KR100457757B1 - 에리트로마이신유도체의10-메틸기를이성질체화하는신규방법 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 (IA)의 화합물을 10α 이성질체 또는 10α 및 10β 이성질체의 혼합물 형태로 염기성 시약에 노출시켜 10-메틸기가 β 위치에 있는 상응하는 하기 화학식 (I)의 화합물을 얻는 이성질체화 방법.
〈화학식 (IA)〉
상기 식 중에서,
X 및 Y는 함께 3-옥소기를 형성하거나,
X가 수소 원자를 나타내고, Y가기
(식 중에서,
R2는 OH 또는 O-아실기, 또는 O-알킬기를 나타냄) 또는 NH2기를 나타내고,
R1은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
Z는 수소 또는 아실기를 나타내고,
R은 수소 원자, NH2기 또는 (CH2)nAr, NH(CH2)nAr 또는 N=CH(CH2)nAr기를 나타낸다.
Description
본 발명은 에리트로마이신 유도체의 10-메틸기의 신규 이성질체화 방법에 관한 것이다. 본 발명의 주제는 10번 위치의 메틸기가 β 위치에 있는 상응하는 하기 화학식 (I)의 화합물을 얻기 위해, 하기 화학식 (IA)의 화합물을 10α 이성질체 또는 10α 및 10β 이성질체의 혼합물 형태로 염기성 시약과 반응시키는 것이다.
[상기 식 중에서,
X 및 Y는 함께 3-옥소기를 형성하거나,
X가 수소 원자를 나타내고, Y가기
(식 중에서,
R2는 히드록실기; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 O-아실기; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 O-알킬기를 나타냄) 또는 NH2기를 나타내고,
R1은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
Z는 수소; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 아실기를 나타내고,
R은 수소 원자, NH2기 또는 (CH2)nAr, NH(CH2)nAr 또는 N=CH(CH2)nAr기
(여기서, n은 1 내지 6 사이의 정수를 나타내고, Ar은 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타냄)을 나타냄]
[상기 식 중에서,
R, R1, X 및 Y는 상기 의미를 갖고,
Z'는 수소 원자; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 아실기를 나타냄].
바람직하게는, 아실기는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, n-발레릴기, 이소발레릴기, 테르발레릴기, 피발릴기, 또는 벤질기이다.
아릴기로는, 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기를 의미하고, 헤테로아릴기에 있어서는 바람직하게는 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 기를 의미하고, 그 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 또는 이속사졸릴; 피리딜, 피리다지닐, 또는 피라지닐기; 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐 또는 피리딜-이미다졸릴기 중 하나일 수 있다.
헤테로아릴기로는, 하기 기를 예로 들 수 있다.
본 발명의 보다 구체적인 주제는 반응을 염기성 시약 존재하에, 바람직하게는 촉매량으로 수행하는 것을 특징으로 하는 방법이다 (이때, Z 및 Z'는 수소 원자를 나타냄). 염기성 시약은 바람직하게는 수산화칼륨 또는 테트라알킬암모늄 히드록시드, 예를 들어 테트라부틸암모늄 히드록시드 또는 브로마이드 또는 DBU (1,8-디아자비시클로[5-4-0]운데-7-센) 또는 알칼리 탄산염, 예를 들어 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 또는 수산화나트륨 또는 인산 삼칼륨 또는 나트륨 메틸레이트이다.
특정 경우에는, 상이동제, 예를 들어 테트라부틸암모늄 브로마이드를 첨가하는 것이 필요할 수 있다.
본 발명의 매우 중요한 주제는 반응을, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1-메틸 2-피롤리디논 수용액, 염화 메틸렌 및 보다 구체적으로는 알콜, 특히 메탄올일 수 있는 용매 중에서 수행하고, 이 방법으로 Z'가 수소 원자; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 아실기를 나타내는 상응하는 화합물을 얻는 것을 특징으로하는 방법이다.
본 발명의 보다 구체적인 주제는
- 화학식 (IA)의 화합물을 R이 NH2기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 이성질체화시키는 방법,
- 화학식 (IA)의 화합물을 R1이 메틸기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 이성질체화시키는 방법,
- 화학식 (IA)의 화합물을 X와 Y가 함께 3-옥소기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물로 이성질체화시키는 방법,
- 화학식 (IA)의 화합물을 Z 및 Z'가 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 이성질체화시키는 방법이다.
따라서, 본 발명은 10번 위치의 메틸기가 α 위치에 있는 화학식 (IA)의 화합물 또는 10α 및 10β의 혼합물을 10번 위치의 메틸기가 10β 위치에 있는 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 11, 12번 위치에서 쇄가 형성되는 동안, 10α 및 10β 이성질체의 혼합물이 수득되고, 따라서 유럽 특허 제676409호에 기재된 방법에 따르면 하기 반응이 얻어진다.
