KR100384906B1 - 무스카린성 수용체 길항제로서의2-아릴에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민 유도체 - Google Patents

무스카린성 수용체 길항제로서의2-아릴에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100384906B1
KR100384906B1 KR10-2000-7009431A KR20007009431A KR100384906B1 KR 100384906 B1 KR100384906 B1 KR 100384906B1 KR 20007009431 A KR20007009431 A KR 20007009431A KR 100384906 B1 KR100384906 B1 KR 100384906B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
methylethyl
ylmethyl
amine
compound
Prior art date
Application number
KR10-2000-7009431A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010041321A (ko
Inventor
카룬조안마리
클락로빈더글라스
딜론마이클패트릭
해리스랄프뉴3세
헤쥐샤라트칸드라수렌드라
린클라라죠옌
매그한스
렙크데이비드브루스
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20010041321A publication Critical patent/KR20010041321A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100384906B1 publication Critical patent/KR100384906B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/08—Mydriatics or cycloplegics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 무수카린성 수용체 길항제 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 개별적인 이성질체 또는 라세미 혼합물 또는 비라세미 혼합물; 및 이들을 함유한 약학 조성물 및 치료제로서의 이들의 사용방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,R1내지 R5는 각각 상기 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

무스카린성 수용체 길항제로서의 2-아릴에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민 유도체{2-ARYLETHYL-(PIPERIDIN-4-YLMETHYL)AMINE DERIVATIVES AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명의 화합물은 무스카린성 수용체 길항제이다.
무스카린성 수용체 길항제는 평활근, 심근 및 선 세포상, 말초 기저핵내 및 중추 신경계내의 신경효과기 부위에서 무스카린성 콜리노셉터(cholinoceptor)에 아세틸콜린이 결합하는 것을 차단함으로써 아세틸콜린의 효과를 방지하는 물질로서, 주로 부교감 신경계 활성의 효과를 억제하는데 사용되어져 왔다. 따라서, 무스카린성 수용체 길항제는 생리적 효과에 큰 영향을 미치므로, 선택적으로 무스카린성 수용체와 상호작용하는 약제들이 일련의 치료 분야에 사용되어 왔다. 예를 들면, 무스카린성 수용체 길항제는 위장관, 비뇨생식기로, 호흡기도, 심혈관계 및 중추 신경계의 다양한 질병을 치료하는데 사용되어져 왔으며, 마취학 및 안과학에 유용한 것으로 알려져 왔다.
무스카린성 수용체 길항제는 위장관의 증가된 연축성 또는 운동성과 관련된 광범위한 각종 증상들, 예를 들면 설사를 포함한 각종 위장관 질환을 치료하는데 유용한 것으로 제시되어져 왔다. 이들 약제는 증상이 평활근의 과도한 수축에서 야기된 경우 긴장도 및 운동성을 감소시킬 수 있다.
무스카린성 수용체 길항제는 각종 비뇨생식기로 질환을 치료하는데 유용한 것으로 제시되어져 왔다. 이들 약제는 방광에서 부교감신경에 의한 조절을 길항작용함으로써 방광내압을 낮추고, 방광용적을 증가시키며, 방광수축 빈도를 감소시키는 것으로 알려져 왔다.
무스카린성 수용체 길항제는 특히 상부 및 하부 호흡기도 모두에서 분비를 감소시키고 기관지 팽창을 유도하는 증상을 비롯한, 각종 호흡기도 질환을 치료하는데 유용한 것으로 제시되어져 왔다. 이들 약제는 기도 폐색이, 예를 들면 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 기관지천식 또는 기종과 연관되는 경우 이로운 효과를 제공할 수 있다.
무스카린성 수용체 길항제는, 예를 들면 부교감신경의 과도한 긴장으로 인해 동 서맥 또는 결절성 서맥이 야기된 증상을 포함한, 각종 심혈관계 질환을 치료하는데 유용한 것으로 제시되어져 왔다.
무스카린성 수용체 길항제는 중추 신경계 질환을 치료하는데 유용한 것으로 알려져 왔다. 이들 약제는 전술된 근긴장 이상증 또는 파킨슨 증후군 증상에 효과적인 것으로 제시되어져 왔고, 동요병을 예방하는데 매우 효과적이었다.
무스카린성 수용체 길항제는 특히 일반적인 마취제를 투여하여 유도되는 과다한 타액분비 및 호흡기도의 과다한 분비와 부수적으로 나타나는 기관지팽창 활성을 억제함으로써, 마취학에 유용한 것으로 제시되어져 왔다. 또한, 이들은 안구에 국소적으로 적용되는 경우 산동 및 조절마비를 일으키는 안과학적 질환에서 유용한 것으로 제시되어져 왔다.
이들 및 다른 치료적 용도가 굿맨(Goodman) 및 길맨(Gillman)의 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9판, McGraw-Hill, New York, 1996; 7장, 148 내지 160 페이지]에 기술되어 있다.
특정 피페리딘아민 화합물이 화학 특허 문헌에 예시되어 왔다. 예를 들면, 미국 특허 제 5,310,743 호, 제 5,541,195 호 및 제 5,646,144 호(쉴링(Schilling) 등)에는 물질 P 길항 특성을 갖는 1-아실-N-(2-클로로페닐)에틸-4-피페리딘아민 유도체가 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,286,735 호(보나우드(Bonnaud) 및 비그(Bigg))에는 세로토닌성 수용체 리간드로서 불안증 또는 우울증 치료에 유용한 다른 피페리딘 유도체가 기술되어 있고, 미국 특허 제 5,089,507 호(베크히에티(Vecchietti) 등)에는 통증 또는 저나트륨혈증 질환의 치료에 유용한 다른 피페리딘 유도체가 기술되어 있고, 유럽 특허원 공개공보 제 EP 532 398 호(신테라보(Synthelabo)에 양도됨)에는 정신질환, 불안증, 고혈압 및 편두통 치료에 유용한 다른 피페리딘 유도체가 기술되어 있으며, PCT 국제 특허원 공개공보 제 WO 97/10212 호(뉴로서치(Neurosearch) A/S에 양도됨)에는 뇌졸중, 무산소증, 허혈증, 편두통, 정신질환, 간질 또는 다른 경련성 질환의 치료에 유용한 다른 피페리딘 유도체가 기술되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 개별적인 이성질체 또는 이성질체들의 라세미 혼합물 또는 비라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬옥시, 할로겐, 할로겐알킬 또는 아미노이고;
R2는 각각 독립적으로 (1) 알킬, (2) 알킬옥시, (3) 할로겐, (4) 할로겐알킬, (5) 니트로, (6) 옥소로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, (7) -O(CH2)pX(여기서, p는 0 내지 6이고, X는 독립적으로 할로겐알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택된다), (8) -NR7R8, (9) -NR6COR9, (10) -NR6CONR7R8, (11) -NR6CSR9, (12) -NR6CSNR7R8, (13) -NR6SO2R9, (14) -NR6SO2NR7R8, (15) -SR9, (16) -SOR9, (17) -SO2R9또는 (18) -SO2NR7R8이거나, 또는
R1및 R2가 이들이 결합된 고리와 함께, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않은 5원 또는 6원의 모노사이클릭 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 저급 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) -COR9, (3) -COOR7, (4) -CONR7R8, (5) -CO(CH2)nCOR9, (6) -CO(CH2)nSO2R9, (7) -CO(CH2)nCONR7R8, (8) -CO(CH2)nSO2NR7R8, (9) -CO(CH2)nNR6COR9, (10) -CO(CH2)nNR6SO2R9, (11) -CO(CH2)nNR6CONR7R8, (12) -CO(CH2)nNR6SO2NR7R8, (13) -CSR9, (14) -CSNR7R8, (15) -SO2R9, (16) -SO2NR7R8, (17) -SO2(CH2)nNR6SO2R9또는 (18) -SO2NR6(CH2)nCOOR7이고;n은 1 내지 6이고;R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;R8은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;R9는 각각 독립적으로 (1) 알킬, (2) 사이클로알킬, (3) 아릴알킬, (4) 저급 알킬, 알킬옥시, 할로겐, 할로겐알킬, 시아노, 니트로, -CONR7R8, -COR7, -COOR7, -NR7R8, -NCOR9, -SO2R9, -SO2NR7R8및 -O(CH2)pX(여기서, p는 0 내지 6이고, X는 할로겐알킬 또는 아릴이다)로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 아릴, (5) 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, -COR7및 -COOR7로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 또는 (6) 저급 알킬, 알킬옥시, 할로겐, 할로겐알킬, 시아노, 니트로, -CONR7R8, -COR7, -COOR7, -NR7R8, -NCOR9, -SO2R9, -SO2NR7R8및 -O(CH2)pX(여기서, p는 0 내지 6이고, X는 할로겐알킬 또는 아릴이다)로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물 및 그의 상응하는 거울상이성질체, 전술한 화합물들의 제조방법, 이들을 함유하는 약제 및 이러한 약제의 제조방법 뿐만 아니라, 질병, 특히 상기 언급된 종류의 질병 및 질환을 억제 또는 예방하거나 상응하는 약제를 제조하기 위한 전술한 화합물들의 용도를 제공하는 것이다.
달리 언급되지 않으면, 본 명세서 및 하기 청구의 범위에서 사용된 하기 용어는 하기의 의미를 갖는다:
"알킬"은 탄소수 1 내지 12의 분지되거나 분지되지 않은 1가 포화 탄화수소 라디칼이고, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 1-에틸프로필, 2-프로필, 부틸, 3급-부틸, n-옥틸, n-노닐 등을 의미한다.
"저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 알킬 라디칼을 의미한다.
"알킬옥시"는 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬인 -O-R 기를 의미한다.
"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 14의 1가 포화 카보사이클릭 라디칼이고, 예를 들면, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸, 3-에틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 의미한다.
"알케닐"은 탄소수 2 내지 6의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 이중 결합을 함유하는 탄소수 3 내지 6의 분지된 1가 탄화수소 라디칼이고, 예를 들면 에테닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐 등이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다.
"할로겐알킬"은 임의의 위치에서 상기 정의된 바와 같이 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬이고, 예를 들면 1,2-디플루오로프로필, 1,2-디클로로프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로메틸 등을 의미한다.
"하이드록시알킬"은 1, 2 또는 3개의 하이드록시 기로 치환된 알킬이고, 예를 들면 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1,3-디하이드록시부틸 등을 의미한다.
"아릴"은 1개 이상의 고리가 특성상 방향족인 모노사이클릭 방향족 고리 또는 9원 내지 14원의 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 아릴 라디칼의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 디페닐메틸, 9H-플루오레닐, 인다닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴알킬"은 라디칼 RaRb(여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 아릴이고, Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬이다)이고, 예를 들면 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필 등을 의미한다.
"헤테로아릴"은 1개 이상의 고리가 특성상 방향족인 모노사이클릭 방향족 고리 또는 9원 내지 14원의 비사이클릭 고리 시스템을 의미하고, 고리내에 질소, 산소 및 황중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 예로는 푸릴, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸릴, 벤조푸릴, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 피라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 인돌릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 피리딜, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]나프티리디닐, 2H-3,4-디하이드로벤조[1,4]옥사진, 티에닐, 벤조[b]티에닐 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클릴"은 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 갖고, 이들 중 1 또는 2개가 질소, 산소 및 황중에서 선택된 1가의 포화 카보사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로사이클릴 라디칼의 예로는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소-티오모르폴리노, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,3-디온 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"아미노-보호기" 또는 "N-보호기"는 합성 과정동안 바람직하지 않은 반응에 대해서 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기성 기를 지칭하고, 벤질, 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시-카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐(BOC), 트리플루오로아세틸 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. BOC 또는 CBZ 둘 중 하나를 아미노-보호기로 사용하는 것이 바람직한데, 이는 BOC의 경우에는 약산, 예를 들면 에틸 아세테이트 중 트리플루오로아세트산 또는 염산에 의해서 또는 CBZ의 경우에는 촉매성 수소화에 의해서 상대적으로 용이하게 제거되기 때문이다.
"임의로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 환경이 일어날 수는 있으나 반드시 일어날 필요는 없으며, 사건 또는 환경이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 모두 포함함을 의미한다. 예를 들면 "치환되거나 치환되지 않은 아릴"은 아릴 잔기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 치환된 아릴 및 치환되지 않은 아릴 둘 모두를 포함함을 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 함께 관련되어 기술된 반응 조건하에서 불활성인 용매이고, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 클로로포름(CHCl3), 메틸렌 클로라이드, 디클로로메탄(CH2Cl2), 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 디옥산, 피리딘 등을 의미한다. 상반되게 명시하지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 불활성 용매이다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이로써 상기 화합물을 입체이성질체의 혼합물 또는 개별적으로 단리되거나 정제된 (R)- 또는 (S)-입체이성질체로서 제조할 수 있다. 개별적인 거울상이성질체는 합성의 일부 적합한 단계에서 중간체의 라세미 혼합물 또는 비라세미 혼합물을 분할하고, 이어서 키랄성을 유지하는 방식으로 합성을 종결하거나 또는 통상적인 방법으로 화학식 I의 화합물을 분할함으로써 수득할 수 있다. 개별적인 거울상이성질체 뿐만 아니라 이의 라세미 혼합물 또는 비라세미 혼합물도 본 발명의 범주내에 있으며, 이들 모두는 달리 특정하게 명시되지 않는 한 본 명세서에 기술된 바대로이다. 치환기 앞에 기호 "(R)" 또는 "(S)"를 사용하는 것은 칸-인골드-프렐로그 법칙(Cahn-Ingold-Prelog rule)에 따른 치환기의 절대 입체화학을 나타내는 것이다(칸 등의 문헌[Angew. Chem. Inter. Edit.,5, 385, 1966; 정오표 511], 칸 등의 문헌[Angew. Chem.,78, 413. 1966], 칸 및 인골드의 문헌[J. Chem. Soc. (London) 612, 1951], 칸 등의 문헌[Experientia,12, 81, 1956] 및 칸의 문헌[J. Chem. Educ.,41, 116, 1964]).
"약학적으로 허용가능한 담체"는 수용자에게 해롭지 않고, 생물학적으로나 다른 측면으로 바람직하며, 일반적으로 약학 조성물의 다른 성분과 상용되는, 약학 조성물을 제조하는데 유용한 담체를 의미하며, 인간의 약학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도로도 허용가능한 담체를 포함한다. 본 명세서 및 하기 청구의 범위에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 담체"는 1개 이상의 상기 담체를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기 염은 하기 (1) 또는 (2)를 포함한다:
(1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글로콘산, 글루탐산, 하이드록시나프트산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가 염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기로 배위되어 형성된 염.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 인산, 트리플루오로아세트산 및 디벤조일-L-타르타르산으로부터 형성된 염이다.
"포유동물"은 인간 뿐만 아니라 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이 등을 포함하고 이에 제한되지 않는 모든 가축 및 야생 동물을 포함한다.
질환의 "치료"는 하기 (1) 내지 (3)을 포함한다:
(1) 질환의 예방, 즉 질환에 노출될 수 있거나 또는 이미 노출되었지만 아직 질환을 앓지 않았거나 질환의 증후를 나타내지 않는 포유동물에서 질환의 임상적 증후가 발생되지 않도록 하는 행위;
(2) 질환의 억제, 즉 질환 또는 그의 임상적 증후의 발생을 저지하는 행위; 또는
(3) 질환의 완화, 즉 질환 또는 그의 임상적 증후를 역전시키는 행위.
"치료적 효과량"이란 질환 치료를 위해 포유동물에게 투여하는 경우, 질환을 치료하는데 충분한 양의 화합물을 의미한다. "치료적 효과량"은 화합물 및 치료되는 질병 상태, 치료될 질병의 심각도, 개체의 나이 및 상대적인 건강, 투여의 경로 및 형태, 참석한 임상 실시자의 판단 및 다른 요소에 따라서 변할 수 있다.
본 발명의 화합물의 명칭 및 번호 순서가 하기에 예시된다:
화학식 I
일반적으로, 본원에서 사용된 명명법은 IUPAC 체계 명명법 세대를 위해 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AutoNom)을 기준으로 한다. 그러나, 이 명명법을 엄격히 고수하면 오직 1개의 치환기만이 변하는 경우에도 명칭이 실질적으로 변하게 되므로, 분자의 기본적인 구조를 위한 명명법의 일관성을 유지하는 형태로 화합물을 명명하였다.
