KR100408458B1 - 생분해성 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 조직공학용 다공성 지지체 - Google Patents

생분해성 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 조직공학용 다공성 지지체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 중량 평균 분자량이 10,000 이상이고, 우수한 유연성과 탄성 등의 기계적 물성 및 적당한 가수분해성을 가진 생분해성의 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 조직 공학용 다공성 지지체 및 의료용 소재에 관한 것이다.
상기 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체는 유연하고 탄성 등의 기계적 성질이 우수하며 생분해 기간이 적절하여 치과용 매트릭스, 상처 피복재 등의 의료용 소재와 인공 피부, 인공 혈관 등의 조직 세포의 배양 및 조직 재생 등을 위한 조직공학용 다공성 지지체로 사용할 수 있다.

Description

생분해성 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 조직공학용 다공성 지지체 {Porous Scaffolds for Tissue Engineering made from the Biodegradable Glycolide/ε-Caprolactone Copolymer}
본 발명은 뛰어난 기계적 성질 및 적절한 가수분해성을 갖는 생분해성 합성고분자로부터 제조된 조직공학용 다공성 지지체 및 의료용 소재에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된, 뛰어난 유연성과 탄성 등의 기계적 성질 및 적절한 가수분해성을 갖고, 균일한 공극 크기와 분포를 갖는 생분해성의 조직공학용 다공성 지지체 및 의료용 소재에 관한 것이다.
인체 조직의 재생을 위해 사용되는 기질 또는 지지체 재료의 주 요건은 조직세포의 유착과 증식이 잘 되어야 하고, 분화된 세포의 기능이 보전되어야 한다는 것이다. 또한, 체내에 이식된 후에도 주위 조직과 융화가 잘 되어야 하고, 염증 반응이 없으며, 일정 기간이 지난 후 스스로 분해하여 이물질로 남지 않아야 한다.
지금까지, 체내 흡수성이 좋은 다공성 지지체의 재료로서는 콜라겐, 젤라틴, 하이아론산, 펙틴, 셀룰로오즈 계열의 유도체와 같은 천연 및 합성 고분자가 사용되었다. 이러한 다공성 지지체는 세포나 조직의 배양과 이식을 목적으로 하는 지지체와 화장품, 상처 피복재, 치과용 매트릭스 등의 의료용 재료로 소개되었다. 그 중에서, 일본 특허 공개(평)7-313585호는 하이아론산을 이용하여 지지체를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 에폭시 화합물로 가교된 하이아론산 지지체와 트롬빈이 첨가된 하이아론산을 창상 피복재로 사용하는 것에 관하여 개시하였다. 또한, 국제 특허 공개 제WO 94/02517호에서는 불용성 하이아론산 유도체 지지체를 카르보디이미드에 의해 가교시켜 제조하는 방법을 제안하였다.
그러나, 전술한 바와 같이 하이아론산 자체만으로 제조된 지지체는 매우 부서지기 쉽고, 가교시키지 않으면 물 또는 인체내 침출액에 쉽게 용해되기 때문에지지체 제조시에 기계적 성질을 부여하기 위해 디비닐설폰, 포름알데히드, 카르보디이미드, 에폭시 화합물과 같은 가교제를 사용해야 한다. 그러나, 디비닐설폰이나 알데히드는 미반응 잔여물이 남는 경우에 세포 독성을 나타내는 것으로 알려져 있으므로 그 사용이 제한되고 있다.
한편, 천연 고분자는 그 원료가 천연물이라는 장점이 있어 생체내에서 그대로 사용가능하지만, 조직 반응성과 감염률이 비교적 높고 분해 특성을 조절하기 어려운 단점이 있으며, 수용액 상태에서는 특히 기계적 강도가 약한 것으로 보고되어 있다.
따라서, 최근에는 생분해성의 합성 고분자에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 생분해성의 합성 고분자의 기본 구조는 흡수가능한 구조와 분해가능한 구조로 이루어지며, 후자의 경우 가수분해가능한 구조가 많이 이용된다. 생분해성의 합성 고분자 재료로서는 물리적 특성과 가수분해 특성이 우수한 지방족 폴리에스테르를 중심으로 많은 연구가 진행되고 있다. 현재 널리 상용되고 있는 생분해성의 합성 고분자로는 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드 및 이들의 유도체인 락타이드/글리콜라이드 공중합체 등이 있다.
현재까지, 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드, 락타이드/글리콜라이드 공중합체 등의 생분해성 고분자 재료를 이용한 다공성 고분자 지지체들이 많이 사용되고 있으나, 이들은 제한된 물성을 지니고 있어 다양한 물성이 요구되는 인체 조직 장기의 재생용 재료로서는 많은 한계점이 있다. 특히 골격근, 평활근, 심근 등을 구성하는 근육 조직은 탄성 성질이 매우 중요하게 요구되므로, 탄성을 갖는 지지체 소재는 이러한 탄성 조직의 재생에 매우 뛰어난 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
또한, 지지체에서 세포를 배양할 때 지지체를 통한 기계적인 자극이 세포를 더욱 강건하게 만들어 조직 재생에 매우 유리하다고 보고된 바 있다 ([B.S. Kim, J. Nikolovski, E. Smiley, J. Bonadio and D.J. Mooney. Bioengineering Conference, 42, 27~28(1999)] 참조).
