KR100431364B1 - 펜타닐과서펜타닐을경피성일렉트로트랜스포트투여하기위한장치및그제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 진통제, 즉 펜타닐 및 서펜타닐을 위한 개선된 일렉트로트랜스포트 약품 투여에 관한 것이다. 펜타닐/서펜타닐은 일렉트로트랜스포트 장치 (10) 내에서 사용하기 위하여 히드로겔 제제 내에 함유된 수용성 할라이드염 (예를 들어, 펜타닐 히드로클로라이드) 으로서 제공된다. 본 발명에 따라서, 일렉트로트랜스포트 투여 장치 (10) 의 도너 전극 (22) 은 은으로 구성되며, 도너 저장소 (26) 는 부가적인 클로라이드 이온 소오스를 실제적으로 가지고 있지 않으며, 펜타닐/서펜타닐 할라이드의 소정의 "초과" 적재량을 포함하여서 관련 표피 변색을 갖는 은 이온 이동을 방지한다.
Description
표피를 통한 확산으로 약품을 투여하는 경피 투여는 피하 주사 및 경구 투여와 같은 종래의 투여 방법 이상의 개선점을 제공한다. 경피제(transdermal drug) 투여는 경구제 투여에서 볼 수 있는 장관초회통과효과 (hepatic first pass effect) 를 피할 수 있다. 경피제 투여는 또한 피하 주사와 관련된 환자의 불만을 또한 해소한다. 부가적으로, 경피 투여는 임의의 형태의 경피 투여 장치를 확장 제어 투여 방법에 의하여 초과시간 동안, 환자의 혈류 내에서 약품을 좀 더 일정한 농도로 제공할 수 있다. 용어 "경피" 투여는, 넓게는 동물의 표피, 점막 혹은 손톱과 같은, 체표면을 통한 약품의 투여를 포함한다.
표피는 체내로 물질을 경피 투과하는데 있어서 최초 장벽으로서 작용하며, 약품과 같은 치료제를 경피 투여하는데에 대한 신체의 주된 저항이다. 현재까지는, 수동적인 확산에 의한 약품의 투여를 위하여 표피의 투과성을 강화하거나 혹은 신체의 저항을 감소시키는데 그 노력이 집중되었다. 경피성 약품의 유동율을 증가시키기 위하여 다양한 방법이 시도되고 있으며, 그 중에서도 특히, 화학적 유동율 강화제를 사용하는 방법이 시도되고 있다.
경피성 약품의 투여 비율을 증가시키는 다른 접근 방법은 전기 에너지 및 음파 에너지와 같은 선택적인 에너지원을 사용하는 것을 포함한다. 전기적인 것과 연관된 경피 투여는 또한 일렉트로트랜스포트로서 언급된다. 여기서 사용되는 "일렉트로트랜스포드" 란 용어는 일반적으로 표피, 점막 맴브래인 혹은 손톱과 같은 맴브래인을 통하여 약품을 투여하는 것에 관한 것이다. 상기 투여는 전기 전위를 인가함으로서 유도되거나 혹은 촉진된다. 예를 들어, 유용한 치료제가 표피를 통한 일렉트로트랜스포드 투여에 의해서 인체의 조직 순환제로 유도될 수도 있다. 넓게 사용되는 일렉트로트랜스포트 과정, 전자이동(또는 (생물)이온영동(iontophoresis) 법), 은 전하 이온이 전기적으로 유도되어 전송되는 것을 포함한다. 다른 형태의 일렉트로트랜스포트, 전기삼투압(electroosmosis), 는 상기 액체는 전기장의 영향하에서 전달되는 약품을 포함하는 액체의 흐름을 수반한다. 또다른 형태의 일렉트로트랜스포트 과정, 일렉트로포레이션(electroporation), 은 전기장의 인가에 의해서 생물학적 맴브래인 내에서 일시적으로 존재하는 포어의 형성을 수반한다. 약품은 수동적으로 (즉, 전기적인 보조없이) 혹은 능동적으로 (즉 전기전위의 영향 아래서), 포어(pore) 를 통하여 투여될 수 있다. 그러나, 어떤 주어진 일렉트로트랜스포트 과정에서도,적어도 "수동성" 확산을 포함하는, 하나 이상의 상기 과정이 어느 정도까지는 동시에 나타날 수도 있다. 따라서, 여기서 사용되는 용어 "일렉트로트랜스포트" 는 가능한 가장 넓게 해석되어야 하기 때문에, 전기적으로 유도되거나 혹은 강화된 하나 이상의 약품의 전송을 포함하는 것을 말하며, 상기 약품이 특정한 한 메카니즘에 의해서든지 혹은 여러 메카니즘에 의해서든지간에 실제적으로 전송될 때, 상기 약품은 전하를 가질 수도, 가지지 않을 수도 혹은 그 양자가 혼합되어 있을 수도 있다.
일렉트로트랜스포트 장치는 2 개 이상의 전극을 사용하여, 상기 전극은 표피, 손톱, 점막 맴브래인 혹은 다른 체표면의 임의의 부분과 전기적으로 접촉된다. 일반적으로 "도너(doner)" 전극으로 불리는 한 전극은 약품을 체내로 투여하는 전극이다. 일반적으로 "카운터" 전극으로 불리는 다른 전극은 신체를 통하여 전기 회로가 폐쇄되게 하는 작용을 한다. 예를 들어, 만일 투여된 약품이 양전하이면, 즉 양이온 이면, 애노드(anode)은 도너 전극이며, 캐소드(cathode)는 회로를 완성하도록하는 카운터 전극이다. 선택적으로, 만일 약품이 음전하이면, 즉 음이온이면, 캐소드는 도너 전극이며 애노드는 카운터 전극이다. 부가적으로, 만일 음이온성 약품 및 양이온성 약품 이온들, 혹은 전하를 갖지 않은 용해된 약품이 투여된다면, 애노드 및 캐소드 양자는 도너 전극으로 고려될 수 있다.
또한, 일렉트로트랜스포트 투여 시스템은 일반적으로 체내로 투여될 약품의 소오스 혹은 저장소를 하나 이상 요구한다. 그런 도너 저장소의 예들은 주머니 혹은 공동, 다공성 스폰지 혹은 패드(pad), 및 친수성 폴리머 혹은 젤(gel) 매트릭스를 포함한다. 그런 도너 저장소는 전기적으로 접속되고, 애노드 혹은 캐소드와 체표면 사이에 배치되어서, 하나 이상의 약품 혹은 약제의 고정된 소오스 혹은 재활용 소오스를 제공한다. 일렉트로트랜스포트 장치는 하나 이상의 베터리 등의 전력원을 또한 갖는다. 전형적으로, 전원의 한 극은 도너 전극과 전기적으로 접속되어 있으며, 반대 극은 카운터 전극과 전기적으로 접속되어 있다. 일렉트로트랜스포트 약품의 투여 비율이 장치에 의해서 인가된 전류에 거의 비례하는 것으로 보이기 때문에, 많은 일렉트로트랜스포트 장치는 전극을 통하여 인가되는 전압, 전류 혹은 전압 및 전류를 제어하는 전기제어기를 일반적으로 가져서, 약품 투여 비율을 조정한다. 이들 제어 회로는 전원에 의해서 공급된 전압, 전류 혹은 전압 및 전류의 진폭, 극성, 타이밍, 파형등을 제어하기 위하여 다양한 전기적 구성요소를 사용한다. 예를 들어, 맥니콜스(McNichols) 등의 미국 특허 5,047,007 을 참조하기 바란다.
현재까지, 상업적인 경피성 일렉트로트랜스포트 약품 투여 장치 (예를 들어, 유타주의 솔트 레이크 시티의 로메드 인코포레이션에서 판매되는 포레서(Phoresor), 미네소타주의 세인트 파울의 엠피 인코포레이션에서 판매되는 듀펠 이온토포레시스 시스템, 유타주의 로가의 웨스코 인코포레이션에서 판매되는 웹스터 스웨트 인듀서(Webster Sweat Inducer), 모델 3600) 는 소형의 전원공급 장치와 한 쌍의 표피 접촉 전극을 일반적으로 사용해왔다. 상기 도너 전극은 약품 용액을 포함하며 카운터 전극은 생체 적합성 전해염의 수용액을 포함한다. 전원공급 장치는 전극을 통하여 인가된 전류의 양을 조정하는 전기제어기를 갖는다. "보조" 전극은 긴 (예를 들어 1 내지 2 미터) 도전체 배선 혹은 케이블에 의해서 전원공급 장치와 접속된다. 상기 배선 접속은 단전될 수도 있어서 환자의 이동과 활동성을 제한한다. 전극과 제어기 사이의 배선 또한 환자에게 귀찮고 불편한 것이 될 수도 있다. "보조" 전극 부품들을 사용하는 소형 전원공급 장치의 다른 예들은 자코브젠 (Jacobsen) 등의 미국 특허 4,141,359 (도 3 및 도 4 참조) 와, 라프래드(LaPrade) 의 미국 특허 5,006,108 (도 9 참조) 과, 마우레(Maurer) 등의 미국 특허 5,254,081 에 개시되어 있다.