예를 들면, R1이 수소이고, R2가 트리플루오로메틸이고, R3이 메틸이고, R4가 사이클로프로필메틸이고, R5가 메탄설포닐인 화학식 I의 화합물은 N-[2-(4-트리플루오로페닐)-1-메틸에틸]-N-사이클로프로필메틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민으로 명명된다.
예를 들면, R1및 R2가 이들이 결합한 고리와 함께 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일을 형성하고, R3이 메틸이고, R4가 에틸이고, R5가 디메틸아미노카보닐인 화학식 I의 화합물은 N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민으로 명명된다.
예를 들면, R1이 수소이고, R2가 4-메톡시페닐카보닐아미노이고, R3이 메틸이고, R4가 프로필이고, R5가 모르폴린-4-카보닐인 화학식 I의 화합물은 N-{2-[3-(4-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민으로 명명된다.
본 발명의 화합물 계열 중에서, 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다. 예를 들면, 화학식 I의 바람직한 화합물은 R3및 R4가 각각 독립적으로 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 R3및 R4가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필메틸이고, 가장 바람직하게는 R3이 메틸이고, R4가 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필메틸인 화합물들을 포함한다.
이러한 범주내에서, 하나의 바람직한 군은, R5가 -SO2R9(여기서, R9는 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 가장 바람직하게는 메틸이다)인 화합물; R5가 -COR9(여기서, R9는 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 모르폴리노, 피페리디닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]나프티리디닐이다)인 화합물; R5가 -CONR7R8(여기서, R7및 R8은 각각 독립적으로 저급 알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이다)인 화합물; 또는 R5가 -CO(CH2)nNR6SO2R9(여기서, n은 1 내지 6이고이고, R6은 수소이고, R9는 저급 알킬이고, R9는 보다 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이다)인 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 군은, R1및 R2가 이들이 결합된 고리와 함께, 질소, 산소 및 황중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고 저급 알킬 또는 옥소로 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원의 모노사이클릭 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 화합물; 보다 바람직하게는 R1및 R2가 이들이 결합된 고리와 함께, 1 또는 2개의 산소 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않은 5원 또는 6원의 모노사이클릭 포화 고리를 형성하는 화합물; 또는 가장 바람직하게는 R1및 R2가 이들이 결합된 고리와 함께 인다닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일 또는 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일을 형성하는 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 군은, R1이 수소이고, R2가 알콕시, 할로겐알킬 또는 할로겐이고, 보다 바람직하게는 R2가 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 클로로 또는 플루오로인 화합물; R2가 -NR6COR9(여기서, R6은 수소이고, R9는 저급 알킬, 알킬옥시, 할로겐 또는 할로겐알킬로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 아릴이다)인 화합물; 또는 보다 바람직하게는 R7이 수소이고, R9가 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 클로로 또는 트리플루오로메틸로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화합물을 포함한다.
또다른 바람직한 군은, 약학적으로 허용가능한 염이 염산, 인산 또는 디벤조일-L-타르타르산으로부터 형성된 염이고, 보다 바람직하게는 염산 또는 인산으로부터 형성된 염인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
특히, 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-사이클로프로필메틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]-아민;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민;
(S)-N-{3-[4-({[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]에틸-아미노}메틸)-피페리딘-1-일]-3-옥소프로필}메탄설폰아미드;
N-[2-(인단-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)-아민;
N-[2-(인단-5-일)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)-아민;
N-[2-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민;
N-[2-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민;
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
N-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
N-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]나프티리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민;
N-[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
N-[2-[3-(4-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민; 및
N-[2-[3-(4-메틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면 하기에 기술된 방법에 의해서 제조할 수 있다:
a) 하기 화학식 19의 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나;
b) 하기 화학식 20의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하거나;
c) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 23의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하거나;
d) 하기 화학식 Ia의 화합물을 하기 화학식 a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib'의 화합물을 수득하거나;
e) 하기 화학식 Ia의 화합물에서 피페리딘 고리의 1번 위치의 H 원자를 상기 정의된 치환기 R5로 대체시키거나; 또는
f) 상기 a) 내지 e)에서 수득된 화합물들에서 치환기 R1내지 R5중 하나 이상을 상기 정의된 범위내에서 변형시키고;
필요에 따라서, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킨다:
상기 식들에서,R1내지 R4및 R9는 각각 상기 정의된 바와 같고;P는 아미노-보호기이다.
이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 시판하는 공급업체, 예를 들면 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)에서 구입할 수 있거나 또는 문헌([Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley Sons: New York, 1991, Volumes 1-15], [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 및 부록] 및 [Organic Reactions, Wiley Sons: New York, 1991, Volumes 1-40])에 제시된 과정에 따라 당분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 제조한다. 이들 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 단순한 예시이고, 이들 반응식을 다양하게 변형시킬 수 있으며, 본 내용을 알고 있는 당분야의 숙련자라면 이들 반응식이 다양하게 변형될 수 있음을 이해할 것이다.
반응의 출발 물질 및 중간체는 경우에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 제한없이 포함하는 통상적인 기술을 사용하여 단리하고 정제할 수 있다. 상기 물질은 물리학적 상수 및 스펙트럼 자료를 포함한 통상적인 수단을 사용하여 특성화할 수 있다.
상반되게 명시하지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 대기압하에서 약 -78 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃ 및 가장 바람직하게는 약 실온(상온), 예를 들면 약 20℃ 범위의 온도에서 일어난다.
일반적으로, 환원성 아민화 조건하에서 알데하이드(피페리딘-4-카복스알데하이드)를 R4-치환된 아민과 반응시켜 상응하는 에틸-피페리딘-4-일메틸 아민을 수득하거나, 아실화 조건하에서 R4-치환된 아민을 아실화한 후 환원킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조한다. 하기 반응식 A 및 B는 각각 R4-치환된 아민 및 피페리딘-4-카복스알데하이드를 생성하는 방법을 기술한다. 하기 반응식 C 내지 K는 다양한 R5를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성하는 방법을 기술한다. 하기 반응식 L 내지 P는 다양한 R2를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성하는 방법을 기술한다.
반응식 A
반응식 A는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, R1, R2, R3및 R4가 각각 상기 정의된 바와 같은 화학식 4의 상응하는 R4-치환된 아민을 제조하는 방법을 기술한다:
경로(a)에서, 화학식 4의 R4-치환된 아민은 당분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해서 화학식 1의 상응하는 알데하이드로부터 제조할 수 있다. 화학식 1의 알데하이드는 상업적으로 이용할 수 있거나 또는 당분야의 숙련자에 의해서 합성될 수 있다.
화학식 2의 니트로스티렌은 화학식 1의 상응하는 화학식 1의 알데하이드를, 예를 들면 하스(Hass) 및 릴레이(Riley)의 문헌[Chem. Reviews,22, 406, 1943]에 기술된 바와 같은 크노에베나겔(Knoevenagel) 또는 헨리(Henry) 반응 조건하에서 니트로알칸과 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 3의 1급 아민은 화학식 2의 니트로스티렌을 포화 아민으로 환원시켜 제조할 수 있다. 적합한 환원 조건은 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 테트라하이드로푸란 중의 보란/나트륨 보로하이드라이드를 포함한다.
화학식 4의 R4-치환된 아민은 화학식 3의 화합물을 환원성 아민화 조건하에서 알데하이드 R4CHO와 반응시키거나, 또는 화학식 3의 화합물을 L이 클로로와 같은 이탈기인 아실화제 R4C(O)L과 반응시키고, 이어서 환원시키거나, 또는 화학식 3의 화합물을 알킬화 조건하에서 L이 클로로와 같은 이탈기인 알킬화제 R4L과 반응시켜 제조할 수 있다.
경로(aa)에서, 화학식 7의 케톤은 예를 들면 화학식 5의 브로모 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 5의 브로모 화합물은 당분야에 공지된 방법에 의해서 유기 금속 시약, 예를 들면 그리냐르(Grignard) 시약으로 전환된다. 반응은 마그네슘, 아연 또는 알루미늄, 바람직하게는 마그네슘과 같은 금속 및 1,2-디브로모에탄과 같은 활성화제의 존재하에서 진행된다. 반응을 위해 적합한 불활성 유기 용매는 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등을 포함하고, 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 화학식 6의 알켄 화합물은 유기 금속 화합물을 알케닐 할라이드, 예를 들면 3-브로모-2-메틸프로펜과 커플링시켜 제조한다. 화학식 7의 케톤은 화학식 6의 알켄 화합물을, 예를 들면 오존첨가분해시키고 이어서 티오우레아, 디메틸 설피드, 트리메틸 포스파이트, 바람직하게는 티오우레아와 같은 환원제로 처리하여 산화시킴으로써 형성된다. 반응은 디클로로메탄 및 메탄올과 같은 적합한 유기 용매의 혼합물내에서 수행된다. 다르게는, 화학식 7의 케톤은 상업적으로 구입할 수 있거나 또는 예를 들면 스토에머(Stoemer) 및 스트로(Stroh)의 문헌[Chemische Berichte,68, 2112, 1935]에 기술된 바와 같이 당분야의 숙련자에 의해서 합성될 수 있다.
다르게는, 경로(b)에서, 화학식 4의 R4-치환된 아민 또는 이의 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체를 화학 문헌, 예를 들면 니콜스(Nichols) 등의 문헌[J. Med. Chem.,16, 480-483, 1973], [J. Med. Chem.,29, 2009-2015, 1986] 및 [J. Med. Chem.,34, 1662-1668, 1991]에 기술된 방법에 의해서 화학식 7의 상응하는 케톤으로부터 제조할 수 있다.
W가 제거가능한 키랄 보조기인 화학식 8의 화합물은 화학식 7의 상응하는 케톤을 환원 조건하에서 1-페닐에틸아민 또는 1-(2-나프탈레닐)에틸아민과 같은 키랄 보조기와 반응시켜 형성된다. 적합한 환원 조건은, 예를 들면 수소 및 수소화 촉매, 예를 들어 라니(Raney) 니켈 백금 또는 팔라듐 촉매(예를 들면, PtO2또는 Pd/C); 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 등과 같은 다른 환원제를 포함한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드를 위해 적합한 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매, 바람직하게는 에탄올을 포함한다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 위해 적합한 용매는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 디클로로에탄과 같은 비양성자성 유기 용매를 포함한다.
화학식 9의 R4-치환된 화합물은 환원성 아민화 조건하에서 화학식 8의 아민 화합물을 알데하이드로 처리하거나 아실화제로 처리한 후 환원시키거나, 또는 알킬화제로 처리하여 제조한다.
화학식 4의 R4-치환된 아민은 촉매적 수소첨가분해반응에 의해서 화학식 9의 화합물로부터 키랄 보조기 W를 제거하여 제조한다. 적합한 촉매적 수소첨가분해 조건은 수소 공여체, 예를 들면 암모늄 포르메이트의 존재하의 백금 또는 팔라듐 촉매를 포함한다. 반응을 위해 적합한 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매를 포함한다.
다르게는, 경로(c)에서, 화학식 4의 R4-치환된 아민은 화학식 7의 상응하는 케톤을 화학 문헌에 일반적으로 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다. 화학식 7의 케톤을 환원성 아민화 반응 조건하에서 에틸아민과 같은 1급 아민 R4NH2와 반응시킨다. 적합한 환원성 아민화 방법이 화학 문헌에 기술되어 있다. 예를 들면, 마지드, 에이.(Magid, A.) 등의 문헌[J. Org. Chem.,61, 3849-386, 1996]은 환원제로 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 이용한 방법을 기술하고 있고, 보츠, 알.(Borch, R.) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc.,93, 2897-2904, 1971]은 환원제로 나트륨 시아노보로하이드라이드를 이용한 방법을 기술하고 있다.
반응식 A, 경로(aa)에 기술된 반응 조건을 이용한 화학식 7의 화합물의 제조예가 제조예 1에 제시되고, 경로(b) 및 (c)에 기술된 반응 조건을 이용한 화학식 4의 화합물의 제조예가 제조예 2 및 3에 각각 제시된다.
반응식 B
반응식 B는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, P가 아미노-보호기인 화학식 13 또는 17의 상응하는 피페리딘-4-카복스알데하이드를 제조하는 방법을 기술한다:
화학식 10의 피페리딘 카복실산, 화학식 12의 N-보호된 활성화된 유도체 및 화학식 14의 피페리딘 카복실산 에스테르는 각각 상업적으로 구입할 수 있거나 또는 당분야의 숙련자에 의해서 합성될 수 있다.
경로(a)에서, P가 아미노-보호기인 화학식 11의 N-보호된 피페리딘-4-카복실산은 벤질, 3급-부톡시카보닐(BOC) 또는 카보벤질옥시(CBZ)와 같은 적합한 아미노-보호기를 당분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해서 화학식 10의 4-피페리딘카복실산에 결합시켜 제조한다. 반응을 위해 적합한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 크실렌 등을 포함한다.
L이 N-메톡시-N-메틸아미노와 같은 이탈기인 화학식 12의 N-보호된 활성 유도체는 화학식 11의 화합물을 당분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해서 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 제조한다.
화학식 13의 N-보호된 피페리딘-4-카복스알데하이드는 화학식 12의 화합물을 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 알루미늄 하이드라이드 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 처리하여 제조한다. 반응을 위해 적합한 용매는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 비양성자성 유기 용매를 포함한다.
다르게는, 경로(b)에서, 화학식 15의 N-치환된 4-피페리딘 카복실산 에스테르는 화학식 14의 화합물을 L이 할로, 바람직하게는 클로로와 같은 이탈기인 설포닐화제 R5SO2L 또는 아실화제 R5COL로 처리하여 제조한다. 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 이황화탄소 등, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 적합한 불활성 유기 용매 중의 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 수행된다.
화학식 16의 N-치환된 4-하이드록시메틸피페리딘은 화학식 15의 화합물을 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 리튬 트리보로하이드라이드, 바람직하게는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제로 처리하여 제조한다. 반응을 위해 적합한 불활성 유기 용매는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 비양성자성 유기 용매를 포함한다.
화학식 17의 N-치환된 피페리딘-4-카복스알데하이드는 화학식 16의 4-하이드록시메틸피페리딘을 옥살릴 클로라이드의 존재하에서 디메틸 설폭사이드와 같은 산화제로 처리하여 제조한다. 반응을 위해 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 불활성 유기 용매를 포함한다.
반응식 B에 기술된 반응 조건을 사용한 화학식 13 및 17의 화합물의 제조예가 제조예 4 및 5에 각각 제시된다.
반응식 C
반응식 C는 일반적으로 R5가 수소인 화학식 I의 화합물의 제조방법을 기술한다. 이 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물로 나타난다.
경로(a)에서, P가 아미노-보호기, 바람직하게는 CBZ인 화학식 18의 N-보호된 피페리딘-4-카복스아미드는 화학식 4의 R4-치환된 아민을 아실화 조건하에서 L이 클로로인 화학식 12의 활성화된 유도체와 반응시켜 제조한다. 반응은 수성 탄산칼륨 또는 수성 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에서 진행된다. 반응을 위해 적합한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는 톨루엔과 같은 불활성 유기 용매를 포함한다.
화학식 19의 피페리딘-4-카복스아미드는 화학식 18의 화합물로부터 N-보호기를 제거하여 제조한다. N-보호기가 CBZ인 경우, 화학식 19의 화합물은 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매 중의 라니 니켈 또는 백금 또는 팔라듐 촉매와 같은 수소화 조건하에서 제조한다. N-보호기가 BOC인 경우, 화학식 19의 화합물은 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄 또는 디클로로에탄, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중의 트리플루오로아세트산과 같은 강 유기산으로 처리하여 제조한다.
화학식 Ia의 화합물은 화학식 19의 화합물을 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디보란 등과 같은 환원제, 바람직하게는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리하여 제조한다. 반응은 환류 온도에서 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 불활성 유기 용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중에서 진행된다.
