JP2022500350A - 安定したアザシチジン含有医薬組成物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
そこで、本発明の目的は、アザシチジンの加水分解を抑制することができる温度及び溶媒条件を見出すことによって、類縁物質形成を最小化して、アザシチジン含有医薬組成物を製造できる方法を提供することである。
以下、本発明を詳細に説明する。
また、前記のような安定したアザシチジン含有医薬組成物は、哺乳類において様々な種類の癌及び腫瘍関連疾患の治療に用いることができる。
(1)注射用水を用いた低温調製液の製造
調製タンク内の注射用水3000mLに、マンニトール15gを加え、完全に溶解させた。この調製タンクを5±3℃に維持されるように、十分に温度を低くした。調製液の温度が冷蔵温度(5±3℃)に下がったことを確認した後、アザシチジン15gを加え、500±50rpmで20±10分間撹拌した。完全に溶解したことを確認し、この調製液を滅菌フィルタリングした。
調製タンク内の注射用水2400mLに、マンニトール15gを加え、完全に溶解させた。この調製タンクを−3±2℃に維持されるように、十分に温度を低くした。マンニトールが完全に溶解すれば、下記表1のような種類の有機溶媒(アセトニトリル、エタノール又は第三級ブタノール)600mLをそれぞれ加え、十分に混合した。調製液の温度が−3±2℃に下がったことを確認した後、アザシチジン15gを加え、500±50rpmで70±10分間撹拌した。完全に溶解したことを確認し、この調製液を滅菌フィルタリングした。
前記調製液を30mLずつバイアルに入れた後、5℃、15℃又は25℃のチャンバーに保管し、1時間間隔でサンプリングして、4時間まで類縁物質を測定した。
以下の方法で製造例1〜4の調製液内類縁物質を分析した。分析時標準液及び検液は、2〜8℃に保管した。
精製水を用いて亜硫酸水素ナトリウムの濃度を10.0g/Lにし、希釈された硫酸を用いてpH2.5に調整した。
50mLメスフラスコに、精密に定量したアザシチジン5.0mgを入れ、20%アセトニトリルで標線を合わせ、この溶液1mLを10mLメスフラスコに入れ、そこに20%アセトニトリル3mLを加えた後、希釈液で標線を合わせた(濃度0.01mg/mL)。
精密に定量したアザシチジン標準品25mgを5mLメスフラスコに入れ、20%アセトニトリルを加えて溶解し、標線を合わせた。この溶液を2mL取り、希釈液が3mL入っているバイアルに入れ、よく混合した(濃度2mg/mL)。
よく溶解された前記溶液(5mg/mL)を2mL取り、希釈液が3mL入っているバイアルに入れ、よく混合して検液とした(濃度2mg/mL)。
a.カラム: Orosil C18,4.6mm×25cm,3μm,又はこれと類似なカラム
b.検出器: 紫外部吸光光度計(測定波長:210nm)
c.注入量: 5μL
d.流速: 0.8mL/分
e.自動試料注入器の温度: 5℃
g.移動相: 勾配溶出
実行条件は下記表2に示した。
移動相B: アセトニトリル:メタノール:移動相A=20:30:50
システム適合性の溶液を注入し、アザシチジンピークのテーリングが2.0以下、標準液を6回以上注入して、ピーク面積の相手標準偏差が10.0%以下のとき、システムが適合したと判断し、標準液、検液の順で注入して、ピーク面積を求めた。
下記計算式を使用して各類縁物質の濃度を計算した。
各類縁物質(%)=(検液中の各類縁物質の面性/アザシチジン標準液のピーク面積)×(アザシチジン標準液の濃度(mg/mL)/検液の理論濃度(mg/mL))×標準品の純度(%)
b.N−(ジアミノエチレン)N’−(β−D−リボフラノシル)カルバムイミド酸
c.1−β−D−リボフラノシル−3−アミノカルボニルグアニジン
d.1−β−D−リボフラノシル−3−イミノヒドロキシルメチルグアニジン
e.N−(ホルミルアミジノ)−N’−β−D−リボフラノシルウレア(RGU−CHO)
f.総類縁物質からN−(ホルミルアミジノ)−N’−β−D−リボフラノシルウレアを除外
調製タンク内の注射用水2100mLに、マンニトール15gを加え、完全に溶解させた。この調製タンクを−3±2℃に維持されるように、十分に温度を低くした。マンニトールが完全に溶解すれば、下記表8のように注射用水及び/又はアセトニトリルを加え、十分に混合した。調製液の温度が−3±2℃に下がったことを確認し、アザシチジン15gを加えた後、500±50rpmで70±10分間撹拌した。完全に溶解したことを確認し、この調製液を滅菌フィルタリングした。
この調製液を30mLずつバイアルに入れた後、5℃、10℃又は15℃チャンバーに保管し、1時間間隔でサンプリングし、3時間まで類縁物質を測定した。
