JP5264103B2 - 温度応答性を有する生分解性グラフト共重合体 - Google Patents
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Description
で表される項1に記載の温度応答性を有する生分解性ポリマー。
で表される基である項2に記載の温度応答性を有する生分解性ポリマー。
で表される温度応答性生分解性ポリマーの製造方法であって、一般式(C):
で表されるカルボン酸化合物と、一般式(D):
HO−R (D)
(式中、Rは前記に同じ。)
で表されるアルコールを縮合反応させることを特徴とする製造方法。
本発明の温度応答性を有する生分解性ポリマーは、ヒドロキシ酸ユニット及びアスパラギン酸ユニットを含む生分解性共重合体を主鎖とし、親水性のポリエーテルを含む側鎖を有するグラフト共重合体である。
2.温度応答性生分解性ポリマーの製造方法
本発明のポリマーは、例えば次のようにして製造することができる。
上記(1)で表される化合物は、例えば、T. Ouchi, et. al., Macromol. Chem. Phys. 197, 1823-1833 (1996) 等に準じて製造することができ、また上記(2)で表される化合物は市販されている。
3.温度応答性生分解性ポリマーの性質及び用途
本発明のポリマーは、上記したように、良好な生体適合性、生分解性及び温度応答性に加え、ゲル状態における十分な力学強度を有している。これにより、ヒドロゲルに生体内の臓器と同等の力学的強度を付与することができる点において有利である。
[実施例1]グラフト共重合体の合成(図1)
(1)重合管に470mg (1.79mmol)のcyclodepsipeptide [Glc-Asp(OBzl)] と1100mg (7.64mmol)のDL-lactideを入れバキュームラインで前日乾燥した。次に窒素ガスで満たしたグローブボックス内で、100 μlのTHFに溶解した3.8 mg (9.4μmol)の2-エチルへキサン酸スズ(II)を重合管内に加え、スリ付二方コックをかぶせた。その後、重合管をグローブボックスから取り出し、バキュームラインにつなぎ、液体窒素で凍結乾燥してTHFを除去し、脱気、窒素置換を10回繰り返した。その後重合管の封管を行い、これを160℃のオイルバスに浸しモノマーを完全に溶融した後に、135℃のオイルバスで24時間保持することにより開環共重合反応を行った。反応終了後、反応混合物を少量のクロロホルムに溶解し、これを大量のメタノール中に注ぎ、沈殿を生成させた。回収した沈殿物を真空ポンプを用いて24時間減圧乾燥し、1,360 mgのpoly{[Glc-Asp(OBzl)]-r-DL-LA}を得た。
(2)上記(1)で得られた635mg (190μmol) の化合物を15mlのトリフルオロ酢酸に溶解し,氷冷下で1.7ml (1.67mmol) の1M-TFMSAを加えて1時間攪拌した。その後、反応混合液を大量の冷ジエチルエーテル中に沈殿させた。得られた沈殿物を回収し、真空ポンプを用いて24時間減圧乾燥することで、430 mgのpoly[(Glc-Asp)-r-DL-LA]を得た。
1H NMR (CDCl3), δ(ppm); 1.5 (3H, CHCH3)、4.6 (2H, OCH2CO)、4.9 (2H, CH2COOH)、5.1 (1H, CH)。
(3)120mg(0.22mmol)の分子量550のメトキシPEG(nは約12)を2mlのクロロホルムに溶解した後、54mg(0.26mmol)のジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)を固体で加え、氷零下で2 時間攪拌した。その後1mlの塩化メチレンに溶解した300mg(16.7μmol) のpoly[(Glc-Asp)-r-DL-LA]と8mg(65.6μmol)のDMAPを加え、室温で24時間攪拌した。生じたDCUreをろ過により除去した後、回収したろ液をn-ヘキサン/エタノール(7/3)に滴下し、沈殿を生成させた。回収した沈殿物を24時間減圧乾燥し、327mgのpoly[(Glc-Asp)-r-DL-LA]-g-PEG共重合体を得た(図1)。化合物poly[(Glc-Asp)-r-DL-LA]-g-PEG 共重合体の1H NMR (CDCl3)を図2に示す。