다르게는, 경로(b)에서 P가 바람직하게는 BOC인 화학식 20의 N-보호된 피페리딘-4-일메틸 아민은 화학식 4의 R4-치환된 아민을 환원성 아민화 반응 조건하에서 화학식 13의 피페리딘-4-카복스알데하이드와 반응시켜 제조한다. 반응은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에서 진행된다. 반응을 위해 적합한 용매는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄 또는 디클로로에탄, 바람직하게는 디클로로에탄과 같은 불활성 유기 용매이다.
화학식 Ia의 화합물은 화학식 20의 화합물을 트리플루오로아세트산과 같은 강 유기산의 존재하에서 탈보호시켜 제조한다. 반응은 상온에서 진행된다. 반응을 위해 적합한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 디클로로메탄을 포함한다.
반응식 C에 기술된 반응 조건을 사용한 화학식 Ia의 화합물의 제조예가 실시예 1에 제시된다.
반응식 D
반응식 D는 R5가 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 기술한다. 이 화합물은 화학식 Ia의 화합물로 나타난다.
화학식 7의 케톤을 상기 반응식 A의 경로(aa)에서 기술된 바대로 제조할 수 있다.
P가 아미노-보호기, 특히 BOC인 화학식 21의 N-보호된 4-아미노메틸피페리딘을 프루그, 제이. 디.(Prugh, J.D.)의 문헌[Synth. Commun.,22, 2357-2360, 1992]에 기술된 방법에 의해서 제조한다.
화학식 22의 N-보호된 아민은 화학식 7의 케톤을 환원성 아민화 조건하에서 화학식 21의 화합물과 커플링시켜 제조한다. 반응은 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에서 진행된다. 반응을 위해 적합한 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매이다.
화학식 20의 R4-치환된 아민은 화학식 22의 화합물을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 환원성 아민화 조건하에서 알데하이드 R4CHO와 반응시켜 제조한다. 반응을 위해 적합한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매를 포함한다.
화학식 Ia의 화합물을 화학식 20의 화합물로부터 N-보호기를 제거하여 제조한다. N-보호기가 CBZ인 경우, 화학식 20의 화합물을 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매 중의 라니 니켈 또는 백금 또는 팔라듐 촉매와 같은 수소화 조건하에서 제조한다. N-보호기가 BOC인 경우, 화학식 20의 화합물을 디클로로메탄 또는 디클로로에탄, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중의 트리플루오로아세트산과 같은 강 유기산으로 처리하여 제조한다. 반응은 상온에서 진행된다.
반응식 D에 기술된 반응 조건을 사용한 화학식 Ia의 화합물의 제조예가 실시예 2에 제시된다.
반응식 E
반응식 E는 R5가 -COR9또는 -CSR9인 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 기술한다. 이 화합물을 화학식 Ib 또는 Ib'의 화합물로 나타난다.
경로(a)에서, 화학식 Ib의 화합물은 화학식 4의 R4-치환된 아민을 반응식 C에 기술된 환원성 아민화 조건하에서 화학식 23의 피페리딘-4-카복스알데하이드와 반응시켜 제조한다.
다르게는, 경로(b)에서, 화학식 Ib'의 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 L이 이탈기, 특히 클로로인 아실화제 R9C(O)L/R9C(S)L과 반응시켜 제조한다. 반응은 예를 들면, 톨루엔, 벤젠 등의 방향족 탄화수소와 같은 불활성 유기 용매 중의 수성 탄산나트륨 또는 수성 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 수행된다.
반응식 E에 기술된 반응 조건을 사용한 화학식 Ib의 화합물의 제조예가 실시예 3에 제시된다.
반응식 F
반응식 F는 R5가 -CONR7R8또는 -CSNR7R8인 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 기술한다. 이 화합물은 화학식 Ic, Ic' 및 Ic"의 화합물로 나타난다.
경로(a)에서, 화학식 Ic의 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 포스겐 또는 트리포스겐과 같은 포스겐 등가 화합물과 반응시키고, 이어서 1급 또는 2급 아민으로 처리하여 제조한다. 반응은 상온에서 일어난다. 적합한 용매는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등과 같은 비양성자성 유기 용매를 포함한다.
다르게는, 경로(b)에서, 화학식 Ic'의 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 카바밀/티오카바밀 할라이드와 반응시켜 제조한다. 반응은 상온에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 일어난다. 적합한 용매는 디클로로에탄 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소를 포함한다.
다르게는, 경로(c)에서, 화학식 Ic'의 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 등과 같은 비양성자성 유기 용매 중의 이소시아네이트/이소티오시아네이트와 반응시켜 제조한다.
다르게는, 경로(d)에서, 화학식 Ic"의 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 보흘러(Wohler) 반응 조건하에서 시안산칼륨/티오시안산칼륨 또는 시안산나트륨/티오시안산나트륨과 같은 시안산 염/티오시안산 염의 수용액과 반응시켜 제조한다. 반응은 환류 온도에서 일어난다.
반응식 F에 기술된 반응 조건을 사용한 화학식 Ic의 화합물의 제조예가 실시예 4에 제시된다.
반응식 G
반응식 G는 R5가 -COOR7인 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 기술한다. 이 화합물은 화학식 Id의 화합물로 나타난다.
화학식 Id의 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 아실화제 R7OC(O)Cl과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 상온에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 일어난다. 반응을 위해 적합한 용매는 디클로로에탄, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소를 포함한다.
반응식 G에 기술된 반응 조건을 사용한 화학식 Id의 화합물의 제조예가 실시예 5에 제시된다.
반응식 H
반응식 H는 R5가 -CO(CH2)nNR6SO2R9또는 -CO(CH2)nNR6COR9(여기서, R6은 수소이다)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 기술한다. 이 화합물은 화학식 Ie의 화합물로 나타난다.
화학식 24의 N-보호된 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 카보닐디이미다졸과 같은 펩티드 커플링제의 존재하에서 N-보호된 아미노산과 반응시켜 제조한다. 반응은 상온에서 일어난다. 반응을 위해 적합한 용매는 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소를 포함한다.
화학식 25의 탈보호된 화합물은 화학식 24의 화합물을 아미노-보호기가 BOC인 경우 상온에서 트리플루오로아세트산과 같은 강 유기산으로 처리하거나 또는 아미노-보호기가 CBZ인 경우 수소화 조건을 사용하여 제조한다.
화학식 Ie의 화합물은 화학식 25의 화합물을 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 설포닐 할라이드 또는 아실 할라이드와 반응시켜 제조한다. 반응을 위해 적합한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 유기 용매를 포함한다.
반응식 H에 기술된 반응 조건을 사용한 화학식 Ie의 화합물의 제조예가 실시예 6에 제시된다.
반응식 I
반응식 I는 R5가 -SO2R9인 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 설명하고 있다. 이 화합물은 화학식 If의 화합물로서 표시되어 있다.
경로(a)에서, 화학식 If의 화합물은 화학식 4의 R4-치환된 아민을 화학식 26의 피페리딘-4-카복스알데하이드와 반응시키고, 반응식 C에 설명된 반응성 아민화 조건을 사용하여 제조한다.
다르게는, 경로(b)에서, 화학식 28의 카복스아미드는 화학식 4의 R4-치환된 아민을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 L이 이탈기, 특히 클로로인 화학식 27의 활성화된 유도체와 반응시킴으로써 제조한다. 반응에 적합한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 피리딘이 포함된다.
화학식 If의 화합물은 화학식 28의 화합물을 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디보란과 같은 환원제로 처리함으로써 제조한다. 상기 반응은 불활성 분위기하에서 약 0℃에서 진행된다. 반응에 적합한 용매로는 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 유기 용매가 포함된다.
다르게는, 경로(c)에서, 화학식 If의 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 L이 이탈기, 특히 클로로인 설포닐 할라이드 R9SO2L과 반응시킴으로써 제조한다. 설포닐 할라이드는 시판중이거나, 또는 랑거(Langer, R.F.)의 문헌 [Can. J. Chem.,61, 1583-1592, 1983]; 아베타(Aveta, R.) 등의 문헌 [Gazette Chimica Italiana,116, 649-652, 1986]; 킹(King, J.F.) 및 힐하우스(Hillhouse, J.H.)의 문헌 [Can. J. Chem.,498, 1976]; 및 스지모니프카(Szymonifka, M.J.) 및 헤크(Heck, J.V.)의 문헌 [Tetrahedron Lett., 2860-2872, 1989]에 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 적합한 용매중에 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 수행된다.
반응식 I에 설명된 반응 조건을 이용하는 화학식 If의 화합물의 제조예는 실시예 7에 제시된다.
반응식 J
반응식 J는 R5가 -SO2NR7R8또는 -SO2NR6(CH2)nCOOR7인 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 설명하고 있다. 이들 화합물은 각각 화학식 Ig 및 화학식 Ig'의 화합물로서 표시되어 있다.
화학식 29의 설포닐화된 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 클로로설폰산과 반응시킨 후 인 펜타클로라이드와 반응시킴으로써 제조한다. 상기 반응은 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 진행된다. 반응에 적합한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소가 포함된다.
화학식 Ig의 화합물은 화학식 29의 화합물을 1급 또는 2급 아민과 반응시킴으로써 제조한다. 상기 반응은 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 일어난다. 반응에 적합한 용매로는 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 비양성자성 용매가 포함된다.
임의로, 화학식 Ig'의 화합물은 화학식 29의 화합물을 아미노산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 알킬실릴 시아나이드의 존재하에 환류 온도에서 진행된다. 반응에 적합한 용매로는 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 등과 같은 비양성자성 극성 용매가 포함된다.
반응식 J에 설명된 반응 조건을 이용하는 화학식 Ig 및 화학식 Ig'의 화합물의 제조예는 실시예 8에 제시된다.
반응식 K
반응식 K는 R5가 -SO2(CH2)2NR6SO2R9(여기서, R6은 수소이다)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 설명하고 있다. 이들 화합물은 화학식 Ih의 화합물로서 표시되어 있다.
화학식 30의 비닐 설폰아미드 화합물은 화학식 Ia의 화합물을 디클로로메탄 또는 디클로로에탄과 같은 적합한 용매중에서 2-클로로에틸설포닐 클로라이드와 같은 설포닐화제와 반응시킴으로써 제조한다.
화학식 Ih의 화합물은 화학식 30의 화합물을 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에서 설폰아미드 H2NSO2R9와 반응시킴으로써 제조한다. 상기 반응에 적합한 용매로는 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 극성 용매가 포함된다.
반응식 K에 설명된 반응 조건을 이용하는 화학식 Ih의 화합물의 제조예는 실시예 9에 제시된다.
반응식 L
반응식 L은 R2가 -NR6COR9(여기서, R6은 수소이다)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 설명하고 있다. 이 화합물은 화학식 Ij의 화합물로서 표시되어 있다.
일반적으로, 화학식 Ii 또는 화학식 9'의 아닐린 화합물은 반응식 A에 설명된 반응 조건을 이용하여 니트로 기를 아미노 기로 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
경로(a)에서, 화학식 Ij의 화합물은 화학식 Ii의 아닐린을 L이 이탈기, 특히 클로로인 아실화제 R9C(O)L과 반응시키고, 반응식 E에 설명된 반응 조건을 사용하여 제조할 수 있다.
다르게는, 경로(b)에서, 화학식 Ij의 화합물은 화학식 Ii의 화합물을 N,N'-카보닐-디이미다졸(CDI), 디사이클로헥실-카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)와 같은 커플링제의 존재하에서 카복실산 유도체 R9COOH와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물와 같은 첨가제를 사용하면서 진행된다. 반응에 적합한 용매로는 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 비양성자성 유기 용매가 포함된다.
다르게는, 경로(c)에서, 화학식 4'의 화합물은 반응식 A의 경로(b)에 설명된 반응 조건을 이용하여 화학식 9"의 화합물로부터 키랄성 보조기(W)를 제거함으로써 제조한다. 이어, 화학식 Ij의 화합물은 화학식 4'의 아민을 화학식 17의 피페리딘-4-카복스알데하이드와 반응시키고, 반응식 C의 경로(b)에 설명된 환원성 아민화 조건을 사용하여 제조한다.
반응식 L에 설명된 반응 조건을 이용하는 화학식 Ij의 화합물의 제조예는 실시예 10에 제시된다.
반응식 M
반응식 M은 R2가 -NR6CONR7R8또는 -NR6CSNR7R8(여기서, R6은 수소이다)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 설명하고 있다. 이 화합물은 화학식 Ik 및 화학식 Ik'의 화합물로서 표시되어 있다.
경로(a)에서, 화학식 Ik의 화합물은 화학식 Ii의 아닐린 화합물을 카바밀/티오카바밀 할라이드와 반응시키고, 반응식 F의 경로(b)에 설명된 반응 조건을 사용하여 제조한다.
다르게는, 경로(b)에서, 화학식 Ik의 화합물은 화학식 Ii의 아닐린 화합물을 이소시아네이트/이소티오시아네이트와 반응시키고, 반응식 F의 경로(c)에 설명된 반응 조건을 사용하여 제조한다.
다르게는, 경로(c)에서, 화학식 Ik'의 화합물은 화학식 Ii의 아닐린 화합물을 시안산칼륨/티오시안산칼륨과 같은 시안산 염/티오시안산 염의 수용액과 반응시키고, 반응식 F의 경로(d)에 설명된 반응 조건을 사용하여 제조한다.
반응식 M에 설명된 반응 조건을 이용하는 화학식 Ik 및 화학식 Ik'의 화합물의 제조예는 실시예 11에 제시된다.
반응식 N
반응식 N은 R2가 -NR6SO2R9(여기서, R6은 수소이다)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 설명하고 있다. 이 화합물은 화학식 Il의 화합물로서 표시되어 있다.
화학식 Il의 화합물은 화학식 Ii의 아닐린 화합물을 L이 이탈기, 특히 클로로인 설포닐화제 R9SO2L과 반응시키고, 반응식 I의 경로(c)에 설명된 반응 조건을 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 N에 설명된 반응 조건을 이용하는 화학식 Il의 화합물의 제조예는 실시예 12에 제시된다.
반응식 O
반응식 O는 R2가 -NR6SO2NR7R8(여기서, R6은 수소이다)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 설명하고 있다. 이 화합물은 화학식 Im의 화합물로서 표시되어 있다.
화학식 Im의 화합물은 화학식 Ii의 아닐린 화합물을 L이 이탈기, 특히 클로로인 설포닐화제 R8R7NSO2L과 반응시키고, 반응식 J에 설명된 반응 조건을 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 O에 설명된 반응 조건을 이용하는 화학식 Im의 화합물의 제조예는 실시예 13에 제시된다.
반응식 P
반응식 P는 R2가 -NR7R8(여기서, R7및 R8은 각각 메틸이다)인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 설명하고 있다. 이 화합물은 화학식 In의 화합물로서 표시되어 있다.
화학식 In의 화합물은, 화학식 Ii의 아닐린 화합물을 환원성 메틸화 조건, 예컨대 에슈바일러-클라르케(Eschweiler-Clarke) 조건하에서 포름산 및 포름알데하이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 약 50 내지 120℃의 온도에서 진행된다.
반응식 P에 설명된 반응 조건을 이용하는 화학식 In의 화합물의 제조예는 실시예 14에 제시된다.
일반적인 유용성
무스카린성 수용체는 부교감 신경계에 의해 자극된 말초 조직 및 중추 신경계내에서 아세틸콜린의 세포 작용을 중재한다(카우필드(Caufield, M. P.)의 문헌 [Pharmacol. Ther,,58, 319-379, 1993]). 무스카린성 수용체는 비뇨생식로, 위장관 및 호흡기도에서 평활근 기능을 조절하는데 있어 중요한 역할을 수행한다(에글렌(Eglen, R.M.) 등의 문헌 [Pharmacol. Rev.,48, 531-565, 1996]). 따라서, 본 발명에 기술된 바와 같이 무스카린성 수용체의 길항제는 무스카린성 수용체를 차단함으로써 개선될 수 있는 증상들을 치료하는데 유용하다. 이러한 증상으로는 위장관, 비뇨생식로 및 호흡기도의 평활근의 변형된 운동성 및/또는 긴장상태와 관련된 질병 및 질환이 포함된다.
