KR100452004B1 - 경구투여용라파마이신제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 제형 100ml 당 약 0.01 내지 약 5.0g의 라파마이신, 및 약 0.05 내지 약 10용적%의 계면활성제 및 약 75 내지 약 99.95용적%의 인지질 또는 레시틴 용액(여기서, 인지질 또는 레시틴은 40 내지 75중량%이다)을 포함하는 신규한 경구용 라파마이신 제형을 제공한다.

Description

경구 투여용 라파마이신 제형
본 발명은 면역억제를 유도하고 이식 거부, 숙주 대 조직이식 질환, 자가면역 질환, 염증 질환, 딱딱한 종양, 진균 감염, 성인 T-세포 백혈병/임파종 및 과증식성 혈관 장애를 치료하기 위한 경구투여에 유용한 라파마이신 또는 약제학적으로 허용되는 라파마이신 염을 함유하는 제형 또는 조성물에 관한 것이다.
라파마이신은 항진균제로서의 이의 특성이 먼저 밝혀진 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)에 의해 제조된 마크롤라이드 항생제이다. 이는 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 마이크로스포룸 집세움(Microsporum gypseum) 같은 균류의 성장을 억제한다. 라파마이신, 이의 제법 및 이의 항생 활성은 미국 특허 제3,929,992호 [1975년 12월 30일자로 서렌드라 세갈(Surendra Sehgal) 등에게 허여됨]에 기술되어 있다. 1977년 마텔(Martel, R.R) 등은 문헌에 실험적인 알레르기성 뇌염 및 애주번트성 관절염(adjuvant arthritis)에 대한 라파마이신의 면역억제 특성에 관하여 발표했다[참조: the Canadian Journal of Physiological Pharmacology, 55, 48-51(1977)]. 1989년에 칼른(Calne, R.Y) 등은 문헌에 동종이식 생체내 거부 반응의 억제에 대한 라파마이신의 효과에 관하여 발표하였다 [참조: Calne, R. Y. et al. in Lancet, 1989, no. 2, p. 227 and Morris, R. E. and Meiser, B. M. in Medicinal Science Research, 1989, No. 17, P, 609-10]. 라파마이신의 면역억제 특성 및 거부반응 억제 특성에 관한 많은 논문들이 발표되었으며 사람에게 있어 이식에서 거부 반응을 억제하는 라파마이신의 용도에 관한 임상연구가 시작되었다.
라파마이신은 단독(미국 특허 제4,885,171호) 또는 피시바닐(미국 특허 제4,401,653호)과 병용할 경우 항암 작용을 갖는 것으로 나타났다. 문헌[참조: R. Martel et al. Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48(1977)]에는 라파마이신이 실험적 알레르기성 뇌척수염 모델, 다발성 경화증에 대한 모델; 애주번트성 관절염 모델, 류머토이드성 관절염에 대한 모델에서 유효하며 IgE-유사 항체의 형성을 유효하게 억제한다고 기술하고 있다.
라파마이신의 면역억제 효과는 문헌[참조: FASEB 3,3411(1989)]에 기술되어 있다. 사이클로스포린 A 및 FK- 506, 다른 매크로사이클릭(macrocyclic) 분자가 또한 면역억제제로서 효과적이므로, 이식 거부를 예방하는데 유용하다[참조: FASEB 3, 3411(1989); FASEB 3,5256(1989); R. Y. Calne et al., Lancet 1183(1978); and 미국 특허 제5,100,899호].
라파마이신은 또한 전신성 홍반성 낭창[미국 특허 제5,078,999호], 폐렴[미국 특허 제5,080,899호], 인슐린 의존성 당뇨병[참조: Fifth Int Conf. Inflamm. Res. Assoc. 121(Abstract), (1990)] 및 평활근 세포 증식 및 혈관 손상에 따른 혈관내막 비대화[참조: Morris, R.J. Heart Lung Transplant 11(pt. 2): 197(1992)]를 예방하거나 치료하는데 유용하다.
