KR100393296B1 - 내이질병치료용아다만탄유도체의용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 내이 질병 치료를 위한 하기 화학식 Ⅰ의 아다만탄 유도체의 용도에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
[식중, R1및 R2는 동일하거나 상이하고 수소 또는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있거나, 질소원자와 함께 5 또는 6 고리 원자의 헤테로고리기를 나타낼 수 있으며, R3및 R4는 동일하거나 상이하고 수소, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소수 5 또는 6 의 시클로알킬기 또는 페닐기이고, R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다].

Description

내이 질병 치료용 아다만탄 유도체의 용도
본 발명은 하기식 Ⅰ의 아다만탄 유도체의 용도에 관한 것이다 :
[화학식 Ⅰ]
[식중, R1및 R2는,
- 동일하거나 상이하고 수소 또는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있거나, 또는
- 질소원자와 함께 5 또는 6 고리 원자의 헤테로고리기를 나타낼 수 있으며,
R3및 R4는 동일하거나 상이하고 수소, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄알킬기, 탄소수 5 또는 6 의 시클로알킬기 또는 페닐기이고, R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다].
특정 질병의 치료를 위한 인용된 화학식 Ⅰ 내 포함되는 아다만탄 유도체의 용도는 이미 공지되어 있다. 따라서, 예컨대, 아만타딘(1-아다만탄아민)의 도파민관련 영향은 일련의 간행물에 기재되어 있다. 또한 특정 아미노-아다만탄의 항바이러스 효과가 실증되어 있다. 이외에, EP-B1-392059 는 뇌허혈 예방 및 치료에서의 아다만탄 유도체의 사용을 보여준다. 이 공보에 따르면 전술한 바와 같은 화학식 Ⅰ 을 갖는 아다만탄 유도체는 허혈후 뇌세포의 파괴를 보호적으로 예방할 수 있으며, 아다만탄 유도체는 신경세포의 NDMA 수용체 채널용 길항제로서 사용한다. EP-B1-392059 에는 전술한 화학식 Ⅰ 에 포함되는 아다만탄 유도체의 일반 및 특별 제조방법이 기재되어 있다.
문헌 [Ehrenberger and Felix in Acta Otalarygnol (Stockholm) 1995; 115: 236-240] 은 내이의 내모세포 (inner hair cell) 와 구심성신경사이의 신경전달에 관한 것이다. 소위 글루타메이트 신경독성에 의한 모델로서 내이의 특정 질병을 설명하려는 시도가 있었고, 이와 관련하여 시냅스후막의 글루타메이트 연결을 차단하는 길항제를 사용하는 것이 나타나있다. 또한 레독스조직위치인 글리신 연결용 길항제 또는 NMDA 수용체 복합체용 길항제, 예컨대 아다만탄 유도체의 사용을 생각할 수 있는 것도 이러한 관련에서이다. 그러나 Ehrenberger 및 Felix 문헌에서 시험된 퀴녹살린 유도체 카로베린은 글루타메이트에 의해 유도되는 것으로 생각되는 이명의 치료에서 어떠한 만족스런 결과도 가져오지 못했다.
동시에 내이의 질병은 광범위, 특히 귀에서 주관적인 소음, 소위 이명이 발생하는 질병 또는 장애에 있어서 광범위함을 알게되었다. 독일에서만 약 6 백만명이 이명을 앓고 있는 것으로 추정된다. 약 8000,000 의 환자에게 있어서, 귀소음의 고통에 의한 심각한 장애로 인해, 의사에 의해 집중적인 치료를 받을 필요가 있을 정도로 이명은 심하다.
내이 질병의 복잡성과 관련하여, 특히 여전히 확실한 이명의 경우에서, 일련의 약물 치료가 지금까지 제안되어 왔다. 이것에는, 마취제의 사용외에, 예컨대 리도카인형 항부정맥약 또는 항경련제, 예컨대 카르바마제핀의 적용이 포함된다. 그러나, 대부분의 경우에서 이러한 종류의 치료는 만족스러운 결과를 얻는데 실패했다. 프로카인에 의한 환자내(in-patient) 주입치료는 비록 약간의 정도이지만 위약보다 우수한 이명치료의 유일한 형태인 것으로 보인다.
따라서 본 발명의 목적은 내이 질병의 치료, 좀더 구체적으로는 이명의 경우에서의 치료의 가능성을 규정하고, 이로 이 질병과 관련된 증세의 허용가능한 보정을 달성하는 것이다. 좀더 구체적으로는, 고통스런 귀 소음을 사라지게 하거나 환자가 정상의 생활질을 되찾을 정도로 감소시키는 것이다.
