supports have very swelling effects in polar solvents such as alcohol and water. It is low and thus places a lot of restrictions on the choice of solvents required for the reaction. Therefore, m- cpba, which is an organic oxidant, has been frequently used because a nonpolar solvent having a good swelling effect must be used to synthesize various derivatives through oxidation of a double bond compound on a solid support.

한편, 이중결합에 하이드록시기와 카르복실레이트기를 동시에 도입하는 방법으로서, 이중결합을 산화하여 에폭시화하는 제 1단계 과정과 카르복실레이트기를 부가하는 제 2단계 과정으로 구성되는 두 단계의 반응공정이 잘 알려져 있다. 즉, 제 1단계는 이중결합을 m-cpba를 산화제로 사용하여 에폭시화하고, 제 2단계는 카르복실 음이온을 넣어서 에폭시환을 개환하여 하이드로 카르복실레이트가 부가된 목적하는 화합물을 얻는 것이다. 그런데, 종래 고체상 이중결합 화합물의 m-cpba를 이용한 에폭시화 반응에서는 반응용매로서 메리필드 레진이나 왕 레진의 팽윤효과가 우수한 디클로로메탄, 클로로포름 및 테트라하이드로퓨란 등의 저극성 용매를 사용하고 있고, 또 유기산화제인 메타-클로로과벤조산(m-chlorperbenzoic acid: m-cpba)을 과량 사용하여 목적하는 에폭시화합물을 얻고 있다. 일반적으로 m-cpba 산화 반응조건에서 고체상 이중결합 화합물의 에폭시화 반응을 수행함에 있어, 지방족 이중결합 화합물은 과량의 m-cpba를 사용하여도 부반응을 일으키지 않는 것으로 알려져 있으나, 방향족 인접의 이중결합 화합물 또는 산에 불안정한 이중결합 화합물은 과량의 m-cpba를 사용하게 되면 부생성물이 얻어지는 것으로 알려져 있다.Meanwhile, as a method of simultaneously introducing a hydroxyl group and a carboxylate group into a double bond, a two-step reaction process comprising a first step of oxidizing and epoxidizing the double bond and a second step of adding a carboxylate group It is well known. That is, the first step is to epoxidize the double bond using m -cpba as the oxidant, and the second step is to open the epoxy ring by adding a carboxyl anion to obtain the desired compound to which the hydrocarboxylate is added. However, in the conventional epoxidation reaction using m- cpba of a solid double bond compound, low polar solvents such as dichloromethane, chloroform and tetrahydrofuran, which have excellent swelling effect of Merifield resin and Wang resin, are used as the reaction solvent. organic acid agent is meta-chloroperbenzoic acid: the (m -chlorperbenzoic acid m -cpba) have gained an epoxy compound of interest by using an excess. In general, in performing the epoxidation of a solid double bond compound under m -cpba oxidation, an aliphatic double bond compound is known to not cause side reactions even when an excessive amount of m -cpba is used. Alternatively, acid-labile double bond compounds are known to produce byproducts when an excess of m- cpba is used.

즉, 다음 반응식 1에 나타난 바와 같이 다음 화학식 1로 표시되는 벤질릭 올레핀을 과량의 m-cpba 조건에서 산화반응을 수행하게 되면 반응종료후에 m-cpba로부터 생성된 다음 화학식 3으로 표시되는 3-클로로벤조산이 다음 화학식 2로 표시되는 에폭시 화합물의 전자가 부족한 벤질릭 위치에 쉽게 부가반응을 일으켜서 에폭시고리가 개환된 다음 화학식 4로 표시되는 부생성물이 얻어지는 문제점이 있다.That is, when the oxidation of the benzylic olefin represented by the following formula (1) in an excess m -cpba conditions as shown in the following reaction formula 1 is generated from m -cpba after the completion of the reaction, then 3-chloro represented by the formula (3) There is a problem that benzoic acid easily adds to the benzylic position where the electrons of the epoxy compound represented by the following Chemical Formula 2 is insufficient, and thus the epoxy ring is ring-opened to obtain a by-product represented by Chemical Formula 4.

상기 반응식 1에서, X는 탄소원자, 질소원자 또는 산소원자를 나타내고, 그 개수가 0∼5개이며, 이들은 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기로 연결되고; R¹과 R²는 각각 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기 또는 알콕시기, 페닐기, 또는 -(CH₂)_n-Ph(이때, n은 1 내지 3의 정수)를 나타내고; 는 폴리스티렌-디비닐 벤젠의 고분자 중합체로서 비드 및 핀 형태의 고체 지지체를 나타낸다.In Reaction Scheme 1, X represents a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom, and the number is 0 to 5, and they are connected to an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R ¹ and R ² each represent an alkyl or alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or-(CH ₂ ) _n -Ph wherein n is an integer of 1 to 3; Denotes a solid support in the form of beads and fins as a polymer of polystyrene-divinyl benzene.

상기 반응식 1과 같은 부반응으로 인하여 벤질릭 이중결합의 고체상 m-cpba 산화반응에 의해서는 목적하는 에폭시드 화합물을 거의 얻을 수 없고, 이에 제 2단계 반응인 카르복실기 음이온 부가 반응을 수행할 수 없기 때문에 다양한 치환기를 갖는 목적화합물을 얻을 수 없게 된다.Due to the side reaction as in Scheme 1, the desired epoxide compound can hardly be obtained by the m- cpba oxidation of the benzylic double bond, and thus, the carboxyl anion addition reaction, which is the second step, cannot be performed. The target compound having a substituent cannot be obtained.

본 발명자은 지방족 이중결합 화합물은 물론이고 산에 불안정하거나 또는 방향족 고리가 인접한 이중결합 화합물을 고체 지지체상 및 m-cpba 산화제 조건에서 보다 효과적으로 하이드로 카르복실레이트 부가 반응을 수행하는 방법을 개발하고자 하는 연구 노력 결과로 얻어진 것이다.The present inventors have tried to develop a method for more effectively performing a hydrocarboxylate addition reaction on aliphatic double bond compounds as well as acid labile or adjacent aromatic ring double bond compounds on m- cpba oxidant conditions. As a result.

일반적으로 고체 지지체상 화학반응에서는 동일 반응기 내에서 2 단계의 반응을 동시에 수행하는 것을 기피하는 경향이 있다. 그 이유는 고체 지지체상 화학반응에서는 한 단계의 반응공정에서도 반응 진행 정도를 확인하기 어려운데, 두 단계의 반응을 동시에 수행하면 보다 복잡한 생성물의 확인 및 반응의 진행정도를 모니터링하기가 더욱 더 어렵기 때문이다. 그러나, 두 단계의 반응공정을 한 단계로 통합하더라도 반응의 진행이 잘 되어 부산물의 생성이 거의 되지 않고, 또한 반응의 모니터링을 잘 할 수 있다면 보다 효율적이고 저렴하게 목적화합물을 얻을 수 있을 것으로 사료된다.In general, chemical reactions on solid supports tend to avoid performing two stage reactions simultaneously in the same reactor. The reason is that in the chemical reaction on the solid support, it is difficult to confirm the progress of the reaction even in one stage of reaction, because it is more difficult to identify the more complex product and monitor the progress of the reaction when the two stages of reaction are performed simultaneously. to be. However, even if integrating the two-step reaction process into one step, the reaction proceeds well and almost no by-products are generated. Also, if the reaction can be well monitored, the target compound can be obtained more efficiently and cheaply. .

이에 본 발명자들은 m-cpba 산화제와 과량의 카르복실레이트 전구체를 동시에 넣어서 1차적으로 목적하는 에폭시드 화합물을 얻음과 동시에 과량으로 존재하는 카르복실레이트 전구체에 의하여 카르복실레이트기가 부가되면서 에폭시환이 열리고 하이드록실기가 생성되어 2차적으로 목적하는 하이드로 카르복실레이트 화합물의 생성 수율을 높일 수 있음을 알게 됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.Accordingly, the present inventors obtain a primary epoxide compound by simultaneously putting an m- cpba oxidant and an excess of carboxylate precursor, and simultaneously adding an carboxylate group by an carboxylate precursor present in excess, an epoxy ring is opened and hydrated. The present invention has been completed by knowing that a hydroxyl group can be generated to secondaryly increase the yield of the desired hydrocarboxylate compound.