본 발명의 화합물로 치료가능한 위장관 질환은 구체적으로 과민성 장 증후군, 게실성 질환, 이완불능증, 위장관 운동과다 질환 및 설사를 포함하고; 본 발명의 화합물로 치료가능한 비뇨생식기로 질환은 구체적으로 활성과다(overactive) 방광(및 긴급성, 빈발성 및 절박성 실금과 같은 증후) 및 스트레스성 실금을 포함하고; 본 발명의 화합물로 치료가능한 호흡기도 질환은 구체적으로 만성 폐색성 폐질환, 천식 및 폐 섬유증를 포함한다.
추가로, 심장내의 무스카린성 수용체가 동율동을 조절하는데 중요한 역할을 함으로써, 본 발명의 화합물은 동 서맥을 포함하는 다양한 형태의 부정서맥을 치료하는데 유용한 것으로 기대된다. 무스카린성 수용체가 중추 신경계에서 시냅스 전달을 중재하는데 중요한 역할을 수행하기 때문에, 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 알쯔하이머병 및 동요병을 포함하는 신경계 질환을 치료하는데 유용한 것으로 기대된다. 최종적으로, 본 발명의 화합물은 또한 마취전 약물처리와 같은 마취학에서 유용하고, 산동 및 조절마비와 같은 안과학적 질환에서 유용하다.
시험
본 발명의 화합물은 무스카린성 수용체 길항제이다. 시험 화합물의 무스카린성 수용체 친화도는 재조합 인간 무스카린성 수용체(m1-m5)를 발현하는 중국산 햄스터의 난소 세포로부터 제조된 세포막을 이용하는 시험관내 수용체 결합 분석법에 의해 측정될 수 있으며, 이는 실시예 16에서 더욱 상세히 기술되어 있다.
시험 화합물의 무스카린성 길항제의 특성은 마취된 래트(rat)의 무스카린성 수용체-중재된 방광의 수축 및 타액분비에 대한 억제 활성을 측정하는 생체내 분석법에 의해 확인될 수 있으며, 이는 실시예 17에서 더욱 상세히 기술되어 있다.
시험 화합물의 무스카린성 길항제의 특성은 마취된 개의 무스카린성 수용체-중재된 방광의 수축 및 타액분비에 대한 억제 활성을 측정하는 생체내 분석법에 의해 확인될 수 있으며, 이는 실시예 18에서 더욱 상세히 기술되어 있다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 기타 치료 성분 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 약제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 투여량의 범위는 치료되는 질병의 위중성, 환자의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여방법에 대한 지시사항, 및 의사의 선호도 및 경험과 같은 수많은 요인에 따라, 1일 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg 및 가장 바람직하게는 1 내지 30mg이다. 이러한 질병을 치료하는 당해 분야의 통상의 숙련자라면 부적절한 실험을 하지 않고서도 개인의 지식 및 본원의 개시내용에 따라 특정 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(협측 및 설하 투여를 포함함), 직장내, 비강내, 국소, 폐내, 질내 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 투여를 포함함) 투여에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 주입에 의한 투여에 적합한 형태를 포함하는 약학 제형으로서 투여될 것이다. 투여의 바람직한 방식은 통증의 정도에 따라 조정될 수 있는 알맞은 1일 투여 처방을 사용하는 경구 투여법이다.
통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물은 약학 조성물 및 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 추가의 활성 화합물 또는 원리를 사용하거나 사용하지 않고서 통상 성분을 통상 비율로 포함할 수 있고, 단위 투여 형태는 사용되는 의도된 1일 투여량 범위와 유사한 활성 성분의 임의의 적합한 효과량을 함유할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여용으로 정제 또는 충진된 캡슐과 같은 고형물, 반고형물, 분말, 서방성 제형, 또는 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르(elixir)와 같은 액체로서 사용되거나; 직장내 또는 질내 투여용으로 좌제의 형태로 사용되거나; 또는 비경구용으로 멸균성 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 한 알의 정제당 1mg의 활성 성분 또는 더욱 광범위하게는 0.01 내지 100mg의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물 및 투여 형태는 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형의 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카셰, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고형 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고형물이다. 정제에서, 활성 성분은 필수 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 활성 화합물을 1 내지 약 70% 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이 있다. "제제"라는 용어는, 담체의 존재 또는 부재하에 활성 성분이 캡슐화 물질과 관련된 담체에 의해 둘러싸인 캡슐을 제공하는, 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함한다. 이와 유사하게, 카셰 및 로젠지(lozenge)가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카셰 및 로젠지는 고체 형태로서 경구 투여에 적합할 수 있다.
경구 투여에 적합한 기타 형태로는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액형 제제, 또는 사용 바로 전에 액형 제제로 전환되는 고형 제제가 포함된다. 유화액은 프로필렌 글리콜 수용액중의 용액으로 제조되거나, 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 수중에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 기타 알려진 현탁제와 같은 점성 물질을 사용하여 수중에서 미분된 활성 성분을 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고형 제제에는 용액, 현탁액 및 유화액이 포함되고, 활성 성분 이외에, 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여를 위해 (예컨대, 환괴 주입법 또는 연속식 주입법과 같은 주입에 의해) 제형화되고, 첨가된 보존제와 함께 앰플, 미리-충진된 주사기, 소량의 주입 또는 다중투여용 용기중에 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클중의 유화액, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올리에이트)가 포함되고, 보존제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전 발열물질이 없는 무균성 물과 같은 적합한 비히클로 구성되는, 멸균성 고형물의 무균성 단리에 의해 수득된 분말 형태이거나, 용액으로부터 동결건조시켜 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치(patch)로서 표피에 국부 투여를 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 기제와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제와 함께 제형화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제도 또한 함유할 것이다. 구강으로의 국소 투여에 적합한 제형으로는 풍미화된 기제, 통상 수크로즈 및 아카시아 또는 트래거캔스중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 기제중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 양치질 약이 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저용융 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어, 상기 균질하게 용융된 혼합물을 알맞은 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여를 위해 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 당해 분야에 공지된 바와 같은 적절한 담체를 함유하는 질좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 스프레이가 포함된다.
본 발명의 화합물은 비강 투여를 위해 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상의 수단, 예컨대 적하기(dropper), 피펫(pipette) 또는 스프레이로 비강에 직접 투여된다. 상기 제형들은 단일투여 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 적하기 또는 피펫의 다중투여 형태는 적합한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 스프레이의 다중투여 형태는, 예컨대 칭량용 분무 스프레이 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 포함하여 특히 호흡기도에 에어로졸(aerosol)로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로, 예컨대 약 5㎛ 이하의 작은 입경을 가질 것이다. 이러한 입경은 당해 분야에 공지된 수단, 예컨대 미세화시킴으로써 수득될 수 있다. 활성 성분은 염화불화탄소(CFC)(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄), 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진제로 가압된 팩(pack)으로 제공된다. 에어로졸은 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 알맞게 함유할 수 있다. 약제의 투여량은 칭량된 밸브에 의해 조절될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조한 분말, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체(예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈) 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 기제중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강중에 겔의 형태를 취할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예컨대 분말이 흡입기를 통해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터(blister) 팩의 캡슐 또는 카트리지(cartridge)로 제공될 수 있다.
필요한 경우, 제형에는 활성 성분의 서방성 투여 또는 조절-방출성 투여를 위해 채택된 장내 피복물로 제조될 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서, 제제는 적절량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉜다. 단위 투여 형태는 패키지화된(packaged) 제제일 수 있고, 상기 패키지는 패킷화된(packeted) 정제, 캡슐, 및 바이얼(vial) 또는 앰플중의 분말과 같은 분리된 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카셰 또는 로젠지 단독일 수 있거나, 또는 이들의 적절한 수를 포함하는 패키지화된 형태일 수 있다.
기타 적합한 약학 담체 및 그들의 제형은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 제형의 대표예는 실시예 15에 기술되어 있다.
당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 이를 수행할 수 있도록 하기 제조예 및 실시예를 기술한다. 이들 제조예 및 실시예는 본 발명을 단지 예시하고 대표하여 나타내는 것일 뿐 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 이해해서는 안된다.
제조예 1
반응식 A에 설명된 바와 같은 화학식 7의 화합물의 제조예
A. 5-(2-메틸알릴)-2,3-디하이드로벤조푸란
테트라하이드로푸란(250㎖)중의 5-브로모-2,3-디하이드로벤조푸란(50g, 0.251몰)과 1,2-디브로모에탄(2.2㎖)의 용액을 45분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(50㎖)중의 마그네슘 부스러기(7.5g, 0.31g의 원자)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 첨가 동안, 반응 온도를 30℃에서 유지시켰다. 상기 용액을 빙욕내에서 냉각시키고, 3-브로모-2-메틸프로펜을 한꺼번에 첨가하였다. 밤새도록 교반한 후, 상기 반응을 차가운 2%의 염산으로 정지시키고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 용매를 증발시켜 오일로서 5-(2-메틸알릴)-2,3-디하이드로벤조푸란(43.4g, 99%)을 수득하였다(M+174).
B. 1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)프로판-2-온
메틸렌 클로라이드(450㎖)와 메탄올(150㎖)중의 5-(2-메틸알릴)-2,3-디하이드로벤조푸란(58g, 0.333몰)과 피리딘(27㎖)의 용액을 무수 빙욕/아세톤욕에서 냉각시키고, 1시간에 걸쳐 오존 스트림을 통과시켰다. 티오우레아(18g, 0.24몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 모액을 증발시켜 오일을 수득한 후, 이를 감압하에서 증류시켜 1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)프로판-2-온(32g, 54%)을 수득하였다. 비점 110℃ 120mT.
제조예 2
반응식 A에 설명된 바와 같은 화학식 4의 화합물의 제조예
화학식 4의 화합물을 니콜스 등의 문헌 [J. Med. Chem.,16, 480-483, 1973], [J. Med. Chem.,29, 2009-2015, 1986] 및 [J. Med. Chem.,34, 1662-1668, 1991]에 기술되어 있는 절차를 이용하여 제조한다.
A. (S,S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-1-페닐에틸아민 하이드로클로라이드
(S)-(-)-1-페닐에틸아민(17.5㎖, 0.136몰)을 벤젠(300㎖)중의 1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-프로판-2-온(32g, 0.18몰)의 교반된 용액에 첨가하고, 물을 분리하면서 4시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 증발시켜 오일을 수득하고, 생성된 이민을 에탄올(300㎖)중에 용해시켰다. 활성화된 라니 니켈 촉매(6g)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 50psi에서 수소화시켰다. 촉매를 여거하고, 용액을 에테르중의 1.0M의 염화수소로 산성화시켰다. 염을 여과하고 건조시켜 융점이 151℃인 (S,S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-1-페닐에틸아민 하이드로클로라이드(26g)를 수득하였다.
B. (S,S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸(1-페닐에틸)아민
나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(26g, 0.123몰)를 디클로에탄(300㎖)과 트리에틸아민(11.5㎖)중의 (S,S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에 틸]-1-페닐에틸아민 하이드로클로라이드(26g, 0.08몰)의 현탁액에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 아세트알데하이드(4.8㎖, 0.086몰)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 5%의 수성 탄산나트륨(400㎖)을 첨가하고, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 용매를 증발시켜 오일로서 (S,S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-페닐에틸)아민(23g, 91%)을 수득하였다 (M+309).
C. (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]에틸아민
에탄올(300㎖)중의 (S,S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-페닐에틸)아민(23g, 0.074몰), 포름산암모늄(30g, 0.48몰) 및 탄소상 10%의 팔라듐(3.7g)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 5%의 수산화나트륨과 에테르에 분배시켰다. 유기상을 증발시켜 오일로서 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸 란-5-일)-1-메틸에틸]에틸아민(14g, 92%)을 수득하였다(M+205).
제조예 3
반응식 A에 설명된 바와 같은 화학식 4의 화합물의 다른 제조예
A. [2-(1-메틸-2-(3-니트로페닐)에틸]에틸아민 하이드로클로라이드
디클로로메탄(50㎖)에 1-(3-니트로페닐)프로판-2-온(1.44g, 8몰), 에틸아민 하이드로클로라이드(0.42g, 8밀리몰) 및 트리에틸아민(1.1㎖, 11밀리몰)을 혼합하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 질소하에서 교반하였다. 이어, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.5g, 11.7밀리몰)를 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 질소하에 교반하였다. 에틸아민 하이드로클로라이드(0.4g)를 추가로 첨가하였다. 18시간이 더 지난 후, 상기 혼합물을 에틸 에테트로 희석시키고, 10%의 수산화나트륨 용액(50㎖)으로 세척하고, 황산마그네슘 무수물상에서 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 메탄올에 녹이고, 에테르중의 1M의 염산으로 산성화시키고, 추가의 에테르를 첨가함으로써 염을 침전시켰다. 생성된 고형물을 여과하고, 공기 건조시켜 융점이 173 내지 175℃인 [2-(1-메틸-2-(3-니트로페닐)에틸]에틸아민 하이드로클로라이드(1.4g, 85%)를 수득하였다(M+H 208).
B. [2-(4-브로모페닐)-1-메틸에틸]에틸아민 하이드로클로라이드
메탄올(100㎖)중의 1-(4-브로모페닐)프로판-2-온(5g, 23.5밀리몰), 에틸아민 하이드로클로라이드(19g, 0.23몰) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.22g, 0.035몰)의 혼합물(100㎖)을 16시간 동안 22℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 1.0N의 수산화나트륨(25㎖)과 에틸 에테르(60㎖)에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고(황산마그네슘 무수물), 감압하에서 농축시켰다. 오일성 염기를 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고, 에탄올/에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점 175 내지 176℃의 [2-(4-브로모페닐)-1-메틸에틸]에틸아민 하이드로클로라이드(3.8g, 58%)를 수득하였다.
C. 이와 유사하게, 1-(4-브로모페닐)프로판-2-온 또는 1-(3-니트로페닐)프로판-2-온을 다른 케톤으로 치환시키고, 임의로 에틸아민을 다른 아민으로 치환시킨 후, 제조예 3B에 기술된 절차를 수행하여, 하기 화학식 4의 화합물을 제조하였다:
[2-(2-플루오로페닐)-1-메틸에틸]에틸아민 하이드로클로라이드, 융점 146℃;
(S)-[2-(4-클로로페닐)-1-메틸에틸]프로필아민 하이드로클로라이드, 융점 184 내지 185℃;
(R)-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]프로필아민 하이드로클로라이드, 융점 180 내지 181℃;
[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]프로필아민 하이드로클로라이드, 융점 151 내지 152℃.
제조예 4
반응식 B에 설명된 바와 같은 화학식 13의 화합물의 제조예
A. 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산
3N의 수산화나트륨(52㎖), 물(48㎖) 및 디옥산(100㎖)중의 피페리딘-4-카복실산(10g, 0.08밀리몰)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(18.6g, 0.085몰) 및 산화마그네슘(3.4g, 0.084몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 중황산나트륨으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 백색 고형물로서 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 (17.7g, 99%)을 수득하였다.
B. 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-(N-메톡시-N-메틸)-카복스아미드
디클로로메탄(200㎖)중의 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산(17.7g, 0.08밀리몰)의 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(9.2g, 0.094몰), 디이소프로필에틸아민(12.17g, 0.094몰), 디사이클로헥실카보디이미드(16.2g, 0.079몰) 및 디메틸아미노피리딘(4.8g, 0.048몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 불용성 고형물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수거하고, 이를 헥산중 40%의 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔상에서 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-(N-메톡시-N-메틸)-카복스아미드(17.51g, 82%)를 수득하였다(M+H 273).
C. 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복스알데하이드
무수 테트라하이드로푸란(50㎖)중의 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-(N-메톡시-N-메틸)-카복스아미드(7.0g, 0.026몰)의 차가운 용액에 0℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.5g, 0.066몰)를 일부씩 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 에틸 에테르(100㎖)를 첨가한 후 20%의 시트르산(100㎖)을 첨가하였다. 계속해서 30분 동안 추가로 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 에테르로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 10%의 시트르산 및 물로 세척하고; 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복스알데하이드(5.02g, 92%)를 수득하였다 (M+H 213).
제조예 5
반응식 B에 설명된 바와 같은 화학식 17의 화합물의 제조예
A. 1-메탄설포닐피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄(50㎖)중의 메탄설포닐 클로라이드(28㎖, 0.36몰)의 용액을 0℃에서 디클로로메탄(350㎖)중의 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(50g, 0.32몰)와 트리에틸아민(53㎖, 0.38몰)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 상기 용액을 물 100㎖로 2회 세척하고, (황산마그네슘 무수물상에서) 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 고체 잔류물을 에틸 에테르 100㎖로 분쇄하고, 여과함으로써 수거하고, 건조시켜 융점이 91 내지 92℃인 1-메탄설포닐피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(68g, 90%)를 수득하였다.