라파마이신의 모노아실화 및 디아실화 유도체(28 및 43 위치에서 에스테르화 된 것)는 항진균제(미국 특허 제4,316,885호)로서 유용한 것으로 나타났고 라파마이신의 수용성 프로드럭(미국 특허 제4,650,803호)을 제조하는데 사용된다. 최근에, 라파마이신의 번호 매기기가 바뀌었으므로, 화학 명명법에 따라서 전술한 에스테르는 31- 및 42-위치에 있다. 미국 특허 제5,118,678호에는 라파마이신의 카바메이트가 면역억제제, 항염중제, 항진균제, 및 항종양제로서 유용하다고 기술되어 있다. 미국 특허 제5,100,883호에는 라파마이신의 불소화 된 에스테르가 기술되어 있다. 미국 특허 제5,118,677호 에는 라파마이신의 아미드에스테르가 기술되어 있다. 미국 특허 제5,130,307호에는 라파마이신의 아미노에스테르가 기술되어 있다. 미국 특허 제5,117,203호에는 라파마이신의 설포네이트 및 설파메이트가 기술되어 있다. 미국 특허 제5,194,447호에는 라파마이신의 설포닐 카바메이트가 기술되어 있다.
미국 특허 제5,100,899호(Calne)에는 라파 마이신 및 이의 유도체 및 프로드럭을 사용하여 포유 동물에서 이식 거부를 억제하는 방법이 기술되어 있다. 라파마이신과 함께 사용하기 위해 나열된 다른 화학요법제는 아자티오프린, 코르티 코스테로이드, 사이클로스포린(및 사이클로스포린 A) 및 FK-506 또는 이들의 배합물이다.
사람에서 기관의 동종이식에서의 거부 반응을 억제하기 위해 현재 사용되고 있는 주요 면역억제제는 사이클로스포린 [산디문(Sandimmune®)]이다. 사이클로스포린은 아미노산 11개로 이루어지는 사이클릭 폴리펩타이드이다. 산디문®(정맥내)의 정맥내 투여용 제형은 ml당 사이클로스포린 50mg, 크레모포® EL 650mg 및 알콜 Ph Helv. (32.9용적%) (질소화)를 함유하는 무균 앰풀이다. 투여를 위해, 상기 혼합물을 사용전에 0.9% 염화나트륨 주입액 또는 5% 덱스트로즈 주입액으로 추가로 희석 한다[참조: Physicians' Desk Reference, 45th ed., 1991, pp. 1962-64, Medical Economics Company, Inc.] 라파마이신과 특정한 구조적 유사성을 갖는 FK506으로 명명된 마크롤라이드 분자에 대해 최근들어 사람에서 동종이식에서의 거부반응을 억제하기 위한 임상 연구가 진행되고 있다. FK506은 스트렙토 마이세스 츄스쿠바엔시스(Streptomyces tsuskubaensis)로부터 분리된 것이며 문헌에는 폴리옥시에틸화 피마자유(HCO-60, 계면 활성제) 및 알콜 중의 FK506 10mg/ml 용액으로 제공되는 FK506의 정맥내 투여용 제형이 보고되어 있다[참조: 1990년 1월 16일자로 오쿠하라(Okuhara) 등에게 허여된 미국 특허 제4,894,366호, 벤카타라마난(R. Venkataramanan) 등, in Transplantation Proceedings 22, No. 1, Suppl., 1 pp 52-66(1990년 2월)]. 정맥내 제제는 염수 또는 덱스트로즈로 희석되어야 하며 1 내지 2시간 동안 주입 투여된다.
문헌[참조: Physicians' Desk Reference(45th ed., 1991, p. 2119, Medical Economics Company, Inc.)]에는 25mg 및 100mg 캡슐 및 50ml 병중의 경구용 용액으로서 상품명 산디문® (Sandimmune)으로 시판되는 사이클로스포린이 기술되어 있다. 25mg 캡슐은 25mg의 사이클로스포린(USP) 및 최대 12.7용적%의 알콜(USP)을 함유한다. 100mg 캡슐은 100mg의 사이클로스포린(USP) 및 최대 12.7용적%의 알콜(USP)을 함유한다. 경구용 캡슐중 불활성 성분은 옥수수유, 젤라틴, 글리세롤, 랩라필(Labrafil) M 2125 CS(폴리옥시에틸화 글리코실화 글리세라이드), 적색 산화철, 소르비톨, 이산화티탄 및 다른 성분이다. 경구용 용액은 올리브유, Ph. Helv./Labrafil M 1944 CS(폴리옥시에틸화 올레산 글리세라이드) 비히클에 용해된 사이클로스포린(USP) 100mg 및 Ph. Helv 알콜 12.5용적%를 함유한 50mg 병으로 시판되며, 이들은 경구 투여하기 전에 추가로 우유, 초코렛 우유 또는 오렌지 쥬스로 희석해야만 한다.