식 중에서,
수득된 생성물 (화학식 (IA)의 화합물)은 유럽 특허 제676409호의 실시예 1에 나타난 바와 같은 α 이성질체 및 β 이성질체의 혼합물이다. 10β 생성물은 유용한 항생제 특성을 부여하는 생성물이고, 이것으로 하기 방법에 따라 유럽 특허 제676409호에 기재되고 청구된 다른 항생물질을 제조할 수 있다.
유용한 항생제 특성을 부여하는 화합물은 10번 위치의 메틸기가 β 위치에 있는 화합물이다. 따라서, 산업적인 관점으로 볼 때 10α 생성물 또는 10β 및 10β 혼합물을 10β 생성물로 이성질체화시키는 것이 유용하다. 본 발명에 따른 방법은, 특히 R이 NH2기인 화학식 (IA)의 화합물의 생성물을 R이 수소 원자를 나타내는 10β 이성질체 또는 R이 (CH2)nAr, NH-(CH2)nAr 또는 N=CH(CH2)nAr기 (여기서, n 및 Ar은 상기 의미와 같음)을 나타내는 10β 이성질체로 이성질체화시킨다.
이러한 생성물은, 예를 들어 유럽 특허 제676409호, 동 제638584호, 동 제680967호, 동 제0596802호, 동 제487411호에 기재되어 있다.
하기 실시예는 본 발명을 한정함이 없이 본 발명을 설명한다.
〈실시예 1〉
11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 αL-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐(히드라조노)에리트로마이신 (유럽 특허 제0676409호에 나타낸 바와 같이 제조, 생성물 B 10S 이성질체)의 10α 이성질체 0.1 g을 메탄올 2 ㎖ 중에 용해시키고, 메탄올 중 10 %의 수산화칼륨 용액 10 ㎕를 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 밤새 수행하였고, 10β 이성질체의 형성이 관찰되었다. 이 10β 이성질체를 NMR 스펙스럼으로 특성 분석하였다.
이성질체화 수율은 90 % 이었다.
실시예 1에 따라 작업함으로써, 실시예 1의 생성물의 10β 이성질체를 하기 조건하에서 10α 생성물 0.5 g로부터 출발하여 수득하였다.
- 메탄올 10 배 용적; 메탄올 중의 10 % 수산화칼륨 용액 0.11 ㎖,
- 메탄올 10 배 용적; 물 중의 40 % 테트라부틸암모늄 히드록시드 용액 26 ㎕,
- 메탄올 10 배 용적; 물 중의 40 % 테트라부틸암모늄 히드록시드 용액 0.13 ㎖,
- 20 % 물 함유 메탄올 10 배 용적; 메탄올 중의 10 % KOH 용액 0.11 ㎖,
- 20 % 물 함유 메탄올 10 배 용적; 물 중의 40 % 테트라부틸암모늄 히드록시드 용액 26 ㎕,
- 20 % 물 함유 메탄올 10 배 용적; 물 중의 40 % 테트라부틸암모늄 히드록시드 용액 0.13 ㎖,
- 20 % 물 함유 메탄올 10 배 용적; DBU 30 ㎕.
〈실시예 2〉
α+β 이성질체의 혼합물로부터 출발
하기의 화합물을 교반기, 온도계 탐침봉 및 스위핑 (sweeing)용 질소 공급기가 장착된 1000 ㎖의 3구 플라스크에 도입하였다.
- α 및 β 이성질체의 혼합물 37.8 g
(α 이성질체 = 15.8 g; β 이성질체 = 22 g)
11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노)에리트로마이신
(α 이성질체 = 15.8 g; β 이성질체 = 22 g)
- 순수한 무수 메탄올
- 메탄올 중의 10 % 수산화칼륨 용액
반응 매질은 20 내지 22 ℃에서 20시간 동안 교반하면서 유지하였다.
10α 이성질체의 감소 (＜ 2 %)를 HPLC로 확인하고,
- 얼음+수조를 사용하여 20/22 ℃ 온도로 조절하면서 탈이온수를 도입하고, 아세트산 (약 0.250 ㎖)을 사용하여 pH를 10으로 조정하고, 교반을 20/22 ℃에서 3시간 동안 수행하고, 0+2 ℃로 냉각시킨 다음, 교반을 0+2 ℃에서 1시간 동안 수행하고, 20 ℃에서 탈이온수를 사용하여 세정함으로써 분리하였다.
환기 오븐에서 30 ℃로 16시간 동안 건조시켰다.
순수한 β 이성질체 32.6 g을 회수하였다.
수율 : α 및 β 혼합물에 대해 86.2 %.
〈실시예 3〉
11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노) 에리트로마이신의 10α 및 10β 이성질체 혼합물 0.2 g (β%/α% = 0.24)을 메탄올 1 ㎖에 용해시키고, 메탄올 중의 10 %의 수산화칼륨 용액 50 ㎕을 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 16시간 동안 수행하였고, 10α 이성질체의 10β 이성질체로의 전환이 관찰되었다. (β%/α% = 21).