좀더 최근에는, 작고 독립적인 일렉트로트랜스포트 투여 장치를 장시간 동안 표피 상에 입히거나, 때때로는 옷 아래에 놓는 것이 제안되었다. 그런 작고 독립적인 일렉트로트랜스포트 투여 장치는 예로서 탑퍼(Tapper) 의 미국 특허 5,224,927 과, 시발리(Slbalis) 등의 미국 특허 5,224,928 과, 헤이네즈(Haynes) 등의 미국 특허 5,246,418 에 개시되어 있다. WO 93/01807 은 (생물)이온 영동(iontophoresis)에 의한 약을 투여하는 능동적 약 저장소 및 분산에의해 약을 투여하는 수동적 약 저장소 둘 다를 포함하는 독립적인 경피성 약 투여 장치 시스템을 개시하고 있다. 경피적으로 펜타닐을 투여하기 위한 시스템이 한 실시예에 기재되어 있고, 서펜타닐을 경피적으로 투여하는 시스템이 또다른 실시예에 기재되어 있다. 상기 명세서는 또한 수동적이고 (생물)이온영동(iontophoretic) 약 투여 시스템에 관련된 많은 초기 발명 및 문헌을 개시하고 있다.
다중 약품 함유 장치를 사용하기에 적당한 재활용성 제어기를 갖는 일렉트로트랜스포트 장치를 사용하는 것이 최근에 제안되기도 하였다. 상기 약품 함유장치는 약품이 떨어졌을 때, 제어기로부터 단순하게 분리되며, 그런 후 새로운 약품 함유 장치를 제어기와 접속시킨다. 이러한 방법으로, 상기 장치의 비교적 비싼 하드웨어 (예를 들어, 베터리, LED's, 회로 하드웨어 등) 가 재활용 제어기 내에 함유될 수 있으며, 비교적 비싸지 않은 도너 보유기 및 카운터 보유기 매트리스가 단일사용/일회용 약품 함유 장치 내에 함유될 수 있어서, 일렉트로트랜스포트 약품 투여의 전체값을 떨어뜨린다. 일렉트로트랜스포트 장치의 예들은 재활용 제어기를 구비하고 있으며, 이것은 약품 함유 장치와의 연결에서 분리할 수 있는데, 사지 (Sage, Jr) 등의 미국 특허 5,320,597 과, 시발리스(Sibalis) 의 미국 특허 5,358,483 과, 시발리스 등의 미국 특허 5,135,479 (도 12) 과, 데바네 (Devane) 등의 영국 특허 출원 2 239 803 에 개시되어 있다.
일렉트로트랜스포트 장치의 또다른 개발에 있어서는, 알콜 및 글리콜(glycols) 과 같은 다른 액체 용액과 비교할 때, 물이 뛰어난 생체 적합성에 의해서 일렉트로트랜스포트 약품 투여용으로는 적절한 액체 용액이기 때문에, 약품과 전해물 저장기 매트릭스로서 사용하기에는 히드로겔(hydrogel) 이 특히 적절하다. 히드로겔은 높은 평형수 함량을 가지며, 빠르게 물을 흡수할 수 있다. 부가적으로, 히드로겔은 표피 및 점막성 맴브레인과 좋은 생체 적합성을 갖는 경향이 있다.
경피성 투여에서 특별히 관심있는 것은 약한 통증에서 심한 통증까지를 관리하기 위하여 진통제를 투여하는 것이다. 과잉 투여의 내지된 위험 및 불충분한 투여의 불편함을 피하기 위하여, 약품 투여의 비율 및 간격을 제어하는 것이 진통제의 경피성 투여에 특별히 중요하다.
경피성 투여 루트에서 응용을 찾을 수 있는 진통제군의 한 부류가 합성 아편류, 즉 4-아닐린 피페리딘(4-aniline piperidines)군 이다. 합성 아편류, 예를 들어, 펜타닐 및 서펜타닐 (sufentanil) 과 같은 임의의 유도체가 경피성 투여에 특히 적절하다. 이들 합성 아편류는 통증을 빠르게 해소시키며, 높은 효력 및 짧은 작용시간으로을 특징으로 한다. 그들은 모르핀 보다 80 및 800 배의 효력을 갖는 것으로 평가된다. 이들 약제들은 아민과 같은 약한 염기이며, 그 주된 부분은 산성 배지에서 양 이온성이 된다.
플라즈마 농도를 결정하기 위한 생체 내의 연구에서, 티스만 (Thysman) 과 프리트 (Preat)(Anesth. Analg.77(1993) pp.61-66) 는 펜타닐과 서펜타닐의 단순한 확산을 pH 5 의 시트레이트 완충액에서의 일렉트로트랜스포트 투여와 비교했다. 단순한 확산은 어떤 검출할 수 있는 플라즈마 농도를 생성하지 않는다. 도달할 수 있는 플라즈마 레벨은 표피를 가로지를 수 있는 약품의 최대 유동율과 배포의 용적과 청정등과 같은 약품의 약용동력학 특성에 의존한다. 일렉트로트랜스포트 투여는 수동성 경피 패치(patches) 와 비교할 때, 상당히 감소된 래그(lag) 시간 (즉, 피크 플라즈마 레벨을 얻기에 필요한 시간) 을 갖는 것으로 기록되어 있다(1.5 h 에 대한 14 h). 상기 연구자들은 상기 진통제의 일렉트로트랜스포트가 고전적인 패치보다 좀 더 빠른 고통의 제어를 제공할 수 있으며, (전류를 제어함으로서) 약품의 펄스화된 방출은 고전적인 패치의 일정한 투여와 필적할 수 있는 결과를 얻었다. 또한 티스만 등의Int. J. Pharma., 101 (1994) pp. 105-113 과, 브이. 프리트 등의Int. J. Pharm., 96 (1993) pp.189-196 (서펜타닐) 과, 고울라브(Gourlav) 등의Pain, 37 (1989) pp. 193-202 (펜타닐), 세벨등의 Eur. J. Clin. Pharmacol. 32 (1987) pp. 529-531 (펜타닐과 서펜타닐) 을 참조할 수 있다. 예를 들어, 진통을 유도하기 위하여 펜타닐과 같은, 아편성 진통제의 전기적 보조 경피 투여 및 확산 등에 의한 수동성 투여는 또한 특허 문서에 개시되어 있다. 예를 들어, 갈르(Gale) 등의 미국 특허 4,588,580 과 튜웨스(Theeuwes) 등의 미국 특허 5,232,438 을 참조하기 바란다.
지난 몇 년 동안, 수술 후의 고통 해소는 일렉트로트랜스포트 투여법보다는 투여 시스템에 관심을 기울였다. 특히, 주목해야하는 것은, 소정의 한계 내에서, 환자가 받는 진통제의 양을 제어하도록 하는 장치와 시스템을 제공한다는 것이다. 이러한 형태의 장치는 진통제 투여의 환자제어가 의사에 의해서 규정된 복용량을 투여하는 것보다 환자에게 적은 진통제를 투여하는 결과를 낳는다. 자체투약 혹은 환자제어 자체투약은 환자제어 통증관리(patient-controlled analgesia : PCA) 로서 알려져 있다.
알려져 있는 PCA 장치는, 예를 들어, 거대한 교류 혹은 다용량 다중 베터리 팩인 다용량성 전력원을 요구하는 일반적으로 전기역학적인 펌프이다. 그 거대함과 복잡성 때문에, 일반적을 사용할 수 있는 PCA 장치는 일반적으로 환자가 침대 혹은 어떤 다른 특별히 고정된 위치에만 한정되게된다. 상기 PCA 장치는 정맥주사선 혹은 유도된 정맥, 동맥 혹은 다른 기관으로 삽입되어져야만하는 도뇨관을 사용하여 자격있는 의료 기술자에 의해서 환자에게 약품을 투여한다. 상기 기술은 진통제를 투여하기 위하여 표피 장벽을 뛰어넘는 것을 요구한다.(지데브(Zdeb) 의 미국 특허 5,232,448 참조). 그러므로, 상업적으로 사용할 수 있는 PCA 장치를 사용할 때, 수반되는 오염의 위험을 동반하면서 PCA 장치를 작동하고 관리해야 하기 때문에, PCA 는 높은 기술의 의료 기술자가 요구된다. 또한, 일상적으로 사용할 수 있는 PCA 장치 그 자체는 그들의 피부 (즉 정맥 혹은 피하) 관통의 방법에 의해서 사용되기 때문에 다소 고통을 수반한다.
상기 기술은 적절한 고통의 감소를 얻기 위하여 투여된 약품 양의 관점 및 환자 제어 방법에서 종래의 PCA 와 맞설 수 있는 경피성 일렉트로트랜스포트 장치의 방법에서의 기술은 거의 생성되지 않았다. 또한, 예를 들어, 진통제의 정맥주사 투여등을 위한 환자제어 전기역학적 펌프와 비교할 수 있는 성능 특성을 가지며 장시간 안정성을 갖는, 진통제 일렉트로트랜스포트, 예를 들어 펜타닐 경피성 일렉트로트랜스포트 투여를 위한, 히드로겔을 제공하기 위한 진보적인 진행이 거의 없었다. 작고 독립적인 환자제어 장치 내에서의 일렉트로트랜스포트 투여의 편리함을 얻기 위한 적절한 장치 내에 진통제를 제공할 필요가 있다.