아자티오프린[이뮤란®(Imuran)이란 상품명으로 Burroughs Wellcome Co., Research Triangle Park, N.C., 시판]은 단독으로 처방되거나 다른 면역억제제와 병용하여 처방되는 또다른 경구로 투여되는 면역억제제이다. 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 45th ed., 1991, pp. 785-787, Medical Economics Company, Inc]에는 50mg의 아자티오프린 및 불활성 성분 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 감자 전분, 포비돈 및 스테아르산을 함유한 기록된 정제로 경구 투여용으로 제공되는 6-[1-메틸-4-니트로이미다졸-5-일)티오]푸린으로서 아자티오프린을 기술한다.
약물 전달 방법은 환자에게 적합한 용량으로 전달 되도록 고안된다. 경구 제형의 경우에서, 이러한 기준을 충족시키고 효과적으로 투여될 수 있으며, 임상적이거나 비임상적인 상황에서 바람직하게 자가-투여될 수 있는 투여 형태를 제공하는 것이 가장 바람직하다. 본 발명은 라파마이신의 경구투여시 유용한 제형에 관한 것이다. 라파마이신은 생체내에서 면역억제성, 항진균성 및 항염증성 활성을 갖는 것으로 나타나며 시험관내에서 흉선 세포 증식을 억제하는 것으로 나타났다. 그러므로, 이들 제형은 홍반, 류머토이드성 관절염, 당뇨병, 다발성 경화중 등을 포함하는 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 감염, 염증 질환 및 이식 거부 자가면역 질환의 치료에 유용하다.
본 발명에서 기술한 제형에 라파마이신이 함유되어 있으므로, 이들은 항종양, 항진균 및 항증식성 활성을 갖는다고 생각된다. 그 자체만으로, 본 발명의 제형은 심장, 신장, 간, 골수 및 피부 이식과 같은 이식 거부; 홍반, 류머토이드성 관절염, 당뇨병, 근무력증 및 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환; 건선, 피부염, 습진, 지루, 염증성 장 질환 및 안 포도막염과 같은 염증 질환; 딱딱한 종양; 진균 감염; 및 재협착증과 같은 과증식성 혈관 질환의 치료에 유용하다. 그러므로, 본 발명은 또한 면역억제를 필요로 하는 포유 동물에서 면역억제를 유도하기에 유용한 제형을 제공한다. 본원에서 논의되는 하나 이상의 제형의 면역억제성 양을 상기 포유 동물에게 투여하여 유도시킨다.
본 발명의 제형은 1성분(one component)의 즉시 사용할 수 있는, 용매, 계면활성제 및 인지질 용액으로 이루어진 비수성 시스템 중의 라파마이신 용액으로서 제조되어 면역억제 치료법 이외에도 항종양, 항진균 및 과증식성 활성과 연관된 만성병 용도로 허용되는 투여 형태를 제공한다. 1성분 시스템을 조정하여 약물 농축물이 잔류 성분에 용해될 수 있는 경우에는 용매를 제거할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 100% 라파마이신의 무수 성분 충전물과 희석제로 이루어지거나 약물 농축물과 희석제로 이루어진 2성분(two component) 시스템으로서 제조될 수 있다. 락토즈 또는 만니톨과 같은 다른 충전 물질이 이러한 시스템의 무수 성분의 일부로서 사용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 제형 또는 조성물은
a) 제형 100ml당 약 0.01 내지 약 5g의 라파마이신 및
b) 제형이 총 100ml가 되게 하는 양의 용매 시스템을 포함하고, 이때 용매시스템은 i) 약 0.05 내지 약 10용적%의 계면활성제 및 ii) 하나 이상의 적합한 용매 중 약 40 내지 약 75중량%의 레시틴 또는 인지질을 함유하는 약 90 내지 약 99.95용적%의 레시틴 또는 인지질 용액을 포함하는, a) 라파마이신, b) 계면 활성제, 및 c) 레시틴 또는 인지질 용액의 배합물을 함유하는 제형 또는 조성물을 포함한다.