이 목적은 청구한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 아다만탄 유도체의 사용으로 달성된다. 좀더 구체적으로는, 이명은 인용된 화합물의 사용으로 효과적으로 보정될 수 있음을 놀랍게도 발견하였다. 추가로 적용의 분야는 만성 내이 난청, 급성 난청 또는 메니에르병의 치료에서 구체화될 수 있다. 내이 난청의 경우에서 청각의 향상은 본 발명에 따른 용도에 의해 달성될 수 있다. 본 발명은 청구항 1, 2 및 14 에 기재되어 있다. 바람직한 구현에는 청구항 3 내지 12 및 15 내지 18 에 기재되어 있어, 모든 청구항의 용어는 명세서의 내용을 참고로 하였다.
이미 언급하였듯이, 아다만탄 유도체의 사용은 내이 질병의 많은 경우에서 가능하거나 생각할 수 있다. 바람직하게는 아다만탄 유도체는 골치아픈 귀소음, 소위 이명이 발생하는 내이질병의 경우, 특히 만성 이명, 아급성 이명 또는 또한 급성 영구 이명과 같은 이명 형태를 치료하는 경우에서 사용할 수 있는데, 이는 이러한 환자는 집중치료를 요하기 때문이다.
기타 내이질병외에 종종 청력의 상실 (난청) 을 수반하는 이명이 발생하는 질병에 관한 것이다. 이명의 발생에 있어서 이러한 청각의 상실은 이명의 주파수범위 내이고, 손상된 청각은 소위 양성 보강 및/또는 이청음 (otoacustic) 방사의 (진폭) 감소 또는 실패와 관련된다.
소위 양성 보강은 소리의 비교를 하면 난청의 경우에서 취할시 청력측정에서의 현상이다. 양성 보강의 경우에서, 약간의 증폭이 건강한 귀에 대한 동일한 소리 감도를 유발하기 위하여 청력에서 손상된 귀에서 필요하다. 즉, 청력에서의 손실이 증가된 소리로 보강된다. 소위 이청음 방사는 중이 또는 내이의 상태와 관련있는 외부 도관에서 발생하는 소음 결과이다. 이청음 방사는 자발적으로, 즉, 귀가 외부자극 없이, 또는 예컨대 소리 방사체로의 외부 유발 없이 발생할 수 있다.
양성 보강 및 이청음 방사의 감소 또는 실패의 발생 양방은 측정할 수 있고, 환자의 내이 기능장애에 관련될 수 있다.
만일 환자가 이명 및 청력의 감소를 양성 보강 및/또는 이청음 방사의 감소 또는 실패와 관련된 이명의 상응하는 주파수범위에서 동시에 겪으면, 외모세포(outer hair cell) 및 이의 와우증폭기의 손상 또는 기능장애가 관련된 것으로 결론지을 수 있다. 이러한 기능장애는 본 발명에 따른 용도로 개선되거나 또는 제거되기 때문에, 새로운 활성 메카니즘은 지금까지 알려진 아다만탄 유도체에 대한 적용으로 일치되지 않는 모든 기능장애에 근본적이어야 한다. 에컨대, NMDA 수용체가 외모세포 상에 존재하지 않아 이러한 수용체에 대한 임의의 길항 효과가 제거됨이 공지되어 있다. Ehrenberger/Felix 에 의해 추정된바 같은 글루타메이트 이신경독성은 글루타메이트는 모세포에 대해서는 비독성이기 때문에 문제가 되지 않는다.
하나의 가능한 설명은 아다만탄 유도체가 외모세포에 존재하는 기타 수용체, 에컨대, 퓨린 수용체 및 아세틸콜린 수용체에 영향을 끼치는 것일 수 있다. 이것외에, 아다만탄 유도체가 시냅스전에서 시냅스갭으로부터 신경전달자의 반환전달을 중계하는 양이온 전달자를 차단할 수 있어 원심성 시냅스전에서 신경전달자의 고갈 및 (간접적으로) 수용체의 감소된 자극을 초래하는 신경전달에서 후속단계를 갖는 아다만탄 유도체의 효과와 관련된 추가의 메카니즘과 관련된 지적이 있다. 시냅스전, 즉 시냅스갭전에서 발현하는 이 메카니즘은 청각피질까지의 전청각통로에 따라 기술된 형태에서 효과적일 수 있다.
