KR100466955B1 - 항종양제함유조성물 - Google Patents

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KR100466955B1 KR10-1998-0706603A KR19980706603A KR100466955B1 KR 100466955 B1 KR100466955 B1 KR 100466955B1 KR 19980706603 A KR19980706603 A KR 19980706603A KR 100466955 B1 KR100466955 B1 KR 100466955B1
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Abstract

본 발명은 수난용성인 항종양제의 주사제제를 제공한다.
N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드 및 염기성 물질을 함유하고, 용해후의 pH가 7이상이 되는 것을 특징으로 하는 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드 함유 조성물을 제공한다.

Description

항종양제 함유 조성물
본 발명은 항종양제인 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드는 새로운 작용기구에 의해 암세포의 증식을 정지시키는 항종양제이고, 동물실험에 의해서도 우수한 효과가 인지되고 있다. 본 화합물을 포함하는 화합물군은 JP-A-7-165708에 개시되어 있다. 한편, 항종양제를 투여하기 위해서는 여러가지 방법이 있지만, 일반적으로, 경구투여가 가장 복용이 용이하고 또한 환자의 부담이 적다고 되어 있다. 그러나, 병상이 진행된 환자나, 종양의 생성부위에 따라서는 경구투여할 수 없는 경우가 있기 때문에 항종양제에 있어서 주사제제로 하는 것이 필수가 되는 것이 많다.
N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드는 물에 난용성인 화합물이고, 주사제제로서 범용되는 pH 5∼7부근에서는 실질적으로 수불용성이다. 일반적으로, 주사제제는 약물을 물에 용해시키는 것이 필요하기 때문에 본 물질을 주사제로 하는 것은 매우 곤란하다. 본 발명자들은 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드를 수용액으로 얻기 위해 예의노력한 결과, 이하에 나타내는 수단에 의해 안전하고 또한 장기간 안정된 수용액 또한 주사제제로 할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
발명의 개시
본 발명은 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드 및 염기성 물질을 함유하고, 용해후의 pH가 7이상이 되는 것을 특징으로 하는 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드 함유 조성물이다.
환언하면, 약리상 유효한 양의 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드 및 염기성 물질을 함유하고 물에 용해후의 pH가 7이상이 되는 의약조성물을 제공한다.
염기성 물질은 메글루민, 탄산나트륨, 모노에탄올아민 및 수산화나트륨에서 선택되는 적어도 1종인 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 항종양제의 주사제를 제조하기 위한 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드 및 염기성 물질의 사용을 제공한다.
N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드는 이환식 헤테로환을 갖는 신규한 술폰아미드유도체이고, 작용기구에 의해 우수한 항종양 활성을 갖고 또한 독성도 낮은 화합물이다. 그 구조식은 다음에 나타낸다(이하, 본 명세서에 있어서 본 화합물이라고 칭하는 일이 있다).
본 화합물의 합성방법은 JP-A-7-l65708에 개시되어 있는 방법에 의한 것으로 할 수 있고, 예를들면, 다음과 같이 하여 합성할 수 있다. 7-아미노-1H-인돌 264mg(2밀리몰)을 피리딘에 용해하고 실온교반하에서 4-술파모일벤젠술포닐염화물 767mg(3밀리몰)을 가한다. 실온에서 하룻밤 교반후, 용매를 감압유거하고, 잔사에 아세트산에틸과 0.2N 염산을 가한다. 유기층을 분취, 수세, 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드 445mg를 얻는다.