한편, 생분해성 고분자인 폴리글리콜라이드와 폴리카프로락톤은 의약 분야에 사용하기에 적당한 낮은 면역성과 극히 낮은 독성을 지니며, 특히 폴리글리콜라이드는 기계적 성질이 우수한 것으로 알려져 있다 ([D.L. Wise 등, Drug Carries in Biology and Medicine, 1st ed., G. Gregoriadis, Ed., Academic Press, New York, 237-270 (1979)] 참조).
또한, 조직 공학용 다공성 지지체를 제조하기 위한 생분해성 고분자 재료의 선택에 있어서 중요하게 고려해야 할 사항은 조직 세포의 유착과 증식이 잘 되어야 하고, 분화된 세포의 기능이 보전되어야 하며, 체내에 이식된 후에도 주위 조직과 잘 융화되어 염증 반응이 없고, 일정 기간이 지난 후 스스로 분해되어 이물질로 남지 않아야 하는 것이다.
이에, 본 발명자들은 유연성과 탄성 등의 기계적 성질이 우수하고, 생분해성이 적절한 합성 고분자 지지체 및 의료용 소재를 개발하기 위해 여러 가지 생분해성의 합성 고분자들을 검토한 결과, 글리콜라이드와 ε-카프로락톤의 조성을 적절히 조절하여 공중합시킨 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체가 폴리글리콜라이드의 뛰어나 탄성과 폴리카프로락톤의 유연성이 상호 보완되어, 유연성 및 탄성 등의 기계적 성질이 우수하고 생분해 기간이 적절하여, 피부나 혈관조직 등의 연조직 재생에 적합한 유연성과 탄성을 갖는 생분해성의 다공성 고분자 지지체 및 의료용 매트릭스나 상처 피복재 등의 의료용 소재를 제조할 수 있다는 사실을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 유연성과 탄성 등의 기계적 성질이 우수하고, 생분해 기간이 적절한 생분해성의 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 인공 피부, 인공 혈관 등 조직 세포의 배양 및 조직 재생 등에 사용가능한 조직 공학용 다공성 지지체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 생분해성의 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 의료용 매트릭스 및 상처 피복재 등의 의료용 소재를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 이하의 본 발명의 상세한 설명으로부터 명백히 알 수 있을 것이다.
도 1은 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 다공성 지지체의 변형 특성과 탄성 특성을 보여주는 사진도.
도 2는 본 발명에 따른 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 다공성 지지체를 락타이드/글리콜라이드 공중합체로부터 제조된 지지체와 기계적 특성을 비교한 그래프도.
도 3a, 3b, 3c 및 3d는 각각 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 다공성 지지체의 외부 표면의 주사 전자 현미경 사진도 {도 3a: 공극 크기 ≤200 ㎛, 공극률 93%; 도 3b: 공극 크기 200∼300 ㎛, 공극률 93%; 도 3c: 공극 크기 200∼300 ㎛, 공극률 95%; 도 3d: 공극 크기 200∼300 ㎛, 공극률 98%}.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따르면, 생분해성의 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 조직공학용 다공성 지지체 및 의료용 소재가 제공된다.
본 발명의 다공성 지지체와 의료용 소재에 사용하는 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체는 하기 화학식 1의 반복 단위를 갖고, 중량 평균 분자량이 약10,000 이상인 유연하고 탄성을 갖는 생분해성의 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체이다.
상기 식에서, x 및 y는 각각 글리콜라이드와 ε-카프로락톤 단량체의 반복 단위 수인 중합도를 나타내는 것으로서, x 및 y는 각각 18 이상의 수이다.
상기 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체는 분자량이 약 10,000 이상이고, 반투명한 갈색을 나타내며, 유연하고 탄성이 우수하며, 적절한 가수분해성을 가져 조직 공학용 다공성 지지체나 의료용 소재를 제조하는 데 유용하다.
본 발명에서 사용하는 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체의 단량체의 적합한 조성 몰비는 글리콜라이드/ε-카프로락톤의 몰비로 2.0/8.0 내지 8.0/2.0이다. 글리콜라이드/ε-카프로락톤으로 이루어진 공중합체 중에서 글리콜라이드의 몰비가 80%보다 크면 얻어지는 공중합체의 모듈러스가 지나치게 높아지므로 이 공중합체로부터 제조된 다공성 지지체는 너무 뻣뻣하게 되며, 20% 미만이면 너무 부드러워 지지체의 구조가 붕괴된다. 또한, 분자량이 10,000 이하인 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 지지체는 낮은 분자량으로 인해 기계적 강도가 낮아서 적합하지 않다.