따라서, 본 발명은 고체 지지체상의 지방족 또는 벤질릭 이중결합 화합물 또는 산에 불안정한 이중결합 화합물을 효율적으로 하이드로 카르복실레이트 부가 반응하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다. Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for efficiently hydrocarboxylate addition reaction of aliphatic or benzylic double bond compounds or acid labile double bond compounds on a solid support.

본 발명은 고체 지지체에 연결되어 있는 탄소-탄소 이중결합 화합물을 하이드로 카르복실레이트 부가반응하는 방법에 있어서, 상기 하이드로 카르복실레이트 부가반응은 부가되는 카르복실레이트 전구체와 유기 산화제를 사용하여 일용기반응(one-pot reaction)으로 수행하는데 그 특징이 있다.The present invention relates to a hydrocarboxylate addition reaction of a carbon-carbon double bond compound connected to a solid support, wherein the hydrocarboxylate addition reaction is a monobasic reaction using an added carboxylate precursor and an organic oxidant. It is characterized by a one-pot reaction.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.Referring to the present invention in more detail as follows.

본 발명에서는 메타-클로로과벤조산(m-cpba) 산화반응시 부산물로서 생성되는 3-클로로벤조산이 고체 지지체상에서 반응 중간체로 생성된 에폭시 화합물과 부가반응을 일으키는 것을 방지하여 하이드로 카르복실레이트 부가물을 효율적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.In the present invention, 3-chlorobenzoic acid, which is produced as a by-product of meta-chloroperbenzoic acid ( m- cpba) oxidation, is prevented from causing an additional reaction with the epoxy compound produced as a reaction intermediate on a solid support. It relates to a method of manufacturing.

본 발명에 따른 제조방법에서는 제 2단계 반응에서 필요한 카르복실레이트 전구체를 제 1단계 반응을 수행하기 전에 과량 투입하여 충분히 교반한 후, 제 1단계 반응에서 필요한 메타-클로로과벤조산(m-cpba)을 이용한 에폭시화 반응을 수행함과 동시에 카르복실레이트기를 효율적으로 부가시킴으로써 3-클로로벤조산의 부가반응을 효율적으로 제거할 수 있었던 것이다.In the preparation method according to the present invention, the carboxylate precursor required in the second stage reaction is sufficiently added before the first stage reaction and stirred, and then meta-chloroperbenzoic acid ( m- cpba) necessary in the first stage reaction is added. The addition reaction of 3-chlorobenzoic acid could be efficiently removed by carrying out the epoxidation reaction used and adding the carboxylate group efficiently.

즉, 본 발명이 고체 지지체상의 이중결합 화합물을 하이드로 카르복실레이트 부가함에 있어서 동일 반응기내에서 두 단계 공정을 동시에 수행하는 효율화 및 반응조건을 최적화하므로써 메타-클로로벤조산에 의한 에폭시드 생성물이 개환되는 부반응을 억제한데 그 기술구성상의 특징이 있다. 이와 같은 본 발명에 따른 하이드로 카르복실레이트 부가 반응법은 지방족 이중결합 화합물은 물론이고 전자가 부족한 벤질릭 이중결합 화합물 및 산 불안정 이중결합 화합물의 하이드로 카르복실레이트 부가 반응을 수행하더라도 부반응물의 생성을 최대한 억제하여 목적하는 하이드로 카르복실레이트 부가 화합물의 수율을 극대화 할 수 있게 된 것이다.That is, in the present invention, in the addition of the double bond compound on the solid support to the hydrocarboxylate, the side reaction in which the epoxide product is ring-opened by meta-chlorobenzoic acid by optimizing the efficiency and reaction conditions of simultaneously performing the two-step process in the same reactor. There is a characteristic in the technical configuration. Such hydrocarboxylate addition reaction according to the present invention, even if the hydrocarboxylate addition reaction of the aliphatic double bond compound as well as the electron-deficient benzylic double bond compound and acid labile double bond compound does not produce the side reaction product. By inhibiting as much as possible to maximize the yield of the desired hydrocarboxylate addition compound.

본 발명에 따른 반응공정, 용매계의 조성 및 반응조건의 선택범위를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.Referring to the reaction process according to the invention, the composition of the solvent system and the selection range of the reaction conditions in detail.

본 발명에서는 반응용매로서는 왕 레진(Wang resin)이나 메리필드 레진(Merrifield resin)의 팽윤효과(swelling effect)가 뛰어난 유기용매를 사용한다. 본 발명의 용매계는 일반적으로 폴리스티렌-디비닐 벤젠 중합 고분자에 팽윤효과가 좋은 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸에테르, 사염화탄소, 테트라하이드로퓨란이 포함되는 저극성 유기용매, 또는 디메틸포름아미드 또는 저극성 유기용매와 디메틸포름아미드의 혼합용매를 적용할 수 있다. 바람직하기로는 저극성 유기용매와 디메틸포름아미드의 혼합용매를 사용하는 것이고, 디메틸포름아미드는 카르복실레이트 전구체의 물성에 따라 그 사용량을 조절할 수 있으며, 특히 바람직하기로는 저극성 유기용매와 디메틸포름아미드를 2/1 부피비로 사용하는 것이 효율적이다.In the present invention, an organic solvent having excellent swelling effect of Wang resin or Merrifield resin is used as the reaction solvent. The solvent system of the present invention is generally a low polar organic solvent containing dichloromethane, chloroform, ethyl ether, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, or dimethylformamide or low polar organic solvent, which has a swelling effect on a polystyrene-divinyl benzene polymer. A mixed solvent of and dimethylformamide can be applied. Preferably, a mixed solvent of a low polar organic solvent and dimethylformamide is used, and the amount of dimethylformamide can be adjusted according to the physical properties of the carboxylate precursor, and particularly preferably, the low polar organic solvent and dimethylformamide. It is efficient to use in a 2/1 volume ratio.

카르복실레이트 전구체라 함은 이중결합에 지방족 또는 방향족 카르복실레이트기로서 부가될 수 있는 화합물을 지칭하는 것으로 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 이소-프로피온산, 벤조산, 치환된 벤조산, 페닐아세트산, 측쇄와 아민기가 보호기로 보호된 아미노산류 등이 포함될 수 있다. 카르복실레이트 전구체는 과량 사용되며, 전체 반응용액의 부피에 대하여 50 질량% 이내로 사용하는 것이 좋으며, 바람직하기로는 10 질량% 내외의 범위로 사용하는 것이 가장 반응의 효과 및 경제성이 뛰어나다. Carboxylate precursors refer to compounds that may be added as aliphatic or aromatic carboxylate groups to a double bond, for example acetic acid, propionic acid, iso-propionic acid, benzoic acid, substituted benzoic acid, phenylacetic acid, side chains and And amino acids in which the amine group is protected with a protecting group. Carboxylate precursor is used in excess, it is good to use within 50% by mass with respect to the total volume of the reaction solution, preferably to use within the range of about 10% by mass is the most excellent effect and economical efficiency of the reaction.

또한, 본 발명에서는 유기 산화제로서 메타-클로로과벤조산(m-cpba)을 사용하는데, m-cpba 산화반응시 생성되는 부산물인 3-클로로벤조산의 부가반응을 억제하기 위하여 메타-클로로과벤조산(m-cpba)의 양을 3 당량 이내로 한정하여 투입하도록 한다. 특히, 3-클로로벤조산의 부가반응을 최대한 억제하기 위해서는 유기 산화제를 투입하기 이전에 카르복실레이트 전구체를 미리 과량 투입하여 30 분이상 충분히 흔들어 혼합한 다음, 유기 산화제를 투입하는 것이 바람직하다. 그 이유는 산화반응 결과로 생성되는 3-클로로벤조산의 양보다 카르복실레이트기가 절대 우위에 있도록 하여 부산물의 생성을 억제하고자 하기 때문이다.Further, in the present invention as the organic oxidizing agent meta-chloroperbenzoic acid in using (m -cpba), m -cpba metadata in order to suppress the addition reaction of 3-chlorobenzoic acid by-products which are generated when the oxidation-chloroperbenzoic acid (m -cpba Limit the amount of) to within 3 equivalents. In particular, in order to suppress the addition reaction of 3-chlorobenzoic acid as much as possible, it is preferable to add an excess amount of the carboxylate precursor in advance, shake well for 30 minutes or more, and then add the organic oxidizing agent before adding the organic oxidizing agent. The reason is that the carboxylate group has an absolute advantage over the amount of 3-chlorobenzoic acid produced as a result of the oxidation reaction to suppress the formation of by-products.