본 발명은 일반적으로 개선된 일렉트로트랜스포트(electrotransport) 약품 투여에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 진통제, 특히 펜타닐 및 펜타닐 유사약종을 개선된 일렉트로트랜스포트 투여하기 위한 장치, 구성요소 및 방법에 관한 것이다.
본 발명은 첨부된 도면과 함께 다음에서 설명될 것이다.
도 1 은 본 발명에 따른 일렉트로트랜스포트 약품 투여 장치의 사시도이다.
발명의 실시를 위한 형태
본 발명은 넓게는 진통 효력을 얻기 위하여, 수용액염 형태로, 펜타닐 혹은 서펜타닐의 경피성 일렉트로트랜스포트 투여하기 위한 개선된 장치에 관한 것이다. 본 발명은 펜타닐 혹은 서펜타닐 할라이드 도너 저장소 구성요소에 관한 것이며, 도너 저장소는 은 애노딕 도너 전극을 갖는 일렉트로트랜스포트 투여 장치에서 사용하기에 적당하며, 그 제제는 은 애노드의 산화 동안 형성되며, 환자의 표피로 약품과 함께 동시에 투여되는, 은 이온으로 인한 표피 변색을 방지하는데에 효과적이이다.
펜타닐 및 서펜타닐이 모두 염기이기 때문에, 펜타닐 및 서펜타닐의 염은 일반적으로 산첨가염, 즉 시트레이트염, 히드로클로라이드염 등이다. 펜타닐의 산첨가염은 일반적으로 약 25 내지 30 mg/mL 의 수용해도를 갖는다. 서펜타닐의 산첨가염은 일반적으로 45 내지 50 mg/mL 의 수용해도를 갖는다. 상기 염이 용액 (예를 들어, 수용액) 에 넣어질 때, 염은 용해되고 프로톤(proton)화된 펜타닐 혹은 서펜타닐 양이온 및 카운터(예를 들어 시트레이트염 혹은 염화물) 음이온을 형성한다. 예컨데, 펜타닐/서펜타닐 양이온은 일렉트로트랜스포트 투여 장치의 애노딕 전극으로부터 투여된다. 은 애노딕 전극은 애노딕 저장소에서 pH 의 안정성을 유지하는 방법으로서 경피성 일렉트로트랜스포트 투여를 위하여 제안되었다. 예를 들어, 운터레커 등의 미국 특허 5,135,477 및 피텔렌즈(Petelenz) 등의 미국 특허 4,752,285 를 참조한다. 상기 특허는 또한 일렉트로트랜스포트 투여 장치 내에서 은 애노딕 전극을 사용하는 경우의 단점 중 하나를 말하고 있는데, 즉, 은 애노드를 통하는 전류의 인가는 은을 산화(Ag -> Ag++ e-) 시켜서, 일렉트로트랜스포트에 의해서 표피로 투여하기 위한 양이온성 약품과 경쟁하게되는 은 양이온을 형성한다. 표피로의 은이온 이동은 표피의 일시적인 경피 변색(TED) 을 발생시킨다. 이들 특허에 부가하여, 핍스(Phipps) 등의 WO 95/27350 은 경피성 일렉트로트랜스포트 투여 장치의 도너 저장소 내에서, 고분자량 클로라이드 수지의 형태로, 부가적인 클로라이드 이온 소오스를 사용하는 것을 말하고 있다. 이들 수지는 은 이온이동, 관련 표피 변색을 방지하기 위한 충분한 클로라이드를 제공하는데에 매우 효과적이기는하나, 상기 수지는 투여된 약품과의 역반응 (즉, 수지와 약품이 혼합), 환자의 표피와의 역반응 (즉 표피 염증 반응에 기여) 혹은 그 양자를 또한 가질 수 있다. 그러므로, 다음의 토론을 목적으로, 본 발명의 도너 저장소 제제는 그런 제 2 차 클로라이드 이온 소오스 수지가 실제적으로 없다고 가정될 것이다. 물론, 경피성 일렉트로트랜스포트 장치의 작동중, 환자의 신체부터의 클로라이드 이온은 표피에서 애노딕 저장소로 이동될 것이다. 상기 선천적 현상은 또한 본 발명의 장치의 작동중 발생되며, 예컨데, 표피로부터 애노딕 도너 저장소로 유입되는 클로라이드는 여기서 말하는 용어로서, "할라이드/클로라이드 이온의 부가적인 소오스" 로서 고려되지 않는다. 운테르커 및 피텔렌즈 특허는 할라이드 형태로 양이온성 약품을 제공하여서 은 이온의 이동을 방지(즉, 은 이온은 약품의 할라이드 카운터 이온과 반응함으로서 수불용성 은 할라이드 침전물을 형성한다;Ag++ X--> AgX) 하는 것을 지시하고는 있으나, 이것은 펜타닐 할라이드의 초과량 (즉, 진통 효과를 얻기 위하여 환자에게 투여될 필요가 있는 펜타닐 할라이드염의 초과량) 이 은 이온 이동을 방지하기 위하여 일렉트로트랜스포트 펜타닐 투여의 도너 저장소에 설치되어야만 한다는 것을 말해주고 있다. 이것은 연장된 예를 들어 약 6 시간 보다 긴 시간동안 일렉트로트랜스포트 전류의 인가하는데 적절한 경피성 일렉트로트랜스포트 투여 장치에 대하여 특히 사실이다.
일반적으로, 은 이온 이동을 방지하기 위하여 필요한 펜타닐 할라이드의 "초과" 량은 사용된 특정한 할라이드염(예를 들어, 약제의 클로라이드, 플로라이드, 브로마이드 혹은 아이오다이드 염), 인가된 일렉트로트랜스포트 전류의 수준, 도너 저장소의 크기/중량/구성성분, 인가된 전류밀도 수준 및 일렉트로트랜스포트 전류가 인가되는 시간 길이를 포함하는 많은 요소에 크게 의존될 것이다. 약 15 시간의 주기 동안 펜타닐을 투여하기 위하여 사용된 폴리비닐알콜계 도너 저장소로부터 펜타닐 히드로클로라이드를 투여하도록 했으며, 이것은 일렉트로트랜스포트 투여 동안, 은이온 이동을 방지하기 위하여 필요한 펜타닐 HCl의 양이 진통을 유도하고 유지하기 위하여 동일한 시간에 환자에게 투여하기에 필요한 펜타닐 HCl 의 양의 약 2 내지 3 배가 된다.
약 0.3 내지 0.8 g 의 총중량 (수화물을 기초로 한) 을 가지며, 펜타닐 히드로클로라이드를 포함하는 폴리비닐알콜계 도너 저장소를 갖는 일렉트로트랜스포트 투여 장치의 특정한 경우에, 상기 장치는, (1) 은 (예를 들어, 은호일 혹은 은 파우더가 적재된 폴리머막) 으로 구비된 애노딕 도너 전극을 가지며, 이것은 도너 저장소와 전기적으로 접촉되어 있으며, (2) 도너와 카운터 전극으로 약 190 ㎂ 내지 230 ㎂ 의 DC 전류를 인가하는 전력원을 가지며, (3) 도너 저장소의 표피 접촉면적에 의해서 총인가 전류를 나누어서 측정된, 약 0.3 ㎃/cm2보다 적은 전류 밀도가 인가되며, (4) 약 8 내지 약 12 분 동안의 약 80 회까지의 분리 투여 간격으로 전류를 인가할 수 있으며, 진통을 유도하고 보유하기 위하여 필요한 펜타닐 HCl 적재량 (loading) 은 약 2.5 내지 3.5 mg 이며, TED 를 방지하기 위하여 필요한 펜타닐 HCl 적재량은 최소한 약 8 내지 10 mg 이며, 바람직하게는 최소한 약 11 내지 13 mg 이다. 좀 더 특별한, 펜타닐 히드로클로라이드를 포함하며 약 0.5 내지 0.8 g 의 총중량(수산화염기) 을 갖는 폴리비닐알콜계 도너 저장소를 갖는 일렉트로트랜스포트 투여 장치의 경우에는, 상기 장치는 약 210 ㎂ 의 DC 전류를 전극으로 인가하며, 약 10 분 간격으로 약 80 회까지 분리 투여하기 위한 전류를 인가할 수 있으며, 진통을 유도하고 유지하기 위해 필요한 펜타닐 HCl 적재량은 약 3 mg 이며, TED 를 방지하기 위하여 필요한 펜타닐 HCl 적재량은 적어도 약 9 mg 이며, 바람직하게는 적어도 약 12 mg 이다.
펜타닐 HCl 이외의 펜타닐의 할라이드염의 적재량을 결정하기 위하여, 은 할리드염이 상당히 일정한 저수용성을 가지기 때문에, 저장소로 동일한 할리드 이온의 몰 양을 공급할 필요가 있다. 예를 들어, 펜타닐 HCl 의 8 내지 10 mg 의적재량은 20 내지 25μmoles 의 몰 적재량에 대응한다. 그러므로, 임의의 다른 펜타닐 할라이드 (펜타닐 플루오라이드, 펜타닐 브로마이드 혹은 펜타닐 요오드화물) 의 약 20 내지 25 μmoles 이 펜타닐 HCl 로서 은 이동 방지의 정도를 동일하게 제공한다.