본 발명에서 사용하는 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체는 중합 촉매의존재 하에 글리콜라이드와 ε-카프로락톤을 감압 가열하여 개환 중합시켜서 제조할 수 있다.
이하, 본 발명의 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체의 제조 과정을 상세히 설명한다.
상기 화학식 1의 반복 단위를 갖는 본 발명의 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체는 예를 들면, 하기 반응식 1과 같은 공중합 반응에 의해 제조된다.
상기한 개환 중합 반응은 통상의 개환 중합 반응 촉매를 사용하여 가열 감압법으로 수행한다. 반응 온도는 약 100 내지 230℃, 바람직하게는 약 150 내지 200℃이다. 반응 시간은 약 5시간 이상, 바람직하게는 약 5 내지 100시간, 특히 약 5 내지 50시간이다.
상기 개환 중합 반응에 사용되는 촉매로는 일반적으로 글리콜라이드와 ε-카프로락톤의 개환 중합 반응에 사용되는 공지된 촉매를 모두 사용할 수 있다. 개환 중합 반응에 사용되는 촉매로는 테트라페닐주석, 주석 분말, 옥토산주석, 염화제1주석, 염화제2주석, 산화주석, 아연 분말, 디에틸 아연, 옥토산아연, 염화아연, 산화아연 등이 있다. 촉매 첨가량은 글리콜라이드와 ε-카프로락톤의 양에 대하여 약 0.0001 내지 5 몰%, 바람직하기로는 약 0.001 내지 0.5 몰%이다.
중합 반응이 개시된 후 중합체의 분자량은 점차 증가한다. 중합체의 구조 분석과 분자량 측정은 수소 핵자기 공명 분광 분석기(1H-NMR), 시차 주사 열량 분석기(DSC) 및 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 등을 사용하여 결정한다.
상기 본 발명의 조직 공학용 다공성 지지체 및 의료용 소재의 제조에 사용되는 상기 화학식 1의 반복 단위를 갖는 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체는 기존의 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드, 락타이드/글리콜라이드 공중합체 등의 생분해성 고분자 재료에 비해 형태 변형이 자유로울 뿐 아니라, 탄성이 커서 기존의 생체 재료가 갖는 기계적 특성의 한계를 극복할 수 있다. 또한, 종래의 락타이드/글리콜라이드 공중합체를 소재로 한 지지체는 탄성이 매우 작아서 세포 배양시 기계적인 자극을 크게 주는데 있어서 큰 단점을 갖고 있는 반면, 본 발명에 따라 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체를 소재로 한 지지체는 탄성이 매우 커서 세포 배양시 지속적인 기계적 자극 하에서도 조직을 재생할 수 있다는 장점이 있다.
상기 본 발명의 조직 공학용 다공성 지지체는 여러 가지 방법에 따라 화학식 1의 반복 단위를 갖는 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조할 수 있다.
예를 들면, 고분자 용액을 단결정 소금과 혼합하여 건조시킨 후 소금을 물에 용해시켜 내는 미세분말 석출법 [Solvent-casting/particle-leaching method: A.G.Mikos 등, Polymer, 35, 1068 (1994)], CO2가스를 이용하여 고분자를 팽창시키는 방법 [Gas foaming method: L.D. Harris 등, J. Biomed. Mater. Res., 42, 396 (1998)], 고분자 용액과 발포성 염을 혼합하여 건조시킨 후 물 또는 산성 용액에서 발포성 염을 발포시켜 지지체를 제조하는 방법 [Gas foaming salt method: Y.S. Nam 등, J. Biomed. Mater. Res., 53, 1 (2000)], 고분자 섬유로 부직포를 만들어 고분자 체로 제조하는 방법 [Fiber extrusion and fabric forming process: K.T. Paige and C.A. Vacanti, Tissue Engineering, 1, 97 (1995)], 고분자 용액에 함유되어 있는 용매를 비용매 중에 담구어 상분리시키는 상분리법 [Thermally induced phase peparation method: C. Schugens 등, J. Biomed. Mater Res., 30, 449 (1996)], 고분자 용액과 비용매가 혼합된 유화 용액을 액체 질소 중에서 급속 냉동시켜 동결건조시키는 유화 동결건조법 [Emulsion freeze-drying method: K. Whang, Polymer, 36, 837 (1995)] 등이 있다.
이하, 본 발명의 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 조직 공학용 다공성 지지체의 제조 방법에 관하여 상기 발포성 염을 사용하는 방법과 유화 동결 건조법을 예로 들어 보다 상세히 설명한다.