본 발명의 더욱 바람직한 제형은 하기 농도를 갖는 것을 포함한다;
a) 제형 100ml당 약 0.03 내지 약 1g의 라파마이신 및
b) 제형이 총 100ml가 되게 하는 양의 용매 시스템을 포함하고, 이때 용매 시스템은 i) 약 0.10 내지 약 5용적%의 계면활성제 및 ii) 하나 이상의 적합한 용매 중 약 40 내지 약 70중량%의 레시틴 또는 인지질을 함유하는 약 95 내지 99.9용적%의 레시틴 또는 인지질 용액을 포함하는 제형.
본 발명의 가장 바람직한 제형은 하기 범위내에서 성분 농도를 갖는 제형이다:
a) 제형 100ml당 약 0.05 내지 약 0.5g의 라파마이신 및
b) 제형이 총 100ml가 되게 하는 양의 용매 시스템을 포함하고, 이때 용매 시스템은 i) 약 0.5 내지 약 5용적%의 계면활성제 및 ii) 하나 이상의 적합한 용매중 약 40 내지 약 60중량%의 레시틴 또는 인지질을 함유하는 약 95 내지 약 99.5용적%의 레시틴 또는 인지질 용액을 포함하는 제형.
이들 제형에 대한 라파마이신 투여 요구량은 치료될 특정 대상 및 존재하는 증후의 심각도에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 화합물의 예정된 하루 경구 투여량은 환자 체중 1kg당 0.005 내지 75mg/kg, 바람직하게는 0.01 내지 50mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 10mg/kg이다.
치료는 일반적으로 본 발명의 최적 용량 미만인 소량의 투여량으로 시작된다. 그런 다음, 그 상황하에서 최적 효과에 도달될 때까지 투여량을 증가시킨다. 정확한 투여량은 개개 치료 대상이 가지고 있는 경험을 기초로 담당 의사에 의해 결정 된다. 일반적으로, 본 발명의 제형은 어떠한 해롭거나 유해한 부작용을 유발하지 않는 유효한 결과를 제공하는 농도로 투여되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 제형은 경구 액체 약제용으로 통상적으로 사용되는 방법에 의해 환자에 투여될 수 있다. 이들은 그들 자체로 취해지거나 물 또는 쥬스와 같은 액체에 분산될 수 있다. 이들 제형은 또한 약제학적으로 허용되는 전분 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴(SEG) 캡슐로 캡슐화될 수 있다. 경구용 라파 마이신은 약 1부의 제형을 약 9부의 물 내지 약 1부의 제형을 약 499부의 물의 범위로 투여하기 위해 최소한 약 60초 동안 물에 혼합함에 의해 분산될 수 있다. 이 분산액은 투여하기 전 혼합하면서 약 1시간 동안 사용될 수 있다.
하기 기술되는 것 이외에도 많은 용매가 본 발명에 포함된 제형의 약물을 용해시키는 데 사용될 수 있다. 이들은 이에 제한되지는 않지만, 디메틸아세트아미드, 에탄올, 디메틸 포름아미드, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, t-부탄올 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 상기 용매의 양은 약물 농도와 관련되어 증가시킬 수 있다. 다른 한편, 용매의 양은 약물 농도와 관련되어 감소시킬 수 있고, 약물 용해도가 허용될 경우 용매로서 레시틴을 단독으로 사용할 수 있다.
본 발명의 제형과 함께 사용될 수 있는 계면활성제는 이에 제한되지는 않지만, 폴리소르베이트 20(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 60, 스판(Span) 80® 소르비탄 올레에이트(ICI Americas 제품, Wilmington DE), 크레모포르 (Cremophor)® 계면활성제(BASF Corporation 제품, Parsippany, NJ) 및 폴리소르베이트 80 {문헌[the Merck Index, 11th Edition, published by Merck & Co., Inc., Copyright 1989, on page 1254]에서 특히 소르비탄 모노-9-옥타데세노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체, 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노-올레에이트, 소르비탄 모노-올레에이트 폴리옥시에틸렌, 소를레이트(Sorlate), 트윈 80으로 정의되며, 각각 1몰의 솔비톨 및 솔비톨 무수물에 대해 약 20몰의 에틸렌 옥사이드와 공중합된 솔비톨 및 이의 무수물의 올레에이트 에스테르를 나타낸다}을 포함한다. 폴리소르베이트 80은 본 발명에서 사용하기에 바람직한 계면활성제이다.
