KR100437487B1 - Lactic acid bacteria specially inhibiting the growth of helicobacter pylori, use thereof and product containing them - Google Patents

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Abstract

본 발명은 헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 활성을 나타내는 락토바실러스 가세리 MK-03, 락토바실러스 애시도필러스 MK-07 및 비피도박테리움 락티스 Bb-12, 이들을 이용하여 헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 방법, 및 이들을 이용한 헬리코박터 필로리 생육억제용 발효유제품에 관한 것으로, 헬리코박터 필로리의 치료에 있어서 항생제 처리 등에 의해서 발생하는 문제점과 부작용을 최소화하면서 위염, 위궤양, 십이지장궤양 등의 예방 및 치료에 사용할 수 있다.The present invention is Lactobacillus gaseri MK-03, Lactobacillus ashidophyllus MK-07 and Bifidobacterium lactis Bb-12, showing the activity of specifically inhibiting the growth of Helicobacter Philophyllium, using Helicobacter Philo The present invention relates to a method of specifically inhibiting the growth of Laurie, and to fermented milk products for suppressing the growth of Helicobacter pylori using the same, and to minimize gastroenteritis, gastric ulcer and duodenum while minimizing the problems and side effects caused by antibiotic treatment in the treatment of Helicobacter pylori. It can be used for the prevention and treatment of ulcers.

Description

헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 유산균, 그 이용방법 및 그를 함유한 제품{LACTIC ACID BACTERIA SPECIALLY INHIBITING THE GROWTH OF HELICOBACTER PYLORI, USE THEREOF AND PRODUCT CONTAINING THEM}Lactic acid bacteria that specifically inhibit the growth of Helicobacter pylori, methods of using the same and products containing the same {LACTIC ACID BACTERIA SPECIALLY INHIBITING THE GROWTH OF HELICOBACTER PYLORI, USE THEREOF AND PRODUCT CONTAINING THEM}

본 발명은 헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 유산균 및 그 이용방법에 관한 것이다.The present invention relates to a lactic acid bacterium that specifically inhibits the growth of Helicobacter pylori and a method of using the same.

헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)는 사람의 위에 존재하는 구부러진 나선형의 세균으로서, 만성위염, 위궤양, 소화성궤양, 위암 등의 발생에 관련된 것으로 알려져 있다. Helicobacter pylori is a curved spiral bacterium present in human stomach and is known to be involved in the development of chronic gastritis, gastric ulcer, peptic ulcer and gastric cancer.

생태학적 특징 및 역학조사 결과에 의하면, 위 내용물에서 발견되고 환경적인 변화를 통해서 비정상적인 조건이 유도되었을 때에만 위에 특정작용을 미치는 다른 세균들과 달리, 헬리코박터 필로리는 위점막질과 관련된 세균으로서 위에서 서식하는 미생물균총의 구성원으로서 정상적인 조건하에서도 위점막에 일정한 작용을 미친다.Ecological characteristics and epidemiologic findings show that, unlike other bacteria found in the stomach contents and that have specific effects on the stomach only when abnormal conditions are induced through environmental changes, Helicobacter pylori is a bacterium associated with gastric mucosa. As a member of the microbial flora inhabiting, it has a certain effect on the gastric mucosa under normal conditions.

일부 헬리코박터 필로리는 위의 상피세포와 유사한 형태로 변형된 식도나 십이지장 등의 점막에서도 발견되지만 대부분은 세균이 존재할 수 없을 정도로 강한산성을 지닌 위의 내부, 특히 약 0.5㎜ 두께의 위 점액층에서 상피세포와 접촉한 상태로 정착하여 증식한다. 이러한 헬리코박터 필로리는 위 내의 pH가 증가하는 상황에서 오히려 개체의 수가 감소하는데 이것은 다른 세균이 위 내에 증식하기 때문이다.Some Helicobacter pylori is also found in mucosa of the esophagus or duodenum, which is modified to resemble the epithelial cells of the stomach, but most of them are epithelial in the stomach, especially about 0.5 mm thick gastric mucosa, which is strong enough to be free of bacteria. It proliferates in contact with cells. This Helicobacter Philophyll rather decreases the number of individuals when the pH in the stomach increases, because other bacteria grow in the stomach.

헬리코박터 필로리가 위의 점액층에 정착하는 데에는 헬리코박터 필로리의 요소분해효소, 미호기성, 나선형의 생김새 및 편모를 이용한 운동성 등이 관여한다. 즉, 헬리코박터 필로리는 요소분해효소를 가지고 있어 요소를 분해하여 암모니아와 이산화탄소를 생성하는데, 헬리코박터 필로리 자체는 산에 민감하지만 이러한 암모니아를 생성하기 때문에 위 내의 강한 산성조건에서도 살아남을 수 있게 된다. 또한 헬리코박터 필로리는 단극성 편모를 가져서 신속하게 점질층으로 이동할 수 있기 때문에 산성 위 내에서 오랫동안의 노출을 피할 수 있으므로 위 내에서 서식할 수 있다.Helicobacter pylori settles in the mucous layer of the stomach involved urease, microaerobicity, spiral appearance, and motility using flagella. In other words, Helicobacter pylori has urease, which breaks down urea to produce ammonia and carbon dioxide. Helicobacter Philly itself is sensitive to acids, but because it produces such ammonia, it can survive in strong acidic conditions in the stomach. Helicobacter pylori also has unipolar flagella and can quickly migrate to the viscous layer, thus avoiding prolonged exposure in the acidic stomach, which can inhabit the stomach.