먼저, 발포성 염을 사용하여 다공성 지지체를 제조하는 방법에서는 발포성 염으로서 일정 크기의 중탄산암모늄 결정과 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드 용매를 사용하여 제조한 약 10 중량%의 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체 용액을 균일하게 섞은 후, 일정 형태의 테플론 코팅 몰드에 압착시켜 넣어 성형하고, 용매를 휘발시킴으로써 발포성 염과 고분자 물질로 이루어진 다공성 지지체 시편을 제조한다. 이 시편을 약 50 중량%의 알코올 수용액과 약 50 중량%의 시트르산 수용액 중에서 약 20분씩 교대로 3회 발포시킨 후, 시편을 약 50℃ 중탕기에서 약 2일 동안 6시간마다 증류수를 교환해 줌으로써 남아있는 미량의 중탄산암모늄, 알코올, 시트르산을 제거한 후, 동결건조시켜 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로 이루어진 다공성 지지체를 제조한다.
다음으로, 유화 동결 건조법에서는 약 5%의 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체 용액 10 g과 증류수를 약 60:40의 중량비로 혼합한 후, 초음파 혼합기를 사용하여 유화 용액을 제조한다. 이 유화 용액을 일정 형태의 테플론 코팅 몰드에 재빨리 붓고, -196℃의 액체 질소에 담구어 순간적으로 동결시킨다. 하루 방치한 후 동결건조기를 사용하여 건조시켜 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로 이루어진 다공성 지지체를 제조한다.
이러한 방법 이외에, CO2가스를 이용하여 고분자를 팽창시키는 방법 등을 이용하여 본 발명의 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 조직 공학용 다공성 지지체를 제조할 수 있다.
한편, 본 발명에 따라 상기 화학식 1의 반복 단위를 갖는 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 조직 공학용 다공성 지지체의 이상적인 형태는 일정 크기의 공극 형성, 높은 내부 상호연결성 및 적절한 기계적 강도 등을 유지하는 것이다. 지지체의 공극 크기와 공극률은 제조 방법시 조절할 수 있으며, 이러한 조절에 의해 지지체의 전체 형태가 좌우된다.
지지체의 형태에 대한 공극 크기와 공극률의 영향은 다음과 같다. 공극 크기가 약 200 내지 500 ㎛ 정도일 때 지지체가 가장 좋은 구조 형태를 가지며, 공극 크기가 약 50 내지 200 ㎛ 또는 약 500 내지 800 ㎛인 경우에도 지지체의 형태가 비교적 양호하다. 공극 크기가 약 1 내지 50 ㎛인 경우에는 지지체가 비교적 좋은 형태는 아니지만, 지지체로서 역할을 충분히 수행할 수 있는 형태를 지닌다. 공극 크기가 약 1 ㎛ 이하인 경우, 지지체에 들어있는 염의 추출이 쉽지 못할 뿐만 아니라 제조된 지지체 내부의 상호연결이 양호하지 못하다. 한편, 공극 크기가 약 800 ㎛ 이상인 경우에는 기계적 강도가 매우 약하여 지지체로서 역할을 수행하기에 부적합하다.
공극률에 대해서는 약 93 내지 96%일 때 지지체의 가장 좋은 구조 형태가 유지되며, 공극률이 약 80 내지 93% 또는 약 96 내지 99%인 경우에도 지지체 형태가 비교적 양호하다. 공극률이 약 50 내지 80%인 경우에는 지지체가 비교적 좋은 형태는 아니지만, 지지체로서 역할을 충분히 수행할 수 있는 형태를 지닌다. 공극률이 약 50% 이하인 경우에는 공극의 상호연결성이 크게 떨어져 지지체로서 부적합하고, 공극률이 약 99% 이상인 경우에는 기계적 강도가 매우 약하여 지지체로서 역할을 수행하기에 부적합하다.
공극 크기와 공극률에 대한 평가에 있어서 공극 크기와 공극률은 상호 보완적으로 지지체 형태를 조절할 수 있으며, 공극 크기가 약 200 내지 500 ㎛이고 공극률이 약 93 내지 96%일 때 가장 좋은 형태의 지지체를 제조할 수 있다.
본 발명에 따라 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조한 조직 공학용 다공성 지지체는 인체의 혈관 내피세포 또는 피부 조직 세포 등의 부착과 성장에 유용하고, 세포 성장이 완결된 후에 자연적으로 생분해되어 인체에 흡수되는 특성이 있으므로 인공 장기의 제조에 유용하다.
또한, 본 발명의 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 생분해성의 다공성 지지체는 인공 피부, 인공 혈관, 인공 간 등, 세포 조직이 회복될 수 있는 신체 장기라면 모두 적용될 수 있다.