본 발명자들의 실험결과에 따르면, 고체 지지체상의 이중결합 화합물을 메타-클로로과벤조산(m-cpba)과 카르복실산에 의한 두 단계의 분리된 반응공정으로 하이드로 카르복실레이트 부가반응을 수행하게 되면, 그 부생성물인 3-클로로벤조산이 부과된 화합물의 생성억제효과를 전혀 얻지 못하였다[비교예 참조]. 이에 반하여, 본 발명에 따른 제조방법에 의하여 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이 일용기 반응(one-pot reaction)으로 하이드로 카르복실레이트 부가반응을 수행하게 되면 3-클로로벤조산의 부가를 효과적으로 억제할 수 있어 목적하는 하이드로 카르복실레이트 화합물을 높은 수율로 합성할 수 있는 것이다.According to the experimental results of the present inventors, when the double-bond compound on the solid support is subjected to a hydrocarboxylate addition reaction in two separate reaction processes using meta-chloroperbenzoic acid ( m- cpba) and carboxylic acid, No production inhibitory effect of the compound to which the by-product 3-chlorobenzoic acid was imposed was obtained (see Comparative Example). On the contrary, when the hydrocarboxylate addition reaction is carried out by the one-pot reaction as shown in the following Reaction Scheme 2, the addition of 3-chlorobenzoic acid can be effectively suppressed. The desired hydrocarboxylate compound can be synthesized in high yield.

상기 반응식 2에서, X, R¹, R²및 는 각각 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같고; R³은 지방족 또는 방향족기를 나타낸다.In Scheme 2, X, R ¹ , R ² and Are each as defined in Scheme 1 above; R ³ represents an aliphatic or aromatic group.

또한, 본 발명에 따른 하이드로 카르복실레이트 부가 반응물의 생성여부를 확인하기 위하여, 반응 후 고체 지지체로부터 탈리된 화합물을 정제 분석한 다음 NMR 및 mass 스펙트럼으로 분석하였다.In addition, to confirm the formation of the hydrocarboxylate addition reactant according to the present invention, the compound removed from the solid support after the reaction was purified and then analyzed by NMR and mass spectra.

이상의 제조방법으로 합성된 상기 화학식 7로 표시되는 하이드로 카르복실레이트 부가물을 보다 구체적으로 예시하면 다음 표 1에 나타낸 바와 같으며, 본 발명의 제조방법이 적용될 수 있는 화합물이 표 1에 예시된 화합물으로 국한되는 것은 절대 아니다.More specifically illustrating the hydrocarboxylate adduct represented by the formula (7) synthesized by the above preparation method is shown in Table 1 below, the compounds to which the preparation method of the present invention can be applied are illustrated in Table 1 It is by no means limited to.

화합물 표기Compound notation XX R¹ R ¹ R² R ² R³ R ³ 7a7a OO MeMe MeMe MeMe 7b7b OO MeMe MeMe EtEt 7c7c OO MeMe MeMe i-Pr i -Pr 7d7d OO MeMe MeMe PhPh 7e7e OO MeMe MeMe BnBn 7f7f OO MeMe EtEt MeMe 7g7 g OO MeMe EtEt EtEt 7h7h OO MeMe EtEt i-Pr i -Pr 7i7i OO MeMe EtEt PhPh 7j7j OO MeMe EtEt BnBn 7k7k OO MeMe PrPr MeMe 7l7l OO MeMe PrPr EtEt 7m7m OO MeMe PrPr i-Pr i -Pr 7n7n OO MeMe PrPr PhPh 7o7o OO MeMe PrPr BnBn 7p7p OO MeMe MeMe 7q7q OO MeMe EtEt 7r7r OO MeMe i-Pr i -Pr 7s7s OO MeMe PhPh 7t7t OO MeMe BnBn 7u7u OO EtEt EtEt MeMe 7v7v OO EtEt EtEt EtEt 7w7w OO EtEt EtEt i-Pr i -Pr 7x7x OO EtEt EtEt PhPh 7y7y OO EtEt EtEt BnBn

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.The present invention as described above will be described in more detail based on the following examples, but the present invention is not limited thereto.

비교예 : 두 단계 반응공정에 의한 올레핀 레진 1a의 하이드로 카르복실레이트 부가 반응 및 탈리반응 검정Comparative Example: Hydrocarboxylate addition and desorption reaction of olefin resin 1a by two step reaction process

Ⅰ-1) 제 1단계 반응 ; 올레핀 레진 1a의 Ⅰ-1) First stage reaction; Of olefin resin 1a mm -cpba 산화반응-cpba oxidation

올레핀이 도입된 레진(화학식 1a; 100.0 ㎎, 0.06 mmol)의 디클로로메탄 용액(10 ㎖)에 메타-클로로과벤조산(m-cpba; 37.9 ㎎, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 후, 같은 온도에서 2 시간, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복 세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 4a; 108.0 ㎎)을 얻었다.Meta-chloroperbenzoic acid ( m- cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added to a dichloromethane solution (10 ml) of an olefin-introduced resin (Formula 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol) at 0 ° C., followed by 2 The mixture was stirred for 12 hours at room temperature. After completion of reaction, the reaction mixture was filtered and saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH After repeated washings to obtain a light brown solid (Formula 4a; 108.0 mg).

본 반응에서 원하는 레진은 에폭시화합물(화학식 2a)이었으나, 실제로 취득된 생성물은 화학식 2a로 표시되는 에폭시화합물에 3-클로로벤조산이 부가된 화학식 4a로 표시되는 레진이었다.The desired resin in this reaction was an epoxy compound (Formula 2a), but the actually obtained product was a resin represented by Formula 4a in which 3-chlorobenzoic acid was added to the epoxy compound represented by Formula 2a.

Ⅰ-2) 3-클로로벤조산의 부가반응 확인을 위한 레진 4a로부터 탈리반응I-2) Desorption from Resin 4a for Confirmation of the Addition Reaction of 3-chlorobenzoic Acid

상기 Ⅰ-1)에 따른 단일 유기용매 조건에서의 반응 결과로 상기 화학식 4a로 표시되는 레진이 수득되었음을 확인하기 위하여 다음과 같이 실시하였다.In order to confirm that the resin represented by Chemical Formula 4a was obtained as a result of reaction under a single organic solvent condition according to I-1), it was performed as follows.

상기 Ⅰ-1)에서 얻어진 주반응 생성물 즉, 화학식 4a로 표시되는 3-클로로벤조산이 부가된 레진(100.0 ㎎, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 0.5 ㎖)을 가한 후, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물은 CH₂Cl₂와 MeOH로 세척하여 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)를 가하여 pH를 약염기로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 농축하여 화학식 5a로 표시되는 미백색의 고체(15.1 ㎎, 라세메이트, 올레핀 레진 1a(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 73%)을 얻었다.Trifluoroacetic acid (TFA) was added to the main reaction product obtained in I-1), that is, resin (100.0 mg, 0.06 mmol) to which 3-chlorobenzoic acid represented by Chemical Formula 4a was added was added to dichloromethane (5 mL) solution and stirred. , 0.5 ml) was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to weak base by addition of 10% NaHCO ₃ aqueous solution (5-10 mL). Ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated to an off-white solid (15.1 mg, racemate, olefin resin 1a (loading capacity 0.6 mmol / g) represented by Formula 5a). Yield = 73%).

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ8.06(t, 1H), 7.99(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.41(t, 1H), 6.69(t, 1H), 6.60(m, 1H), 6.55(m, 1H), 6.05(d, 1H), 3.94(d, 1H), 3.38(br s, 2H), 1.49(s, 3H), 1.34(s, 3H); M/S 347.79 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.06 (t, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.60 ( m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.38 (br s, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); M / S 347.79

상기 비교예의 결과를 종합할 때, 고체 지지체상 벤질릭 이중결합의 에폭시화 반응을 수행함에 있어서, 기존의 m-cpba를 이용한 고체 지지체상 산화반응조건에서는 목적하는 고체 지지체상 에폭시드 화합물(화학식 2a)이 거의 생성되지 않았고, 화학식 4a로 표시되는 3-클로로벤조산이 에폭시 고리에 부가된 부생성물이 얻어지는 것을 알 수 있다.To summarize the results of the comparative example, in carrying out the epoxidation reaction of the benzylic double bond on the solid support, the solid support phase epoxide compound (Formula 2a) under the conventional solid support phase oxidation reaction using m- cpba ) Is hardly produced, and it can be seen that a by-product obtained by adding 3-chlorobenzoic acid represented by the formula (4a) to the epoxy ring is obtained.