헬리코박터 필로리가 상피세포에 정착하는 단계가 위 내에서 병원성을 일으키는 최초의 단계이다. 그러나 최근의 연구결과에 의하면 점액층과 유사한 환경에서 헬리코박터 필로리의 운동성이 증가한 경우에는 위 상피세포로부터 면역호르몬 유전자의 발현이 상향조절되어 점액층이 헬리코박터 필로리의 감염 자체를 지속시키는 역할을 담당하게 된다.The settling of Helicobacter pylori into epithelial cells is the first to cause pathogenicity in the stomach. However, recent studies have shown that when the motility of Helicobacter pylori is increased in an environment similar to that of the Mucosa, the expression of immunohormone genes is upregulated from gastric epithelial cells, and the mucosa is responsible for sustaining the infection of Helicobacter pylori itself. .

헬리코박터 필로리의 자연숙주는 사람이며, 위점막에서만 정착하여 서식하는 것으로 알려져 있기 때문에 사람을 통해 전파되는 것으로 생각되고 있다. 미국이나 호주의 헬리코박터 필로리 감염상황은 20세에 약 20%, 50대 및 그 이상에서도 50%이하인데 반하여, 우리나라 정상성인의 헬리코박터 필로리 감염율은 54.3-75.8%로 매우 높다. 감염율은 20세 이상에서 급격히 증가하여 40대에서 최고 79.8%에 도달하는데 이후에는 약간 감소하는 추세를 나타낸다.The natural host of Helicobacter pylori is a human, and it is thought to spread through humans because it is known to inhabit and settle only in the gastric mucosa. Helicobacter pylori infection in the United States and Australia is about 20% at age 20 and less than 50% in those in their 50s and above, whereas the rate of Helicobacter pylori infection in Korean adults is very high at 54.3-75.8%. Infection rates rapidly increase in people over 20 years of age, reaching up to 79.8% in their 40s, and then decreasing slightly.

이렇게 높은 감염율에도 불구하고 대부분의 사람에게서는 증상이 나타나지 않으며 극히 일부에서만 소화성궤양 재발 등의 임상적인 문제를 일으킨다. 이러한 현상에 대한 설명으로는 헬리코박터 필로리에 존재하는 병독인자의 유무에 따라서 질병이 다르게 나타난다는 가설과 함께 헬리코박터 필로리의 감염에 대한 인체의 반응이 사람에 따라서 다르다는 점도 중요하다.Despite this high infection rate, most people have no symptoms and only a few have clinical problems such as recurrent peptic ulcer disease. It is also important to explain the phenomenon that the disease is different depending on the presence or absence of virulence factors present in Helicobacter pylori, and that the human response to Helicobacter pylori infection varies from person to person.

감염경로는 분변이나 침, 구토물 등에 의해서 사람에게서 사람으로 전파되며 특히 경제수준이 낮고 좁은 공간에서 밀집생활하는 사람에게서 감염율이 높은데 주로 소아기에 감염이 일어난다.The path of infection is spread from person to person by feces, saliva, and vomiting. In particular, the infection rate is high in people with low economic level and dense living in narrow spaces.

질병유발에 있어서 헬리코박터 필로리 감염자는 비감염자에 비해 공복 및 식후의 혈중 가스트린 함량이 높다. 또한 공복시 위산의 분비량도 많아지며 식후 위산의 분비가 지속되는 시간도 길어지고 위내의 pH가 2.5 이하인 상황에서도 위산의 분비가 억제되지 않는다. 이러한 현상은 헬리코박터 필로리 감염에 의해서 염증이 유발되고 위점막에서 면역호르몬이 생성되어 소마토스타틴의 분비가 감소되기 때문이다. 이러한 비정상적인 임상소견은 헬리코박터 필로리 제균요법으로 균을 박멸한 후에는 정상이 된다. 헬리코박터 필로리 감염자의 경우에는 십이지장에서 중탄산분비가 감소되는데 이 또한 제균요법 후에는 정상화된다. 이러한 위산분비의 증가는 세균에 의해서 생성되는 암모니아로부터 위벽을 보호하는 역할을 하는 것으로 생각되지만 십이지장에서는 산도가 현저히 증가하여 십이지장궤양을 일으키는 직접적인 원인이 되기도 한다.Helicobacter Philoly infected people have higher levels of fasting and postprandial blood gastrins than non-infected people. In addition, the amount of gastric acid secretion on an empty stomach increases the secretion of gastric acid after a long meal, the secretion of gastric acid is not suppressed even in the pH of the stomach below 2.5. This is because helicobacter pylori infection causes inflammation and immune hormones are produced in the gastric mucosa, resulting in reduced secretion of somatostatin. This abnormal clinical finding is normal after eradication of the bacteria by Helicobacter pylori eradication. In Helicobacter pylori infection, bicarbonate secretion is reduced in the duodenum, which is also normalized after disinfection therapy. This increase in gastric acid secretion is thought to play a role in protecting the stomach wall from the ammonia produced by bacteria, but in the duodenum significantly increases the acidity is also a direct cause of duodenal ulcer.

한편 헬리코박터 필로리는 위벽세포에 직접적인 손상을 주기도 하는데 염증이 오래되고 위축성 변화가 오면 오히려 위산의 분비가 감소할 수 있다.Helicobacter Philly, on the other hand, can directly damage gastric parietal cells. If inflammation is long and atrophy changes, the secretion of gastric acid may be reduced.

헬리코박터 필로리는 위염, 위궤양 및 십이지장궤양을 일으키며 위암 등의 질병과 관련되기 때문에 헬리코박터 필로리를 위 내에서 근절시키는 것은 소화기관 궤양의 완전한 치료에 필수적이다.Since Helicobacter pylori causes gastritis, gastric ulcer and duodenal ulcers and is associated with diseases such as gastric cancer, eliminating Helicobacter pylori in the stomach is essential for the complete treatment of gastrointestinal ulcers.