이하, 본 발명을 다음 비교예 및 실시예로서 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<비교예 1>
건조시킨 용적 100 ㎖의 유리 앰플에 락타이드 15.900 g 및 글리콜라이드 8.550 g과, 촉매로서 옥토산주석 0.0099 g을 톨루엔 0.070 ㎖로 희석하여 사용하였다. 반응물이 담긴 앰플에 테플론 코팅된 마그네틱 바를 넣고, 앰플을 0.01 ㎜Hg에서 2시간 동안 진공 상태를 유지하여 톨루엔과 수분을 제거하였다. 건조 질소 주입과 진공 상태 유지를 3회 반복하고, 앰플을 가열 봉합하였다. 봉합한 앰플을 100℃ 기름 중탕에서 1℃/min으로 온도를 150℃까지 상승시키면서 마그네틱 플레이트를 사용하여 교반하였다. 이 후, 150℃에서 20시간 동안 고상 중합을 진행시켰다. 중합이 진행됨에 따라 중합계의 점도가 높아졌으며 교반이 불가능하게 되었다. 중합계는 초기에 투명한 겔 상태였으나 반응이 진행함에 따라 반투명 아이보리색 고체로 변하였다. 반응이 종결된 후, 앰플을 액체 질소를 사용하여 충분히냉각시킨 후 파괴하여 공중합체를 회수하였다. 회수된 시료를 클로로포름에 용해시킨 후 메탄올 중에서 침전시켜 미반응 단량체와 촉매를 제거하였다. 수득한 시료를 상온에서 24시간 동안 진공 건조시킨 후 진공 포장하여 -25℃에서 보관하였다. 중합체 24.083 g을 합성하였다 (수득률: 98.5%). 이동상 용매로서 클로로포름을 사용하여 1 ㎖/min의 유속으로 30℃에서 겔 투과 크로마토그래피하여 분자량을 측정한 결과, 중량 평균 분자량과 분자량 분포는 각각 226,000 및 1.50이었다. 수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 락타이드/글리콜라이드 공중합체의 몰비는 6.0/4.0이었다. 시차 주사 열분석으로 측정한 유리 전이 온도 (Tg)는 52.94℃이었다.
<비교예 2>
비교예 1에서 얻어진 락타이드/글리콜라이드 공중합체를 클로로포름 용액에, 4% 용액이 되도록 자석 교반기를 사용하여 균일하게 용해시켰다. 제조된 고분자 용액 22.5 g을 바이알에 넣고, 여기에 공극률이 95%가 되도록 ψ200∼300 ㎛ 크기의 소금 단결정(NaCl salt) 17.1 g을 첨가한 후, 소형 혼합기를 사용하여 균일하게 혼합하였다. 그 다음, 준비된 몰드에 혼합 용액을 붓고 24시간 동안 건조시켰다. 용매가 모두 증발된 후, 소금 단결정이 함유된 디스크형 시편을 초순수로 수회 세척하여 소금 단결정을 제거하였다. 이 때, 초순수는 2일 동안 6시간마다 갈아줌으로써 내부에 존재하는 소금 단결정을 완전히 제거하였으며, 이 후 동결건조하였다.
이와 같이 하여 제조한 다공성 지지체를 주사 전자 현미경을 사용하여 공극크기와 분포를 분석한 결과, 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 분포도와 크기 조절은 소금 단결정의 크기와 양을 조절함으로써 성취할 수 있다.
제조된 지지체의 기계적 성질은 만능 시험기를 이용하여 다음과 같이 평가하였다. 먼저, 제조된 지지체를 10×10 ㎜의 시편으로 일정하게 자른 후, 측정 길이가 7 ㎜로 유지되도록 시편을 고정판에 접착시켰다. 5 ㎏의 하중 셀을 사용하여 1 ㎜/min의 일정한 속도로 인장강도를 측정하였다. 측정 결과 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 28%, 0.28 ㎫, 2.5 ㎫였다.
<비교예 3>
건조시킨 용적 100 ㎖의 유리 앰플에 글리콜라이드 1.935 g 및 ε-카프로락톤 17.123 g과, 촉매로서 옥토산주석 0.0090 g을 톨루엔 0.064 ㎖로 희석하여 사용하였다. 반응물이 담긴 앰플에 테플론 코팅된 마그네틱 바를 넣고, 앰플을 0.01 ㎜Hg에서 약 2시간 동안 진공 상태를 유지시켜, 톨루엔과 수분을 제거하였다. 이어서, 건조 질소 주입과 진공 상태 유지를 3회 반복하고, 앰플을 가열 봉합하였다. 봉합된 앰플을 90℃ 기름 중탕에서 1℃/min으로 온도를 170℃까지 상승시키면서 마그네틱 플레이트를 사용하여 교반하였다. 이 후, 170℃에서 20시간 동안 고상 중합을 진행시켰다. 중합이 진행됨에 따라 중합계의 점도가 높아졌으며 교반이 불가능하게 되었다. 중합계는 초기에 투명한 겔 상태였으나 반응이 진행함에 따라 황금색 고체로 변하였다. 반응이 종결된 후, 앰플을 액체 질소를 사용하여 충분히 냉각시킨 후, 앰플을 파괴하여 공중합체를 회수하였다. 회수된 시료를 클로로포름중에 용해시킨 후 메탄올 중에서 침전시켜 미반응 단량체를 제거하였다. 중합체 18.334 g을 합성하였다 (수득율: 96.20%). 이동상 용매로서 클로로포름을 사용하여 1 ㎖/min의 유속으로 30℃에서 겔 투과 크로마토그래피하여 분자량을 측정한 결과, 중량 평균 분자량과 분자량 분포는 각각 213,000 및 1.64이었다. 수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 1.0/9.0이었다. 시차 주사 열분석으로 측정한 유리 전이 온도(Tg)와 용융 온도(Tm)는 각각 -53.2℃ 및 58.0℃이었다.