많은 인지질 용액은 본 발명의 제형에서 사용될 수 있다. 본 발명의 제형의 인지질 용액은 레시틴 용액을 포함하는 것이 바람직하다. 레시틴은 인산의 콜린에스테르에 연결된 스테아르산, 팔미트산 및 올레산의 다양은 디글리셀라이드의 혼합물 또는 포스파티딜콜린에 대한 일반적인 용어다. 단독 또는 다양한 용매와 혼합된 레시틴 또는 레시틴 원료 제품 (예: 분리된 인지질)의 다양한 유형은 상술한 제형의 최종 성분으로서 사용될 수 있다. 이들 레시틴 성분은 예를 들면, 알콜렉(Alcolec)® 레시틴, (American Lecithin Company 제품, Danbury, CT), 포살(Phosal) 50 PG 프로필렌 글리콜 및 레시틴, 포살 50 MCT 포스파티딜콜린 및 중쇄화된 트리글리세라이드 및 포스폴리판(Phospholipan) 90® 레시틴(이들 모두는 Nattermann Phospholipid GMBH 제품, Colone, Germany), 센트로필(Centrophil)® 및 센트로파즈(Centrophase)® 레시틴(Central Soya 제품, Fort Wayne, IN)이다. 본 발명의 제형에서 사용되는 인지질 용액은 인지질의 농도가 50% 이상인 것이 바람직하다. 더욱 특히, 본 발명의 제형에서 사용되는 인지질 용액은 50%이상의 포스파티딜콜린을 갖는 레시틴 제품 또는 용액이 바람직하다. 또한, 인지질 용액은 프로필렌 글리콜중 인지질을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제형은, 이에 제한되지 않지만, 향 증가제, 착색제, 보조제, 항진균제, 항균제 등과 같은 통상적인 경구 제형과 함께 사용되는 다른 성분과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 성분을 면역억제제 또는 항염증제로서 사용할 경우, 이들은 하나 이상의 다른 면역조절제와 결합되어 투여될 수 있다. 이러한 다른 항거부 반응 화학치료제는, 이에 제한되지 않지만, 아자티오프린, 코르티코스테로이드(예: 프레드니손 및 메틸 프레드니솔론), 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, FK-506, OKT-3 및 ATG를 포함한다. 면역억제를 유도하거나 염증 질환을 치료하기 위한 다른 약물 또는 제제와 하나 이상의 본 발명의 제형을 배합시킴에 의해, 목적하는 효과를 성취하기 위해 각 제제의 더 작은 양이 필요할 수 있다. 이러한 병용 치료법에 대한 기초는 스텝코우스키(Stepkowski)에 의해 확립되었고, 그의 결과는 치료용량 이하의 라파마이신 및 사이클로스포린 A의 병용 사용은 심장 동종이식 생존시간을 상당히 연장했다고 나타냈다[Transplantation Proc. 23:507(1991)].
본 발명의 제형은 제한되지는 않지만, 하기 기술된 바람직한 제형 및 방법에 의해 예시화된다.
실시예
실시예 1
경구용 라파마이신(1mg/ml)
1mg/ml 농도의 경구용 라파마이신 제형을 하기 진행 단계에 의해 하기 활성성분과 불활성 성분들로부터 제형화할 수 있다.
라파마이신 효능이 100% 미만일 경우, 주입량을 청구된 효능을 달성하기 위해 조정해야만 한다.
제조 방법
과정:
1. 적합한 용기에 라파마이신을 계량하여 가한다.
2. 폴리소르베이트 80을 단계 1의 용기에 가한다.
3. 포살 50 PG로 최종 용적을 조정한다.
4. 라파마이신이 용해될 때까지 혼합한다.
5. 25ml± 1.25ml(25.125g± 1.256g)를 각 1온스 갈색 유리병에 충전한다. 어린아이가 열 수 없는 캡으로 밀봉하는 것이 바람직하다.
향상된 습윤성 및 용이한 용액화를 위해, 위에 제시된 성분의 첨가 순서 및 양을 하기와 같이 한다.