화학식 Ⅰ 아다만탄 유도체는 화학식에 기재된 바와 같이 또는 바람직하게는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태, 히드로브로마이드, 술페이트, 아세테이트, 숙신에이트, 타르트레이트, 예컨대, 좀더 구체적으로는 이러한 염에 속하는 히드로클로라이드를 사용할 수 있다. 마찬가지로, 통상적으로 기타 염을 기술하고 사용할 수 있다.
사용하는 아다만탄 유도체의 양은 통상 중요하지 않으나, 경험 또는 적용전에 시범 및 오류시험을 실행하여 얻은 값으로부터 통상적으로 당업자가 구체화시킨다. 편의상 사용하는 양은 전형적으로 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 ㎎/㎏ 체중이고, 약 0.1 내지 약 0.5 ㎎/㎏ 체중의 양이 마직막에서 언급한 범위에서 바람직하다.
언급한 바와 같이, 본 발명은 내이 질병의 치료용의 모든 화학식 Ⅰ 아미노 아다만탄의 사용을 포함한다. 이러한 화합물의 예는 EP-B1-392059 에 열거되어 있고, 이의 내용은 따라서 본 명세서에 포함되어 있다.
바람직한 화학식 Ⅰ 화합물은 R1및 R2가 수소 H 인 화합물 및 R5및 좀더 구체적으로는 추가로 R1및 R2가 수소잔기를 나타내는 화합물이다.
이미 언급한 바람직한 화합물 및 또한 기타 화학식 Ⅰ 화합물에서 잔기 R3및 R4는 임의적으로 메틸 또는 에틸 잔기이다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 하나의 특히 바람직한 화합물은 메만틴, 즉, 1-아미노-3.5-디메틸아다만탄 또는 이의 히드로클로라이드, 메만틴 HCl 이다. 이 화합물 또는 이의 염이 내이의 질병, 특히 이명치료에 특히 적합하다.
이와는 달리 본 발명은 또한 화학식 Ⅰ의 아다만탄 유도체를 유효량으로 투여하는 내이의 질병 치료방법을 포함한다. 같은 방법이 좀더 구체적으로는 이명의 치료에 적합하며, 사용가능한 화합물 및 사용량과 관련하여 이미 기재된 특정 투여양태를 참조로 하여 이염의 치료에 참조한다.
본 발명에 따른 용도의 하나의 바람직한 구현에는 하기에 기재된 임상 적용실시예의 설명으로부터 구체화되어, 이로부터 생기는 각 특징은 단독으로 또는 각각의 조합으로 달성될 수 있다.
실시예
예기 임상 환자 대조군 연구에서 104 명의 환자를 아다만탄 유도체 1-아미노-3.5-디메틸 아다만탄 (메만틴) 를 함유하는 약제로 치료한다.
모든 환자는 이명이 발생하는 주파수범위에서 난청과 관련된 와우 이명을 겪는다. 이청음 방사의 양성 보강 및 현격한 진폭 감소 또는 실패가 통상의 청각 측정 방법으로 진단시 존재한다. 총수 104 명의 치료군의 환자는 만성 이명, 아급성 이명 및 급성영구 이명의 환자로 구성된다.
사용하는 약물은 Akatinol Memantine 제제[Company Merz & Co., GmbH & Co. Frankfurt am Main]이다. 이 제제의 활성물질은 메만틴 HCL 과 더불어 통상의 약제학적 매질 및 부형제로서 기타의 것들중 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리아미노에타크릴에이트이다. 이러한 약제학적 매질 및 부형제는 물론 일반적으로 본 발명의 모든 구현예에서 존재할 수 있어 이것은 예컨대 정제, 당의정, 살균용액 또는 주사액의 형태로 투여할 수 있다.
임상적 연구에서 환자는 초기에 주입으로 활성 물질을 투여한다. 5 일째까지 환자는 전형적으로 10 ㎎/d (1일) 의 양으로 투여받고, 6 일째부터 20 ㎎/d의 양으로 증가시킨다. 당해 환자에 따라 병의 급격한 향상이 치료에 반응하는 군에서 6 일 내지 8 일째 발생한다.
주입치료는 20 ㎎/d 의 양으로 10일까지 지속한다. 10 일째 각각 활성물질 메만틴 HCl 10 ㎎ 을 함유하는 두알의 정제를 투여한다.
그러나 몇몇의 경우에서 복용량은 최대 30 ㎎/d 의 양을 초과없이 높인다.