위와 같이 하여 수득한 공중합체를 사용하여, 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95% 및 공극 크기 ψ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다. 이 다공성 지지체의 기계적 성질을 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 920%, 0.07 ㎫, 0.368 ㎫였다.
제조된 다공성 고분자 지지체는 모듈러스가 지나치게 높아 너무 뻣뻣하므로, 유연한 조직의 재생용으로 사용하기에 부적합하였다.
<비교예 4>
글리콜라이드 17.111 g 및 ε-카프로락톤 1.903 g과, 촉매로서 톨루엔 0.062 ㎖에 희석시킨 옥토산주석 0.0089 g을 사용하여, 비교예 3과 동일한 방법으로 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체를 합성하였다.
회수된 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체 시료는 글리콜라이드 조성이 높아 클로로포름에 용해되지 않으므로 헥사플루오로이소프로판올에 용해시킨 후 메탄올 중에서 침전시켜 미반응 단량체를 제거하였다. 중합체의 수득률은 98.4%이었다. 수득한 공중합체의 고유 점도는 25℃에서 0.5 g/㎗ 농도의 헥사플루오로이소프로판올 용액으로부터 측정했을 때 1.68 ㎗/g이었다. 수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 9.0/1.0이었다. 시차 주사 열분석으로 측정한 유리 전이 온도와 용융 온도는 각각 22.7℃ 및 217.1℃이었다.
위와 같이 하여 수득한 공중합체를 헥사플루오로이소프로판올에 용해시킨 후, 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95% 및 공극 크기 ψ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다. 제조된 다공성 지지체를 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 19%, 0.85 ㎫, 5.01 ㎫이었다.
제조된 다공성 고분자 지지체는 모듈러스가 지나치게 높아 너무 뻣뻣하므로, 유연한 조직의 재생용으로 사용하기에 부적합하였다.
<실시예 1>
글리콜라이드 3.869 g 및 ε-카프로락톤 15.221 g과, 촉매로서 톨루엔 0.064 ㎖에 희석시킨 옥토산주석 0.0090 g을 사용하여, 비교예 3과 동일한 방법으로 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체 18.326 g을 합성하였다 (수득률: 96.0%).
합성한 공중합체를 이동상 용매로서 클로로포름을 사용하여 1 ㎖/min의 유속으로 30℃에서 겔 투과 크로마토그래피하여 분자량을 측정한 결과, 중량 평균 분자량과 분자량 분포는 각각 184,000 및 1.84이었다. 수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 2.0/8.0이었다. 시차 주사열분석으로 측정한 유리 전이 온도와 용융 온도는 각각 -46.4℃ 및 23.1℃이었다.
위와 같이 하여 수득한 공중합체를 사용하여, 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95% 및 공극 크기 ψ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다.
주사 전자 현미경을 사용하여 제조된 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.
또한, 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 297%, 2.01 ㎫, 1.09 ㎫였다.
<실시예 2>
글리콜라이드 9.673 g 및 ε-카프로락톤 9.513 g과, 촉매로서 톨루엔 0.0635 ㎖에 희석시킨 옥토산주석 0.0090 g을 사용하여, 비교예 3과 동일한 방법으로 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체 18.419 g을 합성하였다 (수득률: 96.0%).
이동상 용매로서 클로로포름을 사용하여 1 ㎖/min의 유속으로 30℃에서 겔 투과 크로마토그래피하여 분자량을 측정한 결과, 중량 평균 분자량과 분자량 분포는 각각 195,000 및 1.62이었다. 수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 5.1/4.9이었다. 시차 주사 열분석으로 측정한 유리 전이 온도는 -19.3℃이었다.
위와 같이 하여 수득한 공중합체를 사용하여, 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95% 및 공극 크기 ψ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다.
주사 전자 현미경을 사용하여 제조된 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.
또한, 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 430%, 0.59 ㎫, 0.15 ㎫였다.
이 실시예에서 제조한 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체의 다공성 지지체는 비교예 1 및 비교예 2의 락타이드/글리콜라이드 공중합체로부터 제조된 다공성 지지체에 비해 모듈러스가 매우 낮아 높은 유연성을 나타냈다.
<실시예 3>
글리콜라이드 11.608 g 및 ε-카프로락톤 7.611 g과, 촉매로서 톨루엔 0.0635 ㎖에 희석시킨 옥토산주석 0.0090 g을 사용하여, 비교예 3과 동일한 방법으로 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체 13.878 g을 합성하였다(수득률: 72.21%).