펜타닐에 부가하여, 서펜타닐 할리드염의 "초과" 량은 또한 은 이온 이동을 방지하기 위하여 사용될 수 있다. 서펜타닐은 펜타닐보다 약 7 내지 10 배의 효능을 가지고 있기 때문에, 펜타닐 투여량의 약 0.1 내지 0.14 배만이 진통의 등가 레벨을 얻는데 필요하다. 그러나, 서펜타닐의 경피성 일렉트로트랜스포트 투여 효능 (즉, 인가된 일렉트로트랜스포트 전류의 단위당 서펜타닐 투여율) 은 펜타닐의 약 1/3 이 되기 때문에, 서펜타닐을 가지고 동일한 레벨의 진통을 얻기 위하여 인가된 일렉트로트랜스포트 전류는 펜타닐을 위하여 필요한 양의 약 0.3 내지 0.4 배이다. 그러므로, 서펜타닐의 일렉트로트랜스포트 투여 동안 은 이온 이동을 방지하기 위하여 필요한 서펜타닐 클로라이드의 "초과" 량은 약 6 내지 10 μmoles 혹은 약 2.4 내지 4 mg 으로 대응적으로 감소된다. 환자에게 있어서 진통 효과를 얻기 위하여 필요한 적재량에 대하여, 은 이온 이동을 방지하기에 필요한 서펜타닐 HCl 적재량은 적어도 약 4 배의 진통 효능 적재량이 된다.
저장소 매트릭스 물질이 실질적으로 은이온 결합 용량을 가지지 않는한(즉, 양이온 교환 맴브래인에서 발견되듯이 고정된 음이온성 (예를 들어, COO-) 부분에 의해), 도너 저장소 매트릭스로서 선택된 특정한 매트릭스 물질은 환자의 표피로 은이온 이동을 효과적으로 방지하는 펜타닐 및 서펜타닐의 할리드염의 최소 적재량에 거의 영향을 받지 않는다. 은이온을 결합하는 경향을 거의 보이지 않는 히드로겔 매트릭스 등은 본 발명의 측면에서 사용하기에 바람직한 매트릭스 물질이다.
바람직하게는, 도너 저장소 내의 용액에서 펜타닐 혹은 서펜타닐의 농도는 경피성 일렉트로트랜스포트 펜타닐/서펜타닐 유동율이 도너 저장소 내의 약품 농도에 의존하게 되는 레벨에서 혹은 그 이상에서 유지된다. 경피성 일렉트로트랜스포트 펜타닐 유동율은 펜타닐염 농도가 약 11 내지 16 mM 이하가 될 때, 수용액에서의 펜타닐염의 농도에 의존하기 시작한다. 상기 11 내지 16 mM 농도는 저장소의 총 부피가 아니라, 도너 저장소내에 사용된 액체 용매의 부피만을 기초로하여 산출된다. 즉, 11 내지 16 mM 농도는 저장소 매트릭스(예를 들어, 히드로겔 혹은 다른 매트릭스) 물질에 의해서 표현되는 저장소의 부피를 포함하지 않는다. 더욱이, 11 내지 16 mM 농도는 펜타닐 도너 저장소 용액내에 함유되어 있는 자유(free)염기의 몰수와 동일하지 않으며, 펜타닐염의 몰수를 기초로한다. 펜타닐 HCl 에 대하여, 11 내지 16 mM 농도는 약 4 내지 6 mg/mL 와 동일하다. 다른 펜타닐 할라이드염은 본 특정 펜타닐염의 카운터 이온의 분자량이 다른 것을 기초로한 약간 다른 중량계 농도 범위를 가질 것이다. 펜타닐염 농도가 약 11 내지 16 mM 로 될 때, 비록 인가된 일렉트로트랜스포트 전류가 일정하게 유지된다고 하더라도, 펜타닐 경피성 일렉트로트랜스포트 유동율은 약간 경사가 생기기 시작한다. 그러므로, 인가된 일렉트로트랜스포트 전류의 특정한 레벨을 갖는 예측가능한 펜타닐 유동율을 확실케 하기 위하여, 도너 저장소 내에 함유된 수용액내에서의 펜타닐염 농도는 약 11 mM 이상으로 유지되는 것이 바람직하며, 좀 더 바람지하게는, 약 16 mM 이상으로 한다. 펜타닐에 부가하여, 서펜타닐의 수용성염은 또한 최소 수용액 농도를 가지며, 이것은 경피성 일렉트로트랜스포트 유동율이 수용액에서 서펜타닐염의 온도에 의존된다는 것을 말한다. 서펜타닐을 위한 최소 농도는 약 1.7 mM 이다.
본 발명은 진통 효능을 얻기 위하여 체표면, 예를들어 표피같은 신체의 표면을 통하여 펜타닐 혹은 서펜타닐을 투여하기 위한 일렉트로트랜스포트 투여 장치를 제공한다. 펜타닐 혹은 서펜타닐 염은 수용성 염 용액으로서 일렉트로트랜스포트 투여 장치의 도너 저장소 내에 제공된다.
경피성 일렉트로트랜스포트에 의해서 투여된 펜타닐의 1회 투여량은 35 kg 이상의 체중을 갖는 환자에 있어서 약 20 분까지의 투여 시간 동안 약 20㎍ 내지 약 60㎍ 이 바람직하다. 좀 더 바람직하게는 약 35㎍ 내지 약 45㎍ 이며, 가장 바람직하게는 투여 시간 동안 약 40㎍ 이 되게하는 것이다. 본 발명의 장치는 바람직하게는 진통 효과를 얻고 유지하기 위하여, 24 시간의 기간 동안 약 10 내지 100, 좀 더 바람직하게는 약 20 내지 80 의 부가적 투여량을 투여하기 위한 수단을 포함한다.
경피성 일렉트로트랜스포트에 의해서 투여된 서펜타닐의 투여량은 체중이 35 kg 이상을 갖는 환자에 있어서 약 20 분까지의 투여 시간 동안 약 2.3㎍ 내지 약 7.0㎍ 이 바람직하다. 좀 더 바람직하게는, 약 4㎍ 내지 약 5.5㎍ 이며, 가장 바람직하게는 투여 시간 동안 약 4.7 ㎍ 이 되게 하는 것이다. 본 발명의 장치는 진통 효과를 얻고 유지하기 위하여, 24 시간의 주기 동안 약 10 내지 100, 좀 더 바람직하게는 약 20 내지 80 의 부가적 투여량을 투여하기 위한 수단을 포함한다.
바람직하게는, 일렉트로트랜스포트에 의해서 펜타닐/서펜타닐의 상술된 투여양을 경피적으로 투여하기 위한 펜타닐/서펜타닐 염 포함 애노딕 저장소 제제는 HCl 염 등의 수용성 펜타닐/서펜타닐 염의 수용액을 구비한다. 좀 더 바람직하게는, 상기 수용액은 히드로겔 매트릭스 등의 친수성 폴리머 매트릭스 내에 함유되어 있다. 체내 진통 효력을 얻기 위하여, 펜타닐/서펜타닐염은 약 20 분까지의 투여 시간 동안 일렉트로트랜스포트에 의해서 경피적으로 상술된 투여량을 투여하기 위한 충분한 양 으로 존재한다. 펜타닐/서펜타닐 염은 전체 수산화염기 상에 도너 저장소 제제(폴리머 매트릭스를 포함하는) 의 약 1 내지 10 wt%, 좀 더 바람직하게는 전체 수산화염기 상의 도너 저장소 제제의 약 1 내지 5 wt% 를 구비한다. 본 발명에서는 중요하게 설명되지는 않았으나, 인가된 일렉트로트랜스포트 전류 밀도는 약 50 내지 150 ㎂/cm2의 범위에 있으며, 인가된 일렉트로트랜스포트 전류는 약 150 내지 240 ㎂ 의 범위 내에 있다.
애노딕 펜타닐/서펜타닐 염 함유 히드로겔은 몇몇 물질에 의해서 적절히 만들어 질 수 있으나, 약품의 안정을 강화하기 위해 바람직하게는 자연상태에서 극성을 가지는 친수성 폴리머 물질로 구성된다. 히드로겔 매트릭스를 위한 적절한 극성의 폴리머는 다양한 합성 및 자연발생 폴리머 물질을 구비한다. 바람직한 히드로겔 제제는 적절한 친수성 폴리머, 버퍼, 희석제, 증점제, 물 및 수용성 펜타닐 혹은 서펜타닐염 (예를 들어 HCl 염) 을 포함한다. 바람직한 친수성 폴리머 매트릭스는 세정되어 완전하게 가수분해된 폴리비닐 알콜 (PVOH) 등의 폴리비닐 알콜이다(예를 들어, Hoechst Aktiengesellschaft 로부터 일반적으로 사용될 수 있는 모우이 (Mowiol) 66-100). 적절한 버퍼는 산 및 염 양자의 형태로 메타크릴산(methacrylic acid) 과 디비닐벤젠(divinylnbenzene) 의 공중합체인 이온교환수지이다 그런 버퍼의 한 예가 폴라크릴린(Polacrilin) (필라델피아의 Rom & Haas 사의 메타크릴산 및 디비닐벤젠의 공중합체) 과 그의 칼슘염의 혼합물이다. 폴라크릴린의 산과 칼슘 형태의 혼합물은 폴리머릭 버퍼로서 기능하여 약 pH 6 으로 히드로겔의 pH 를 조정한다. 히드로겔 제제에서의 습윤제의 사용은 히드로겔로부터 습기의 손실을 억제하는데 유용하다. 적절한 습윤제의 한 예가 구아르검(guargum) 이다. 증점제는 또한 히드로겔 제제에서 용이하다. 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀루로우즈(예를들어, 미드랜드의 Dow Chemical 로부터 사용할 수 있는 메소셀(methocel) K100MP) 과 같은 폴리비닐알콜 증점제는 뜨거운 폴리머 용액을 몰드 혹은 공동으로 분배할 때 뜨거운 폴리머 용액의 유동학(rheology) 를 변형하는 것을 돕는다. 히드록시프로필 메틸셀루로우즈(hydroxypropyl methylcellulose) 는 냉각된 점도가 증가되며, 몰드 혹은 공동을 가득 채우는 냉각 폴리머 용액의 특성을 크게 감소시킨다.