前記実験例1と同様の方法で製造例5〜7による調製液内の類縁物質を分析した。下記表9〜表11に、それぞれ10%、20%及び30%アセトニトリル(ACN)を用いた調製液製造後、類縁物質分析結果を示した。
調製タンク内の注射用水2400mLに、マンニトール15gを加え、完全に溶解させた。この調製タンクを−3±2℃に維持されるように、十分に温度を低くした。マンニトールが完全に溶解すれば、600mLアセトニトリルを加え、十分に混合した。調製液の温度が−3±2℃に下がったことを確認した後、アザシチジン15gを加え、500±50rpmで70±10分間撹拌した。完全に溶解したことを確認し、この調製液を滅菌フィルタリングした。前記調製液を10℃以下の条件でバイアルに充填した後、実際の工場で充填にかかる時間を考慮して、10℃チャンバーに2時間さらに保管し、凍結乾燥器に入れ、凍結乾燥した後、サンプルを取って分析した。
実施例1と同様に調製液を製造した後、滅菌フィルタリングした。前記調製液を室温でバイアルに充填した後、実際の工場で充填にかかる時間を考慮して、室温で2時間さらに保管し、凍結乾燥器に入れ、凍結乾燥した後、サンプルを取って分析した。
精製水を用い、調製温度を5±3℃に維持したことを除いては、実施例1と同様に調製液を製造した後、滅菌フィルタリングした。前記調製液を10℃以下の条件でバイアルに充填した後、実際の工場で充填にかかる時間を考慮して、10℃チャンバーに2時間さらに保管し、凍結乾燥器に入れ、凍結乾燥した後、サンプルを取って分析した。
精製水を用い、調製温度を5±3℃に維持したことを除いては、実施例1と同様に調製液を製造した後、滅菌フィルタリングした。前記調製液を室温条件でバイアルに充填した後、実際の工場で充填にかかる時間を考慮して、室温で2時間さらに保管し、凍結乾燥器に入れ、凍結乾燥した後、サンプルを取って分析した。
比較例1〜3による調製条件が下記表12に比較されて示されている。
実験例1と同じ方法で実施例1及び比較例1〜3による凍結乾燥サンプル内の類縁物質を分析した。このとき、凍結乾燥が終わった試料は、注射器を利用して20%アセトニトリルを10mL程度加え、よく振とうして溶解した後、20mLメスフラスコに移した。少量の20%アセトニトリルでバイアルを1〜2回洗浄し、メスフラスコに入れ、20%アセトニトリルで標線を合わせた(濃度5mg/mL)。よく溶解したこの溶液を2mL取り、希釈液が3mL入っているバイアルに入れ、よく混合して検液とした(濃度2mg/mL)。凍結乾燥されたサンプルの類縁物質分析結果を下記表13に示した。
Claims (10)
- 1)−8℃〜−1℃の温度に維持されるアセトニトリルと水との混合溶媒に、アザシチジンを溶解させる工程;及び
2)工程1)の溶液を外気温度が15℃以下に維持される条件下で、容器に充填する工程;
を含むアザシチジン含有医薬組成物の製造方法。 - 工程2)において、溶液を3時間以内に充填する請求項1に記載のアザシチジン含有医薬組成物の製造方法。
- 工程1)において、アセトニトリルと水との体積比(アセトニトリル:水)が、5:95〜30:70である請求項1に記載のアザシチジン含有医薬組成物の製造方法。
- 工程1)の溶液を滅菌ろ過する工程をさらに含む請求項1に記載のアザシチジン含有医薬組成物の製造方法。
- 工程2)の充填物を凍結乾燥する工程をさらに含む請求項1に記載のアザシチジン含有医薬組成物の製造方法。
- 工程1)において、混合溶媒が凍結乾燥補助剤をさらに含む請求項5に記載のアザシチジン含有医薬組成物の製造方法。
- 凍結乾燥補助剤が、マンニトール、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、酒石酸、ゼラチン、グリセリン、デキストロース、デキストラン、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる請求項6に記載のアザシチジン含有医薬組成物の製造方法。
- 工程1)が、
1−a)凍結乾燥補助剤を水に溶解させて溶液を得る工程;
1−b)前記溶液に、アセトニトリルを加えて、混合溶媒を得る工程;
1−c)前記混合溶媒の温度を−8℃〜−1℃に下げる工程;及び
1−d)前記温度の混合溶媒に、アザシチジンを溶解させる工程;
を含む請求項1に記載のアザシチジン含有医薬組成物の製造方法。 - アザシチジン含有医薬組成物が、注射用製剤である請求項1に記載のアザシチジン含有医薬組成物の製造方法。
- 工程2)の容器は、ガラスバイアルである請求項1に記載のアザシチジン含有医薬組成物の製造方法。
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