합성한 공중합체를 이동상 용매로서 클로로포름을 사용하여 1 ㎖/min의 유속으로 30℃에서 겔 투과 크로마토그래피하여 분자량을 측정한 결과, 중량 평균 분자량과 분자량 분포는 각각 114,000 및 2.15이었다. 수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 5.8/4.2이었다. 시차 주사 열분석으로 측정한 유리 전이 온도는 -7.42℃이었다.
위와 같이 하여 수득한 공중합체를 사용하여, 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95% 및 공극 크기 ψ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다.
주사 전자 현미경을 사용하여 제조된 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.
또한, 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 187%, 1.84 ㎫, 0.96 ㎫이었다.
<실시예 4>
글리콜라이드 15.477 g 및 ε-카프로락톤 3.805 g과, 촉매로서 톨루엔 0.0635 ㎖에 희석시킨 옥토산주석 0.0090 g을 사용하여, 비교예 3과 동일한 방법으로 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체를 합성하였다.
합성한 공중합체를 헥사플루오로이소프로판올에 용해시킨 후, 메탄올 중에서 침전시켜 미반응 단량체를 제거하였다. 공중합체 18.723 g을 얻었다 (수득률: 97.09%). 합성한 공중합체의 고유 점도는 25℃에서 0.5 g/㎗ 농도의 헥사플루오로이소프로판올 용액으로부터 측정했을 때 1.53 ㎗/g이었다. 수소 핵자기 공명 분석으로 측정한 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체의 몰비는 8.0/2.0이었다. 시차 주사 열분석으로 측정한 유리 전이 온도와 용융 온도는 각각 -3.40℃ 및 216.9℃이었다.
위와 같이 하여 수득한 공중합체를 사용하여, 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95% 및 공극 크기 ψ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다.
주사 전자 현미경을 사용하여 제조된 다공성 지지체를 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 상기 실시예와 마찬가지로 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.
또한, 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 75%, 2.51 ㎫, 1.56 ㎫였다.
<실시예 5>
실시예 2에서 합성한 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터, 공극률이 60%인 것을 제외하고는 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극 크기 ψ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다.
이와같이 하여 제조한 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 주사 전자 현미경을 사용하여 분석한 결과, 상기 실시예 1과 마찬가지로 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.
또한, 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 1266%, 2.51 ㎫, 0.87 ㎫이었다.
<실시예 6>
실시예 2에서 합성한 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터, 공극률이 98.0%인 것을 제외하고는 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극 크기 ψ200∼300 ㎛의 다공성 지지체를 제조하였다.
주사 전자 현미경을 사용하여 제조된 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 상기 실시예 1과 마찬가지로 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.
또한, 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 401%, 0.39 ㎫, 0.11 ㎫이었다.
<실시예 7>
실시예 2에서 합성한 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터, 공극 크기가 ψ300∼500 ㎛인 것을 제외하고는 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95%의 다공성 지지체를 제조하였다.
주사 전자 현미경을 사용하여 제조된 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 상기 실시예 1과 마찬가지로 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.
또한, 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 289%, 0.41 ㎫, 0.10 ㎫이었다.
<실시예 8>
실시예 2에서 합성한 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터, 공극 크기가 ψ600∼800 ㎛인 것을 제외하고는 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 공극률 95%의 다공성 지지체를 제조하였다.
주사 전자 현미경을 사용하여 제조된 다공성 지지체의 공극 크기와 분포를 분석한 결과, 상기 실시예 1과 마찬가지로 지지체의 외부 표면과 내부 단면의 공극 형태와 분포가 거의 동일하였으며, 공극 크기도 소금 단결정의 크기와 유사하였다.
또한, 비교예 2에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조된 다공성 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장강도 및 모듈러스는 각각 125%, 0.23 ㎫, 0.06 ㎫이었다.
<실시예 9>
실시예 2에서 합성한 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체 7.0 g을 바이알에 넣은 후 클로로포름 약 30 ㎖에 용해시켰다. 이 클로로포름 용액을 0.45 ㎛의 맴브레인 필터로 여과하여, 수평으로 잘 맞춰진 패트리 디쉬에 부은 후, 저온에서 서서히 용매를 제거하여 시트 형태의 두께 1㎜의 필름을 제조하였다. 또한, 제조된 필름을 원형 모양의 테플론 몰드에 감싼 후 클로로포름 용매를 사용하여 접합시켜, 튜브 형태의 필름을 제조하였다. 제조된 시트 형태 필름의 기계적 성질을 측정한 결과, 연신율, 인장 강도 및 모듈러스는 각각 500%, 5.23 ㎫, 1.5 ㎫이었다. 제조된 시트 형태 필름과 튜브 형태 필름이 모두 상기한 바와 같은 탄성을 가졌으며, 요도관과 같은 도관 형태의 조직의 재생에 사용할 수 있다.