한 바람직한 실시예에서, 애노딕 펜타닐/서펜타닐염 함유 히드로겔 제제는 약 10 내지 15 wt% 폴리비닐알콜, 0.1 내지 0.4 wt% 수지 버퍼 및 약 1 내지 2 wt% 펜타닐 혹은 서펜타닐염, 바람직하게는 염산염을 구비한다. 그 나머지는 물과흡윤제, 점증제 등의 원료이다. 폴리비닐 알콜 (PVOH) 계의 히드로겔 제제는 적어도 약 0.5 시간 동안 약 90℃ 내지 95℃ 의 높은 온도의 단일 용기에서, 펜타닐 혹은 서펜타닐염을 포함하는 모든 물질을 혼합함으로서 제조된다. 뜨거운 혼합물을 기포 몰드로 붓고 약 -35℃ 의 냉각 온도에서 밤새 저장되어서 PVOH 와 가교결합시킨다. 상온 까지 가열하여, 펜타닐 일렉트로트랜스포트를 위하여 적절하게 강인한 엘라스토메릭겔(elastomeric gel)을 수득한다.
히드로겔 제제는 이후에 설명될 것과 같은 일렉트로트랜스포트 장치내에서 사용된다. 적절한 일렉트로트랜스포트 장치는, 바람직하게는 은으로 구성된 애노딕 도너 전극을, 바람직하게는 염화은으로 구성된 캐소딕 카운터 전극을 포함한다. 도너 전극은 펜타닐/서펜타닐염의 수용액을 포함하는 도너 저장소와 전기적으로 접속된다. 상술된 것처럼, 도너 저장소는 바람직하게는 히드로겔 제제이다. 카운터 저장소는 시트레이트 완충염액 등의 생체 적합성 전해물의 (예를 들어 수용액) 용액을 포함하는 히드로겔 제제을 포함한다. 애노딕 및 캐소딕 히드로겔 저장소는 각각 약 1 내지 5 cm2의 표피 접촉면적을 가지며, 바람직하게는 약 2 내지 3 cm2이다. 애노딕 및 캐소딕 히드로겔 저장소는 약 0.05 내지 0.25 cm 의 두께를 가지며, 바람직하게는 약 0.15 cm 를 갖는다. 인가된 일렉트로트랜스포트 전류는 요구되는 진통 효과에 따라서 약 150㎂ 내지 약 240㎂ 이다. 가장 바람직하게는, 인가된 일렉트로트랜스포트 전류는 투여 기간 동안 실제적으로 일정한 DC 전류이다.
도 1 을 참조로하여 지금 설명될 것이며, 이것은 본 발명에 따라서 사용될 수 있는 일렉트로트랜스포트 장치를 설명하고 있다. 도 1 은 발광 다이오드 (LED) (14) 형태의 디스플레이와 푸쉬버튼 스위치 (12) 형태의 작용 스위치를 갖는 일렉트로트랜스포트 장치(10)의 사시도이다. 장치 (10) 은 상부 하우징 (16), 회로기판 어셈블리 (18), 하부 하우징 (20), 애노딕 전극 (22), 캐소딕 전극 (24), 애노딕 저장소 (26), 캐소딕 저장소 (28) 및 표피 적합성 접착제 (30) 를 구비한다. 상부 하우징 (16) 은 측부윙 (15) 을 가지며, 이것은 환자 표피 상에 장치 (10) 를 유지하는 것을 돕는다. 상부 하우징 (16) 은 바람직하게는 주입 주형할 수 있는 엘라스토머(예를 들어, 에틸렌비닐아세테이트) 로 구성된다. 인쇄회로기판 어셈블리 (18) 은 분리된 전기 구성요소 (40) 및 배터리 (32) 와 결합된 집적회로 (19) 를 구비한다. 회로기판 어셈블리 (18) 은 개구 (13a 및 13b) 를 통과하는 기둥 (도 1 에 도시되지 않았음) 에 의해서 하우징 (16) 에 부착되며, 하우징 (16) 에 회로기판 어셈블리 (18) 을 가열하여 붙이기 위하여, 기둥의 단부를 가열하거나 용융시킨다. 하부 하우징 (20) 은 접착부 (30) 에 의해서 상부 하우징 (16) 에 접속되며, 접착부 (30) 의 상부면 (34) 은 하부 하우징 (20) 과 윙 (15) 의 바닥면을 포함하는 상부하우징 (16) 에 부착된다.
회로기판 어셈블리 (18) 의 하측에서는 배터리 (32) 를 (부분적으로) 볼 수 있으며, 이것은 바람직하게는 버튼셀 베터리이고, 가장 바람직하게는 리튬셀이다. 다른 형태의 배터리가 전원 장치 (10) 로 또한 사용될 수도 있다.
회로기판 어셈블리(18)의 회로 출력부 (도 1 에 도시되지 않음) 는 전기 도전성 접착 스트립 (42,42') 에 의해서, 하부 하우징에 형성된 디프레션(25,25') 내의 개구 (23, 23') 를 통하여 전극 (24, 22) 과 전기접속하게 한다. 전극 (22, 24) 은 저장소 (26, 28) 의 상부측 (44, 44') 과 전기적 및 역학적으로 접속되어 있다. 저장소 (26,28) 의 바닥측 (46',46) 은 접착부 (30) 내의 개구 (29',29) 를 통하여 환자의 표피와 접속된다. 푸쉬버튼 스위치 (12) 를 눌렀을 때, 회로기판 어셈블리 (18) 상의 전기회로는 소정의 길이, 예를 들어 약 10 분, 의 투여 간격 동안, 소정의 DC 전류를 전극/저장소 (22,26 및 24,28) 로 전송한다. 바람직하게는, 상기 장치는 불이 켜지는 LED (14) 및/또는 예를 들어, "비퍼(beeper)" 로부터의 청각적 소리 신호에 의해서, 약품 투여, 혹은 알갱이, 간격의 개시의 작용 시간을 청각적 혹은 시각적 혹은 그 양자에 의한 확인을 사용자에게 알려준다. 진통제, 예를 들어 펜타닐, 는 소정의 투여 간격 (예를 들어, 10 분) 동안 환자의 표피, 예를 들어, 팔을 통하여 투여된다. 실제로, 사용자는 시각적(LED 14 의 불켜짐), 청각적("비퍼"로부터의 소리) 혹은 그 양자의 신호에 의해서 약품 투여 간격의 작용 시간의 피드백을 수신한다.
애노딕 전극 (22) 은 바람직하게는 은을 구비하며, 캐소딕 전극 (24) 은 바람직하게는 염화은을 구비한다. 두 개의 저장소 (26 및 28) 는 바람직하게는 상술된 것과 같은 폴리머 히드로겔 물질을 구비한다. 전극 (22,24) 및 저장소 (26,28) 은 하부 하우징 (20) 에 의해서 유지된다. 펜타닐 및 서펜타닐염에 대하여, 애노딕 저장소 (26) 는 "도너" 저장소이며, 이것은 약품을 포함하고, 캐소딕 저장소 (28) 는 생체 적합성 전해물을 포함한다.
푸쉬버튼 스위치 (12), 회로기판 어셈블리 (18) 상의 전기회로 및 배터리 (32) 는 상부 하우징 (16) 과 하부 하우징 (20) 사이를 접착제로 "밀봉" 한다. 상부 하우징 (16) 은 고무 혹은 다른 엘라스토메릭 물질로 구성된다. 하부 하우징 (20) 은 디프레션 (25,25') 을 형성하기 위하여 쉽게 몰드될 수 있으며 개구 (23,23') 를 형성하기 위하여 쉽게 절단될 수 있는 플라스틱 혹은 엘라스토메릭 시트 물질 (예를 들어 폴리에틸렌) 을 구비한다. 상기 조립 장치 (10) 는 바람직하게는 방습성 (즉, 물튐 방지) 이며, 가장 바람직하게는 방수성이다. 상기 시스템은 신체와 쉽게 합체될 수 있도록 작은 형태를 가져서, 그를 착용한 영역에서 그리고 그 주위에서 자유롭게 이동할 수 있다. 애노드/약품 저장소 (26) 및 캐소드/염 저장소 (28) 는 장치 (10) 의 표피 관련측 상에 배치되며, 일상적인 조정 및 사용 동안 우발적인 전기 단절을 막기에 충분하게 분리되어 있다.