Ⅰ-3) 제 2단계 반응 ; 고체 지지체상 에폭시화합물의 생성확인을 위한 아세톡시의 부가반응 및 탈리반응 검정Ⅰ-3) second stage reaction; Acetoxy addition and desorption assays for the formation of epoxy compounds on solid supports

화학식 2a로 표시되는 에폭시드 레진(100.0 ㎎, 0.06 mmol)을 디클로로메탄 용액(4 ㎖)에 넣고 교반하면서 아세트산(1 ㎖, 17.49 mmol)을 가한 후, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물인 레진을 CH₂Cl₂, DMF 및 MeOH로 반복 세척하여 건조시킨 다음, 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 0.5 ㎖)을 가하여 실온에서 3 시간동안 반응하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복 세척하여, 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 무기 약염기로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조시킨 후, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리정제하였다. 그 결과, 화학식 5a로 표시되는 3-클로로벤조산이 에폭시화합물에 부가된 화합물(15.0 ㎎, 라세메이트, 올레핀 레진 1a(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 73%)을 얻었다.Epoxide resin (100.0 mg, 0.06 mmol) represented by the formula (2a) was added to a dichloromethane solution (4 mL), and acetic acid (1 mL, 17.49 mmol) was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered and the filtrate resin was washed repeatedly with CH ₂ Cl ₂ , DMF and MeOH, dried, and then placed in a dichloromethane (5 mL) solution and stirred with trifluoroacetic acid (TFA, 0.5 mL). Was added and reacted at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was washed repeatedly with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted with an inorganic weak base by addition of 10% NaHCO ₃ aqueous solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then chromatographed on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v). The separation was purified by chromatography. As a result, a compound obtained by adding 3-chlorobenzoic acid represented by the formula (5a) to the epoxy compound (15.0 mg, racemate, olefin resin 1a (loading capacity: 0.6 mmol / g) = 73%) was obtained.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ8.06(t, 1H), 7.99(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.41(t, 1H), 6.69(t, 1H), 6.60(m, 1H), 6.55(m, 1H), 6.05(d, 1H), 3.94(d, 1H), 3.38(br s, 2H), 1.49(s, 3H), 1.34(s, 3H); MS 347.79 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 8.06 (t, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.69 (t, 1H), 6.60 ( m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.38 (br s, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); MS 347.79

상기 비교예의 결과를 종합할 때, 비교예 Ⅰ-1)의 반응조건에서는 고체 지지체상 벤질릭 이중결합의 에폭시화 반응은 에폭시화합물이 생성된 후, 연속해서 3-클로로벤조산의 부가반응이 일어나는 것을 추정할 수 있으며, 산화반응과 부가반응을 두 단계로 분리하여 수행한 반응공정법으로 하이드로 카르복실레이트 부가 반응의 생성물(화학식 7a)이 거의 얻어지지 않는다는 것을 알 수 있다.In summary, the epoxidation reaction of the benzylic double bond on the solid support under the reaction conditions of Comparative Example I-1) shows that the addition reaction of 3-chlorobenzoic acid occurs continuously after the epoxy compound is produced. It can be estimated, and it can be seen that almost no product of the hydrocarboxylate addition reaction (Formula 7a) is obtained by the reaction process performed by separating the oxidation reaction and the addition reaction in two steps.

실시예 1: 한 단계 반응공정에 의한 올레핀 레진 1a의 하이드로 카르복실레이트 부가 반응 및 탈리반응 검정Example 1 Hydrocarboxylate Addition and Desorption Assay of Olefin Resin 1a by One Step Reaction Process

Ⅱ-1) 올레핀 레진 1a의 하이드로 아세테이트 부가반응 및 탈리반응II-1) Hydroacetic Acid Addition and Desorption of Olefin Resin 1a

올레핀이 도입된 레진(화학식 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)에 아세트산(1 ㎖, 17.49 mmol)을 넣고 30분간 흔들어 혼합한 후, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6a; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6a를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7a로 표시되는 담황색 오일(13.3 mg, 라세메이트, 올레핀 레진 1a(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 88%)를 얻었다.An olefin-introduced resin (Formula 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol) was added acetic acid (1 mL, 17.49 mmol) to dichloromethane (6 mL), followed by shaking for 30 minutes to mix, followed by meta-chlorobenzoic acid ( m- cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added at 0 ° C. and then stirred at room temperature for 12 hours to mix. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to give saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH Repeated washing with a light brown solid to give a resin (Formula 6a; 108.0 mg). The obtained resin 6a was added to a dichloromethane (5 mL) solution, trifluoroacetic acid (TFA, 1 mL) was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to 8-9 by addition of 10% aqueous NaHCO ₃ solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v ). Separation and purification afforded a pale yellow oil (13.3 mg, racemate, olefin resin 1a (loading capacity 0.6 mmol / g) = 88%) represented by Chemical Formula 7a.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ6.64(t, 1H), 6.57(m, 1H), 6.49(m, 1H), 6.08(d, 1H), 3.85(d, 1H), 3.38(br, 3H), 2.01(s, 3H), 1.48(s, 3H), 1.35(s, 3H) ; M/S 251.28 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.64 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.38 ( br, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.35 (s, 3H); M / S 251.28

상기 실시예 1의 결과로 아세테이트기가 에폭시 고리에 부가된 생성물(화학식 7a)을 얻음으로써 고체 지지체상 에폭시화 반응을 거쳐서 아세테이트기가 부가되는 두 단계의 반응이 한 단계 반응공정으로 보다 효율적으로 진행하는 것을 확인할 수 있다. 결론적으로, 본 발명의 반응조건으로 고체 지지체상 벤질릭 및 산에 불안정한 탄소-탄소 이중결합의 하이드로 아세테이트 부가반응을 수행함에 있어서 m-cpba 산화제와 아세트산을 동시에 넣고 한 단계 반응공정으로 수행하면 부생성물인 3-클로로벤조산의 부가물(화학식 5a)은 생성되지 않고 목적하는 하이드로 아세테이트 부가 생성물(화학식 7a)을 높은 수율로 얻을 뿐만 아니라 반응공정을 줄임으로써 생산단가를 낮출 수 있는 효율적인 반응공정이라는 것을 확인할 수 있다.As a result of Example 1, a two-stage reaction in which an acetate group is added through an epoxidation reaction on a solid support is obtained by obtaining a product in which an acetate group is added to an epoxy ring (Formula 7a). You can check it. In conclusion, in the reaction conditions of the present invention, in the hydroacetic acid addition reaction of a carbon-carbon double bond which is unstable to benzyl and acid on a solid support, m- cpba oxidizing agent and acetic acid are simultaneously added and carried out in one step reaction product. Phosphorus 3-chlorobenzoic acid adduct (Formula 5a) is not produced and the desired hydro acetate adduct (Formula 7a) is obtained in a high yield as well as confirmed that it is an efficient reaction process that can reduce the production cost by reducing the reaction process Can be.

Ⅱ-2) 올레핀 레진 1a의 하이드로 프로피오네이트 부가반응 및 탈리반응II-2) Hydropropionate Addition and Desorption of Olefin Resin 1a

올레핀이 도입된 레진(화학식 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)에 프로피온산(1 ㎖, 13.40 mmol)을 넣고 30분간 흔들어 혼합한 후, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6b; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6b를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7b로 표시되는 담황색 오일(13.6 mg, 라세메이트, 올레핀 레진 1a(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 86%)를 얻었다.The olefin-introduced resin (Formula 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol) was added propionic acid (1 mL, 13.40 mmol) to dichloromethane (6 mL), followed by shaking for 30 minutes to mix, followed by meta-chlorobenzoic acid ( m -cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added at 0 ° C. and then stirred at room temperature for 12 hours to mix. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to give saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH Repeated washing with a light brown solid to give a resin (Formula 6b; 108.0 mg). The obtained resin 6b was added to a dichloromethane (5 mL) solution, trifluoroacetic acid (TFA, 1 mL) was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to 8-9 by addition of 10% aqueous NaHCO ₃ solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v ). Separation and purification afforded a pale yellow oil (13.6 mg, racemate, yield from olefin resin 1a (loading capacity: 0.6 mmol / g) = 86%) represented by Formula 7b.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ6.59(t, 1H), 6.56(m, 1H), 6.47(m, 1H), 6.11(d, 1H), 3.86(d, 1H), 3.37(br, 3H), 2.11(q, 2H), 1.51(s, 3H), 1.39(s, 3H), 1.21(t, 3H); M/S 265.35 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.59 (t, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 3.86 (d, 1H), 3.37 ( br, 3H), 2.11 (q, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.21 (t, 3H); M / S 265.35

