CN1142775C - 金刚烷衍生物在制备治疗内耳疾病的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

式I金刚烷衍生物用于治疗内耳疾病的用途，式中R1和R2可同可不同并可为氢或具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或与氮原子一起代表5或6元杂环，R3和R4可同可不同并可以是氢，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，具有5或6个碳原子的环烷基或苯基，且其中R5是氢或具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。

Description

金刚烷衍生物在制备治疗内耳疾病的药物中的用途
本发明涉及下面结构式的金刚烷衍生物治疗内耳疾病的用途，
其中R1和R2
-可同可不同并可为氢或具有1-6碳原子的直链或支链烷基，或
-与氮原子一起可代表5或6元杂环基，
R3和R4可同可不同并可以是氢，具有1-6碳原子的直链或支链烷基，具有5或6碳原子的环烷基或苯基，且其中R5是氢或具有1-6碳原子的直链或支链烷基。
属于式I的金刚烷衍生物治疗一些疾病是公知的。例如，金刚胺(1-金刚烷胺)的有关多巴胺的作用已在一系列文章中叙述。还谈及某些氨基金刚烷的抗病毒作用。另外，EP-B1-392059叙述了金刚烷衍生物预防和治疗大脑局部缺血的用途。根据这篇文章，上述式I金刚烷衍生物可保护性地防止局部缺血造成的脑细胞损害，使用金刚烷衍生物作为神经细胞的NDMA受体通道的拮抗药。在EP-B1-392059中，还公开了上面列出式I金刚烷衍生物的一般的和特殊的制备方法。
Ehrenberger和Felix在Acta Otalarygnol(Stockholm)，1995；115：236-240的文章中谈及内耳的内部毛发细胞和传入神经之间的神经传递。试图以一种模式解释内耳疾病，亦即所谓的谷氨酸盐神经中毒，在这篇文章中指出使用拮抗药阻断突触后膜的谷氨酸盐连接。就在这篇文章中叙述可设想将拮抗药用于拮抗甘氨酸连接，氧化还原调节定位，或用于NMDA受体配合物，举例了一种金刚烷衍生物。但是，在Ehrenberger和Felix的文章中所试验的喹喔啉衍生物卡罗维林在治疗因谷氨酸盐诱发的耳鸣方面，没有取得令人满意的结果。
与此同时，认识到内耳疾病是普遍流传的，特别是关于其中发生耳中主观噪音、所谓耳鸣的疾病或障碍。可以粗略估算德国大约有6百万人遭受耳聋。大约80万个案例宣告这些病人急切需要医生广泛治疗，因为病人遭受耳中噪音折磨的严重伤害。这种时候没有可靠的治疗可用。
考虑到内耳疾病的复杂性，特别是仍待结论性解释的耳鸣的案例，迄今为止已提出许多药物治疗方案。这些包括，除使用***外，还使用例如利多卡因类型的抗心率失常药或抗惊厥药，例如卡马西平。但是在大多数案例这种治疗不能得到令人满意的结果。对病人进行普鲁卡因输注疗法似乎是唯一治疗耳鸣的方式，它有效程度优于安慰药，尽管程度很小，而且还仅仅只是暂时性的。
因此，本发明目的是确定治疗内耳疾病的可能性，具体言之是在耳鸣情况下，与疾病有关的症状达到可感知的恢复。更具体地说，使耳中噪音的痛苦消失，或者降低到病人恢复其正常生活的程度。
这个目的是通过使用所要求保护的式I金刚烷衍生物而实现的。出乎意料地发现，特别是使用所列出的化合物可有效地修正耳鸣。本发明的进一步领域是实现治疗慢性内耳耳聋、突发性耳聋或梅尼埃尔综合症。本发明的应用可达到内耳耳聋案例中的改良听力。本发明主要内容可从权利要求1、2和14读到。优选实施方案可从权利要求3-12和15-18读到，全部权利要求所写内容作为说明书结合参照。
如上所述，在内耳疾病的许多案例使用金刚烷衍生物是可行的或可设想的。优选使用金刚烷衍生物的内耳疾病案例是其中发生令人苦恼的耳中噪音即所谓耳鸣的内耳疾病，尤其是治疗这些形式的耳鸣案例：如慢性耳鸣、亚急性耳鸣或者还有急性永久性耳鸣，因为正是这些病人需要广泛治疗。
除其他内耳疾病外还涉及经常发生包括听力损失(耳聋)的耳鸣。在这种耳鸣中，出现这种听力损失有赖于发生耳鸣的频率范围，损害的听力与所谓的阳性复聪(positive recruitment)和/或耳声发射的(幅度)减少或失败有关。
所谓的阳性复聪是当在一侧耳聋的情况下进行响度比较时听力测试法中的一种现象。在阳性复聪的情况中，在听力受损的耳中需要稍微放大使得响度敏感度等同于健康耳，亦即通过增加响度来补充听力损伤。所谓的耳声发射是发生在外耳道中与中耳或内耳疾病有关的噪音事件。耳声发射可以是自发产生的，亦即耳朵并没有接收外部刺激或者也没有例如借助于声音发射器外部引起。