상기 장치 (10) 는 상부측 (34) 과 몸접촉측 (36) 을 갖는 주변 접착부 (30) 에 의해서 환자의 신체에 부착된다. 상기 접착부측 (36) 은 접착 특성을 가져서, 장치(10) 가 정상적인 사용자 활동 동안 신체에 배치되어 유지되도록 하며, 소정의 부착 주기(예를 들어 24 시간) 후에 편리하게 제거된다. 상부 접착측 (34) 은 하부 하우징 (20) 에 부착되며, 상부 하우징 (16) 에 부착된 하부하우징 (20) 을 보유할 뿐만 아니라 하우징 디프레션 (25,25') 내에 전극과 약품 저장소를 보유한다.
푸쉬버튼 스위치 (12) 는 장치 (10) 의 상부에 배치되며 옷을 통하여 쉽게 작동된다. 짧은 주기 내에, 예를 들어 3 초, 푸쉬버튼 스위치 (12) 의 이중 프레스는 약품의 투여를 위한 장치 (10) 를 작동시키기 위하여 사용되어서 장치 (10) 의 부주의한 작동을 최소화한다.
약품 투여를 시작하는 오디오 알람 신호로 스위치 작동할 때, 소정의 투여 시간 (예를 들어 10분) 을 위한 전극/저장소로 DC 전류의 소정의 레벨을 회로가 공급한다. LED (14) 는 장치 (10) 가 약품 투여 모드 내에 있는 것을 가르키면서 투여 간격 동안 "ON" 상태를 유지한다. 총부착 주기 (예를 들어 24 시간) 동안, DC 전류의 소정의 레벨에서 장치 (10) 에 연속적으로 전원을 공급할 수 있도록 상기 배터리는 충분한 용량을 갖는다.
본 발명은 다음의 예들에 의해서 좀더 설명될 것이며, 이것은 본 발명의 실증예일뿐이며, 이것으로 본 발명의 영역이 한정되지 않는다.
본 발명은 펜타닐과 펜타닐의 유사종, 특히 서펜타닐의 개선된 경피성 일렉트로트랜스포트 투여를 위한 장치를 제공한다. 예컨데, 본 발명의 장치는 진통제 펜타닐 혹은 서펜타닐의 일렉트로트랜스포트 투여에서 보다 나은 효능을 제공하며, 동시에 환자안전에서 더 나은 수단과 고통 관리에서의 편리함을 제공한다. 본 발명의 상술된 그리고 다른 장점은 일렉트로트랜스포트에 의해서 신체표면(예를들어, 자연 그대로의 표피) 를 통하여 펜타닐 혹은 서펜타닐을 투여하기 위한 일렉트로트랜스포트 전달 장치를 제공하며, 상기 장치는 펜타닐/서펜타닐염의 수용액을 적어도 부분적으로 포함하는 애노딕 도너 저장기를 갖는다.
본 발명은 은으로 구성된 애노딕 도너 전극을 갖는 경피성 일렉트로트랜스포트 펜타닐/서펜타닐 투여 장치를 위한 도너 저장소 제제를 제공하며, 도너 저장소 제제는 은 이온이 환자의 표피로 이동하고, 표피를 변색시키는 것을 실제적으로 방지한다. 종래 기술은 전기화학적으로 발생된 은이온의 이동을 방지하기 위하여 할라이드 약품염을 사용하는 것을 지시하고 있으나(운터레커(Untereker) 등의 미국 특허 5,135,477 참조), 펜타닐 혹은 서펜타닐의 할라이드염을 좀 더 긴 시간, 예를 들어 몇 시간 이상의 시간 동안 연속적으로 혹은 간헐적으로 일렉트로트랜스포트 투여하기 때문에, 상기 은 이동을 방지하기 위하여 도너 저장소 내에 필요한 펜타닐/서펜탈린 양이 치료를 목적으로하기에 필요한 펜탈린/서펜탈린의 양을 초과한다는 것을 발견하였다. 펜타닐 히드로클로라이드에 대하여, 은 이온의 이동을 방지하기 위하여 필요한 약품의 양은 특정한 일렉트로트랜스포트 투여 조건 (즉, 인가된 일렉트로트랜스포트 전류, 저장소 크기/중량/구성요소, 및 일렉트로트랜스포트 전류 인가) 하에서 환자에게 투여하기 위하여 필요한 양에 대하여 최소한 약 3 배 정도가 되게 결정되었으며, 이것은 좀 더 자세하게 다음에서 설명될 것이다.
본 발명의 특정한 적용, 성분의 변화 및 물리적 부속물의 다른 장점과 완전한 인식은 다음의 도면, 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 청구항의 설명으로부터 알수 있을 것이다.
실시예 1
다음의 연구는 경피성 펜타닐 일렉트로트랜스포트 투여 장치로부터, 일시적인 경피 변색을 발생하는, 은 이동을 방지하기 위하여 필요한 펜타닐 히드로클로라이드 약품의 적재량을 결정하기 위하여 수행되었으며, 상기 경피성 일렉트로트랜스포트 투여 장치는 약 0.6 g 의 중량을 가지며, 약 2.8 cm2의 표피 접촉면적을 갖고, 상기 장치는 24 시간 동안 부착되어 잇으며 40 ㎍ 의 투여량을 투여하기 위하여 약 10분의 투여 간격으로 240㎂ (즉, 87㎂/cm2의 전류밀도) 의 일렉트로트랜스포트 전류를 인가하며, 24 시간의 부착 시간 동안 그런 투여량을 80 회까지 투여할수 있다. 그러므로, 상기 장치는 치료 목적으로 펜타닐 3.2 mg(80 x 40㎍ = 3.2 mg) 까지 투여할 능력을 갖는다.
각각이 약 0.15 g 의 총중량을 갖는 펜타닐 HCl 함유 폴리비닐알콜(PVOH) 히드로겔계 도너 저장소는 다음의 성분으로 만들어진다.
물질 (wt%)
물 80.8
PVOH 15.0
펜타닐 HCl 2.0
폴라크릴린 0.1
0.5 N NaOH 2.1
상기 물질은 90℃ 에서 비이커에서 혼합되었으며, 액체겔의 0.15 g 엘리쿼트가 기포몰드로 분배되었으며 -15 내지 -50℃ 의 온도 범위에서 밤새 냉동된다. 상기 겔은 1.0 cm2의 면적과 1.6 mm 의 두께를 갖는 디스크 형태를 갖는다.
은호일은 겔 저장소를 포함하는 펜타닐과 은호일 애노드를 구비하는 애노딕 도너 전극을 형성하기 위하여 각 겔의 한 표면에 적층되었다. 카운터 전극 부품은 시트레이트 버퍼염류(pH 4) 을 포함하는 비슷한 크기의 PVOH 겔을 사용하여 만들었다. 은 클로라이드 캐소딕 전극(즉, 은 클로라이드 파우터-적층 폴리이소부틸렌막) 은 카운터 겔의 한 표면에 적층시켰다. 상기 전극은 240㎂ (87㎂/cm2) 의 일정한 DC 전류를 인가하는 주문 생산된 전원과 전기적으로 접속되어있다.
일렉트로트랜스포트 시스템은 6 명의 남자 지원자의 상외부 팔에 적용되어서15 시간 동안 부착되었는데, 이것은 상기 시스템으로부터 전류 인가의 최대 시간(즉, 80 x 10 분 = 13.3 시간) 보다 약 10 % 길다. 15 시간의 부착 주기 동안, 상기 시스템은 연속적으로 전류를 인가했으며, 그런 후 상기 시스템은 제거되었고, 각각의 대상자의 팔은 면밀하게 검사되어서, 애노딕 전극 부품 내에 형성된 은 이온의 이동에 의해서 발생되는 일시적인 경피성 변색(TED) 가 나타나는지를 측정했다. 상기 대상자는 초기 TED 판독을 확인하기 위하여 시스템을 제거한 후, 다시 1 시간 그리고 다시 24 시간에 검사되었다. 모든 6 명의 대상자에 있어서, 애노딕 전극 부품의 부착물 영역에서 TED 가 나타나지 않았다. 이것은 약 1.8 내지 2 wt%, 혹은 겔 내의 약 3 mg 의 펜타닐 HCl 적재량은 클로라이드 이온의 충분한 양을 제공하여서, 15 시간의 부착 주기 동안 은 애노드의 산화에 의해서 형성된 은이온이 환자의 표피로 이동하는 것을 방지한다. 그러므로, 13.3 시간의 최대 투여 주기 동안 일렉트로트랜스포트 전류의 동일한 레벨을 인가하는 일렉트로트랜스포트 시스템은 최대 사용량의 조건하에 있을지라도, 마찬가지로 TED 를 발생시키지 않을 것이다. 상기 PVOH-계 도너 겔 저장소 내의 2 wt% 의 펜타닐 HCl 적재량은 더 큰 저장소로 크기를 확장할 수 있다. 그러므로, 약 0.6 g 의 총중량을 갖는 펜타닐 HCl 함유 PVOH 계 도너 저장소에 대하여, 상기 저장소는 약품 카운터 이온 이외의 클로라이드 이온의 다른 소오스를 실제적으로 포함하며, 24 시간의 부착 주기 동안 장치로부터 투여될 수 있는 최대 펜타닐 양이단지 약 3.2 mg 펜타닐일지라도, 펜타닐 HCl 적재량은 최소한 약 11 mg(즉, 1.8 wt% x 0.6 g = 11mg) 이 되어야한다. 그러므로, 최대 사용량의 조건하의 상기 장치에서 은 이동을 방지하기 위하여, 펜타닐 HCl 의 초과량은 애노딕 도너 저장소로 적재량되어져야만하며, 상기 초과적재량은 치료를 위하여 필요한 펜타닐의 양에 약 3 내지 4 배가 된다.