헬리코박터 필로리의 감염을 치료하기 위한 방법 중 국내에서 표준적인 처방은 위산을 억제하는 프로톤 펌프 억제제인 오메프라졸, 페니실린계 항생제인 아목시실린 및 에리스로마이신과 유사한 항생제인 클라리스로마이신을 하루 2회 1주일간 복용하는 것이다.Among the methods for treating infections of Helicobacter pylori, the standard prescription in Korea is to take twice a week with methprazole, a proton pump inhibitor that inhibits stomach acid, amoxicillin, a penicillin antibiotic, and clarithromycin, an antibiotic similar to erythromycin. will be.

다른 모든 세균에서와 마찬가지로 국내의 헬리코박터 필로리는 항생제 내성이 매우 크기 때문에 내과의사의 처방에 따라서 치료를 받아야만 효과를 볼 수 있는데 치료성공률은 80% 정도이다. 실제로 최근에는 항생제를 병용하는 새로운 치료법이 헬리코박터 필로리의 제거율을 높이는 것으로 증명되었으나 항생제 내성균주의 빠른 출현을 야기시키는 문제가 발생한다.As with all other bacteria, Helicobacter Philophyllus in Korea is highly resistant to antibiotics, so it is only effective when treated according to a physician's prescription. The treatment success rate is about 80%. Indeed, new treatments with antibiotics have recently been shown to increase the elimination rate of Helicobacter pylori, but problems arise that cause the rapid emergence of antibiotic resistant strains.

또한 일단 헬리코박터 필로리가 위점막에 이주하면 비록 그의 감염에 대한 면역 반응이 강하더라도, 즉 항체 역가가 높더라도 위 내에서 근절되지 않고 위에 계속 서식하게 된다. 따라서 항체 요법에 의해서 헬리코박터 필로리가 위에서 완전히 제거되지 않는 한, 감염 상태는 항체 투여를 중지한 후 약 1개월 이내에 치료전과 동일한 수준으로 되돌아가게 된다. 그리고 위의 pH는 강산인 위산에 의해서 매우 낮게 유지되기 때문에 대부분의 항체는 비활성화되기 쉽기 때문에 항체 및 위산 분비를 강하게 억제하는 프로톤 펌프 억제제가 헬리코박터 필로리의 근절을 위해서 통상적인 경우보다 많은 투여량으로 병용된다.In addition, once Helicobacter Philosophy migrates to the gastric mucosa, even if its immune response to infection is high, ie high antibody titers, it does not eradicate within the stomach and continues to live in the stomach. Thus, unless Helicobacter Philosophy is completely cleared from the stomach by antibody therapy, the infection status will return to the same level as before treatment within about one month after discontinuation of antibody administration. Since the pH of the stomach is kept very low by gastric acid, which is a strong acid, most antibodies are easily inactivated, so proton pump inhibitors that strongly inhibit the secretion of antibodies and gastric acid are used at higher dosages than usual for eradication of Helicobacter pylori. It is used together.

다른 방법으로는 헬리코박터 필로리의 감염에 대한 면역 요법이 있다. 면역요법은 헬리코박터 필로리를 근절하기 위하여 항체로 치료하는 데에 따른 부작용 및 내항체성 균주 증가와 같은 문제점을 해결하기 위해서 경구백신을 사용하는 방법으로, 헬리코박터 필로리가 점막성 면역반응에 의해 통제되는 특성을 이용하는 것이다.Another method is immunotherapy against infection of Helicobacter pylori. Immunotherapy is a method of using oral vaccines to solve problems such as the side effects of treatment with antibodies and the increase of resistant antibody strains to eradicate Helicobacter pylori, which is characterized by Helicobacter pylori controlled by mucosal immune response. To use.

이러한 목적을 위해서는 헬리코박터 필로리의 감염을 유도할 수 있는 모델 동물을 설정하는 것이 필수적이다. 또한 경구백신 조합제는 보조제로서 대장균으로부터 유도된 이열성 독소를 가지는데, 통상 경구백신을 사용하는 실험에서 백신 조합제는 대장균으로부터 유도된 이열성 독소 이외에도 콜레라 독소를 가지며 점막 면역은 이들 보조제 없이는 얻어질 수 없다. 그러나 대장균으로부터 유도된 이열성 독소 및 콜레라 독소는 고도의 독성을 가지며 이들 백신법은 인간에의 실제 적용시 안전성에 대한 많은 문제점이 아직 해결되지 않은 상태로 남아 있다. 또한 백신은 예방에 우선적으로 사용되기 때문에 헬리코박터에 이미 감염된 바 있는 환자에게는 효과가 없다는 문제점이 있다.For this purpose, it is essential to establish a model animal capable of inducing infection of Helicobacter pylori. In addition, oral vaccine combinations have a dimeric toxin derived from Escherichia coli as an adjuvant. In experiments using oral vaccines, vaccine combinations have cholera toxins in addition to the dimeric toxins derived from E. coli, and mucosal immunity is obtained without these supplements. Can't lose However, dimeric toxins and cholera toxins derived from Escherichia coli are highly toxic and these vaccines remain largely unresolved for safety in practical applications in humans. In addition, since the vaccine is used primarily for prevention, there is a problem that it is not effective for patients who have already been infected with Helicobacter.