상기 비교예 2 내지 4와 실시예 1 내지 8에서 제조된 공중합체의 열적 성질 및 분자량과 그로부터 제조된 지지체의 기계적 성질을 측정한 결과를 하기 표 1 및 표 2에 나타냈다.
공중합체 종류와 조성 변화에 따른 지지체의 성질 (공극률: 95%, 공극 크기: 200∼300 ㎛)
예 조성몰비a Tg b(℃) Tm b(℃) 중량 평균 분자량c 분자량 분포c 고유 점도d 연신율 (%) 인장강도 (㎫) 모듈러스 (㎫)
비교예 2 [LA]/[GL] 6.0/4.0 52.94 - 226,000 1.50 - 28 0.28 2.50
3 [GL]/[CL] 1.0/9.0 -53.2 58.0 213,000 1.64 - 920 0.07 0.368
4 [GL]/[CL] 9.0/1.0 22.7 217.1 - - 1.68 19 0.85 5.01
실시예 1 [GL]/[CL] 2.0/8.0 -46.4 23.1 184,000 1.84 - 297 2.01 1.09
2 [GL]/[CL] 5.1/4.9 -19.3 - 195,000 1.62 - 430 0.59 0.15
3 [GL]/[CL] 5.8/4.2 -7.42 - 114,000 2.15 - 187 1.84 0.96
4 [GL]/[CL] 8.0/2.0 -3.40 216.9 - - 1.53 75 2.51 1.56
a: 수소 핵자기 공명 분석법으로부터 측정한 몰비LA: 락타이드, GL: 글리콜라이드, CL: 카프로락톤b: 시차 주사 열분석기: 승온 속도 10℃/minc: 겔 투과 크로마토그래피: 클로로포름, 1 ㎖/min, 30℃d: 0.5 g/㎗, 25℃ 헥사플루오로이소프로판 용액
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예 2의 락타이드/글리콜라이드 공중합체로부터 제조된 다공성 지지체는 본 발명의 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 다공성 지지체보다 모듈러스가 높아 뻣뻣하다. 이와 같은, 본 발명에 따른 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 다공성 지지체와락타이드/글리콜라이드 공중합체로부터 제조된 지지체의 기계적 특성을 비교한 그래프도를 도 2에 나타냈다.
또한, 비교예 3과 4와 같이 글리콜라이드 또는 ε-카프로락톤 단량체 중 어느 하나의 조성이 너무 높으면 모듈러스가 지나치게 높아지기 때문에, 이로부터 제조된 다공성 지지체 역시 너무 뻣뻣하다.
공극률과 공극 크기의 변화에 따른 지지체의 물성.
예 조성몰비a 공극률b(%) 공극 크기b(㎛) 연신율(%) 인장강도(㎫) 모듈러스(㎫)
실시예 5 [GL]/[CL]5.1/4.9 60 200∼300 1266 2.51 0.87
6 98 200∼300 401 0.39 0.11
7 95 300∼500 289 0.41 0.10
8 95 600∼800 125 0.23 0.06
a: 수소 핵자기 공명 분석법으로부터 측정한 몰비GL: 글리콜라이드, CL: 카프로락톤b: 소금 단결정의 질량으로부터 계산한 값
본 발명의 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 조직 공학용 생분해성 다공성 지지체는 기존의 생분해성 소재를 이용한 다공성 지지체에 비해 더 유연하여 형태 변형이 용이하며, 탄성이 커서 기존의 생체 재료가 갖는 기계적 성질의 한계를 극복할 것으로 기대된다. 또한, 지지체에서 세포를 배양하는 경우 지지체를 통한 자극을 부여하여 세포를 더욱 강건하게 만들 수 있으며, 이는 조직 재생에 매우 유리하다. 따라서, 본 발명의 탄성 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 생분해성 다공성 지지체는 조직 재생을 위한 지지체로 사용되는 경우 원하는 형태의 조직 재생, 특히 유연성과 탄성을 필요로 하는 조직의 재생에 매우 유리한 소재로서 사용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1의 반복 단위를 갖고, 중량 평균 분자량이 10,000 이상이며, 글리콜라이드/ε-카프로락톤 단량체의 조성비가 2.0/8.0 내지 8.0/2.0인 생분해성 글리콜라이드/ε-카프로락톤 공중합체로부터 제조된 조직공학용 다공성 지지체.
    <화학식 1>
    상기 식에서, x 및 y는 각각 18 이상의 수이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 공극 크기가 1∼800 ㎛인 다공성 지지체.
  5. 제1항에 있어서, 공극률이 50∼99%인 다공성 지지체.
  6. 제1항에 있어서, 공극 크기가 200∼500 ㎛이고 공극률이 93∼96%인 다공성 지지체
  7. 제1항에 있어서, 상기 다공성 지지체가 조직 세포의 배양 또는 조직 재생에 사용하기 위한 것인 다공성 지지체.
  8. 삭제
  9. 삭제
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