연구에서 장기간의 이명의 보정은 만성이명 환자의 약 72%, 아급성 이명환자의 82% 및 급성 영구 이명의 모든 환자의 경우에서 달성되었다. 비록 대부분의 경우에서 두 개의 10 ㎎ 정제가 효과를 유지시키기 위하여 연속적으로 매일 투여할 필요가 있었지만, 제제의 적용 중지 후에서 조차 몇몇의 환자는 증세가 없었다.
그러나, 연구는 영구적인 약물투여에도 불구하고 일시적인 완화만을 일반적으로 보이는 치료의 공지된 시도와 비교하여 상당한 향상을 이미 명백히 보인다. 이와 관련하여 본 발명의 이점은 이미 언급한바와 같은 제제 리도카인 제제로 치료된 환자의 대조군과 비교하여 곧 명백해진다. 이 군은 또한 만성 이명, 아급성 이명 또는 급성 영구 이명에 의한 내이 기능장애를 보인다. 따라서, 6 일 내지 10 일에서 현격한 향상이 생기는 환자의 비율이 리도카인 투여의 경우에서 현저하게 저한된다.

Claims (15)

  1. 양성 보강, 이청음 방사의 (진폭) 감소 또는 실패, 또는 양성 보강 및 이청음 방사의 (진폭) 감소 또는 실패와 관련된 이명(tinnitus) 치료를 위한 하기 화학식 Ⅰ의 아다만탄 유도체를 함유하는 조성물:
    [화확식 Ⅰ]
    [식중, R1및 R2는,
    - 동일하거나 상이하고 수소 또는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있거나,
    - 질소원자와 함께 5 또는 6 고리 원자의 헤테로고리기를 나타낼 수 있으며,
    R3및 R4는 동일하거나 상이하고 수소, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소수 5 또는 6 의 시클로알킬기, 또는 페닐기이고, R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다].
  2. 양성 보강, 이청음 방사의 (진폭) 감소 또는 실패, 또는 양성 보강 및 이청음 방사의 (진폭) 감소 또는 실패와 관련된 이명 치료용 약물을 제조하기 위한 하기 화학식 Ⅰ의 아다만탄 유도체를 함유하는 조성물.
    [화학식 Ⅰ]
    [식중, R1및 R2는,
    - 동일하기나 상이하고 수소 또는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있거나,
    - 질소원자와 함께 5 또는 6 고리 원자의 헤테로고리기를 나타낼 수 있으며,
    R3및 R4는 동일하거나 상이하고 수소, 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소수 5 또는 6 의 시클로알킬기 또는 페닐기이고, R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 이명이 아급성 또는 만성 이명인 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 2 항중 어느 한 항에 있어서, 이명이 손상된 청력과 관련된 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 아다만탄 유도체가 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용되는 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 2 항중 어느 한 항에 있어서, 아다만탄 유도체가 0.01 내지 100 ㎎/㎏ 체중의 양으로 제공되는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 아다만탄 유도체가 0.1 내지 0.5 ㎎/㎏ 체중의 양으로 제공되는 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 수소 잔기 H 인 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소 잔기 H 인 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, R3및 R4가 메틸 또는 에틸 잔기인 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서, 아다만탄 유도체가 3.5-디메틸-1-아다만탄아민 또는 이의 히드로클로라이드인 조성물.
  12. 1 종 이상의 하기 화학식 Ⅰ의 아다만탄 유도체를 유효량으로 인간을 제외한 동물에게 투여하는, 양성 보강, 이청음 방사의 (진폭) 감소 또는 실패, 또는 양성 보강 및 이청음 방사의 (진폭) 감소 또는 실패와 관련된 이명의 치료방법:
    [화학식 Ⅰ]
    [식중, R1및 R2는,
    - 동일하거나 상이하고 수소 또는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기일 수 있거나, 또는
    - 질소원자와 함께 5 또는 6 고리 원자의 헤테로고리기를 나타낼 수 있으며,
    R3및 R4는 동일하거나 상이하고 수소, 탄소수 1 내지 5 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소수 5 또는 6 의 시클로알킬기 또는 페닐기이고, R5는 수소 또는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다].
  13. 제 12 항에 있어서, 이명이 아급성 또는 만성 이명인 방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 이명이 청력의 손상과 관련된 방법.
  15. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 제 5 항 내지 제 11 항에 기재된 특징들중 하나이상을 갖는 아다만탄 유도체 또는 이들의 투여를 특징으로 하는 방법.
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