정리를 하면, 본 발명은 펜타닐 및 서펜타닐의 수용성 염의 경피성 일렉트로트랜스포트를 위한 개선된 장치를 제공하며, 상기 장치는 은 애노딕 도너 전극을 가지며, 바람직하게는 히드로겔계 도너 저장소를 갖는다. 상기 일렉트로트랜스포트 장치는 바람직하게는 환자 제어 장치이다. 히드로겔 제제는 일렉트로트랜스포트 장치의 착용자의 표피로 은 이온이 이동하는 것을 막기에 충분한 약품의 농도를 포함하여서, 일시적인 상피 변색을 방지하고, 적당한 진통의 수준을 제공한다.
Claims (23)
- 펜타닐 할라이드염과 서펜타닐 할라이드염을 구비하는 군으로부터 선택된 진통제의 단지 전체 량을 경피적으로 투여하기 위한 일렉트로트랜스포트 장치 (10) 로서, 상기 장치는 은(sliver) 애노딕 도너 전극 (22), 캐소딕 카운터 전극 (24) 및 상기 진통제의 투여를 상기 전체 량까지 제한하는 수단을 포함하며, 상기 도너 전극 (22) 은 진통제를 포함하는 도너 저장소 (26) 와 전기적으로 접촉되어 있으며, 도너 저장소 (26) 는 진통제 할라이드 이외의 할라이드 소오스를 실제적으로 가지지 않는, 이상의 일렉트로트랜스포트 장치 (10) 에 있어서,상기 도너 저장소 (26) 는 상기 선택된 진통제 할라이드염의 적재량을 포함하며, 상기 적재량의 양은 상기 전체 량보다 약 2 배 이상임을 특징으로 하는 일렉트로트랜스포트 장치.
- 제 1 항에 있어서, 상기 진통제는 펜타닐 HCl 혹은 서펜타닐 HCl 인 장치.
- 제 1 항에 있어서, 상기 진통제는 펜타닐 할라이드를 포함하는 장치.
- 제 1 항에 있어서, 상기 진통제는 서펜타닐 할라이드를 포함하며, 적재량이 경피 투여를 위한 전체 량보다 약 4 배 이상인 장치.
- 제 1 항에 있어서, 상기 장치는 일렉트로트랜스포트 전류를 도너 및 카운터 전극 (22, 24) 으로 인가하는 전류 소오스 (32) 를 포함하는 장치.
- 제 1 항에 있어서, 상기 장치는 약 6 시간 이상 동안 진통제를 투여하기에 적합한 장치.
- 제 6 항에 있어서, 상기 투여 주기는 다수의 진통제 투여 간격을 포함하는 시간의 축적 주기인 장치.
- 제 1 항에 있어서, 상기 도너 저장소 (26) 는 약 0.5 g 내지 0.8 g 의 수산화 염기의 중량을 가지며, 상기 장치는 각각의 투여 간격이 약 8 내지 12 분의 간격을 가지면서, 약 100 회까지의 분리 투여 간격 동안 도너 및 카운터 전극 (22, 24) 으로 약 190 ㎂ 내지 230 ㎂ 의 DC 전류를 인가하는 전류 소오스 (32) 를 가지며, 도너 저장소 (26) 가 약 9 mg 이상의 펜타닐 히드로클로라이드를 포함하는 장치.
- 제 8 항에 있어서, 상기 도너 저장소 (26) 는 약 12 mg 이상의 펜타닐 히드로클로라이드를 포함하는 장치.
- 펜타닐 할라이드염과 서펜타닐 할라이드염을 포함하는 군으로부터 선택된 진통제의 전체 량을 일렉트로트랜스포트에 의해 경피적으로 투여하기 위한 장치 (10) 의 제조 방법으로서, 상기 장치는 은 애노딕 도너 전극 (22), 캐소딕 카운터 전극 (24) 및 상기 진통제의 투여를 상기 전체 량까지 제한하는 수단을 포함하며, 상기 도너 전극 (22) 은 진통제를 포함하는 도너 저장소 (26) 와 전기적으로 접촉되어 있으며, 상기 도너 저장소 (26) 는 진통제 할라이드 이외의 할라이드 소오스를 실제적으로 가지지 않는, 이상의 일렉트로트랜스포트 장치 (10) 의 제조 방법에 있어서,도너 저장소 (26) 내에 상기 선택된 진통제 할라이드염의 적재량을 넣으며, 상기 적재량은 상기 전체 량보다 약 2 배 이상 더 큰 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10 항에 있어서, 상기 진통제는 펜타닐 HCl 혹은 서펜타닐 HCl 인 방법.
- 제 10 항에 있어서, 상기 진통제는 펜타닐 할라이드를 포함하는 방법.
- 제 10 항에 있어서, 상기 진통제는 서펜타닐 할라이드를 포함하며 적재량이 경피 투여를 위한 상기 전체 량보다 약 4 배 이상 인 방법.
- 제 10 항에 있어서, 상기 장치 (10) 는 도너 및 카운터 전극 (22,24) 으로 일렉트로트랜스포트 전류를 인가하는 전류 소오스 (32) 를 포함하는 방법.
- 제 10 항에 있어서, 상기 장치 (10) 는 약 6 시간 이상의 주기 동안 진통제를 투여하기에 적합한 방법.
- 제 15 항에 있어서, 상기 주기는 다수의 진통제 투여 간격을 포함하는 시간 축적 주기인 방법.
- 제 10 항에 있어서, 약 0.5 g 내지 0.8 g 의 수산화염기의 중량을 갖는 도너 저장소 (26) 를 설치하며, 상기 장치는 각각의 투여 간격이 약 8 내지 12 분의 간격을 가지면서, 약 100 회까지의 분리 투여 간격 동안 도너 및 카운터 전극 (22, 24) 으로 약 190 ㎂ 내지 230 ㎂ 의 DC 전류를 인가하는 전류 소오스 (32) 를 가지며, 도너 저장소 (26) 로 약 9 mg 이상의 펜타닐 히드로클로라이드를 적재하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 약 12 mg 이상의 펜타닐 히드로클로라이드를 도너 저장소 (26) 로 적재하는 것을 포함하는 방법.
- 경피적으로 펜타닐 할라이드 염의 전체 량을 투여하기 위한 일렉트로트랜스포트 투여 장치 (10) 를 위한 애노딕 펜타닐 제제로서, 상기 장치는 상기 제제와 접촉하는 은 애노딕 도너 전극 (22), 캐소딕 카운터 전극 (24), 상기 전체 량까지 상기 진통제의 투여를 제한하는 수단 및 도너 및 카운터 전극 (22,24) 에 결합되어있는 전원 (32)를 갖고 있고, 펜타닐 할라이드염의 수용액을 함유하는 친수성 매트릭스를 포함하는 상기의 애노딕 펜타닐 제제에 있어서,펜타닐 할라이드 적재량은, (i) 상기 전체량보다 약 2 배 이상 더 크며, (ii) 그들로부터 펜타닐을 경피성 일렉트로트랜스포트 투여하는 동안 혹은 한 후에, 일시적인 상피 변색을 실제적으로 방지하기에 충분한 것을 특징으로 하는 애노딕 펜타닐 제제.
- 제 19 항에 있어서, 상기 펜타닐 할라이드염이 상기 제제의 약 1.7 내지 2.0 중량 % 을 포함하는 제제.
- 제 19 항에 있어서, 상기 펜타닐 할라이드가 상기 제제의 약 1.9 내지 2.0 중량 % 를 구비하는 제제.
- 제 19 항에 있어서, 상기 펜타닐 할라이드가 펜타닐 히드로클로라이드인 제제.
- 제 19 항에 있어서, 상기 친수성 매트릭스는 폴리비닐알콜을 포함하는 제제.