기타 방법으로는 모든 감염자를 대상으로 하는 제균 치료법의 시행, 엄마가 아기에게 음식을 씹어주는 관행 등을 없애는 공중위생 및 보건교육, 그리고 백신개발 등을 들 수 있다. 그러나 현재 헬리코박터 필로리의 제균에 사용하는 항생제 치료법은 제균율이 80-85% 밖에 되지 않으며 부작용이 적지 않고 비용도 무시할 수 없기 때문에 감염된 모든 사람을 치료하는 것은 실제적인 방안이 되지 못하고, 보건교육도 효과가 그다지 크지 않을 것으로 생각된다.Other methods include sanitization treatment for all infected people, public health and health education that eliminates the mother's practice of chewing food for babies, and vaccine development. However, the current antibiotic treatment used for the elimination of Helicobacter pylori has only 80-85% bactericidal rate, no side effects, and the cost can not be ignored. Therefore, treating all infected people is not a practical solution. I don't think it's that big.

현재 매우 유망한 대안으로 백신개발이 연구되고 있으며, 백신으로는 주로 구강면역요법이 연구되고 있다.Currently, vaccine development is being studied as a very promising alternative, and oral immunotherapy is mainly studied as a vaccine.

구강 면역요법은 헬리코박터 필로리가 위점막에 존재하기 때문에 세균의 항원과 함께 면역보강제를 경구로 투여함으로써 위점막의 면역반응을 유발하여 헬리코박터 필로리의 감염을 예방한다는 것이다.Oral immunotherapy is that because Helicobacter Philosophy is present in the gastric mucosa, oral administration of an adjuvant along with bacterial antigens induces an immune response of the gastric mucosa, preventing infection of Helicobacter Philophyll.

현재 시도되고 있는 항원으로는 초음파로 분쇄한 균체 항원, 요소 분해효소의 단위 성분, 액포를 형성시키는 재조합 세포독성 독소와 열충격 단백질 등이 있다. 또한 면역보강제로는 콜레라 독소와 이보다 인체에 덜 해로운 대장균의 열불안정성 장독소인 이열성 독소 및 이를 유전공학적으로 약독화시킨 독소 등이 이용된다. 실제로 헬리코박터 필로리와 비슷한 헬리코박터 펠리스를 이용한 동물실험에서 구강 면역요법의 예방 효과가 확인되었고 일부 치료 효과도 알려지고 있다.Antigens currently attempted include ultrasonically crushed cell antigens, unit components of urease, recombinant cytotoxic toxins and heat shock proteins that form vacuoles. In addition, as an adjuvant, cholera toxin and dipyrogenic toxin, which is a heat instable enterotoxin of Escherichia coli, which is less harmful to the human body, and a toxin that genetically attenuates it are used. In fact, animal studies using Helicobacter felis, similar to Helicobacter pylori, have been shown to prevent oral immunotherapy and some therapeutic effects are known.

한편 면역계에 의해서 헬리코박터 필로리가 보다 효과적으로 제거되도록 면역 반응의 균형을 변형시키려는 시도도 있다. 만약에 임상학적으로 안전하게 사용할 수 있는 구강 면역요법이 개발된다면 전 인류의 50% 이상이 감염되어 있는 헬리코박터 필로리에 의한 질병을 감소시키는데 크게 도움이 될 것이다.Attempts have been made to modify the balance of the immune response so that the Helicobacter Philosophy is more effectively removed by the immune system. If clinically safe oral immunotherapy is developed, it will greatly help to reduce the disease caused by Helicobacter pylori, which infects more than 50% of humans.

또한 고농도의 산을 견디어내며 균수가 103수준으로 적을지라도 사람의 위에서 정착하여 생존할 수 있는 균주를 가지고 있는 몇 안되는 생물체 중 하나인 유산균을 이용하여 헬리코박터 필로리를 치료할 수 있다는 가능성도 제시되고 있다.Also being presented is a possibility that the withstand naemyeo using one of the lactic acid bacteria of the few organisms that bacteria have a strain that could survive settled on the person, even if the enemy with 10 three-level concentrations of acid to treat Helicobacter pylori .

그러나 아직 다량을 성공적으로 투여하여 위 내에서 충분한 숫자로 정착하여 헬리코박터 필로리의 치료에 이용할 수 있는 특성을 가진 유산균주는 밝혀져 있지 않다.However, lactic acid bacteria that have been successfully administered in large quantities and settle in sufficient numbers in the stomach to be used for the treatment of Helicobacter pylori have not been identified.

상기의 문제점을 해결하기 위한 본 발명은 pH와 유기산 생성능, 항균성 물질의 생성, 상피세포에의 정착성, 헬리코박터 필로리가 분비하는 요소 분해효소의 활성 억제능 등의 평가 및 선발 기준을 통하여 헬리코박터 필로리에 직접적으로 작용하거나 항생제와 수반된 임상적 부작용을 저하시키면서 헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하여 헬리코박터 필로리에 대한 치료역할을 하는 프로바이오틱 유산균을 제공하는 것을 목적으로 한다.In order to solve the above problems, the present invention is directly directed to Helicobacter pylori through evaluation and selection criteria such as pH and organic acid generating ability, production of antimicrobial substance, fixation to epithelial cells, and inhibitory activity of urease degrading enzyme secreted by Helicobacter pylori. The purpose of the present invention is to provide probiotic lactic acid bacteria that act as a therapeutic agent for Helicobacter pylori by specifically inhibiting the growth of Helicobacter pylori while acting or reducing clinical side effects associated with antibiotics.

상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명은 헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 활성을 나타내는 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri) MK-03, 락토바실러스 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus) MK-07에 관한 것이다.The present invention for achieving the above object is to Lactobacillus gasseri MK-03, Lactobacillus acidophilus MK-07 showing activity to specifically inhibit the growth of Helicobacter Philophyllum ( Lactobacillus acidophilus ) MK-07 It is about.