1. 폴리소르베이트 80.
2. 1분율의 포살 50 PG 프로필렌 글리콜 및 레시틴
3. 라파마이신
4. 남은 포살 50 PG 프로필렌 글리콜 및 레시틴
이들 제형중 라파마이신은 또한 밀 또는 약절구 및 막자를 사용하여 분쇄하여 80메쉬 스크린을 통해 통과시킬 수 있다.
실시예 2
경구용 라파마이신(5ml/ml)
5mg/ml의 경구용 라파마이신 제형을 하기 진행 단계에 의해 하기 활성성분과 불활성 성분들로부터 제형화할 수 있다.
라파마이신 효능이 100% 미만일 경우, 주입량을 청구된 효능을 달성하기 위해 조정해야만 한다.
5mg/ml의 경구용 라파마이신 제형의 제형화하기 위한 진행 단계 및 저장은 실시예 1에 기술된 것, 성분들 첨가의 다른 순서 및 분쇄법과 동일하다.
실시예 3
실시예 3의 제형을 하기 성분 및 방법을 사용하여 제조한다.
제조 방법
과정:
1. 적합한 용기에 라파마이신을 계량하여 가한다.
2. 폴리소르베이트 80을 단계 1의 용기에 가한다.
3. 포살 50 PG® 프로필렌 글리콜 및 레시틴으로 최종 용적을 조정한다.
4. 용액이 생성될 때까지 혼합한다.
선택적으로, 이 제형은 적합한 용기에 포장하거나 캡슐로 만들 수 있다.
시노몰구스(Cynomolgus) 멍키에게 0.25mg/kg의 라파마이신의 실시예 3의 제형을 투여하고 투여한 후 표시된 시간에서 하기와 같이 혈청 농도를 측정한다.
0.25mg/kg의 라파마이신 분산액으로 경구투여된 멍키 혈청중 라파마이신 농도
실시예 4
제형은 하기 단계에 의해 생성될 수 있다.
1. 라파마이신을 계량하여 적합한 용기에 가한다.
2. 무수 에탄올을 단계 1의 용기에 가한다. 용해될 때까지 혼합한다.
3. 폴리소르베이트 80을 단계 2의 용기에 가한다. 균질하게 될 때까지 혼합한다.
4. 최종 용적을 조정하기 위해 포살 50 PG 레시틴 및 프로필렌 글리콜을 가한다.
5. 균질할 때까지 혼합한다.
선택적으로, 이 제형은 적합한 용기에 포장하거나 캡슐로 만들 수 있다.
시노몰구스 멍키에게 0.25mg/kg의 라파마이신의 상기 제형을 투여한 후 표시된 시간에서 하기와 같이 혈청 농도를 측정한다.
0.25mg/kg의 라파마이신 분산액으로 경구투여된 멍키 혈청중 라파마이신 농도
0.25mg/kg의 라파마이신 SEG 캡슐로 경구투여된 멍키 혈청중 라파마이신 농도
실시예 5
상기 실시예 1에 기술된 것과 같은 본 발명의 경구 제형은 전분 또는 SEG 캡슐내의 제형과 같은 캡슐화 제형으로 제조될 수 있다. 하기 방법은 이러한 캡슐화 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
과정:
1. 용기에 폴리소르베이트 80(NF)를 가한다.
2. 단계 1의 폴리소르베이트 80에 요구되는 80%의 포살 50 PG를 가한다.
3. 본 제형의 라파마이신 성분을 계량하여 단계 2의 용기에 가한다.
4. 최종 제형 중량을 포살 50 PG로 조정한다.
5. 제형에 대해 질소 대기를 설치하여 캡슐이 충전될 때까지 유지시킨다.
6. 라파마이신이 용해될 때까지 제형을 혼합한다.
7. 미립(100메쉬 스크린) 또는 신터링화된(scintering) 유리 여과기를 통해 제형용액을 통과시킨다.
8. 자동 시린지를 사용하여 캡슐 껍질로 단계 7의 물질 0.5ml를 투약 단위로 충전시키고 캡슐을 밀봉한다.
9. 캡슐화를 완성하면 충전된 캡슐을 포장한다. 바람직한 포장의 예는 구멍을 낼 수 있는 금속 호일로 베이킹하는 통상적인 블리스터(blister) 포장이다.