B. 1-메탄설포닐피페리딘-4-메탄올
테트라하이드로푸란중의 1.0M의 리튬 알루미늄 하이드라이드(200㎖, 0.2몰)의 용액을 약 5℃에서 테트라하이드로푸란(500㎖)중의 1-메탄설포닐피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르(68g, 0.29몰)의 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 5 내지 10℃에서 교반하였다. 물(10㎖)을 적가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 50%의 에틸 에테르-헥산(100㎖)으로 분쇄하였다. 생성된 백색 고형물을 수거하고, 건조시켜 융점 96 내지 97℃의 1-메탄설포닐피페리딘-4-메탄올(46g, 82%)을 수득하였다.
C. 1-메탄설포닐피페리딘-4-카복스알데하이드
디클로로메탄(300㎖)중의 디메틸설폭사이드(39㎖, 0.55몰)의 용액을 -60℃에서 디클로로메탄(700㎖)중의 옥살릴 클로라이드(22.7㎖, 0.264몰)의 용액에 서서히 첨가하였다. 10분 후, 디클로로메탄(500㎖)중의 1-메탄설포닐피페리딘-4-메탄올 (46g, 0.238몰)의 용액을 서서히 첨가하였다. -60℃에서 30분 후, 트리에틸아민(167㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(1.2ℓ)와 물(200㎖)에 분배시켰다. 유기상을 (황산마그네슘 무수물상에서) 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 97℃의 1-메탄설포닐피페리딘-4-카복스알데하이드 (34g)를 수득하였다.
D. 이와 유사하게, 메탄설포닐 클로라이드를 다른 클로라이드로 치환시키고, 제조예 5A에 기술된 절차를 수행하여, 하기 화학식 17의 화합물을 제조하였다:
1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-카복스알데하이드, 융점 78 내지 79℃; 및
1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-카복스알데하이드, M+223.
실시예 1
반응식 C의 경로(a)에 설명된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물의 제조예
1A. N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민 디하이드로클로라이드 반수화물
톨루엔(75㎖)과 물(50㎖)중의 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]에틸아민 하이드로클로라이드(2.0g, 8.71몰) 및 탄산나트륨(3.2g, 30몰)의 혼합물을 톨루엔(25㎖)중의 1-벤질옥시카보닐피페리딘-4-카보닐 클로라이드의 용액(2.67g, 9.5밀리몰)에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 22℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석하고, 유기상을 (황산마그네슘 무수물상에서) 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산중 30%의 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔상에서 속성 크로마토그래피를 수행하였다. 이로써, 오일로서 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일카보닐]아민(3.5g, 95%)을 수득하였다(M+H 439).
에탄올(40㎖)중의 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(벤질옥시카보닐)피페리딘-4-일카보닐]아민(3.5g, 8.3밀리몰)과 탄소상 10% 팔라듐(0.7g)의 혼합물을 2.5시간 동안 22℃ 및 50psi에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 시럽으로서 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일카보닐)아민(2.11g, 84%)을 수득하였다(M+H 305).
테트라하이드로푸란(120㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액(30밀리몰)을 환류하에서 가열하였다. 테트라하이드로푸란(40㎖)중의 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일카보닐)아민(7.8g, 25.6밀리몰)의 용액을 적가하였다. 30분 후, 과량의 물을 22℃에서 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 아세토니트릴로부터 하이드로클로라이드 염으로서 단리된 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민(7.0g, 75%)을 수득하였다(융점 144 내지 146℃, M+H 405).
1B. 이와 유사하게, N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]에틸아민 하이드로클로라이드를 (S)-N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]에틸아민 하이드로클로라이드로 치환시킨 후, 실시예 1A에 기술된 절차를 수행하여 (S)-N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민(M+H 291)을 제조하였다.
반응식 C의 경로(b)
1C. (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)-아민
디클로로에탄(20㎖)중의 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]에틸아민(2.38g, 11.6몰)과 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복스알데하이드 (2.47g, 11.6밀리몰)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.67g, 17.4밀리몰)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 용액에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 탄산칼륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수거하고, 이를 헥산중 30%의 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔상에서 속성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합치고 농축시켜 오일로서 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민(3.78g, 82%)을 수득하였다 (M+H 403).
(S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민(3.78g, 9.4밀리몰)에 디클로로메탄 중 20%의 트리플루오로아세트산(50㎖)을 첨가하였다. 상기 용액을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄과 1N의 수산화나트륨에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 탄산칼륨으로 건조시켜 오일로서 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민(2.42g, 85%)을 수득하였다(M+H 303).
실시예 2
반응식 D에 설명된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물의 다른 제조예
2A. N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(3급-부톡시카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민
메탄올(50㎖)중의 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.07g, 17밀리몰), 4-아미노메틸-1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘(3.0g, 14.3몰) 및 1-(4-메톡시페닐)프로판-2-온(2.35g, 14.31밀리몰)의 용액을 17시간 동안 22℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다. 건조시키고(황산마그네슘 무수물), 유기상을 감압하에서 농축시켜 오일로서 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-[1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민(4.28g, 82%); 하이드로클로라이드를 수거하였다(융점 198 내지 199℃(메탄올/에틸 에테르), M+H 391).
1,2-디클로로에탄(25㎖)중의 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-[1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민(0.87g, 2.4밀리몰), 프로피온알데하이드(0.2㎖, 2.5밀리몰) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.763g, 3.6밀리몰)의 혼합물을 16시간 동안 22℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 에테르 100㎖와 10%의 수성 탄산나트륨 25㎖에 분배시켰다. 건조시키고(황산마그네슘 무수물), 농축된 유기상을 10%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 230 내지 400메쉬(mesh)의 실리카 겔상에서 속성 크로마토그래피를 수행하였다. 생성물 분획을 감압하에서 농축시켜 시럽으로서 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-3급-부톡시카보닐피페리딘-4-일메틸)아민(0.93g, 95%)을 수득하였다(M+H 405).
2B. 이와 유사하게, 프로피온알데하이드를 아세트알데하이드로 치환시키고, 실시예 2A에 기술된 절차를 수행하여 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민을 제조하였다.
실시예 3
반응식 E의 경로(a)에 설명된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물의 제조예
3A. N-[2-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 반수화물
1,2-디클로로에탄(20㎖)중의 N-[2-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸]에틸아민 (0.5g, 2.76밀리몰), 1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-카복스알데하이드(0.616g, 2.76밀리몰) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.88g, 4.15밀리몰)의 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 1.0N의 수산화나트륨(20㎖)과 에틸 아세테이트(50㎖)에 분배시켰다. 유기상을 (황산마그네슘 무수물상에서) 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 에틸 에테르로부터 디벤조일-L-타트레이트 염으로서 융점이 121 내지 123℃인 N-[2-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 반수화물(1.9g, 92%)을 수득하였다.
3B. 이와 유사하게, N-[2-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸]에틸아민을 화학식 4의 다른 화합물로 치환시키고, 임의로 1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-카복스알데하이드를 화학식 23의 다른 화합물로 치환시키고, 실시예 3A에 기술된 절차를 수행하여 하기 화학식 Ib의 화합물들을 제조하였다:
N-[2-(3-페녹시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 463;
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-부틸-[1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 429;
N-[2-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 반수화물, M+H 439;
N-[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 반수화물, M+H 405;
N-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 반수화물, M+H 439;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 429;
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 반수화물, M+H 404;
N-[2-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 반수화물, M+H 483;
N-[2-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 반수화물, M+H 483;
N-[2-(4-페녹시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 반수화물, M+H 463;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 432;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 442;
N-[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 408;
N-[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]-N-사이클로프로필메틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 434;
N-[2-(3-니트로페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 419;
N-[2-(3-아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디하이드로클로라이드, M+H 403;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 456;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 416;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 430;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 416;
(S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, [α]D 25= +15°(1.0 CHCl3), M+H 416;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 429;
N-[2-(3-옥소-4H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 459;
N-[2-(4-니트로페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, M+H 433;
(S)-N-[2-(3-니트로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 419;
N-[2-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, 융점 203 내지 204℃; 및
(S)-N-[2-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 444.
반응식 E의 경로(b)
3C. N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디-p-톨루일-L-타르트레이트 수화물
트리플루오로아세트산(5㎖)중의 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(3급-부틸옥시카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민(0.28g, 0.72밀리몰)의 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 10%의 수성 탄산나트륨(15㎖), 톨루엔(10㎖) 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드(0.134㎖, 1.0밀리몰)와 혼합하였다. 상기 혼합물을 15시간 동안 22℃에서 반응시키고, 에틸 아세테이트(25㎖)로 추출하였다. 유기상을 (황산마그네슘 무수물상에서) 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 디-p-톨루일-L-타르트레이트 염으로서 단리하여 융점이 119 내지 120℃인 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디-p-톨루일-L-타르트레이트 수화물(0.29g, 51%)을 수득하였다(M+H 401).
3D. (S)-N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드
톨루엔(50㎖)과 물(30㎖)중의 (S)-N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민(1.54g, 5.3밀리몰)과 탄산나트륨(1.6g, 15밀리몰)의 혼합물에 사이클로헥산카보닐 클로라이드(0.74㎖, 5.5밀리몰)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하고, 유기상을 (황산마그네슘 무수물상에서) 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/에틸 에테르로부터 하이드로클로라이드 염으로서 단리하여 융점이 159 내지 160℃인 (S)-N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로헥산카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드(1.25g, 54%)를 수득하였다.
3E. 이와 유사하게, (S)-N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸(피페리딘-4-일메틸)아민을 화학식 Ia의 다른 화합물로 치환시키고, 임의로 사이클로헥산카보닐 클로라이드를 다른 카보닐 클로라이드로 치환시키고, 실시예 3D에 기술된 절차를 수행하여 하기 화학식 Ib의 화합물들을 제조하였다:
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-이소부티릴피페리딘-4-일메틸)아민 디벤조일-L-타르트레이트 수화물, 융점 119-120oC(에틸 에테르);
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로펜탄카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 반수화물, 융점 121-123oC(에틸 에테르);
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(테트라하이드로피란-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 반수화물, 융점 116-118oC(에틸 에테르);
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-아세틸피페리딘-4-일메틸)아민 디벤조일-L-타르트레이트 반수화물, 융점 114-115oC(에틸 에테르);
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디페닐메틸카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 수화물, M+H 485;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로헥산카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 수화물, M+H 439;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(테트라하이드로피란-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 431;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(테트라하이드로피란-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 수화물, M+H 431;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(테트라하이드로피란-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 441;
N-[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(테트라하이드로피란-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 407;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-사이클로프로필메틸-[1-(테트라하이드로피란-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 442;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-사이클로프로필메틸-[1-(테트라하이드로피란-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 442;
N-[2-(4-니트로페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(3급-부톡시카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 420;
N-[2-(4-니트로페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(피페리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디하이드로클로라이드, M+H 431;
N-[2-(4-니트로페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(1-트리플루오로아세틸피리딘-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디하이드로클로라이드, M+H 527;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(2-하이드록시-1-페닐카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 451;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(4-메탄설포닐페닐카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 632;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(푸란-2-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 544;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(에톡시디카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 550;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(피리딘-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 555;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(3급-부틸카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 534;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(사이클로헥실카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 560;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(피리딘-3-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 555;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-아세틸피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 492;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(에틸카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 506;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(2-메틸페닐카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 568;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(사이클로부틸카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 532;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(4-시아노페닐카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 579;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(이소부틸카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 534; 및
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(이속사졸-5-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 545.
실시예 4
반응식 F의 경로(a)에 설명된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물의 제조
4A.N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 수화물
에틸 에테르(30㎖) 중 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민(0.23 g, 0.79밀리몰)의 용액을 에틸 에테르(20㎖) 중 2M 포스겐/톨루엔(2.0㎖, 4 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 30 분 후 여과하여 침전물을 모으고 진공하에 건조시켜 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-클로로카보닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드(0.238 g, 77%)를 수득하였다(융점 144-145oC).
피롤리딘(0.1㎖, 1.2밀리몰)을 에틸 에테르(10㎖) 중 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-클로로카보닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드(0.1 g, 0.257밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 15 시간동안 22℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 10 % 탄산나트륨 수용액(10㎖)으로 진탕시키고, 유기상을 건조(황산마그네슘 무수물)시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔상에서 속성 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 생성물은 에틸 에테르로부터 디벤조일-L-타르트레이트로 단리하여 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 수화물(0.087 g, 45 %)를 수득하였다(융점 110-112oC).
4B. 이와 유사하게, N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민을 화학식 Ia의 다른 화합물로 치환시키고, 임의로 피롤리딘을 다른 아민으로 치환시키고, 실시예 4A에 기술된 절차를 수행하여 하기 화학식 Ic의 화합물들을 제조하였다:
(S)-N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 수화물, 융점 101-102oC;
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 수화물, 융점 108-109oC, M+H 503;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 407; 및
(S)-N-[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 392.
반응식 F의 경로(b)
4C.N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디이소프로필아미노카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 반수화물
디클로로메탄(25㎖) 중 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드(0.205 g, 0.564밀리몰), 트리에틸아민(0.5㎖, 3.6밀리몰) 및 디이소프로필카바밀 클로라이드(0.115 g, 0.7밀리몰)의 용액을 15 시간동안 22oC에서 교반하였다. 감압하에서 농축시켜 수득된 잔류물을 5%의 탄산나트륨 수용액과 에틸 에테르에 분배시켰다. 건조(황산마그네슘 무수물)시키고 농축시킨 유기상으로부터 수득된 유리 염기를 디벤조일-L-타르트레이트 염으로 전환시켜 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디이소프로필아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 반수화물(0.3 g, 69 %)을 수득하였다 (융점 105-106oC).
4D. 이와 유사하게, N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민을 화학식 Ia의 다른 화합물로 치환시키고, 임의로 디이소프로필 카바밀 클로라이드를 다른 카바밀 클로라이드로 치환시키고, 실시예 4C에 기술된 절차를 수행하여 하기 화학식 Ic의 화합물들을 제조하였다:
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 362;
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 반수화물, M+H 362;
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-프로파노일피페리딘-4-일메틸)아민 디벤조일-L-타르트레이트, 융점 106-107oC, M+H 347;
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(이소프로필아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, 융점 123-124oC;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 400;
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디에틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, 융점 68-70oC;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디에틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 418;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 390;
N-[2-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(디메틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 444;
N-[2-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 430;
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(디메틸아미노카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트, 융점 109-110oC;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 440;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 440;
N-[2-(3-클로로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 366;
N-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 440;
N-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 400;
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(3급-부틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, 융점 96-97oC;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피리딘-3-메틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디하이드로클로라이드, M+H 463;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]나프티리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디하이드로클로라이드, M+H 486;
N-[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 406;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-1-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 488;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(3,4-디하이드로퀴놀린-2H-벤조[1,4]옥사진-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 490;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(2-메틸카복실피페리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 498;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디하이드로클로라이드, 융점 182-183oC, M+H 576;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-티오모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, 융점 137-138oC, M+H 579;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(디에틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 549;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(디메틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 521;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(디이소프로필아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 577; 및
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(페닐아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 569.
반응식 F의 경로(c)
4E.N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(메틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민
메틸 이소시아네이트(0.2㎖, 3.4밀리몰)를 에틸 에테르(10㎖) 중 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민(0.23 g, 0.79 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 22oC에서 1시간 반응시킨 후, 용액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(메틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민(0.249 g, 91 %)을 수득하였다(융점 97-98oC).
4F. 이와 유사하게, N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민을 화학식 Ia의 다른 화합물로 치환시키고, 임의로 메틸 이소시아네이트를 다른 이소시아네이트로 치환시키고, 실시예 4E에 기술된 절차를 수행하여 하기 화학식 Ic의 화합물들을 제조하였다:
N-[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(이소프로필아미노카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 380;
N-[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(사이클로헥실아미노카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 420;
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(메틸아미노티오카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 364;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(3급-부틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, 융점 155-160oC, M+H 549;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(3급-부틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 549;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(이소프로필아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 535; 및
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(메틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 507.