또한 본 발명은 락토바실러스 가세리 MK-03, 락토바실러스 애시도필러스 MK-07 또는 정착능억제에 의해 헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 활성을 나타내는 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis) Bb-12를 이용하여 헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 방법에 관한 것이다.In addition, the present invention Bifidobacterium lactis showing the activity of specifically inhibiting the growth of Helicobacter pylori by Lactobacillus gasery MK-03, Lactobacillus ashidophyllus MK-07 or fixation inhibition ) Bb-12 to specifically inhibit the growth of Helicobacter pylori.

또한 본 발명은 락토바실러스 가세리 MK-03 및 그 배양물을 함유하는 헬리코박터 필로리 생육억제용 발효유제품, 락토바실러스 애시도필러스 MK-07 및 그 배양물을 함유하는 헬리코박터 필로리 생육억제용 발효유제품 및 비피도박테리움 락티스 Bb-12 및 그 배양물을 함유하는 헬리코박터 필로리 생육억제용 발효유제품에 관한 것이다.The present invention also provides a fermented milk product for inhibiting Helicobacter pylori growth containing Lactobacillus gastri MK-03 and its culture, and a fermented milk for inhibiting Helicobacter pylori growth containing Lactobacillus ashdophilus MK-07 and its culture. A fermented milk product for inhibiting the growth of Helicobacter pylori containing the product and Bifidobacterium lactis Bb-12 and its culture.

이하 본 발명을 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

프로바이오틱 유산균 종균 개발에 있어서 전제조건은 우수한 항균능력, 우수한 내산성, 우수한 유산생성능, 높은 요소분해효소의 활성저하능, 우수한 임가공조건과 제품보존성시의 안정성을 들 수 있으며, 본 발명에서는 항균활성, 요소분해효소의 활성저해 및 정착능억제에 의해 헬리코박터 필로리의 생육을 억제하는 것을 중심으로 균주를 동정하였다.In the development of the probiotic lactobacillus spawn preconditions are excellent antibacterial ability, excellent acid resistance, excellent lactic acid production, high urease activity lowering ability, excellent processing conditions and stability during product storage, in the present invention, antibacterial activity , Strains were identified mainly on the inhibition of growth of Helicobacter pylori by inhibition of urease activity and inhibition of fixation capacity.

공지의 균주 및 본 발명자가 인체에서 분리한 신규의 균주들을 포함하는 40여종의 균주를 동정한 결과, 우유발효능이 우수할 뿐만 아니라 항균활성, 장내세포정착능 및 요소분해효소억제활성이 우수하여 헬리코박터 필로리의 생육을 억제할 수 있는 락토바실러스 가세리 MK-03 균주, 락토바실러스 애시도필러스 MK-07 균주 및 비피도박테리움 락티스 Bb-12 균주를 확인하였다.As a result of identifying about 40 strains including known strains and novel strains isolated from the human body, the milk not only has excellent fermentation ability but also has excellent antibacterial activity, intestinal cell fixation ability and urease inhibitory activity. Lactobacillus gaseri MK-03 strain, Lactobacillus ashidophilus MK-07 strain, and Bifidobacterium lactis Bb-12 strain that can inhibit the growth of Helicobacter Philophyllium were identified.

항균활성이 특히 우수하여 항균활성에 의하여 헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 활성을 나타내는 신균주인 락토바실러스 가세리 MK-03 균주와, 요소분해활성저해효과가 특히 우수하여 요소분해효소의 활성저해에 의하여 헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 활성을 나타내는 신균주인 락토바실러스 애시도필러스 MK-07 균주를 확인하여 각각 KCTC 18067P와 KCTC 18066P의 기탁번호로 기탁하였다.The Lactobacillus gaseri MK-03 strain, a new strain showing an activity that specifically inhibits the growth of Helicobacter pylori by its antimicrobial activity, and its urease inhibitory effect was particularly excellent. Lactobacillus ashidophilus MK-07 strain, a new strain showing activity that specifically inhibits the growth of Helicobacter pylori by inhibition of activity, was identified and deposited with the accession numbers of KCTC 18067P and KCTC 18066P, respectively.

락토바실러스 가세리 MK-03 균주는 항균성 물질을 생산하여 헬리코박터 필로리가 인체 유래의 점질물 분비 세포인 HT29-MTX 세포에 정착하는 정도를 감소시킴으로써 헬리코박터 필로리의 생육을 억제한다.The Lactobacillus gaseri MK-03 strain produces an antimicrobial agent and inhibits the growth of Helicobacter phyllori by reducing the extent to which Helicobacter phyllori settles to HT29-MTX cells, which are mucus-secreting cells derived from the human body.

락토바실러스 애시도필러스 MK-07 균주는 헬리코박터 필로리의 요소분해효소의 활성을 감소시켜 헬리코박터 필로리가 위 내에서 서식할 수 없게 함으로써 헬리코박터 필로리의 생육을 억제한다.The Lactobacillus ashidophilus MK-07 strain inhibits the growth of Helicobacter pylori by reducing the activity of Helicobacter pylori urease, preventing the Helicobacter pili from inhabiting the stomach.

또한 정착능억제에 의해 헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 활성을 나타내는 비피도박테리움 락티스 Bb-12 균주를 확인하였다.In addition, the Bifidobacterium lactis Bb-12 strain exhibiting activity that specifically inhibits the growth of Helicobacter pylori by fixation inhibition was identified.

비피도박테리움 락티스 Bb-12 균주는 현재 상업적으로 널리 사용되고 있는 대표적인 프로바이오틱 유산균의 일종으로서 여러 가지 건강증진 기능 및 생리활성 효과에 대한 연구 결과가 다수 발표되었지만, 헬리코박터 필로리의 생육을 억제하는 효과에 대해서는 전혀 밝혀져 있지 않다.Bifidobacterium lactis Bb-12 strain is a representative probiotic lactic acid bacterium that is widely used commercially, and many studies on various health promoting functions and physiological effects have been published, but it suppresses the growth of Helicobacter pylori The effect of doing so is not known at all.