Ⅱ-3) 올레핀 레진 1a의 하이드로 II-3) Hydro of Olefin Resin 1a nn -부틸레이트 부가반응 및 탈리반응-Butylate addition reaction and desorption reaction

올레핀이 도입된 레진(화학식 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)에 n-부틸산(1 ㎖, 10.94 mmol)을 넣고 30분간 흔들어 혼합한 후, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6c; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6c를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7c로 표시되는 담황색 오일(13.9 mg, 라세메이트, 올레핀 레진 1a(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 83%)를 얻었다. N -butyl acid (1 mL, 10.94 mmol) was added to dichloromethane (6 mL) in an olefin-introduced resin (Formula 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol), followed by shaking for 30 minutes, followed by meta-chlorobenzoic acid ( m- cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 12 hours to mix. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to give saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH Repeated washing with a light brown solid to give a resin (Formula 6c; 108.0 mg). The obtained resin 6c was added to a dichloromethane (5 mL) solution, trifluoroacetic acid (TFA, 1 mL) was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to 8-9 by addition of 10% aqueous NaHCO ₃ solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v ). Separation and purification afforded a pale yellow oil (13.9 mg, racemate, olefin resin 1a (loading capacity 0.6 mmol / g) = 83%) represented by Chemical Formula 7c.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ6.61(t, 1H), 6.55(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.13(d, 1H), 3.88(d, 1H), 3.40(br, 3H), 2.16(q, 2H), 1.60(m, 2H), 1.52(s, 3H), 1.41(s, 3H), 0.98(t, 3H); M/S 279.30 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.61 (t, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.13 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.40 ( br, 3H), 2.16 (q, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.98 (t, 3H); M / S 279.30

Ⅱ-4) 올레핀 레진 1a의 하이드로 벤조에이트 부가반응 및 탈리반응II-4) Hydrobenzoate Addition and Desorption of Olefin Resin 1a

올레핀이 도입된 레진(화학식 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 DMF(2 ㎖)의 혼합용액(v/v)에 벤조산(500 mg, 4.09 mmol)을 넣고 30분간 흔들어 혼합한 후, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6d; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6d를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7d로 표시되는 담황색 오일(15.2 mg, 라세메이트, 올레핀 레진 1a(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 81%)를 얻었다.Add benzoic acid (500 mg, 4.09 mmol) to a mixed solution ( v / v ) of dichloromethane (6 mL) and DMF (2 mL) with olefin-introduced resin (Formula 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol). After mixing, meta-chlorobenzoic acid ( m- cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added at 0 ° C. and then shaken for 12 hours at room temperature to mix. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to give saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH Repeated washing with a light brown solid to give a resin (Formula 6d; 108.0 mg). The obtained resin 6d was added to a dichloromethane (5 mL) solution, trifluoroacetic acid (TFA, 1 mL) was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to 8-9 by addition of 10% aqueous NaHCO ₃ solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v ). Separation and purification afforded a pale yellow oil (15.2 mg, racemate, olefin resin 1a (loading capacity 0.6 mmol / g) = 81%) represented by Chemical Formula 7d.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ7.93(m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.36(m, 2H), 6.61(t, 1H), 6.54(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.16(d, 1H), 3.85(d, 1H), 3.37(br, 3H), 1.49(s, 3H), 1.36(s, 3H); M/S 313.36 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ7.93 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 6.61 (t, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.50 ( m, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.37 (br, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H); M / S 313.36

Ⅱ-5) 올레핀 레진 1a의 하이드로 페닐아세테이트 부가반응 및 탈리반응II-5) Hydrophenyl Acetate Addition and Desorption of Olefin Resin 1a

올레핀이 도입된 레진(화학식 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 DMF(2 ㎖)의 혼합용액(v/v)에 페닐아세트산(500 mg, 3.67 mmol)을 벤질알코올(2 ㎖)을 넣고 30분간 흔들어 혼합한 후, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6e; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6e를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7e로 표시되는 담황색 오일(15.3 mg, 라세메이트, 올레핀 레진 1a(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 78%)를 얻었다.Resin in which the olefin was introduced (Formula 1a; 100.0 mg, 0.06 mmol) was mixed with dichloromethane (6 mL) and DMF (2 mL) in a mixed solution ( v / v ) with phenylacetic acid (500 mg, 3.67 mmol) in benzyl alcohol ( 2 ml) was added thereto, and the mixture was shaken for 30 minutes, and then meta-chlorobenzoic acid ( m -cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added at 0 ° C, followed by mixing at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to give saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH Repeated washing with a light brown solid to give a resin (Formula 6e; 108.0 mg). The obtained resin 6e was added to a dichloromethane (5 mL) solution and trifluoroacetic acid (TFA, 1 mL) was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to 8-9 by addition of 10% aqueous NaHCO ₃ solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v ). Separation and purification afforded a pale yellow oil (15.3 mg, racemate, yield from olefin resin 1a (loading capacity 0.6 mmol / g) = 78%) represented by Formula 7e.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ7.24(m, 2H), 7.15∼7.06(m, 3H), 6.68(t, 1H), 6.59(m, 1H), 6.51(m, 1H), 6.07(d, 1H), 3.89(d, 1H), 3.61(s, 2H), 3.35(br, 3H), 1.49(s, 3H), 1.35(s, 3H); M/S 327.38 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.24 (m, 2H), 7.15 to 7.06 (m, 3H), 6.68 (t, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.07 (d, 1 H), 3.89 (d, 1 H), 3.61 (s, 2H), 3.35 (br, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.35 (s, 3H); M / S 327.38

실시예 2: 한 단계 반응공정에 의한 올레핀 레진 1b의 하이드로 카르복실레이트 부가반응 및 탈리반응 검정Example 2 Hydrocarboxylate Addition and Desorption Assay of Olefin Resin 1b by One Step Reaction Process

Ⅲ-1) 올레핀 레진 1b의 하이드로 아세테이트 부가반응 및 탈리반응III-1) Hydroacetic Acid Addition and Desorption of Olefin Resin 1b

올레핀이 도입된 레진(화학식 1b; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)에 아세트산(1 ㎖, 17.49 mmol)을 넣고 30분간 흔들어 혼합한 후, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6f; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6f를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7f로 표시되는 담황색 오일(13.8 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1b(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 87%)를 얻었다.An olefin-introduced resin (Formula 1b; 100.0 mg, 0.06 mmol) was added acetic acid (1 mL, 17.49 mmol) to dichloromethane (6 mL), followed by shaking for 30 minutes to mix, followed by meta-chlorobenzoic acid ( m- cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added at 0 ° C. and then stirred at room temperature for 12 hours to mix. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to give saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH Repeated washing with a light brown solid to give a resin (Formula 6f; 108.0 mg). The obtained resin 6f was added to a dichloromethane (5 mL) solution, trifluoroacetic acid (TFA, 1 mL) was added with stirring, and then stirred at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to 8-9 by addition of 10% aqueous NaHCO ₃ solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v ). Separation and purification afforded a pale yellow oil (13.8 mg, diastereomeric mixture, yield from olefin resin 1b (loading capacity 0.6 mmol / g) = 87%) represented by Formula 7f.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ6.68∼6.49(m, 3H), 5.85(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.41(br, 3H), 2.11(d, 3H), 1.73∼0.93(m, 8H) ; M/S 265.27 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.68-6.69 (m, 3H), 5.85 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.41 (br, 3H), 2.11 (d, 3H), 1.73 to 0.93 (m, 8H); M / S 265.27

Ⅲ-2) 올레핀 레진 1b의 하이드로 프로피오네이트 부가반응 및 탈리반응Ⅲ-2) Hydropropionate Addition and Desorption of Olefin Resin 1b

올레핀이 도입된 레진(화학식 1b; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)에 프로피온산(1 ㎖, 13.40 mmol)을 넣고 30분간 흔들어 혼합한 후, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6g; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6g를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7g로 표시되는 담황색 오일(14.2 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1b(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 85%)를 얻었다.An olefin-introduced resin (Formula 1b; 100.0 mg, 0.06 mmol) was added propionic acid (1 mL, 13.40 mmol) to dichloromethane (6 mL), followed by shaking for 30 minutes to mix, followed by meta-chlorobenzoic acid ( m -cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added at 0 ° C. and then stirred at room temperature for 12 hours to mix. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to give saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH Repeated washing with a light brown solid to give a resin (Formula 6g; 108.0 mg). 6 g of the obtained resin was added to a dichloromethane (5 mL) solution, trifluoroacetic acid (TFA, 1 mL) was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to 8-9 by addition of 10% aqueous NaHCO ₃ solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v ). Separation and purification afforded a pale yellow oil (14.2 mg, diastereomeric mixture, yield from olefin resin 1b (loading capacity 0.6 mmol / g) = 85%) represented by the general formula (7 g).