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Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6881208B1 (en) * | 1995-06-05 | 2005-04-19 | Joseph B. Phipps | Method and device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil |
AU2346599A (en) | 1998-01-28 | 1999-08-16 | Alza Corporation | Electrotransport electrode assembly having lower initial resistance |
US6858018B1 (en) | 1998-09-28 | 2005-02-22 | Vyteris, Inc. | Iontophoretic devices |
IL142808A0 (en) | 1998-11-02 | 2002-03-10 | Alza Corp | Electrotransport device including a compatible antimicrobial agent |
US6541021B1 (en) * | 1999-03-18 | 2003-04-01 | Durect Corporation | Devices and methods for pain management |
US6496727B1 (en) * | 2000-05-31 | 2002-12-17 | Becton, Dickinson And Company | Medicament-loaded transdermal reservoir and method for its formation |
US8017627B2 (en) | 2000-07-31 | 2011-09-13 | Nycomed Danmark Aps | Fentanyl composition for nasal administration |
CN1273143C (zh) * | 2000-09-11 | 2006-09-06 | 阿尔扎公司 | 经过皮肤电迁移器件及其制造方法 |
MXPA03009121A (es) | 2001-04-04 | 2004-11-22 | Johnson & Johnson | Dispositivo de suministro de electrotransporte transdermico que incluye una composicion de reserva compatible antimicrobiana. |
DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
CA2512854C (en) * | 2002-06-28 | 2010-02-09 | Alza Corporation | A reservoir for use in electrotransport drug delivery |
GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8252329B2 (en) * | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US9066847B2 (en) | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8357114B2 (en) * | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
US8202535B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
US8252328B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US9289583B2 (en) | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US20070299687A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Pamela Palmer | Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed |
US20080009782A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-10 | Alza Corporation | Methods and Devices for Transdermal Electrotransport Delivery of Lofentanil and Carfentanil |
US20080004671A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Alza Corporation | Vagus nerve stimulation via orally delivered apparatus |
KR100730582B1 (ko) * | 2006-11-20 | 2007-06-20 | 아람휴비스(주) | 이온토포레시스 장치 |
US20080154230A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Janardhanan Anand Subramony | Anode for electrotransport of cationic drug |
CA2656086A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Alza Corporation | Methods and devices for transdermal electrotransport delivery of lofentanil and carfentanil |
US20090105634A1 (en) * | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Alza Corporation | Anodic Reservoir for Electrotransport of Cationic Drug |
US20090105632A1 (en) * | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Padmanabhan Rama V | Electrotransport Of Lisuride |
WO2009123970A2 (en) * | 2008-04-01 | 2009-10-08 | Alza Corporation | Electrotransport fentanyl delivery device with consistent delivery |
US9913806B2 (en) | 2008-06-25 | 2018-03-13 | Fe3 Medical, Inc. | Patches and methods for the transdermal delivery of a therapeutically effective amount of iron |
US20100004583A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Alza Corporation | Hydrophobic Circuit Board Coating of Electrotransport Drug Delivery Devices |
US8295923B2 (en) * | 2008-09-02 | 2012-10-23 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Sacrificial electrode design and delivery species suitable for prolonged iontophoresis application periods |
US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
NZ593928A (en) | 2008-12-30 | 2014-03-28 | Nupathe Inc | Electronic control of drug delivery system |
US8190252B2 (en) | 2009-02-12 | 2012-05-29 | Incube Labs, Llc | Iontophoretic system for transdermal delivery of active agents for therapeutic and medicinal purposes |
US8961492B2 (en) | 2009-02-12 | 2015-02-24 | Incube Labs, Llc | System and method for controlling the iontophoretic delivery of therapeutic agents based on user inhalation |
WO2010107761A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Improved storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8821945B2 (en) | 2009-04-25 | 2014-09-02 | Fe3 Medical, Inc. | Method for transdermal iontophoretic delivery of chelated agents |
EP3103510A1 (en) * | 2009-04-25 | 2016-12-14 | Incube Labs, Llc | System for transdermal iontophoretic delivery of chelated agents |
US8903485B2 (en) | 2009-08-06 | 2014-12-02 | Incube Labs, Llc | Patch and patch assembly for iontophoretic transdermal delivery of active agents for therapeutic and medicinal purposes |
US8685038B2 (en) | 2009-12-07 | 2014-04-01 | Incube Labs, Llc | Iontophoretic apparatus and method for marking of the skin |
US8986279B2 (en) | 2010-02-10 | 2015-03-24 | Incube Labs, Llc | Methods and architecture for power optimization of iontophoretic transdermal drug delivery |
US11607407B2 (en) | 2010-04-13 | 2023-03-21 | Relmada Therapeutics, Inc. | Dermal pharmaceutical compositions of 1-methyl-2′,6′-pipecoloxylidide and method of use |
AU2011332187B2 (en) | 2010-11-23 | 2016-03-03 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | User-activated self-contained co-packaged iontophoretic drug delivery system |
CN106955415B (zh) | 2011-03-24 | 2019-06-18 | 因卡伯实验室有限责任公司 | 用于治疗剂的两阶段经皮离子电渗递送的***及方法 |
US8428709B1 (en) | 2012-06-11 | 2013-04-23 | Incline Therapeutics, Inc. | Current control for electrotransport drug delivery |
US8428708B1 (en) | 2012-05-21 | 2013-04-23 | Incline Therapeutics, Inc. | Self-test for analgesic product |
WO2012154704A2 (en) | 2011-05-06 | 2012-11-15 | Incube Labs, Llc | System and method for biphasic transdermal iontophoretic delivery of therapeutic agents for the control of addictive cravings |
AR092820A1 (es) | 2012-04-17 | 2015-05-06 | Purdue Pharma Lp | Sistemas y metodos para tratar una respuesta farmacodinamica adversa inducida por opioides, unidad de dosis, kit |
AU2015369710B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-09-17 | Vertical Pharmaceuticals, Llc | Systems, devices and methods for dispensing oral transmucosal dosage forms |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4141359A (en) | 1976-08-16 | 1979-02-27 | University Of Utah | Epidermal iontophoresis device |
US4856188A (en) | 1984-10-12 | 1989-08-15 | Drug Delivery Systems Inc. | Method for making disposable and/or replenishable transdermal drug applicators |
US5135479A (en) | 1983-08-18 | 1992-08-04 | Drug Delivery Systems, Inc. | Programmable control and mounting system for transdermal drug applicator |
US5224928A (en) | 1983-08-18 | 1993-07-06 | Drug Delivery Systems Inc. | Mounting system for transdermal drug applicator |
US4588580B2 (en) | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
US5135477A (en) | 1984-10-29 | 1992-08-04 | Medtronic, Inc. | Iontophoretic drug delivery |
US4752285B1 (en) | 1986-03-19 | 1995-08-22 | Univ Utah Res Found | Methods and apparatus for iontophoresis application of medicaments |
US5080646A (en) | 1988-10-03 | 1992-01-14 | Alza Corporation | Membrane for electrotransport transdermal drug delivery |
US4931046A (en) * | 1987-05-15 | 1990-06-05 | Newman Martin H | Iontophoresis drug delivery system |
US5006108A (en) | 1988-11-16 | 1991-04-09 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Apparatus for iontophoretic drug delivery |
US5320597A (en) | 1991-02-08 | 1994-06-14 | Becton, Dickinson And Company | Device and method for renewing electrodes during iontophoresis |
US5232448A (en) | 1989-12-05 | 1993-08-03 | Prime Medical Products | Patient-controlled analgesia device |
US5167616A (en) | 1989-12-14 | 1992-12-01 | Alza Corporation | Iontophoretic delivery method |
IT1244030B (it) | 1989-12-21 | 1994-06-28 | Elan Corp Plc | Dispostitivo in due parti per la somministrazione controllata di un ingrediente |
US5047007A (en) | 1989-12-22 | 1991-09-10 | Medtronic, Inc. | Method and apparatus for pulsed iontophoretic drug delivery |
US5125894A (en) * | 1990-03-30 | 1992-06-30 | Alza Corporation | Method and apparatus for controlled environment electrotransport |
ATE131392T1 (de) * | 1990-03-30 | 1995-12-15 | Alza Corp | Gerät zur iontophoretischen verabreichung von medikamenten |
US5224927A (en) | 1990-11-01 | 1993-07-06 | Robert Tapper | Iontophoretic treatment system |
US5254081A (en) | 1991-02-01 | 1993-10-19 | Empi, Inc. | Multiple site drug iontophoresis electronic device and method |
US5203768A (en) * | 1991-07-24 | 1993-04-20 | Alza Corporation | Transdermal delivery device |
US5464387A (en) * | 1991-07-24 | 1995-11-07 | Alza Corporation | Transdermal delivery device |
US5246418A (en) | 1991-12-17 | 1993-09-21 | Becton Dickinson And Company | Iontophresis system having features for reducing skin irritation |
FR2687321B1 (fr) * | 1992-02-14 | 1999-04-16 | Elf Aquitaine | Dispositif d'ionophorese pour l'administration transcutanee d'une quantite totale donnee d'un principe actif a un sujet. |
US5298017A (en) | 1992-12-29 | 1994-03-29 | Alza Corporation | Layered electrotransport drug delivery system |
US7027859B1 (en) * | 1994-09-26 | 2006-04-11 | Alza Corporation | Electrotransport delivery device having improved safety and reduced abuse potential |
US5879322A (en) * | 1995-03-24 | 1999-03-09 | Alza Corporation | Self-contained transdermal drug delivery device |
US6881208B1 (en) * | 1995-06-05 | 2005-04-19 | Joseph B. Phipps | Method and device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil |
US6216033B1 (en) * | 1996-05-22 | 2001-04-10 | Alza Corporation | Device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil |
-
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