상기와 같은 균주들을 사용하여 체내의 헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제할 수 있고, 따라서 헬리코박터 필로리에 의한 질병의 치료에 사용할 수 있다.Such strains can be used to specifically inhibit the growth of Helicobacter Philophyll in the body, and thus can be used for the treatment of diseases caused by Helicobacter Philophyll.

상기의 균주들을 사용하여 헬리코박터 필로리의 생육을 억제하기 위한 방법으로는 균주들을 이용하여 질병을 치료하는 일반적인 방법들이 모두 사용될 수 있으며, 대표적으로 발효유제품 등으로 가공하여 인체에 투여하는 방법을 사용한다.As a method for inhibiting the growth of Helicobacter pylori using the above strains, all the general methods for treating diseases using strains can be used, and typically, the method is processed into fermented milk products and administered to the human body. .

본 발명의 균주 및 그 배양물을 함유하는 식품, 특히 발효유제품을 제조할 수 있으며, 발효유제품은 통상적인 방법에서 균주만을 본 발명의 균주로 대체하여 제조할 수 있다. 제조된 발효유제품은 헬리코박터 필로리의 생육을 억제하는 작용을 한다.Foods, particularly fermented milk products containing the strain of the present invention and its culture can be prepared, and the fermented milk product can be prepared by replacing only the strain of the present invention in a conventional manner. The fermented milk product prepared serves to inhibit the growth of Helicobacter pylori.

이하 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 보다 용이하게 하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.The present invention will be described in more detail based on the following examples. The following examples are intended to facilitate the understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention.

(실시예 1)(Example 1)

실험균주의 배양Culture of experimental strain

본 발명에서 실험한 균주의 목록을 하기 표 1에서 나타내었다.A list of strains tested in the present invention is shown in Table 1 below.

실험에 사용된 스트렙토코커스(Streptococcus)는 M-17 배양액에서 37℃, 24시간 동안 호기배양하였으며, 락토바실러스와 비피도박테리움은 변형 MRS 배양액에서 37℃, 24시간 동안 혐기배양하였다. Streptococcus used in the experiment was aerobic culture for 24 hours at 37 ℃ in M-17 culture, Lactobacillus and Bifidobacterium were anaerobic culture for 37 hours, 24 hours in modified MRS culture.

공시균주로 사용한 헬리코박터 필로리 균주(Helicobacter pyloriTV130)는 BHI 배양액 (0.25% 효모추출물, 10% 말혈청, 0.4% 캠필로박터 선택성 보충물을 함유)에서 37℃, 24시간 동안 10% CO2배양기에서 배양하였다. Helicobacter pylori TV130 used as a test strain was cultured in a BHI culture (containing 0.25% yeast extract, 10% horse serum, 0.4% Campylobacter selective supplement) in a 10% CO 2 incubator for 24 hours at 37 ° C. It was.

(실시예 2)(Example 2)

페이퍼 디스크(paper disk)법에 의한 항균효과측정Antibacterial effect measurement by paper disk method

헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 유산균을 선발하기 위하여 페이퍼 디스크법을 사용하여 유산균의 헬리코박터 필로리에 대한 항균 효과를 측정하였다. 실험조건은 다음과 같다.In order to select lactic acid bacteria that specifically inhibit the growth of Helicobacter pylori, the antibacterial effect of Lactobacillus on Helicobacter pylori was measured using the paper disk method. Experimental conditions are as follows.

즉, 헬리코박터 필로리 TV130 균wn 배양액 100 ㎕를 HP-CM 평판배지에 주입하여 표면접종하고 여기에 멸균된 페이퍼 디스크를 놓은 후, 변형 MRS 배양액이나 M-17 배양액에서 생육시킨 유산균 배양액 60 ㎕를 페이퍼 디스크 위에 분주하여 10% CO2배양기에서 37℃로 배양하였다. 배양한 후 형성된 생육 억제환의 크기를 측정하여 헬리코박터 필로리에 대한 항균성 정도를 계측하였다. 이때 페이퍼 디스크는 10mm 직경의 것을 사용하였다.In other words, 100 μl of Helicobacter Philoly TV130 bacterial culture medium was inoculated onto HP-CM plate medium, surface inoculated, a sterile paper disc was placed thereon, and 60 μl of the lactic acid bacteria culture medium grown in modified MRS medium or M-17 medium. Aliquots were made on discs and incubated at 37 ° C. in a 10% CO 2 incubator. After culturing, the size of the growth inhibiting ring formed was measured to measure the degree of antimicrobial activity against Helicobacter pylori. At this time, a paper disc of 10 mm diameter was used.

그 결과를 표 2에 나타내었으며, 실험에 사용된 유산균 중에서 본 발명자에 의해서 인체에서 분리된 락토바실러스 가세리 MK-03 균주가 헬리코박터 필로리에 대하여 가장 우수한 항균 활성을 나타냄을 알 수 있다.The results are shown in Table 2, and among the lactic acid bacteria used in the experiment, it can be seen that the Lactobacillus gaseri MK-03 strain isolated from the human body shows the best antimicrobial activity against Helicobacter pylori.

(실시예 3)(Example 3)

Caco-2 세포에 대한 정착능 비교 실험Comparison of Fixation Capacity for Caco-2 Cells

헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 유산균을 선발하기 위하여 Caco-2 세포에 대한 정착능을 비교하였다. 정착능비교를 위한 실험 조건은 다음과 같다.In order to select lactic acid bacteria that specifically inhibit the growth of Helicobacter pylori, the ability to settle against Caco-2 cells was compared. The experimental conditions for the comparison of fixation ability are as follows.