阳性复聪和耳声发射的减少或失败的发生两者都可测量，因此可诊断有关病人内耳机能障碍。
如果病人在与阳性复聪和/或耳声发射减少或失败有关的耳鸣的相应频率范围内同时遭受耳鸣和听力减小，则可以得出结论，即外毛发细胞和它的耳蜗放大器的损坏或机能障碍被涉及到了。由于通过本发明的用途可改良或消除这种机能障碍，所以一种新的积极的机理成为其所有的起因，这与迄今公知的金刚烷衍生物的各种应用是不同的。还知道，例如在外毛发细胞上不存在NMDA受体，因此消除了对这种受体任何拮抗作用。由于谷氨酸盐对毛发细胞无毒，所以Ehrenberger和Felix假定的谷氨酸盐的耳神经中毒不会带来问题。
一种可能的解释是，金刚烷衍生物直接作用于外毛发细胞的其他受体，例如嘌呤受体和乙酰胆碱受体。除此之外，还有涉及另一机理的迹象，该机理涉及金刚烷衍生物通过随后各步骤影响刺激传递，由此金刚烷衍生物可阻断阳离子输送体，后者转播神经递质从突触前中的突触间隙的返回转输，造成神经递质在传出的突触前耗尽并因此间接地降低受体的刺激。这种在突触前亦即在突触间隙前发展的机理可以所述形式作用于直至听觉皮层的全部听觉通道。
可以使用结构式所示的式I金刚烷衍生物，或优选地使用其药学可接受盐形式，例如氢溴酸盐，硫酸盐，乙酸盐，琥玻酸盐，酒石酸盐等，或者更特别是属于这些另外的盐的盐酸盐。同样，还可表述其他通用的盐并也可使用。
金刚烷衍生物的用量一般没有严格限制，本领域技术人员通常可从经验得到，或者通过应用前进行的试验或误差试验得到。有利地，用量一般在大约0.01-100mg/kg体重之间，优选大约0.1-1mg/kg体重之间，而优选在大约0.1-0.5mg/kg体重之间。
如上所述，本发明公开了所有式I氨基金刚烷治疗内耳疾病的用途。例如在EP-B1-392059中列出这些化合物的实例，其内容反映在本说明书中。
优选的式I化合物是其中R1和R2代表氢的那些和其中R5和特别是另外的R1和R2代表氢的化合物。
在已经列出的优选化合物和也在其他式I化合物中，R3和R4基团任选地是甲基或乙基。
本发明可使用的一种特别优选的化合物是二甲金刚胺，亦即1-氨基-3，5-二甲基金刚烷或其盐酸盐，二甲金刚胺HCl。这种化合物或其盐特别适合治疗内耳疾病，尤其是治疗耳鸣。
另外，本发明还涉及治疗内耳疾病的方法，其中将有效量的式I金刚烷衍生物给药。相应的方法是合适的，特别是治疗耳鸣，就可用的化合物和用量而言，可参照已作的给药方面的特别陈述。
下面叙述的临床应用的描述是本发明用途的一个优选实施方案的具体化，从而从中可单独地或彼此结合地获得各个特点。
                           实施例
在予临床案例对照研究中，用含有金刚烷衍生物1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(二甲金刚胺)的药剂治疗104个病人。
所有病人均遭受与耳聋有关的蜗形耳鸣，其频率范围是发生耳鸣的频率范围。阳性复聪和耳声发射的幅度明显减少或失败，通过常规测听方法诊断其存在。总数104位病人的治疗组包括的病人有慢性耳鸣，亚急性耳鸣和急性永久性耳鸣。
使用的药物是Company Merz & Co.，GmbH & Co.，Frankfurt amMain的制剂Akatinol Memantine.这种制剂的活性物质是二甲金刚胺HCl，以及乳糖，硬脂酸镁，聚氨基乙基丙烯酸酯，其他物质还有常规的制药介质和助剂。这些制药介质和助剂当然可存在于本发明所有的实施方案中，使得它们可以某些形式给药，例如片剂，糖衣药丸，无菌溶液或注射液。
在临床研究中，病人最初通过输注活性物质给药。直至第5天他们通常接受10mg/d(天)的量，这个量在第6天增加到20mg/d。根据在相应治疗组内有关病人主诉，不同程度的改良发生在第6天和第8天之间。
以20mg/d的量继续输注治疗直至第10天。第10天时以两片每片含10mg活性物质二甲金刚胺盐酸盐给药。
某些案例中剂量要高一些，但是并不超过最大的30mg/d量。
研究中，达到长期补偿耳鸣的案例大约占慢性耳鸣病人的72％，82％的亚急性耳鸣病人和全部的急性永久性耳鸣病人。尽管大多数案例需要每天继续给药两个10mg片以维持效用，但少数病人即使在停止使用制剂后仍保持无症状。
然而，这项研究已清楚表明，同公知的尽管长期药疗却仅起临时解除的治疗企图相比，有显著的改良。本文中，本发明的优点用已经叙述的利多卡因制剂治疗病人的对照组相直接比较是显而易见的。这个对照组也说明了有慢性耳鸣，亚急性耳鸣或急性永久性耳鸣的耳机能障碍。因此，在第6天和第10天之间发生明显改良的病人比例，在利多卡因给药的案例中明显低。