10. 차광된 냉장고(2 내지 8℃)에 완성된 캡슐 제품을 저장한다.
전분 캡슐에 대한 1차 캡슐 밀봉제는 5% 덱스트린(NF) 수용액일 수 있다. 덱스트린 용해를 촉진시키기 위해 혼합하기 전에 50 내지 60℃C의 정제수를 가열하는 것이 바람직하다. 사용하기전에 적합한 특정 여과기를 통해 덱스트린 용액을 여과하는 것이 바람직하다.
생체이용성
a) 시노몰구스 멍키에게 0.25mg/kg의 라파마이신의 용량으로 실시예 3의 전분 및 SEG 캡슐 제형을 투여한 후 표시된 시간에서 하기와 같이 혈청 농도를 측정한다.
0.25mg/kg의 라파마이신 전분 캡슐로 경구투여된 멍키 혈청중 라파마이신 농도
0.25mg/kg의 라파마이신 SEG 캡슐로 경구투여된 멍키 혈청중 라파마이신 농도
b) 상술한 바와 같이 제조된 6mg/ml 농도의 라파마이신을 함유한 3mg 전분 캡슐화 제형을 18 내지 45세의 14명의 건강한 남자 지원자에게 투여하여, 하기 표에 지시된 시간 간격에서 혈액 샘플을 채취한다. 라파마이신 혈액 샘플은 비준된 (ESP)- HPLC-MS 법을 사용하여 전혈중의 라파마이신 농도를 분석하기 위해 사용된다.
비교 실시예
비교 실시예 1
하기 비교 실시예들은 수용해성이 불량하고 라파마이신의 투여에 현재 적용되는 약물을 투여하는데 사용되는 전형적인 용액, 현탁액 또는 유제외에도 이러한 투여에 의해 제공되는 라파마이신의 혈액 농도를 설명한다.
이러한 제1 기준 제형은 성분을 갖는 희석제를 사용하여 하기 기술된 단계에 의해 제조된다.
경구용 라파마이신 제형의 희석제
제조 지시
1. 0.5M 시트르산 용액을 제조한다.
2. 50% w/w NaOH를 사용하여 단계 1의 용액을 pH 4로 조정한다.
3. 적합한 용기에 폴리소르베이트 80을 넣는다.
4. 단계 2의 용액을 적당량 가해서 100ml로 한다.
5. 균질할 때까지 혼합한다.
이 희석제는 하기 나타낸 희석제와 라파마이신을 혼합 하여 경구용 라파마이신 제형을 만드는데 사용될 수 있다.
제조 지시
1. 적합한 용기로 라파마이신을 계량하여 가한다.
2. 라파마이신용 희석제를 적당량 가한다.
3. 균질할 때까지 혼합한다.
시노몰구스 멍키에게 50mg/kg의 라파마이신의 상기 제형을 투여한 후 표시된 시간에서 하기와 같이 혈청 농도를 측정한다.
50mg/kg의 라파마이신 경구현타나액으로 경구투여된 멍키 혈청중 라파마이신 농도
BDL=검출 한계 이하(검출 한계=0.006μ g/ml)
비교 실시예 2
활성 성분으로서 라파마이신을 갖는 제2의 전형적인 제형을 하기 단계로 하기 성분을 사용하여 제조할 수 있다.
경구용 라파마이신
과정
1. 적합한 용기에 라파마이신을 넣는다.
2. 디메틸아세트아미드 및 에탄올을 단계 1의 용기에 가하여 용액이 생성될 때까지 혼합한다.
3. 미글리올 812를 적당량 가하여 균질할 때까지 혼합한다.
4. 0.2미크론 테플론(Teflon) 여과기를 통해 샘플을 여과한다.
시노몰구스 멍키에게 50mg/kg의 라파마이신의 제2 비교 실시예의 제형을 투여한 후 표시된 시간에서 하기와 같이 혈청 농도를 측정한다.
50mg/kg의 라파마이신 경구 용액으로 경구투여된 멍키 혈청중 라파마이신 농도
BDL=검출 한계 이하(검출 한계=0.006μ g/ml)
비교 실시예 3
제3 비교 제형을 하기 성분과 방법을 사용하여 생산한다.