변형 MRS 배양액에서 37℃, 20시간 동안 혐기적으로 배양하여 유산균 만을 원심분리하여 완충액으로 현탁한 현탁액 100 ㎕(5×107cfu/well)를 24조 플레이트에 첨가하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응 후 세척하여 계면활성제로 유산균과 상피세포를 분리하여 변형 MRS 배지와 BL 아가배지에서 37℃, 20시간 동안 혐기배양하여 형성된 집락을 계측하였다.In a modified MRS culture medium, lactic acid bacteria were incubated anaerobicly for 20 hours at 37 ° C. for 20 hours, and 100 μl (5 × 10 7 cfu / well) of the suspension suspended in buffer was added to a 24 bath plate and reacted for 2 hours. After the reaction was washed to separate the lactic acid bacteria and epithelial cells with a surfactant was measured colonies formed by anaerobic culture in modified MRS medium and BL agar medium for 37 ℃, 20 hours.

그 결과를 하기 표 3에 나타내었으며, 실험에 사용된 유산균 중에서 비피도박테리움 락티스 Bb-12 균주가 가장 우수한 Caco-2 세포에 대한 정착능을 나타냄을 알 수 있다.The results are shown in Table 3 below, and it can be seen that Bifidobacterium lactis Bb-12 strain among the lactic acid bacteria used in the experiments exhibited the best ability to settle for Caco-2 cells.

(실시예 4)(Example 4)

요소분해효소의 활성측정Activity measurement of urease

유산균에 의한 요소분해효소 활성의 감소에 의해 헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 유산균을 선발하기 위하여 요소 분해효소의 활성 측정에 의한 헬리코박터 필로리의 생육 억제능 실험을 하였다.In order to select lactic acid bacteria that specifically inhibit the growth of Helicobacter pylori by the reduction of urease activity by lactic acid bacteria, the growth inhibition of Helicobacter pylori was measured by measuring the activity of urease.

실험을 위해 시판되고 있는 신속 우레아제테스트(rapid urease test, Jatrox test, Rohm-Pharma GmbH, Weiterstadt, Germany)를 이용하였으며, 실험방법은 다음과 같다.A rapid urease test (rapid urease test, Jatrox test, Rohm-Pharma GmbH, Weiterstadt, Germany) was used for the experiment. The experimental method was as follows.

먼저 헬리코박터 필로리 배양액을 원심분리(3,000rpm, 10분)하여 PBS로 2회 세척한 후 배양하지 않은 신선한 BHI 배지로 동량 증량하였다. 한편 배양하지 않은 신선한 BHI 배지가 함유된 24조 플레이트에 유산균 배양 상등액을 각각 0%, 10%, 20%씩 첨가하고 준비된 헬리코박터 필로리 배양액을 2% 접종하여 37℃에서 15시간 동안 10% CO2배양기에서 배양하였다.First, the Helicobacter Philophyllium medium was centrifuged (3,000 rpm, 10 minutes), washed twice with PBS, and then increased in the same amount with fresh uncultured BHI medium. Meanwhile, in the lactic acid culture supernatant in a non-culture containing fresh BHI medium XXIV plate respectively 0%, 10%, 37 ℃ was added by 20% and inoculated with the prepared H. pylori culture medium 2% for 15 hours and 10% CO 2 Cultured in the incubator.

요소 분해효소의 활성을 측정하기 위하여 반응용액 200㎕와 상기의 시료 10㎕를 혼합하여 23℃에서 30분 동안 반응시킨 후 560nm에서 흡광도를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.In order to measure the activity of urease, 200 μl of the reaction solution and 10 μl of the sample were mixed and reacted at 23 ° C. for 30 minutes, and the absorbance was measured at 560 nm. The results are shown in Table 4 below.

표 4의 결과에서, 실험에 사용된 유산균 중에서 본 발명자에 의해서 인체에서 분리된 락토바실러스 애시도필러스 MK-07 균주가 가장 우수한 요소 분해효소의 활성 억제 효과를 나타냄을 알 수 있다.From the results of Table 4, it can be seen that the Lactobacillus ashidophilus MK-07 strain isolated from the human body by the present inventors among the lactic acid bacteria used in the experiment showed the best inhibitory effect of urease.

* SCS(Spent Culture Supernatant) : 소비된 배양상등액* SCS (Spent Culture Supernatant): Consumed culture supernatant

* 대조구 : 헬리코박터 필로리 TV130 SCS 0%, 0.426* Control: Helicobacter Philly TV130 SCS 0%, 0.426

(실시예 5)(Example 5)

유산균의 우유 발효능 및 유산 생성능 실험Milk Fermentation and Lactic Acid Production of Lactic Acid Bacteria

헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 유산균을 선발하고 이들 유산균을 이용하여 헬리코박터 필로리의 생육을 억제하는 프로바이오틱 발효유제품에의 응용성을 검토하기 위하여 우유 발효능과 유산 생성능 실험을 진행하였다.In order to select lactic acid bacteria that specifically inhibit the growth of Helicobacter pylori, and to examine the applicability to probiotic fermented milk products that inhibit the growth of Helicobacter pylori using these lactic acid bacteria, milk fermentation capacity and lactic acid production capacity test are conducted. It was.

즉, 11% 탈지유에 배양상등액이 제거된 유산균 현탁액을 1-5×106cfu/ml 로 접종하여 37℃에서 호기적으로 배양하였으며 균수는 변형 MRS 아가에서 측정하였고, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.That is, lactic acid bacteria suspension in which the culture supernatant was removed in 11% skim milk was inoculated at 1-5 × 10 6 cfu / ml and cultured aerobicly at 37 ° C., and the number of bacteria was measured in modified MRS agar, and the results are shown in Table 5 below. Indicated.