〈실시예 4〉
11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노) 에리트로마이신의 10α 및 10β 이성질체 혼합물 0.1 g (β%/α% = 0.24)을 메탄올 0.5 ㎖에 용해시키고, mol 당 1,8-디아자비시클로[5-4-0]운데-7-센 0.25 mol을 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 16시간 동안 수행하였고, 10α 이성질체의 10β 이성질체로의 전환이 관찰되었다. (β%/α% = 16.3).
〈실시예 5〉
11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노) 에리트로마이신의 10α 및 10β 이성질체 혼합물 0.1 g (β%/α% = 0.24)을 디클로로메탄 0.5 ㎖에 용해시키고, mol 당 1,8-디아자비시클로[5-4-0]운데-7-센 1 mol을 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 16시간 동안 수행하였고, 10α 이성질체의 10β 이성질체로의 전환이 관찰되었다. (β%/α% = 2.6).
〈실시예 6〉
11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노) 에리트로마이신의 10α 및 10β 이성질체 혼합물 0.1 g (β%/α% = 0.24)을 메탄올 2 ㎖에 용해시키고, mol 당 탄산 칼륨 1 mol을 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 16시간 동안 수행하였고, 10α 이성질체의 10β 이성질체로의 전환이 관찰되었다. (β%/α% = 49).
〈실시예 7〉
11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노) 에리트로마이신의 10α 및 10β 이성질체 혼합물 0.1 g (β%/α% = 0.24)을 메탄올 2 ㎖에 용해시키고, mol 당 인산 칼륨 1 mol을 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 16시간 동안 수행하였고, 10α 이성질체의 10β 이성질체로의 전환이 관찰되었다. (β%/α% = 10.2).
〈실시예 8〉
11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노) 에리트로마이신의 10α 및 10β 이성질체 혼합물 0.1 g (β%/α% = 0.24)을 메탄올 2 ㎖에 용해시키고, mol 당 탄산 나트륨 0.2 mol 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 0.2 mol을 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 16시간 동안 수행하였고, 10α 이성질체의 10β 이성질체로의 전환이 관찰되었다. (β%/α% = 80).
〈실시예 9〉
11,12-디데옥시 3-데-((2,6-디데옥시 3-C-메틸 3-O-메틸 α L-리보헥소피라노실)옥시) 6-O-메틸 3-옥소 12,11-(옥시카르보닐)히드라조노) 에리트로마이신의 10α 및 10β 이성질체 혼합물 0.1 g (β%/α% = 0.24)을 메탄올 0.5 ㎖에 용해시키고, 메탄올 1 ㎖ 당 5 g의 나트륨 메틸레이트 용액 33 ㎕를 첨가하였다. 교반을 20 ℃에서 16시간 동안 수행하였고, 10α 이성질체의 10β 이성질체로의 전환이 관찰되었다. (β%/α% = 0).
Claims (11)
- 하기 화학식 (IA)의 화합물을 10α 이성질체 또는 10α 및 10β 이성질체의 혼합물 형태로 염기성 시약과 반응시켜 10번 위치의 메틸기가 β 위치에 있는 상응하는 하기 화학식 (I)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는 이성질체화 방법.〈화학식 (IA)〉[상기 식 중에서,X 및 Y는 함께 3-옥소기를 형성하거나,X가 수소 원자를 나타내고, Y가기(식 중에서,R2는 히드록실기; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 O-아실기; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 O-알킬기를 나타냄) 또는 NH2기를 나타내고,R1은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고,Z는 수소; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 아실기를 나타내고,R은 수소 원자, NH2기 또는 (CH2)nAr, NH(CH2)nAr 또는 N=CH(CH2)nAr기(여기서, n은 1 내지 6 사이의 정수를 나타내고, Ar은 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타냄)을 나타냄]〈화학식 (I)〉[상기 식 중에서,R, R1, X 및 Y는 상기 의미를 갖고,Z'는 수소 원자; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 아실기를 나타냄].
- 제1항에 있어서, 반응을 염기성 시약 존재하에 수행하고, Z 및 Z'가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염기성 시약이 수산화칼륨인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염기성 시약이 테트라부틸암모늄 히드록시드 또는 브로마이드, 또는 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 알칼리 탄산염, 또는 수산화나트륨 또는 DBU (1,8-디아자비시클로[5-4-0]-운데-7-센) 또는 인산 삼칼륨 또는 나트륨 메틸레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응을 테트라히드로푸란, 수용액 중의 1-메틸 2-피롤리디논, 염화 메틸렌 또는 알콜일 수 있는 용매 중에서 수행하며, Z'가 수소 원자; 또는 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 아실기를 나타내는 상응하는 화합물이 수득됨을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 반응을 메탄올 용액 중에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 NH2기를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸기를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X와 Y가 함께 3-옥소기를 형성하는 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Z 및 Z'가 수소 원자를 나타내는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일을 나타내는 것인 방법.
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