반응식 F의 경로(d)
4G.N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-아미노카보닐피페리딘-4-일메틸)아민
물(5㎖) 중 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드(0.42 g, 1.16 밀리몰) 및 시안산칼륨(1.5 g, 18.5 밀리몰)의 혼합물을 약 20분동안 환류하에 가열하였다. 냉각시 형성된 백색 고형물을 모아 클로로포름/헥산으로부터 재결정화시켜 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-아미노카보닐피페리딘-4-일메틸)아민 (0.3 g, 77 %)을 수득하였다(융점 104-105oC).
4H.N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(4-아세틸피페라진-1-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 수화물
트리플루오로아세트산(2.0㎖) 중 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(4-3급-부톡시카보닐피페라진-1-일카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민(0.325 g, 0.65 밀리몰)의 용액을 45 분간 22oC로 유지시켰다. 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 1N 수산화나트륨 수용액 및 에틸 에테르에 분배시켰다. 건조(황산마그네슘 무수물)된 유기상을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 피리딘(5㎖) 및 아세트산 무수물(1.0㎖)의 혼합용액에 용해시키고 그 용액을 15 시간동안 22oC로 유지시켰다. 상기 용액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 0.5N 수산화나트륨 및 에틸 에테르에 분배시켰다. 유기상을 건조(황산마그네슘 무수물)시키고 농축시켰다. 생성물을 에틸 에테르로부터 디벤조일-L-타르트레이트 염으로써 단리하여 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(4-아세틸-피페라진-1-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트 수화물(0.13 g, 26 %)을 수득하였다(융점 117-119oC, M+H 445).
4I. 이와 유사하게, N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드를 화학식 Ia의 다른 화합물로 치환시키고, 실시예 4H에 기술된 절차를 수행하여 하기 화학식 Ic의 화합물들을 제조하였다:
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-카바모일피페리딘-4-일메틸)아민, 융점 182-183oC, M+H 493; 및
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 611.
실시예 5
반응식 G에 기술된 바와 같은 화학식 Id의 화합물의 제조
5A.N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(이소프로필옥시카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트
톨루엔 중 1.0 M 이소프로필 클로로포르메이트(0.83㎖, 0.83 밀리몰)를 디클로로메탄(10㎖) 중 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드(0.2 g, 0.55 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.4㎖, 2.9 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간동안 22oC에서 교반하고 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트(20㎖) 및 5 %의 중탄산나트륨 수용액(20㎖)에 분배시켰다. 건조(황산마그네슘 무수물)된 유기상을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 0.5 %의 수산화암모늄을 함유하는 클로로포름 중 1 % 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔상에서 속성 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 생성물을 디벤조일-L-타르트레이트 염(에틸 에테르)으로 단리하여 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(이소프로필옥시카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트(0.345 g, 85 %)를 수득하였다(융점 96-98oC, M+H 377).
5B. 이와 유사하게, N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드를 화학식 Ia의 다른 화합물로 치환시키고, 이소프로필 클로로포르메이트를 다른 클로로포르메이트로 치환시키고, 실시예 5A에 기술된 절차를 수행하여 하기 화학식 Id의 화합물을 제조하였다:
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(에톡시카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 522.
실시예 6
반응식 H에 기술된 바와 같은 화학식 Ie의 화합물의 제조
6A.(S)-N-[3-[4-([[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-에틸아미노]메틸)-피페리딘-1-일]-3-옥소프로필]메탄설폰아미드
N,N'-카보닐디이미다졸(0.3 g, 1.85 밀리몰)을 디클로로메탄(5㎖) 중 N-3급-부톡시카보닐-β-알라닌(0.31 g, 1.65 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄(2㎖) 중 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민(0.5 g, 1.65 밀리몰)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 0.1 % 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄중 2 %의 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔상에서 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 농축시켜 고형물로서 (S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-[4-([[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-에틸아미노]메틸)피페리딘-1-일]프로판-1-온(0.76 g, 97 %)을 수득하였다.
20%의 트리플루오로아세트산(20㎖)을 (S)-3-3급-부톡시카보닐아미노-1-[4-([[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]에틸아미노]메틸)피페리딘-1-일]-프로판-1-온(0.76 g, 1.60 밀리몰)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 1 N 수산화나트륨에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 탄산칼륨상에서 건조시키고, 농축시켜 오일로서 (S)-3-아미노-1-[4-([[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5- 일)-1-메틸에틸]에틸아미노]메틸)피페리딘-1-일]-프로판-1-온(0.59 g, 99 %)을 수득하였다(M+H 373).
메탄설포닐 클로라이드(0.16 g, 1.39 밀리몰)를 디클로로메탄(10㎖) 중 (S)-3-아미노-1-[4-([[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-에틸아미노]-메틸)피페리딘-1-일]프로판-1-온(0.4 g, 1.07 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.21 g, 1.62 밀리몰)에 0oC에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3 시간동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 세척하고, 탄산칼륨상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 0.1 % 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄중 3 % 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔상에서 속성 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 증발시켜 오일로서 (S)-N-[3-[4-([[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]에틸아미노]메틸)피페리딘-1-일]-3-옥소프로필]메탄설폰아미드(0.32 g, 66 %)를 수득하였다(M+H 452). 하이드로클로라이드 염의 분석(%): 실측치: C, 51.83; H, 7.38; N, 7.87. 이론치: C, 51.82; H, 7.56; N, 7.88.
6B. 이와 유사하게, (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민을 화학식 Ia의 다른 화합물로 치환시키고, 임의로 메탄설포닐 클로라이드를 다른 클로라이드로 치환시키고, 실시예 6A에 기술된 절차를 수행하여 하기 화학식 Ie의 화합물들을 제조하였다:
N-[1-[4-([[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노]-메틸)피페리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드, M+H 478;
N-[1-[4-([[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노]-메틸)피페리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-N-메틸-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드, M+H 492;
N-[1-[4-([[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노]-메틸)피페리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-N,N-디메틸-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드, M+H 507;
(S)-N-[1-[4-([[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노]-메틸)피페리딘-1-일]-3-옥소-프로필]-4-메틸페닐설폰아미드 하이드로클로라이드, M+H 554;
N-[1-[4-([[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노]-메틸)피페리딘-1-카보닐]-2-메탄설포닐-에틸]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드, M+H 571;
(S)-N-[1-[4-([[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노]메틸)-피페리딘-1-카보닐]-3-메탄설포닐-프로필]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드, M+H 536;
(S)-N-[1-[4-([[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노]메틸)-피페리딘-1-카보닐]-3-메탄설피닐-프로필]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드, M+H 520;
(S)-N-[1-[4-([[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]에틸아미노]메틸)-피페리딘-1-카보닐]-3-메탄설포닐-프로필]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드, M+H 536; 및
(S)-N-[2-[4-([[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]에틸아미노]-메틸)-피페리딘-1-일]-1,1-디메틸-2-옥소-에틸]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드, M+H 466.
실시예 7
반응식 I의 경로(a)에 기술된 바와 같은 화학식 If의 화합물의 제조
7A.(S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민
(S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]에틸아민(24 g, 0.117 몰)을 디클로로에탄(300㎖)에 용해시키고 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (37.2 g, 0.176 mole)를 첨가하였다. 5 분동안 교반한 후 N-메탄설포닐-피페리딘-4-카복스알데하이드(22.4 g, 0.117 mole)를 첨가하고 이 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 5 % 탄산나트륨(600㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 에테르로부터 재결정화시켜 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민(28 g, 63 %)을 수득하였다(융점 99-101oC).
7B.(S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드
(S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민(0.913 g, 2.4 밀리몰)을 따뜻한 메탄올(20㎖)에 용해시켰다. 상기 용액에 에틸 에테르 중 1.0M의 염화수소(2.5㎖)를 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 따뜻한 2-부타논(3.0㎖)에 용해시켰다. 22oC에서 15 시간 반응시킨 후, 결정을 모으고 진공하에서 건조시켜 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드(0.99 g, 99 %)를 수득하였다(융점 112-114oC, M+H 381).
7C.(S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 포스페이트
(S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민(0.4 g, 1.05 밀리몰)을 뜨거운 10%의 수성 에탄올에 용해시켰다. 상기 용액에 85 % 인산(0.122 g, 1.06 밀리몰)을 첨가하였다. 상기 용액을 16 시간동안 22oC에 저장하였다. 침착된 결정을 모으고 진공하 70oC에서 건조시켜 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 포스페이트(0.454 g, 97 %)를 수득하였다(209-210oC).
7D. 이와 유사하게, (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민을 화학식 4의 다른 화합물로 치환시키고, 임의로 메탄설포닐 클로라이드를 다른 클로라이드로 치환시키고, 실시예 7A, 7B 또는 7C에 기술된 절차를 수행하여 하기 화학식 If의 화합물들을 제조하였다:
N-[2-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 디벤조일-L-타르트레이트 수화물, M+H 451;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 407;
(S)-N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, [α]D 25= +10.2o(c 1.0 CH3OH); M+H 407;
(R)-N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, [α]D 25= -8.86o(c 1.0 CH3OH); M+H 407;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 디벤조일-L-타르트레이트 수화물, M+H 407;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 397;
(S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, [α]D 25= +11.2o(c 1.0 CH3OH); M+H 397;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 디벤조일-L-타르트레이트 수화물, M+H 397;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 디벤조일-L-타르트레이트 수화물, M+H 407;
N-[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 373;
(S)-N-[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, [α]D 25= +11.2o(c 1.36 CH3OH); M+H 373;
(R)-N-[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, [α]D 25= -9.4o(c 0.42 CH3OH); M+H 373;
N-[2-(3-아미노설포닐-4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 484;
N-[2-(3-니트로페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 384;
N-[2-(3-아미노설포닐-4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 462;
(R)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민(28 g, 63 %), [α]D 25= -9o(c 1.0 CH3OH); M+H 381;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-사이클로프로필메틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 407;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 395;
(S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 395;
N-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 383;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]-N-이소프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 411;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 395;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 381;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-사이클로프로필메틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 407;
N-[2-(3-옥소-4H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 424.1;
N-[2-(4-메틸티오페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, 융점 71-72oC;
N-[2-(인단-5-일)-1-메틸에틸]-N-사이클로프로필메틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 405;
N-[2-(인단-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 379;
N-[2-(인단-5-일)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 393;
(S)-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 399;
N-[2-(4-니트로페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 398;
N-[2-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, 융점 67-69oC;
N-[2-(3-니트로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민, M+H 384;
(S)-N-[2-(2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 409;
N-[2-(벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 379;
N-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 393;
N-[2-(나프탈렌-2-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 389; 및
N-[2-(크로만-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 395.
반응식 I의 경로(b)
7E.(S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드의 다른 제조
디클로로메탄(10㎖) 중 1-메탄설포닐피페리딘-4-카보닐 클로라이드의 용액을 디클로로메탄(10㎖) 중 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-에틸아민 하이드로클로라이드(1.21 g, 5 밀리몰)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0oC로 냉각시키고, 트리에틸아민(1.7㎖, 12.2 밀리몰)을 적가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 상기 혼합물을 실온으로 가열하고 약 1 시간동안 교반하였다. 포화 염화암모늄(20㎖)을 첨가하고, 분리된 유기층을 디클로로메탄(20㎖)을 사용하여 1회 추출하였다. 합해진 유기층을 1N 염산(25㎖)과 포화 중탄산나트륨(25㎖)을 사용하여 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 회백색의 발포체로서 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일카보닐)아민(2.21 g)을 수득하였다.
테트라하이드로푸란(5㎖) 중 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일카보닐)아민(2.21 g, 5 밀리몰)의 용액을 테트라하이드로푸란(10㎖) 중 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.38 g, 10 밀리몰)의 현탁액에 0 ℃에서 질소분위기하에 적가하였다. 상기 혼합물을 2 시간동안 환류 온도에서 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 물(380㎖)을 상기 혼합물에 적가한 후, 15 %의 수산화나트륨(380㎖) 및 추가의 물(1550 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 약 15 분동안 실온에서 교반하고 여과하였다. 여액을 디클로로메탄으로 세척하고 세정하였다. 용매를 증발시키고 방치하여 고형화된 무색 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산(1:1)으로부터 재결정화시켜 무색 결정으로서 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민(1.02 g)을 수득하였다.
반응식 I의 경로(c)
7F.N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-이소프로필설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 디벤조일-L-타르트레이트
트리에틸아민(0.4㎖, 3 밀리몰) 및 이소프로필설포닐 클로라이드(0.1㎖, 0.89 밀리몰)를 디클로로메탄(10㎖) 중 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드(0.2 g, 0.55 밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간동안 22oC에서 교반하였다. 잔류물을 감압하에 농축시키고 에틸 아세테이트 및 5 % 중탄산나트륨 용액에 분배시켰다. 건조(황산마그네슘 무수물)된 유기상을 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 0.5 % 수산화암모늄을 함유하는 50 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 생성물은 디벤조일-L-타르트레이트 염으로서 N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-이소프로필설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 디벤조일-L-타르트레이트(0.211 g, 51 %)를 수득하였다(M+H 397(유리 염기)).
7G. 이와 유사하게, N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민을 화학식 Ia의 다른 화합물로 치환시키고, 임의로 이소프로필 설포닐 클로라이드를 다른 설포닐 클로라이드로 치환시키고, 실시예 7F에 기술된 절차를 수행하여 하기 화학식 If의 화합물들을 제조하였다:
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, 융점 85-86oC;
(S)-N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, [α]D 25= +11.8o(c 1.0 CH3OH);
(R)-N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, [α]D 25= -12.0o(c 1.0 CH3OH);
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 디벤조일-L-타르트레이트, 융점 119-120oC;
N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-트리플루오로메틸설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 423;
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-이소프로필-설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 435;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-이소프로필설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 425;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(4-메틸페닐설포닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 604;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(이소프로필설포닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 556; 및
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(메탄설포닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 528.
7H.N-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드
30%의 수성 메탄올(7㎖) 중 N-[2-(4-메틸티오페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드(0.25 g, 0.6 밀리몰)의 용액을 물(10㎖) 중 옥손(등록상표 Oxone)(0.73 g, 1.2 밀리몰)의 용액에 0oC에서 첨가하였다. 0oC에서 2 시간 반응시킨 후, 부피를 10㎖로 감소시키고 그 용액을 3N의 수산화나트륨을 사용하여 강한 염기성으로 만들었다. 상기 혼합물을 에틸 에테르(50㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조(황산마그네슘 무수물)시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물을 에틸 에테르로부터 하이드로클로라이드 염으로 단리하여 N-[2-(4-메탄설포닐페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드(0.25 g, 92 %)를 수득하였다(융점 92-93oC).
실시예 8
반응식 J에 기술된 바와 같은 화학식 Ig의 화합물의 제조
8A.(S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-설포닐)피페리딘-4-일메틸]아민
디클로로메탄(0.5㎖) 중 클로로설폰산(0.08 g, 0.66 밀리몰)의 용액을 디클로로메탄(4㎖) 중 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민(0.2 g, 0.66 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.15 g, 1.48 밀리몰)의 용액에 0oC에서 적가하였다. 상기 혼합물을 16 시간동안 실온에서 교반하고 용매를 감압하에 제거하였다. 벤젠(4㎖) 및 인 펜타클로라이드(0.14 g, 0.67 밀리몰)를 상기 잔류물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1N 수산화나트륨에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 점성 오일로서 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-클로로설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민(0.18 g, 70 %)을 수득하였다(M+H 401).
테트라하이드로푸란(10㎖) 중 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-클로로설포닐피페리딘-4-일메틸)아민(0.18 g, 0.45 밀리몰), 모르폴린(0.04 g, 0.45 밀리몰) 및 디이소프로필에틸아민(0.12 g, 0.93 밀리몰)의 혼합물을 16 시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 분배시켰다. 유기층을 탄산칼륨으로 건조시키고 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 헥산중 40 % 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔상에서 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 증발시켜 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-설포닐)-피페리딘-4-일메틸]아민(0.17 g, 85 %)을 수득하였다(M+H 452). 하이드로클로라이드 염의 분석(%): 실측치: C, 54.06; H, 7.62; N, 8.24. 이론치: C, 54.01; H, 8.00; N, 8.22.