표 5의 결과에서 알 수 있듯이, 우유 배양액의 pH와 적정산도, 생균수 모두 양호하였으며 관능검사 결과도 양호한 풍미를 제공하는 것으로 나타났다. 따라서 이들 유산균을 이용한 프로바이오틱 발효유제품은 헬리코박터 필로리의 예방 및 치료식으로 응용이 가능하다는 것을 알 수 있다.As can be seen from the results of Table 5, the pH, titratable acidity, and viable cell count of the milk culture were good, and the sensory test result also showed good flavor. Therefore, it can be seen that probiotic fermented milk products using these lactic acid bacteria can be applied as a preventive and therapeutic formula for Helicobacter pylori.

* Bif.: 비피도박테리움,Lb.: 락토바실러스. * Bif. : Bifidobacterium, Lb. : Lactobacillus.

(실시예 6)(Example 6)

유산균의 종합 평가 및 선발 결과Comprehensive evaluation and selection result of lactic acid bacteria

상기 실시예들에서 확인된, 페이퍼 디스크법에 의한 항균효과, Caco-2 세포에 대한 정착성, 요소분해효소의 활성측정을 통한 헬리코박터 필로리 억제능, 유산균과 헬리코박터 필로리의 동시배양에 따른 총균수와 요소 분해효소의 활력변화의 결과를 하기 표 6에 나타내었다.Confirmed in the above examples, the antibacterial effect by the paper disk method, fixability to Caco-2 cells, Helicobacter Philophyllose inhibitory activity by measuring the activity of urease, total bacterial count according to the simultaneous culture of lactic acid bacteria and Helicobacter Philo The results of the changes in the vitality of and urease are shown in Table 6 below.

표 6에서 알 수 있듯이, 실험에 사용된 유산균 중에서 락토바실러스 가세리 MK-03 균주, 락토바실러스 애시도필러스 MK-07 균주, 비피도박테리움 락티스 Bb-12 균주가 헬리코박터 필로리의 생육을 억제하는 활성이 상기의 실험 항목 모두에서 우수한 것으로 나타났다.As can be seen from Table 6, among the lactic acid bacteria used in the experiment, Lactobacillus gaseri MK-03 strain, Lactobacillus ashdophyllus MK-07 strain, and Bifidobacterium lactis Bb-12 strain showed growth of Helicobacter pylori. Inhibitory activity was found to be good in all of the above experimental items.

특히 락토바실러스 가세리 MK-03 균주는 항균 활성에서, 락토바실러스 애시도필러스 MK-07 균주는 요소 분해효소의 활성 억제에 의해서, 비피도박테리움 락티스 Bb-12 균주는 정착능 저해에 있어서 매우 우수한 헬리코박터 필로리 생육 억제능을 나타냈다.In particular, Lactobacillus gaseri MK-03 strain was antibacterial activity, Lactobacillus ashidophilus MK-07 strain was inhibited by the activity of urease, Bifidobacterium lactis Bb-12 strain was inhibited in fixation ability Very good Helicobacter pylori growth inhibition.

상기와 같은 본 발명의 결과로서 선발된 유산균인 락토바실러스 가세리 MK-03 균주, 락토바실러스 애시도필러스 MK-07 균주, 비피도박테리움 락티스 Bb-12 균주는 실험에 사용된 항균 활성, 정착성, 요소 분해효소의 활성 억제 등의 선발 기준을 모두 만족하면서 각각 항균 활성, 요소 분해효소 활성의 억제 및 정착능저해에 의해서 헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제한다.Lactobacillus gaseri MK-03 strain, Lactobacillus ashdophyllus MK-07 strain, Bifidobacterium lactis Bb-12 strain, which are selected as a result of the present invention as described above, are antibacterial activity, The growth of Helicobacter pylori is specifically inhibited by antimicrobial activity, urease activity inhibition and inhibition of fixation ability, respectively, while satisfying all selection criteria such as fixability and inhibition of urease activity.

따라서 헬리코박터 필로리의 치료에 있어서 항생제 처리 등에 의해서 발생하는 문제점과 부작용을 최소화하면서 위염, 위궤양, 십이지장궤양 등의 예방 및 치료에 사용할 수 있으며, 발효유제품 등에 응용할 수 있다.Therefore, it can be used for the prevention and treatment of gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer, etc., while minimizing the problems and side effects caused by antibiotic treatment in the treatment of Helicobacter pylori, it can be applied to fermented milk products.

Claims (6)

삭제delete 삭제delete 삭제delete 요소분해효소의 활성저해에 의하여 헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 활성을 나타내는 락토바실러스 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus) MK-07(기탁번호 : KCTC 18066P). Lactobacillus acidophilus MK-07 (Accession No .: KCTC 18066P), which exhibits the activity of specifically inhibiting the growth of Helicobacter pylori by urease deactivation. 제4항에 따른 락토바실러스 애시도필러스 MK-07을 이용하여 헬리코박터 필로리의 생육을 특이적으로 억제하는 방법.A method of specifically inhibiting the growth of Helicobacter Philophyllus using Lactobacillus ashidophilus MK-07 according to claim 4. 제4항에 따른 락토바실러스 애시도필러스 MK-07 및 그 배양물을 함유하는 헬리코박터 필로리 생육억제용 발효유제품.A fermented milk product for inhibiting Helicobacter pylori growth, comprising Lactobacillus ashidophilus MK-07 according to claim 4 and a culture thereof.
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