이것을 디클로로메탄과 디메틸포름아미드의 혼합용매에 용해하고 질소분위기 하에서 교반하면서 N-클로로숙신이미드를 가한다. 실온에서 1.5시간 교반후, 물을 가한 후 농축한다. 아세트산에틸과 0.2N 염산을 가하여 유기층을 분취하고, 포화 중탄산나트륨, 포화 식염수로 차례로 세정한다. 그리고 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압유거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드 349mg를 얻을 수 있다.
본 발명에 있어서, 염기성 물질이란 물에 용해하면 용액을 알카리성으로 하는 물질로 의약용도에 사용할 수 있는 물질을 의미하며, 구체적으로는 메글루민, 탄산나트륨, 모노에탄올아민 및 수산화나트륨 등을 의미하고, 보다 바람직하게는 메글루민, 탄산나트륨이다. 이들 염기성 물질은 1종류를 사용해도 좋고, 2종류 이상을 사용해도 좋다. 본 화합물과 염기성 물질의 배합비는 용해후의 용액의 pH가 7이상이 되는 것이면 특히 한정되지 않지만, 일반적으로, 본 화합물 1중량부에 대하여 염기성 물질 0.1∼50중량부이고, 보다 바람직하게는 0.5∼20중량부이다. 본 발명에 관한 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드 함유 조성물은 물 또는 물/수가용성유기용매에 용해후의 pH가 7이상이 되지만, 바람직하게는 8이상, 보다 바람직하게는 9이상, 더욱 바람직하게는 10이상이다.
본 발명에 관한 조성물은 약물을 투여하기 위한 여러가지 제형으로 할 수 있지만, 특히 주사용 제형으로 할 때 우수한 효과를 발휘한다. 구체적으로는 주사용 액제, 동결건조제제를 들 수 있다. 이들 제형에는 글루코스, 만니톨, 락토스, 염화나트륨등의 통상 사용되는 물질을 사용할 수 있고, 또한, 염산, 인산 등의 물질을 pH 조제등에 사용할 수 있다.
본 발명에 의하면, 매우 물에 용해하기 어려운 본 화합물의 용해성이 증대되어 주사제제로 할 수 있으며, 이것이 곧 본 발명의 목적이다.
본 발명에 관한 조성물의 제조는 특히 한정되지 않지만, 예를들면 본 화합물 및 염기성 물질을 소정량 칭량하고, 주사용 증류수를 가하여 용해하고, 여과후 앰플등에 충전밀봉후, 멸균하여 주사용 앰플을 얻을 수 있다. 또한, 동결건조제제로 하기 위해서는, 예를들면 본 화합물 및 염기성 물질을 소정량 칭량하고, 주사용 증류수를 가하여 제제로 할 수 있다.
이하에 본 발명을 실시예를 들어 상세히 설명하지만 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
또, 본 발명에서 사용하는 N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드는 N-(3-클로로-7-인돌일)-1,4-벤젠디술폰아미드{N-(3-chloro-7-indoly1)-1,4-benzenedisulfonamide, IUPAC 명명법}라고 칭하는 일도 있다.
실시예 1
N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드 (본 화합물) 0.1g에 메글루민 1.0g을 혼합하고, 이것에 주사용 증류수 5ml를 가하고 교반하여 맑은 용액을 얻었다.
용액의 pH는 11.4였다. 수용액은 115℃ 60분간의 멸균후에도 안정하였다.
실시예 2
본 화합물 0.1g씩을 각각 칭량하고, 탄산나트륨, 모노에탄올아민 및 수산화나트륨을 각각 1.0g 가하고, 이것에 주사용 증류수 5ml를 가하고 교반하여 맑은 용액을 얻었다.
pH는 각각 11.4, 11.8 및 12.3이었다.
실시예 3
본 화합물 0.1g씩을 각각 칭량하고, 메글루민 0.7g, 탄산나트륨 1.0g, 모노에탄올아민 1.0g 및 수산화나트륨 0.7g을 각각 가하고, 이것에 주사용 증류수 5ml를 가하고 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 이 용액을 멸균여과하고, 10ml의 유리 바이알에 넣고, 동결건조시켜 고형혼합물을 얻었다.

Claims (4)

  1. N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-4-술파모일벤젠술폰아미드 1중량부 및 메글루민, 탄산나트륨, 모노에탄올아민 및 수산화나트륨에서 선택되는 적어도 1종인 염기성 물질 0.1 내지 50중량부를 함유하고, 물에 용해후의 pH가 7이상이 되는 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 물을 더 포함하고 주사제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 항종양제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, pH가 10이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
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