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ6.67∼6.53(m, 3H), 5.91(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.35(br, 3H), 2.12(m, 2H), 1.81∼0.91(m, 11H) ; M/S 279.34 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.67 to 6.63 (m, 3H), 5.91 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.35 (br, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.81 to 0.91 (m, 11H); M / S 279.34

Ⅲ-3) 올레핀 레진 1b의 하이드로 III-3) Hydro of Olefin Resin 1b nn -부틸레이트 부가반응 및 탈리반응-Butylate addition reaction and desorption reaction

올레핀이 도입된 레진(화학식 1b; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)에 n-부틸산(1 ㎖, 10.94 mmol)을 넣고 30분간 흔들어 혼합한 후, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6h; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6h를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7h로 표시되는 담황색 오일(13.9 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1b(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 79%)를 얻었다. N -butyl acid (1 mL, 10.94 mmol) was added to dichloromethane (6 mL) in an olefin-introduced resin (Formula 1b; 100.0 mg, 0.06 mmol), followed by shaking for 30 minutes, followed by meta-chlorobenzoic acid ( m- cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 12 hours to mix. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to give saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH Repeated washing with a light brown solid to give a resin (Formula 6h; 108.0 mg). The obtained resin 6h was added to a dichloromethane (5 mL) solution, trifluoroacetic acid (TFA, 1 mL) was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to 8-9 by addition of 10% aqueous NaHCO ₃ solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v ). Separation and purification afforded a pale yellow oil (13.9 mg, diastereomeric mixture, yield from olefin resin 1b (loading capacity: 0.6 mmol / g) = 79%) represented by the formula 7h.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ6.65∼6.48(m, 3H), 5.93(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.43(br, 3H), 2.15(m, 2H), 1.77∼0.90(m, 13H) ; M/S 293.33 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 6.65-6.68 (m, 3H), 5.93 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.43 (br, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.77 to 0.90 (m, 13 H); M / S 293.33

Ⅲ-4) 올레핀 레진 1b의 하이드로 벤조에이트 부가반응 및 탈리반응III-4) Hydrobenzoate Addition and Desorption of Olefin Resin 1b

올레핀이 도입된 레진(화학식 1b; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 DMF(2 ㎖)의 혼합용액(v/v)에 벤조산(500 mg, 4.09 mmol)을 넣고 30분간 흔들어 혼합한 후, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6i; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6i를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7i로 표시되는 담황색 오일(15.0 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1b(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 77%)를 얻었다.Add benzoic acid (500 mg, 4.09 mmol) to a mixed solution ( v / v ) of dichloromethane (6 mL) and DMF (2 mL) with an olefin-introduced resin (Formula 1b; 100.0 mg, 0.06 mmol). After mixing, meta-chlorobenzoic acid ( m- cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added at 0 ° C. and then shaken for 12 hours at room temperature to mix. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to give saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH Repeated washing with a light brown solid to give a resin (Formula 6i; 108.0 mg). The obtained resin 6i was added to a dichloromethane (5 mL) solution, trifluoroacetic acid (TFA, 1 mL) was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to 8-9 by addition of 10% aqueous NaHCO ₃ solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v ). Separation and purification afforded a pale yellow oil (15.0 mg, diastereomeric mixture, yield from olefin resin 1b (loading capacity 0.6 mmol / g) = 77%) represented by Formula 7i.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ7.93∼7.37(m, 5H), 6.67∼6.43(m, 3H), 5.97(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.51(br, 3H), 1.75∼0.99(m, 8H) ; M/S 327.26 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ7.93-7.37 (m, 5H), 6.67-6.63 (m, 3H), 5.97 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.51 (br, 3H ), 1.75-0.99 (m, 8H); M / S 327.26

Ⅲ-5) 올레핀 레진 1b의 하이드로 페닐아세테이트 부가반응 및 탈리반응III-5) Hydrophenyl Acetate Addition and Desorption of Olefin Resin 1b

올레핀이 도입된 레진(화학식 1b; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 DMF(2 ㎖)의 혼합용액(v/v)에 페닐아세트산(500 mg, 3.67 mmol)을 넣고 30분간 흔들어 혼합한 후, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6j; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6j를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7j로 표시되는 담황색 오일(14.5 mg, 올레핀 레진 1b(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 71%)를 얻었다.Into the olefin-introduced resin (Formula 1b; 100.0 mg, 0.06 mmol), phenylacetic acid (500 mg, 3.67 mmol) was added to a mixed solution of dichloromethane (6 mL) and DMF (2 mL) ( v / v ) for 30 minutes. After shaking and mixing, meta-chlorobenzoic acid ( m- cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added at 0 ° C., followed by mixing for 12 hours at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to give saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH Repeated washing with a light brown solid to give a resin (Formula 6j; 108.0 mg). The obtained resin 6j was added to a dichloromethane (5 mL) solution, trifluoroacetic acid (TFA, 1 mL) was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to 8-9 by addition of 10% aqueous NaHCO ₃ solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v ). Separation and purification afforded a pale yellow oil (14.5 mg, yield from olefin resin 1b (loading capacity 0.6 mmol / g) = 71%) represented by the formula 7j.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ7.28∼7.06(m, 5H), 6.65∼6.41(m, 3H), 5.89(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.31(br, 3H), 1.70∼0.93(m, 8H) ; M/S 341.39 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.28 to 7.06 (m, 5H), 6.65 to 6.61 (m, 3H), 5.89 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.63 (m, 2H ), 3.31 (br, 3H), 1.70-0.93 (m, 8H); M / S 341.39

실시예 3: 한 단계 반응공정에 의한 올레핀 레진 1d의 하이드로 아세테이트 부가반응 및 탈리반응 검정Example 3 Hydroacetic Acid Addition and Desorption Assay of Olefin Resin 1d by One Step Reaction Process

Ⅳ-1) 올레핀 레진 1d의 하이드로 아세테이트 부가반응 및 탈리반응Ⅳ-1) Hydroacetic Acid Addition and Desorption of Olefin Resin 1d

올레핀이 도입된 레진(화학식 1d; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)에 아세트산(1 ㎖, 17.49 mmol)을 넣고 30분간 흔들어 혼합한 후, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6p; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6p를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7p로 표시되는 담황색 오일(16.9 mg, 올레핀 레진 1d(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 83%)를 얻었다.An olefin-introduced resin (Formula 1d; 100.0 mg, 0.06 mmol) was added acetic acid (1 mL, 17.49 mmol) to dichloromethane (6 mL), followed by shaking for 30 minutes to mix, followed by meta-chlorobenzoic acid ( m- cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added at 0 ° C. and then stirred at room temperature for 12 hours to mix. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to give saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH Repeated washing with a light brown solid to give a resin (Formula 6p; 108.0 mg). 6 p of the obtained resin was added to a dichloromethane (5 ml) solution, trifluoroacetic acid (TFA, 1 ml) was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to 8-9 by addition of 10% aqueous NaHCO ₃ solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v ). Separation and purification afforded a pale yellow oil (16.9 mg, yield from olefin resin 1d (loading capacity 0.6 mmol / g) = 83%) represented by Chemical Formula 7p.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ7.24∼7.15(m, 5H), 6.67∼6.45(m, 3H), 5.83(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.42(br, 3H), 2.35(m, 2H), 2.09(m, 3H), 1.71∼1.32(m, 5H) ; M/S 341.07 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.4-7.15 (m, 5H), 6.67-6.45 (m, 3H), 5.83 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.42 (br, 3H ), 2.35 (m, 2H), 2.09 (m, 3H), 1.71 to 1.32 (m, 5H); M / S 341.07