8B. 이와 유사하게, (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민을 화학식 Ia의 다른 화합물로 치환시키고, 임의로 모르폴린을 다른 아민으로 치환시키고, 실시예 8A에 기술된 절차를 수행하여 하기 화학식 Ig의 하기 화합물들을 제조하였다:
N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노-설포닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 436;
N-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노설포닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 426;
N-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노-설포닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디벤조일-L-타르트레이트, M+H 436;
(S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피롤리딘-1-설포닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드. 분석(%): 실측치: C, 57.01; H, 7.93; N, 8.53. 이론치: C, 56.99; H, 8.19; N, 8.67, M+H 436;
(S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-[1-(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-설포닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 500;
(S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(티오모르폴린-4-설포닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, 분석(%): 실측치: C, 53.47; H, 7.56; N, 8.08. 이론치: C, 53.46; H, 7.69; N, 8.13, M+H 468; 및
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(디메틸아미노설포닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 557.
8C.3-[4-([[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]에틸아미노]메틸)피페리딘-1-설포닐아미노]프로피온산
아세토니트릴 중 β-알라닌(0.05 g, 0.56 밀리몰) 및 트리메틸실릴시아나이드(0.11 g, 1.15 밀리몰)의 혼합물을 1 시간동안 환류하에서 가열하였다. 아세토니트릴중 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-클로로설포닐피페리딘-4-일메틸)아민(0.2 g, 0.50 밀리몰)의 용액을 첨가하고 그 혼합물을 추가로 5 시간동안 환류하에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올로 반응정지시키고 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 0.1 %의 트리플루오로아세트산을 함유하는 5 내지 65%의 물/아세토니트릴의 구배를 사용하여 역상 고성능 액체크로마토그래피 (RP HPLC), Vydac C4 컬럼으로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 증발시켜 트리플루오로아세트산 염으로서 (S)-3-[4-([[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]에틸아미노]메틸)피페리딘-1-설포닐아미노]-프로피온산(0.14 g, 51 %)을 수득하였다(M+H 454). 분석(%) 실측치: C, 48.22; H, 5.88; N, 7.00. 이론치: C, 48.08; H, 5.89; N, 6.73.
실시예 9
반응식 K에 기술된 바와 같은 화학식 Ih의 화합물의 제조
9A.(S)-N-[2-[4-([[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]에틸아미노]메틸)-피페리딘-1-설포닐]에틸]메탄설폰아미드
디클로로메탄(2㎖) 중 (S)-N-[1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에 틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민(0.60 g, 1.99 밀리몰)의 용액을 디클로로메탄(5㎖) 중 2-클로로에틸설포닐 클로라이드(0.32 g, 1.99 밀리몰)의 차가운 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 16 시간동안 실온에서 교반하고, 물로 세척하고, 탄산칼륨상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 에틸아세테이트중 25 내지 50 % 헥산의 구배로 용리시키면서 실리카 겔상에서 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 증발시켜 오일로서 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-에텐설포닐피페리딘-4-일메틸)아민(0.36 g, 46 %)을 수득하였다.
광유 중 60%의 수소화나트륨(0.048 g, 1.2 밀리몰)을 디메틸포름아미드 (2㎖) 중 메탄 설폰아미드(0.18 g, 1.84 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30 분동안 120oC에서 가열하고 100oC로 냉각시켰다. 디메틸포름아미드 중 (S)-N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-에텐설포닐피페리딘-4-일메틸)아민(0.36 g, 0.92 밀리몰)의 용액을 한번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40 분동안 100oC에서 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 탄산칼륨상에서 건조시키고 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 에틸 아세테이트를 사용하여 속성 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획을 모으고 증발시켜 오일로서 (S)-N-[2-[4-([[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]에틸아미노]메틸)피페리딘-1-설포닐]에틸]-메탄설폰아미드(0.32 g, 71 %)를 수득하였다(M+H 488). 하이드로클로라이드 염의 분석(%): 실측치: C, 48.26; H, 7.09; N, 8.10. 이론치: C, 48.59; H, 7.42; N, 7.73.
9B. 이와 유사하게, 2-클로로에틸 설포닐 클로라이드를 3-클로로프로필 설포닐 클로라이드로 치환시키고, 실시예 9A에 기술된 절차를 수행하여 (S)-N-[2-[4-([[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]에틸아미노]-메틸)피페리딘-1-설포닐]프로필]-메탄설폰아미드를 제조하였다(M+H 502).
실시예 10
반응식 L의 경로(a)에 기술된 바와 같은 화학식 Ij의 화합물의 제조
10A.N-[2-[3-(푸란-2-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민
N-[2-(3-니트로페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민(500 mg) 및 탄소상 10%의 팔라듐(50 mg)을 에탄올(25㎖)과 함께 혼합하여 18 시간동안 40 psi하에서 수소화시켰다. 생성된 용액을 여과하고 진공하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해시키고 물(5㎖)중 탄산칼륨(500 mg)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 2-푸로일 클로라이드(0.07㎖)를 첨가하고 전체 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 제거하였다. 생성된 오일을 이소프로판올에 용해시키고 에테르 중 1M의 염산(1.5㎖)을 첨가하였다. 생성된 염을 여과하고 건조기에서 건조시켜 N-[2-[3-(푸란-2-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드를 수득하였다(M+H 462).
10B. 이와 유사하게, N-[2-(3-니트로페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리 딘-4-일메틸)아민을 다른 아민으로 치환시키고, 임의로 2-푸로일 클로라이드를 다른 카보닐 클로라이드로 치환시키고, 실시예 10A에 기술된 절차를 수행하여 하기 화학식 Ij의 화합물들을 제조하였다:
N-[2-[3-(사이클로헥산카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 513;
N-[2-[3-(2,5-디옥소-피롤리딘-1-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 485;
N-[2-[4-(사이클로헥산카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 513;
N-[2-[4-(에틸카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 459;
N-[2-[4-(모르폴린-4-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 516;
N-[2-[3-(3-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, M+H 537;
N-[2-[3-(4-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, M+H 537;
N-[2-[3-(2-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, M+H 537;
N-[2-[3-(푸란-2-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, M+H 497;
N-[2-[3-(나프탈렌-2-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, M+H 557;
N-[2-[3-(티오펜-2-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, M+H 513;
N-[2-[3-(나프탈렌-1-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, M+H 557;
N-[2-[3-(4-니트로페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 551;
N-[2-[3-(페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 트리플루오로아세테이트, M+H 507;
N-[2-[3-(4-클로로페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, M+H 541;
N-[2-[3-(4-브로모페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, M+H 585;
N-[2-[3-(4-메틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, M+H 521;
N-[2-[3-(이소프로필카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 438;
N-[2-[3-(페닐에틸카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민, M+H 500;
N-[2-[3-(부틸카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민, M+H 452;
N-[2-[3-(푸란-2-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민, M+H 462;
N-[2-[3-(4-플로오로페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민, M+H 490;
N-[2-[3-(노닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 522;
N-[2-[3-(사이클로헥산카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드클로라이드, M+H 464;
N-[2-[4-(사이클로헥산카보닐아미노)-페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민, M+H 478;
N-[2-[4-(푸란-2-카보닐아미노)-페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 462; 및
N-[2-[3-(푸란-2-카보닐아미노)-페닐]-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 448.
반응식 L의 경로(b)
10C.N-[2-[3-(4-설파모일페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민
N-[2-(3-아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴리노-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민(78 mg)을 N,N-디메틸포름아미드(2.5㎖)에 용해시키고 4-설파미도벤조산(40 mg)을 첨가하였다. 상기 용액에 4-메틸모르폴린(0.03㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸(27 mg) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(40 mg)를 차례로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간동안 질소하에 실온에서 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄중 5 % 메탄올로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 N-[2-[3-(4-설파모일페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민(70 mg)을 수득하였다(M+H 586).
10D. 이와 유사하게, N-[2-(3-아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴리노-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민을 화학식 Ii의 다른 아민으로 치환시키고, 4-설파미도벤조산을 다른 벤조산 유도체로 치환시키고, 실시예 10C에 기술된 절차를 수행하여 하기 화학식 Ij의 화합물들을 제조하였다:
N-[2-[3-(4-설파모일페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 586;
N-[2-[3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 541;
N-[2-[3-(1H-피라졸-4-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 497;
N-[2-[3-(1-옥사이드-피리딘-4-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 524;
N-2-[3-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 565;
N-[2-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-3-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 498;
(R)-N-[2-[3-(4-설파모일페닐-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(이소프로필아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 558; 및
(R)-N-[2-[3-(이미다졸-4-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(이소프로필아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 469.
반응식 L의 경로(C)
10E. (R)-N-[2-[3-(4-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민
(R,R)-N-[2-(4-니트로페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-페닐에틸)아민 하이드로클로라이드를 에탄올(100㎖) 및 물(16㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 철 분말(2.44g) 및 포름산암모늄(2.25g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시켜 유리 섬유 필터를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 묽은 수산화나트륨에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 (R,R)-N-[2-(4-아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-페닐에틸)아민을 황색 시럽으로 수득하였다(2.9g).
(R,R)-N-[2-(4-아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-페닐에틸)아민(0.95g)을 에틸 아세테이트(50㎖)와 포화 탄산칼륨 용액(50㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고 4-메톡시벤조일클로라이드(0.55g)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 교반하고 층들을 분리하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 이소프로판올에 용해시키고, 1M의 염산(1당량)을 첨가하였다. 에테르를 서서히 첨가하여 결정화를 유도하였다. 결정을 여과하고 건조기에서 18시간동안 건조시켜 (R,R)-N-[2-[3-(4-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-페닐에틸)아민 하이드로클로라이드(0.98g)를 수득하였다(M+H 431).
(R,R)-N-[2-[3-(4-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-페닐에틸)아민(0.98g)을 에탄올(100㎖)에 용해시키고 10% 탄소상 팔라듐(0.1g)에 첨가하였다. 이 혼합물에 포름산암모늄(1.2g)을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 2시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 묽은 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 (R)-N-[2-[3-(4-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-프로필아민을 수득하였다.
(R)-N-[2-[3-(4-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-프로필아민(0.32g), 디클로로에탄(20㎖) 및 1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-카복스알데하이드 (0.32g)를 질소 분위기하에 30분간 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.5g)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 약 72시간동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(50㎖) 및 10% 수산화나트륨 용액(20㎖)으로 희석시켰다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키면서 크로마토그래피하여 (R)-N-[2-[3-(4-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민(0.42g)을 수득하였다([α]D 25= -42°(c 1.0 CH3OH), M+H 537).
10F. 이와 유사하게 (R)-N-[2-[3-(4-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]프로필아민을 화학식 4'의 다른 화합물로 치환시키고, 경우에 따라 1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-카복스알데하이드를 화학식 17의 다른 화합물로 치환시키고, 이어서 실시예 10E에 상기 기재된 절차에 따라 수행하여 하기 화학식 Ij의 화합물들을 제조하였다:
(S)-N-[2-[3-(사이클로헥산카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, [α]D 25= +16.2°(c 1.0 CHCl3), M+H 513;
(R)-N-[2-[3-(사이클로헥산카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, [α]D 25= -30°(c 1.0 CHCl3), M+H 513;
(S)-N-[2-[3-(푸란-2-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 462;
(S)-N-[2-[3-(4-플루오로페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민, M+H 490;
(S)-N-[2-[3-(테트라하이드로푸란-2-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 466;
(S)-N-[2-[3-(테트라하이드로푸란-2-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 501;
(S)-N-[2-[3-(4-플루오로페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, M+H 525;
(S)-N-[2-[3-(사이클로헥산카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 478;
(S)-N-[2-[3-(4-플루오로페닐카보닐아미노)-4-메톡시페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 502;
(S)-N-[2-[3-(플루오로페닐카보닐아미노)-4-메톡시페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 537;
N-[2-[3-(모르폴린-4-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 516;
N-[2-[3-(3,4,5-트리메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, M+H 597;
N-[2-[3-(3,5-디클로로페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 575;
N-[2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 551;
N-[2-[3-(4-트리플루오로메틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 575;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 563;
N-[2-[3-(4-메탄설포닐페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 585;
N-[2-[3-(사이클로헥산카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 499;
N-[2-[3-(4-메틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 507;
N-[2-[3-(4-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 523;
N-[2-[3-(푸란-2-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 483;
(R)-N-[2-[3-(4-메탄설포닐페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 550;
N-[2-[3-(피리딘-3-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디클로라이드, M+H 508;
N-[2-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 591;
N-[2-[3-(4-에틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 535;
N-[2-[3-(비페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 583;
(R)-N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 528;
(R)-N-[2-[3-(4-트리플루오로메틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 540;
N-[2-[3-(4-시아노페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 532;
N-[2-[3-(4-프로필페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 549;
N-[2-[3-(4-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 563;
(R)-N-[2-[3-(4-시아노페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 497;
N-[2-[3-(4-3급-부틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-부틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 577;
N-[2-[3-(4-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-부틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 551;
N-[2-[3-(사이클로헥산카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-부틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 527;
N-[2-[3-(푸란-2-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-부틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 511;
N-[2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-부틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 565;
N-[2-[3-(4-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-펜틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 565;
N-[2-[3-(피리딘-4-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 디클로라이드, M+H 508;
N-[2-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-알릴-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 549;
N-[2-[3-(4-트리플루오로메틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(이소프로필아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 547;
N-[2-[3-(4-메톡시카보닐페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, M+H 537;
N-[2-[3-(4-하이드록시카보닐페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민, M+H 565;
N-[2-[3-(2,3-벤조[1,3]디옥솔-5-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-(1-에틸프로필)-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 579;
N-[2-[3-(6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진-3-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(디에틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 513;
N-[2-[3-(4-플루오로페닐카보닐아미노)-4-메톡시페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, 융점 96 내지 102℃, M+H 555;
(R)-N-[2-[3-(4-플루오로페닐카보닐아미노)-4-메톡시페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, 융점 86 내지 92℃, M+H 555;
N-[2-[3-(4-메탄설포닐페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-이소프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 585;
N-[2-[3-(2,3-벤조[1,3]디옥솔-5-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-[1-(디메틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 이소프로피오네이트, M+H 535; 및
N-[2-[3-(2,3-벤조[1,3]디옥솔-5-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(메틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 495.
실시예 11
반응식 M에 기재된 바와 같은 화학식 Ik의 화합물의 제조
반응식 M의 경로 (a)
11A. N-[2-[4-(모르폴린-4-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민
N-[2-(4-아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민(60mg)을 에틸 아세테이트(1㎖)와 포화 탄산칼륨(1㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시키고 모르폴린-4-카보닐 클로라이드(0.03㎖)를 첨가하였다. 30분동안 교반한 후에, 층들을 분리하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 N-[2-[4-(모르폴린-4-카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민(90mg)을 발포체로서 수득하였다(M+H 481).
반응식 M의 경로 (b)
11B. N-[2-(3-이소프로필우레이도페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리 딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드
디클로로메탄(12㎖)중 N-[2-(3-아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민(0.2g, 0.567밀리몰)의 용액에 이소프로필 이소시아네이트(0.765밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 15시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물을 에틸 에테르로부터 하이드로클로라이드 염으로서 단리하여 N-[2-(3-이소프로필우레이도페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리 딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드(0.205g, 76%)를 수득하였다(M+H 439).
반응식 M의 경로 (c)
11C. N-[2-(3-카바모일아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민
물(0.5㎖)중 시안산칼륨(9mg)의 용액을 물(2㎖)과 아세트산(1㎖)중의 N-[2-(3-아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민(40mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 약 72시간동안 교반한 후, 10% 수산화나트륨에 의해 pH 9로 염기성화시켰다. 이 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 N-[2-(3-카바모일아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민(35mg)을 수득하였다(M+H 411.2).
11D. 이와 유사하게 N-[2-(3-아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민을 다른 아민으로 치환시키고, 이소프로필 이소시아네이트를 다른 이소시아네이트로 치환시키고, 실시예 11B에 기재된 절차를 수행하여 하기 화학식 Ik의 화합물들을 제조하였다:
N-[2-[3-(3-페닐우레이도)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 559; 및
N-[2-[3-(3-페닐우레이도)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 487.