경구용 라파마이신 유제(50mg/ml)
과정
1. 적합한 용기에 라파마이신을 넣는다.
2. 디메틸아세트아미드를 단계 1의 용기에 가하여 용액이 생성될 때까지 혼합한다.
3. 올리브유를 적당량 가하여 균질할 때까지 혼합한다.
시노몰구스 멍키에게 50mg/kg의 라파마이신의 제2 비교 실시예의 제형을 투여한 후 표시된 시간에서 하기와 같이 혈청 농도를 측정한다.
50mg/kg의 라파마이신 경구 유제로 경구투여된 멍키 혈청중 라파마이신 농도
BDL=검출 한계 이하(검출 한계=0.006μ g/ml)
* 주: 시험실 실험으로부터의 분석 결과 비정상인 것으로 나타났다.

Claims (14)

  1. 조성물 100ml당 0.01 내지 5g의 라파마이신 및 조성물이 총 100ml가 되게 하는 양의 용매 시스템을 포함하고, 이때 용매 시스템은 0.05 내지 10용적%의 계면활성제와 90 내지 99.95용적%의 인지질 용액(여기서, 인지질 용액은 적합한 용매 중 40 내지 75중량%의 인지질을 포함한다)을 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 인지질 용액이 레시틴 용액인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 조성물 100ml당 0.03 내지 1g의 라파마이신 및 조성물이 총 100ml가 되게 하는 양의 용매 시스템을 포함하고, 이때 용매 시스템은 0.10 내지 5용적%의 계면활성제와 95 내지 99.9용적%의 인지질 용액(여기서, 인지질 용액은 적합한 용매 중 40 내지 70중량%의 인지질을 포함한다)을 포함하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 조성물 100ml당 0.03 내지 0.8g의 라파마이신 및 조성물이 총 100ml가 되게 하는 양의 용매 시스템을 포함하고, 이때 용매 시스템은 0.10 내지 5용적%의 계면활성제와 95 내지 99.9용적%의 50% 인지질 용액을 포함하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 조성물 100ml당 0.05 내지 0.5g의 라파마이신 및 조성물이 총 100ml가 되게 하는 양의 용매 시스템을 포함하고, 이때 용매 시스템은 0.5 내지 5용적%의 계면활성제와 95 내지 99.5용적%의 50% 인지질 용액을 포함하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 조성물 25ml당 라파마이신 0.025g, 계면활성제 0.25ml 및 조성물이 총 25ml가 되게 하는 양의 50% 인지질 용액을 포함하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 조성물 25ml당 라파마이신 0.125g, 계면활성제 0.25ml 및 조성물이 총 25ml가 되게 하는 양의 50% 인지질 용액을 포함하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 조성물 100ml당 라파마이신 1g, 계면활성제 1ml 및 조성물이 총 100ml가 되게 하는 양의 50% 인지질 용액을 포함하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 전분 캡슐 내에 함유되어 있는 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 젤라틴 캡슐 내에 함유되어 있는 조성물.
  11. 조성물 100ml당 0.01 내지 5g의 라파마이신 및 조성물이 총 100ml가 되게 하는 양의 용매 시스템을 포함하고, 이때 용매 시스템은 a) 0.05 내지 10용적%의 계면활성제, b) 0.1 내지 50용적%의 무수 에탄올 및 c) 40 내지 99.85용적%의 인지질 용액(여기서, 인지질 용액은 적합한 용매 중 40 내지 75중량%의 인지질을 포함한다)을 포함하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 인지질 용액이 레시틴 용액인 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 조성물 100ml당 2 내지 3g의 라파마이신 및 조성물이 총 100ml가 되게 하는 양의 용매 시스템을 포함하고, 이때 용매 시스템은 a) 3 내지 7.5용적%의 계면활성제, b) 5 내지 20용적%의 무수 에탄올 및 c) 72.5 내지 92용적%의 인지질 용액(여기서, 인지질 용액은 적합한 용매 중 40 내지 60중량%의 인지질을 포함한다)을 포함하는 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 조성물 100ml당 라파마이신 2.5g, 계면활성제 5ml, 무수 에탄올 12.67ml 및 조성물이 총 100ml가 되게 하는 양의 50% 인지질 용액을 포함하는 조성물.
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