1H NMR (CDCl3)、δ(ppm); 1.5 (3H, CHCH3)、3.0 (2H, CHCH2)、3.4 (4H, OCH2CH2)、4.6 (2H, OCH2CO)、4.9 (2H, CH2COO)、5.1 (1H, CHCH3)。
表1に記載の原料を用いて使用するcyclodepsipeptide [Glc-Asp(OBzl)]とDL-lactideの比、及び使用するメトキシPEGの分子量を変えて、上記実施例1と同様に反応させることにより、実施例2〜3のpoly[(Glc-Asp)-r-DL-LA]-g-PEG共重合体を得た。
実施例1〜3のグラフト共重合体の数平均分子量(Mn)と分子量分布(Mw/Mn)をゲルろ過クロマトグラフィー(GPC;TOSOH製、Tosoh GPC-8020 series system)により測定した。その結果を表1に示す。
実施例1〜3のpoly[(Glc-Asp)-r-DL-LA]-g-PEG共重合体水溶液の温度応答性ゲル化挙動を異なる濃度で検討した。
実施例1〜3のpoly[(Glc-Asp)-r-DL-LA]-g-PEG共重合体水溶液(20wt%)におけるゾル−ゲル転移現象を、動機械的レオメータ(HAAKE社HAAKE RS600)を用いて調べた(図4)。
実施例2のグラフト共重合体について、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中(pH=7.4, イオン強度I=0.14)中で動的粘弾性試験を行った。その結果を図5に示す。グラフト共重合体は室温と体温の間の温度である35℃付近において,1095Paの貯蔵弾性率を示し、溶液のイオン強度が高く、生理条件に近い方がさらに高い弾性率を有するヒドロゲルとなることが示された。このように、本発明のグラフト共重合体から形成されるヒドロゲルは高い貯蔵弾性率を示しており、in situゲル化型ドラッグデリバリーや細胞デリバリー目的のための基材として有用であることが確認された。
実施例2のpoly[(Glc-Asp)-r-DL-LA]-g-PEG共重合体ゲルの37℃(in vitro)におけるリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中(pH=7.4, イオン強度I=0.14)での分解性挙動を調べた。試験管内でグラフト共重合体を20wt%の濃度でpH=7.4のリン酸緩衝生理食塩水に溶解し、37℃にしてヒドロゲルを形成させた。この重量(初期重量)を測定した後、pH=7.4のリン酸緩衝生理食塩水(37℃)を加えて浸漬した。ゲルの重量は所定時間ごとに上澄み液を取り除き、試験管中に残ったゲルの重量を秤量することにより求めた。ゲルの重量は、ゲル作成時の初期重量を100%とした時の相対値(%)で表した(図6)。
Claims (9)
- 一般式(A)においてRで示される親水性ポリエーテルがポリアルキレングリコールである請求項1に記載の温度応答性を有する生分解性ポリマー。
- 数平均分子量(Mn)が3,000〜500,000である請求項1〜3のいずれかに記載の温度応答性を有する生分解性ポリマー。
- 前記一般式(A)において、xが50〜200を示し、yが0〜20を示し、zが5〜100を示し、x/(x+y+z)が0.6〜0.95であり、z/(x+y+z)が0.05〜0.4であり、nが40〜200である請求項3又は4に記載の温度応答性生分解性ポリマー。
- 数平均分子量に対する重量平均分子量の比(Mw/Mn)が1.00〜5.00である請求項1〜5のいずれかに記載の温度応答性を有する生分解性ポリマー。
- 濃度20wt%の水溶液としたときの、温度37℃において形成されるヒドロゲルの貯蔵弾性率が50〜50000Paである請求項1〜6のいずれかに記載の温度応答性を有する生分解性ポリマー。
- 前記請求項1〜7のいずれかに記載の温度応答性を有する生分解性ポリマーを含む医療用材料。
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