Claims (12)

1.式I金刚烷衍生物用于制造治疗与所谓的阳性复聪和/或耳声发射减少或失败有关的耳鸣的药物的用途，
其中R1和R2
-可同可不同，并为氢或具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，或
-与氮原子一起代表5或6元杂环基，
R3和R4可同可不同，并为氢，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，具有5或6个碳原子的环烷基或苯基，且其中R5是氢或具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1的用途，其中所述耳鸣是亚急性或慢性耳鸣。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述耳鸣与听力损伤有关。
4.根据权利要求3的用途，其中所述耳鸣与在所述耳鸣频率范围内的听力损伤有关。
5.根据权利要求1的用途，其中所述金刚烷衍生物以其药学可接受的盐形式使用。
6.根据权利要求1的用途，其中所述金刚烷衍生物的用量在0.01-100mg/kg体重之间。
7.根据权利要求6的用途，其中所述金刚烷衍生物的用量在0.1-1mg/kg体重之间。
8.根据权利要求6的用途，其中所述金刚烷衍生物用量在0.1-0.5mg/kg体重之间。
9.根据权利要求1的用途，其中R1和R2是H。
10.根据权利要求1的用途，其中R5是H。
11.根据权利要求1的用途，其中R3和R4是甲基或乙基。
12.根据权利要求1的用途，其中所述金刚烷衍生物是3，5-二甲基-1-金刚烷胺或其盐酸盐。
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