Ⅳ-2) 올레핀 레진 1d의 하이드로 프로피오네트 부가반응 및 탈리반응Ⅳ-2) Hydropropionet Addition and Desorption of Olefin Resin 1d

올레핀이 도입된 레진(화학식 1d; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)에 프로피온산(1 ㎖, 13.40 mmol)을 넣고 30분간 흔들어 혼합한 후, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6q; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6q를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7q로 표시되는 담황색 오일(17.9 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1d(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 84%)를 얻었다.An olefin-introduced resin (Formula 1d; 100.0 mg, 0.06 mmol) was added propionic acid (1 mL, 13.40 mmol) to dichloromethane (6 mL), followed by shaking for 30 minutes to mix, followed by meta-chlorobenzoic acid ( m -cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added at 0 ° C. and then stirred at room temperature for 12 hours to mix. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to give saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH Repeated washing with a light brown solid to give a resin (Formula 6q; 108.0 mg). The obtained resin 6q was added to a dichloromethane (5 mL) solution, trifluoroacetic acid (TFA, 1 mL) was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to 8-9 by addition of 10% aqueous NaHCO ₃ solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v ). Separation and purification afforded a pale yellow oil (17.9 mg, diastereomeric mixture, yield from olefin resin 1d (loading capacity 0.6 mmol / g) = 84%) represented by Formula 7q.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ7.23∼7.15(m, 5H), 6.68∼6.47(m, 3H), 5.80(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.44(br, 3H), 2.35(m, 2H), 2.13(m, 2H), 1.74∼1.13(m, 8H) ; M/S 355.58 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.33 to 7.15 (m, 5H), 6.68 to 6.67 (m, 3H), 5.80 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.44 (br, 3H ), 2.35 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.74-1.13 (m, 8H); M / S 355.58

Ⅳ-3) 올레핀 레진 1d의 하이드로 IV-3) Hydro of Olefin Resin 1d nn -부틸레이트 부가반응 및 탈리반응-Butylate addition reaction and desorption reaction

올레핀이 도입된 레진(화학식 1d; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)에 n-부틸산(1 ㎖, 10.94 mmol)을 넣고 30분간 흔들어 혼합한 후, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6r; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6r를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7r로 표시되는 담황색 오일(29.2 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1d(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 79%)를 얻었다. N -butyl acid (1 mL, 10.94 mmol) was added to dichloromethane (6 mL) in an olefin-introduced resin (Formula 1d; 100.0 mg, 0.06 mmol), followed by shaking for 30 minutes, followed by meta-chlorobenzoic acid ( m- cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 12 hours to mix. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to give saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH Repeated washing with a light brown solid to give a resin (Formula 6r; 108.0 mg). The obtained resin 6r was added to a dichloromethane (5 mL) solution, trifluoroacetic acid (TFA, 1 mL) was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to 8-9 by addition of 10% aqueous NaHCO ₃ solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v ). Separation and purification afforded a pale yellow oil (29.2 mg, diastereomeric mixture, yield from olefin resin 1d (loading capacity 0.6 mmol / g) = 79%) represented by formula 7r.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ7.26∼7.16(m, 5H), 6.67∼6.48(m, 3H), 5.81(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.40(br, 3H), 2.35(m, 2H), 2.15(m, 2H), 1.70∼0.98(m, 10H) ; M/S 369.50 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.26 to 7.16 (m, 5H), 6.67 to 6.68 (m, 3H), 5.81 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.40 (br, 3H ), 2.35 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.70-0.98 (m, 10H); M / S 369.50

Ⅳ-4) 올레핀 레진 1d의 하이드로 벤조에이트 부가반응 및 탈리반응IV-4) Hydrobenzoate Addition and Desorption of Olefin Resin 1d

올레핀이 도입된 레진(화학식 1d; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 DMF(2 ㎖) 혼합용액(v/v)에 벤조산(500 mg, 4.09 mmol)을 넣고 30분간 흔들어 혼합한 후, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6s; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6s를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7s로 표시되는 담황색 오일(17.6 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1d(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 73%)를 얻었다.Resin introduced olefin (Formula 1d; 100.0 mg, 0.06 mmol) was mixed with dichloromethane (6 mL) and DMF (2 mL) solution ( v / v ) with benzoic acid (500 mg, 4.09 mmol) and shaken for 30 minutes. After that, meta-chlorobenzoic acid ( m- cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added at 0 ° C., followed by shaking for 12 hours at room temperature to mix. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to give saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH Repeated washing with a light brown solid to give a resin (Formula 6s; 108.0 mg). The obtained resin 6s was added to a dichloromethane (5 mL) solution, trifluoroacetic acid (TFA, 1 mL) was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to 8-9 by addition of 10% aqueous NaHCO ₃ solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v ). Separation and purification afforded a pale yellow oil (17.6 mg, diastereomeric mixture, yield from olefin resin 1d (loading capacity 0.6 mmol / g) = 73%) represented by the formula 7s.

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ7.89∼7.17(m, 10H), 6.69∼6.48(m, 3H), 5.81(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.41(br, 3H), 2.34(m, 2H), 1.71∼1.33(m, 5H) ; M/S 403.44 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.89∼7.17 (m, 10H), 6.69∼6.48 (m, 3H), 5.81 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.41 (br, 3H ), 2.34 (m, 2H), 1.71-1.33 (m, 5H); M / S 403.44

Ⅳ-5) 올레핀 레진 1d의 하이드로 페닐아세테이트 부가반응 및 탈리반응Ⅳ-5) Hydrophenyl Acetate Addition and Desorption of Olefin Resin 1d

올레핀이 도입된 레진(화학식 1d; 100.0 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(6 ㎖)과 DMF(1 ㎖)의 혼합용액(v/v)에 페닐아세트산(500 mg, 3.67 mmol)을 넣고 30분간 흔들어 혼합한 후, 메타-클로로벤조산(m-cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol)을 0 ℃에서 가한 다음 실온에서 12시간 흔들어 혼합하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하여 포화 NaHCO₃ 수용액, H₂O, CH₂Cl₂, DMF, DMF/H₂O, 50% Et₃N/CH₂Cl₂, MeOH 및 CH₂Cl₂/MeOH로 반복세척하여 담갈색 고체인 레진(화학식 6t; 108.0 mg)을 얻었다. 수득된 레진 6t를 디클로로메탄(5 ㎖) 용액에 넣고 교반시키면서 트리플루오로아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 CH₂Cl₂와 MeOH로 반복세척하고 여과액을 합하여 농축한 다음, 10% NaHCO₃ 수용액(5∼10 ㎖)을 가하여 pH를 8∼9로 조정한 후, 에틸아세테이트(25 ㎖×3)를 넣고 추출하였다. 유기층은 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조, 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(2/1, v/v)의 혼합용매하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 7t로 표시되는 담황색 오일(17.5 mg, 부분이성질체혼합물, 올레핀 레진 1d(loading capacity 0.6 mmol/g)로부터의 수율 = 70%)를 얻었다.Into the olefin-introduced resin (Formula 1d; 100.0 mg, 0.06 mmol), phenylacetic acid (500 mg, 3.67 mmol) was added to a mixed solution of dichloromethane (6 mL) and DMF (1 mL) ( v / v ) for 30 minutes. After shaking and mixing, meta-chlorobenzoic acid ( m- cpba; 37.9 mg, 0.22 mmol) was added at 0 ° C., followed by mixing for 12 hours at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered to give saturated NaHCO ₃ aqueous solution, H ₂ O, CH ₂ Cl ₂ , DMF, DMF / H ₂ O, 50% Et ₃ N / CH ₂ Cl ₂ , MeOH and CH ₂ Cl ₂ / MeOH Repeated washing with a light brown solid to give a resin (Formula 6t; 108.0 mg). 6 t of the obtained resin was added to a solution of dichloromethane (5 ml), trifluoroacetic acid (TFA, 1 ml) was added with stirring, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered, the filtrate was repeatedly washed with CH ₂ Cl ₂ and MeOH, the filtrates were combined and concentrated, and then the pH was adjusted to 8-9 by addition of 10% aqueous NaHCO ₃ solution (5-10 mL). Then, ethyl acetate (25 mL × 3) was added and extracted. The organic layer was washed with water (10 mL) and saturated brine (10 mL), dried over MgSO ₄ , concentrated under reduced pressure, and then purified by column chromatography on silica gel under a mixed solvent of hexane / ethyl acetate (2/1, v / v ). Separation and purification afforded a pale yellow oil (17.5 mg, diastereomeric mixture, yield from olefin resin 1d (loading capacity 0.6 mmol / g) = 70%) represented by the general formula (7t).

¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) : δ7.31∼7.03(m, 10H), 6.69∼6.51(m, 3H), 5.83(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.59(m, 2H), 3.45(br, 3H), 2.30(m, 2H), 1.70∼1.39(m, 5H) ; M/S 417.51 ¹ H NMR (200 MHz, CDCl ₃ ): δ 7.31-7.03 (m, 10H), 6.69-6.51 (m, 3H), 5.83 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.59 (m, 2H ), 3.45 (br, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.70-1.39 (m, 5H); M / S 417.51

일반적으로 고체 지지체에 연결된 방향족 이중결합 화합물 및 산에 불안정한 탄소-탄소 이중결합 화합물의 m-cpba와 카르복실레이트 전구체를 이용한 두 단계의 분리공정에 의한 하이드로 카르복실레이트 부가반응은 제 1단계의 m-cpba 산화반응단계에서 부산물인 3-클로로벤조산이 전자가 부족한 탄소위치의 전자가 부족한 벤질릭 위치의 에폭시 고리를 공격하기 때문에 제 2단계에서 카르복실레이트기가 부가반응을 할 수 있는 에폭시 화합물이 모두 소모되어 목적하는 고체 지지체상 하이드로 카르복실레이트 부가 화합물을 얻기가 어렵다.In general, the hydrocarboxylate addition reaction by the two-stage separation process using m- cpba and carboxylate precursor of an aromatic double bond compound and an acid labile carbon-carbon double bond compound connected to a solid support is performed in the first stage m. In the cpba oxidation reaction, 3-chlorobenzoic acid, a by-product, attacks the epoxy ring in the benzylic position where the electron is insufficient in the carbon position. It is difficult to consume and obtain the desired hydrocarboxylate addition compound on the solid support.

그러나 본 발명에 따른 제조방법에 의해 m-cpba를 이용한 산화반응과 카르복실레이트 부가반응을 동일 반응기내에서 동시에 수행하면 과량 존재하는 카르복실산이 m-cpba의 부산물인 3-클로로벤조산의 에폭시 고리 공격을 효율적으로 억제할 수 있기 때문에 고체 지지체상 벤질릭 및 산에 불안정한 탄소-탄소 이중결합의 하이드로 카르복실레이트 부가반응에 극히 유용하다.However, when the oxidation reaction using m-cpba and the carboxylate addition reaction are simultaneously performed in the same reactor by the preparation method according to the present invention, an excess of carboxylic acid is attacked by epoxy ring of 3-chlorobenzoic acid which is a by-product of m- cpba. It is very useful for hydrocarboxylate addition reaction of carbon-carbon double bonds which are unstable to benzyl and acid on a solid support because it can be effectively suppressed.

따라서, 본 발명은 고체 지지체상 유기반응을 이용한 조합화학합성 기술의 응용성을 높였으며, 이는 새로운 구조의 선도물질(lead compound)의 탐색 및 구조와 기능의 최적화하는 것이 보다 용이해졌다.Therefore, the present invention has improved the applicability of the combinatorial chemical synthesis technology using the organic reaction on the solid support, which makes it easier to search for the lead compound of the new structure and to optimize the structure and function.

Claims

카르복실레이트 전구체와 메타-클로로과벤조산(m-cpba)을 사용하는 일용기반응(one-pot reaction)을 수행하여, 다음 화학식 1로 표시되는 고체 지지체에 연결되어 있는 방향족 이중결합 화합물에 하이드로 카르복실레이트를 부가하는 것을 특징으로 하는 방법 :One-pot reaction using a carboxylate precursor and meta-chloroperbenzoic acid ( m- cpba) is carried out to form a hydrocarboxyl compound on an aromatic double bond compound connected to a solid support represented by the following Chemical Formula 1. A method characterized by adding a rate:

상기 화학식 1에서, X는 탄소원자, 질소원자 또는 산소원자를 나타내고, 그 개수가 0∼5개이며, 이들은 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기로 연결되고; R¹과 R²는 각각 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기 또는 알콕시기, 페닐기, 또는 -(CH₂)_n-Ph(이때, n은 1 내지 3의 정수)를 나타내고; 는 폴리스티렌-디비닐 벤젠의 고분자 중합체로서 버드 및 핀 형태의 고체 지지체를 나타낸다.In Chemical Formula 1, X represents a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom, and the number thereof is 0 to 5, and they are connected to an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R ¹ and R ² each represent an alkyl or alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or-(CH ₂ ) _n -Ph wherein n is an integer of 1 to 3; Denotes a solid support in the form of a bird and a pin as a polymer of polystyrene-divinyl benzene.

제 1 항에 있어서, 상기 반응용매계는 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸에테르, 사염화탄소 및 테트라하이드로퓨란 중에서 선택된 저극성 유기용매계, 또는 저극성 유기용매와 디메틸포름아미드의 혼합용매계인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 1, wherein the reaction solvent system is a low polar organic solvent system selected from dichloromethane, chloroform, ethyl ether, carbon tetrachloride and tetrahydrofuran, or a mixed solvent system of a low polar organic solvent and dimethylformamide. .

제 1 항에 있어서, 상기 반응기에 카르복실레이트 전구체를 먼저 투입하여 충분히 교반한 다음, 유기 산화제를 투입하여 하이드로 카르복실레이트 부가반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 방법. The method according to claim 1, wherein the carboxylate precursor is first added to the reactor and sufficiently stirred, and then an organic oxidant is added to carry out a hydrocarboxylate addition reaction.

제 1 항에 있어서, 상기 카르복실레이트 전구체가 아세트산, 프로피온산, 이소-프로피온산, 벤조산, 치환된 벤조산, 페닐아세트산 및 측쇄와 아민기가 보호된 아미노산 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 1, wherein the carboxylate precursor is selected from acetic acid, propionic acid, iso-propionic acid, benzoic acid, substituted benzoic acid, phenylacetic acid and amino acids protected with side chains and amine groups.

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제 1 항에 있어서, 상기 고체 지지체가 메리필드 레진(Merrifield resin) 또는 왕 레진(Wang resin)인인 것을 특징으로 하는 방법.The method of claim 1 wherein the solid support is Merrifield resin or Wang resin.

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제 1 항에 있어서, 상기 하이드로 카르복실레이트 부가된 방향족 이중결합 화합물이 다음 화학식 7로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법 :The method of claim 1, wherein the hydrocarboxylate-added aromatic double bond compound is a compound represented by the following formula (7):

상기 화학식 7에서, X는 탄소원자, 질소원자 또는 산소원자를 나타내고, 그 개수가 0∼5개이며, 이들은 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기로 연결되고; R¹과 R²는 각각 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기 또는 알콕시기, 페닐기, 또는 -(CH₂)_n-Ph(이때, n은 1 내지 3의 정수)를 나타내고; R³은 지방족 또는 방향족기를 나타낸다.In Chemical Formula 7, X represents a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom, and the number thereof is 0 to 5, and they are connected to an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R ¹ and R ² each represent an alkyl or alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or-(CH ₂ ) _n -Ph wherein n is an integer of 1 to 3; R ³ represents an aliphatic or aromatic group.

다음 화학식 6으로 표시되는 신규 화합물.The novel compound represented by the following formula (6).

상기 화학식 6에서, X는 탄소원자, 질소원자 또는 산소원자를 나타내고, 그 개수가 0∼5개이며, 이들은 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기로 연결되고; R¹과 R²는 각각 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기 또는 알콕시기, 페닐기, 또는 -(CH₂)_n-Ph(이때, n은 1 내지 3의 정수)를 나타내고; R³은 지방족 또는 방향족기를 나타내고; 는 폴리스티렌-디비닐 벤젠의 고분자 중합체로서 비드 및 핀 형태의 고체 지지체를 나타낸다.In Chemical Formula 6, X represents a carbon atom, a nitrogen atom or an oxygen atom, and the number thereof is 0 to 5, and they are connected to an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R ¹ and R ² each represent an alkyl or alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, or-(CH ₂ ) _n -Ph wherein n is an integer of 1 to 3; R ³ represents an aliphatic or aromatic group; Denotes a solid support in the form of beads and fins as a polymer of polystyrene-divinyl benzene.