실시예 12
반응식 N에 기재된 바와 같은 화학식 Il의 화합물의 제조
2-푸로일 클로라이드를 설포닐 클로라이드로 치환시킨 것을 제외하고는, 실시예 10A에 기재된 절차에 따라 화학식 Ij의 화합물과 동일한 방식으로 하기 화학식 Il의 화합물들을 제조하였다:
N-[2-(3-메탄설포닐아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 481;
N-[2-(3-메탄설포닐아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 445;
N-[2-[3-(4-메틸페닐설포닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민, M+H 522;
N-[2-(4-메탄설포닐아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 481;
N-[2-[4-메탄설포닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일메틸)아민 하이드로클로라이드, M+H 446; 및
N-[2-[3-(벤젠설포닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민 하이드로클로라이드, M+H 543.
실시예 13
반응식 O에 기재된 바와 같은 화학식 Im의 화합물의 제조
N-[2-[3-(4-디메틸아미노설포닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민
N-[2-(4-아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민(50mg)을 디클로로메탄(2㎖) 및 피리딘(0.01㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 얼음에서 냉각시키고 디메틸설파모일 클로라이드(0.015㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 72시간동안 5℃로 유지시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 N-[2-[3-(4-디메틸아미노설포닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민(19mg)을 오일로서 수득하였다(M+H 475).
실시예 14
반응식 P에 기재된 바와 같은 화학식 In의 화합물의 제조
N-[2-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민 디하이드로클로라이드
포름산(1.0㎖)과 37% 포름알데하이드(1.0㎖)중의 N-[2-(4-아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민(0.256밀리몰)의 용액을 100℃에서 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 3N 수산화나트륨 용액에 의해 pH 10으로 만들고, 에틸 아세테이트(25㎖)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 무수물상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물을 에틸 에테르로부터 하이드로클로라이드 염으로서 단리하여 N-[2-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸)아민 디하이드로클로라이드(0.09g, 77%)를 수득하였다(M+H 431).
실시예 15
이하에서 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형을 기술한다.
정제 제형
하기 성분을 밀접하게 혼합하고 단일 눈금의 정제로 압축시켰다:
성분 정제당 양(mg)
본 발명의 화합물 400
옥수수 전분 50
크로스카르멜로즈 나트륨 25
락토즈 120
스테아르산마그네슘 5
캡슐 제형
하기 성분을 밀접하게 혼합하고 경질 외피의 젤라틴 캡슐에 넣었다:
성분 캡슐당 양(mg)
본 발명의 화합물 200
락토즈, 분무 건조됨 148
스테아르산마그네슘 2
현탁액 제형
하기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다:
성분 양
본 발명의 화합물 1.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립화된 당 25.5g
소르비톨(70% 용액) 12.85g
비검(Veegum) K[반데르빌트 캄파니(Vanderbilt Co.)] 1.0g
풍미제 0.035mL
착색제 0.5mg
증류수 전체 양을 100mL로 만드는 양
주사 투여용 제형
하기 성분들을 혼합하여 주사 투여용 제형을 제조하였다:
성분 양
본 발명의 화합물 0.2g
아세트산나트륨 완충 용액, 0.4M 2.0mL
HCl(1N) 또는 NaOH(1N) 적합한 pH를 만드는 양
물(증류되고 멸균됨) 전체 양을 20mL로 만드는 양
국소 투여용 제형
하기 성분들로부터 국소 투여용 제형을 제조하였다:
성분 양, g
본 발명의 화합물 10
스판(Span) 60 2
트윈(등록상표 TWEEN) 60 2
광유 5
바셀린 10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(부틸화된 하이드록시 아니솔) 0.01
물 전체 양을 100g으로 만드는 양
물을 제외한 모든 상기 성분들을 혼합하여 교반하면서 60 내지 70℃로 가열하였다. 60℃의 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분을 유화시키고 이어서 전체 양이 100g이 되도록 물을 첨가하였다.
좌제 제형
총량 2.5g의 좌제를 본 발명의 화합물과 위텝솔(등록상표 Witepsol) H-15[포화 식물성 지방산의 트리글리세라이드; 뉴욕 소재의 리치스-넬슨 인코포레이티드(Riches-Nelson, Inc.) 제조]를 혼합하여 제조하였고, 하기의 조성을 갖는다:
본 발명의 화합물 500mg
위텝솔 H-15 균형을 이루는 양
비강 분무용 제형
0.025 내지 0.5%의 활성 화합물을 함유하는 수개의 수성 현탁액을 비강 분무용 제형으로서 제조하였다. 이러한 제형은 미세결정질 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 덱스트로즈 등과 같은 불활성 성분을 임의로 함유한다. 염산을 첨가하여 pH를 조정하였다. 비강 분무용 제형은 전형적으로 1회 작동에 대하여 제형 50 내지 100㎕를 전달하는 비강 분무용 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 일정은 4 내지 12시간당 2 내지 4회의 분무이다.
실시예 16
방사성리간드 결합 연구
시험관내에서의 본 발명의 화합물의 억제 활성을 문헌에 기재된 방법(헤지(Hegde, S.S.) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol.,120, 1409-1418, 1997])을 변형사용하여 측정하였다.
재조합 인간 무스카린성 수용체(m1-m5)를 발현하는 중국산 햄스터의 난소 세포로부터 유래한 세포막을 사용하였다. 최종 체적 0.25㎖의 트리스-크렙스(Tris-Krebs) 완충액중의 방사성리간드 [3H]N-메틸 스코폴아민(0.4nM, 비활성 84Ci/밀리몰)을 사용하여 분석을 수행하였다. 비특이적 결합을 1μM 아트로핀을 사용하여 측정하였다. 상기 분석법은 섬광 접근성 분석 기술을 사용하여 수행하였다. 10개 농도의 시험 화합물을 사용하여 경쟁-치환 곡선을 만들었고, 4개 변수의 로그 방정식에 맞는 반복적인 곡선에 의해 분석하였다. pIC50값(IC50의 -log 값)을 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 pKi 값으로 전환시켰다.
본 발명의 화합물은 본 분석법에서 활성이었다.
실시예 17
마취된 래트에서의 항-무스카린성 활성
생체내에서의 본 발명의 화합물의 무스카린성 수용체 억제 활성을 문헌[Hegde, S.S. 등, Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International Continence Society(August 27th-30th) 1996, Abstract 126]에 기재된 방법을 변형사용하여 래트에서 측정하였다.
스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 암컷 래트를 우레탄으로 마취시키고 약제의 정맥내 투여, 및 임의의 경우에는 동맥압, 심장 박동 속도 및 방광내압의 측정을 위하여 기계에 설치하였다. 체적-유도된 방광 수축 및 옥소트레모린-유도된 타액분비에 대한 시험 화합물의 영향을 별도의 동물 군에서 측정하였다. 체적-유도된 반동적인 방광 수축을 방광을 염수로 충진시켜 유도하였다. 시험 화합물을 10분의 주기로 점증적인 방식으로 정맥내 투여하였다. 아트로핀(0.3mg/kg, 정맥내)을 양성 대조군으로서 연구의 마지막에 투여하였다. 별도의 동물 군에서, 10분에 걸친 옥소트레모린(0.1mg/kg, 정맥내)에 대한 타액분비 반응은 동물에게 단일 투여량의 시험 화합물을 정맥내 투여한 이후에 측정하였다. 미리 칭량된 면 패드를 동물의 구강내에 위치시키고 이 패드를 옥소트레모린 투여 10분 후에 재칭량함으로써 타액 분비량을 측정하였다.
본 발명의 화합물은 본 분석법에서 활성이었다.
실시예 18
마취된 개에서의 항-무스카린성 활성
생체내에서의 본 발명의 화합물의 무스카린성 수용체 억제 활성을 뉴그린(Newgreen, D. T.) 등의 문헌[J. Urol.,155(Suppl. 5), 1156, 1996]에 기재된 방법을 변형사용하여 개에서 측정하였다.
암컷 개를 펜토바르비탈로 마취시키고 동맥압, 심장 박동 속도, 골반 신경 매개된 방광 수축 및 설삭(chorda-lingual) 신경 매개된 타액분비의 측정을 위해 기계에 설치하였다. 각 세트의 자극 사이에 최소 10분의 간격을 두면서 골반 및 설삭 신경을 각각 20초 및 2분 동안 자극하였다. 두 개의 일관된 대조 반응을 수득한 후에, 시험 화합물을 점증적인 방식으로 골반 및 설삭 신경의 각각을 자극하기 3분 전에 투여하였다. 아트로핀(1.0mg/kg, 정맥내)을 연구의 마지막에 양성 대조군으로서 제공하였다.
본 발명의 화합물은 본 분석법에서 활성이었다.
화합물 pKi실시예 16 pKi실시예 17 pKi실시예 18
N-에틸-N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-[1-(디메틸아미노카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민 8.69 8.29 6.39
N-에틸-N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-[1-(디메틸아미노카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민 8.94 8.61 7.19
N-에틸-N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-[1-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민 9.31 9.13 7.46
N-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민 8.78 8.64 6.57
N-[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민 9.09 8.73 7.08
N-n-프로필-N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-[1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민 8.91 8.77 6.80
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-n-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민 8.92 8.75 6.60
N-[사이클로프로필메틸-N-(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-[1-(테트라하이드로피란-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민 8.89 8.83 6.87
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)-아민 8.52 8.23 6.65
N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-n-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)-아민 8.74 8.44 6.69
N-에틸-N-[2-(인단-5-일)-1-메틸에틸]-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)-아민 8.94 8.62 7.13
(S)-N-[3-[4-([[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-에틸아미노]-메틸)-피페리딘-1-일]-3-옥소프로필]-메탄설폰아미드 8.51 8.13 6.50
N-[2-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민 9.02 9.08 7.13
N-[2-[3-(4-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-n-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민 9.69 7.22 6.46
N-[2-[3-(4-메틸페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-n-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민 9.14 6.84 6.42
본 발명을 그의 특정 양태와 관련하여 기재하였지만, 당업자들은 본 발명의 진정한 취지 및 범주를 벗어남이 없이 본 발명을 다양하게 변화시킬 수 있고 동등물로 치환시킬 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 특정한 상황, 물질, 대상의 조성, 공정, 공정의 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 취지 및 범주에 적합하도록 여러가지로 변형시킬 수 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부된 청구의 범위의 범주내인 것으로 간주된다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 개별적인 이성질체 또는 이성질체들의 라세미 혼합물 또는 비라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알킬옥시, 할로겐, 할로겐알킬 또는 아미노이고;
    R2는 각각 독립적으로 (1) 알킬, (2) 알킬옥시, (3) 할로겐, (4) 할로겐알킬, (5) 니트로, (6) 옥소로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, (7) -O(CH2)pX, (8) -NR7R8, (9) -NR6COR9, (10) -NR6CONR7R8, (11) -NR6CSR9, (12) -NR6CSNR7R8, (13) -NR6SO2R9, (14) -NR6SO2NR7R8, (15) -SR9, (16) -SOR9, (17) -SO2R9또는 (18) -SO2NR7R8이거나, 또는
    R1및 R2가 이들이 결합된 고리와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않은 5원 또는 6원의 모노사이클릭 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 저급 알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬이고;
    R5는 각각 독립적으로 (1) 수소, (2) -COR9, (3) -COOR7, (4) -CONR7R8, (5) -CO(CH2)nCOR9, (6) -CO(CH2)nSO2R9, (7) -CO(CH2)nCONR7R8, (8) -CO(CH2)nSO2NR7R8, (9) -CO(CH2)nNR6COR9, (10) -CO(CH2)nNR6SO2R9, (11) -CO(CH2)nNR6CONR7R8, (12) -CO(CH2)nNR6SO2NR7R8, (13) -CSR9, (14) -CSNR7R8, (15) -SO2R9, (16) -SO2NR7R8, (17) -SO2(CH2)nNR6SO2R9또는 (18) -SO2NR6(CH2)nCOOR7이고;
    p는 0 내지 6이고;
    X는 독립적으로 할로겐알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택되고;
    n은 1 내지 6이고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R8은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R9는 각각 독립적으로 (1) 알킬, (2) 사이클로알킬, (3) 아릴알킬, (4) 저급 알킬, 알킬옥시, 할로겐, 할로겐알킬, 시아노, 니트로, -CONR7R8, -COR7, -COOR7, -NR7R8, -NCOR9, -SO2R9, -SO2NR7R8및 -O(CH2)pX로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 치환기로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 아릴, (5) 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, -COR7및 -COOR7로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릴, 또는 (6) 저급 알킬, 알킬옥시, 할로겐, 할로겐알킬, 시아노, 니트로, -CONR7R8, -COR7, -COOR7, -NR7R8, -NCOR9, -SO2R9, -SO2NR7R8및 -O(CH2)pX로 구성된 군에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3및 R4가 각각 독립적으로 저급 알킬 또는 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R3및 R4가 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필메틸인 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R3이 메틸이고, R4가 각각 독립적으로 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필메틸인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R5가 -SO2R9, -COR9, -CONR7R8또는 -CO(CH2)nNR6SO2R9인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R5가 -SO2R9인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R9가 알킬인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R9가 메틸, 에틸 또는 프로필인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 5 항에 있어서,
    R5가 -COR9인 화학식 I의 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R9가 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R9가 모르폴리노, 피페리디닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]나프티리디닐인 화학식 I의 화합물.
  12. 제 5 항에 있어서,
    R5가 -CONR7R8인 화학식 I의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R7및 R8이 각각 독립적으로 저급 알킬인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R7및 R8이 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필인 화학식 I의 화합물.
  15. 제 5 항에 있어서,
    R5가 -CO(CH2)nNR6SO2R9인 화학식 I의 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    n이 1 내지 4이고, R6이 수소이고, R9가 알킬인 화학식 I의 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R9가 메틸, 에틸 또는 프로필인 화학식 I의 화합물.
  18. 제 8 항에 있어서,
    R1및 R2가 이들이 결합된 고리와 함께, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고 저급 알킬 또는 옥소에 의해 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원의 모노사이클릭 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R1및 R2가 이들이 결합된 고리와 함께, 1개 또는 2개의 산소 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않고 저급 알킬 또는 옥소에 의해 일치환 또는 이치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원의 모노사이클릭 포화 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R1및 R2가 이들이 결합된 고리와 함께 인다닐, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로푸란-5-일, 3,3-디메틸-2,3-디하이드로푸란-6-일 또는 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일을 형성하는 화학식 I의 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R1및 R2가 이들이 결합된 고리와 함께 2,3-디하이드로벤조푸라닐을 형성하고, R3이 메틸이고, R4가 에틸이고, R9가 메틸인 화학식 I의 화합물.
  22. 제 5 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 알킬옥시, 할로겐 또는 할로겐알킬인 화학식 I의 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    R2가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물.
  24. 제 5 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R2가 -NR7COR9인 화학식 I의 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R7이 수소이고, R9가 저급 알킬, 알킬옥시, 할로겐 및 할로겐알킬로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴인 화학식 I의 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R9가 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 클로로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐인 화학식 I의 화합물.
  27. N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민;
    N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민;
    N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민;
    N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-사이클로프로필메틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민;
    N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민;
    N-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민;
    N-[2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민;
    (S)-N-[3-[4-([[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-1-메틸에틸]에틸아미노]-메틸)-피페리딘-1-일]-3-옥소프로필]-메탄설폰아미드;
    N-[2-(인단-5-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민;
    N-[2-(인단-5-일)-1-메틸에틸]-N-프로필-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민;
    N-[2-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민;
    N-[2-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)-1-메틸에틸]-N-에틸-(1-메탄설포닐피페리딘-4-일메틸)아민;
    N-[2-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민;
    N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
    N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
    N-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
    N-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(디메틸아미노카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
    N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
    N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(1,2,3,4-테트라하이드로[1,5]나프티리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민;
    N-[2-(3-클로로페닐)-1-메틸에틸]-N-에틸-[1-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
    N-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일메틸]아민;
    N-[2-[3-(4-메톡시페닐카보닐아미노)페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민; 및
    N-[2-[3-(4-메틸페닐카보닐아미노)-페닐]-1-메틸에틸]-N-프로필-[1-(모르폴린-4-카보닐)피페리딘-4-일메틸]아민으로 구성된 군에서 선택된 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 1 항 또는 제 27 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 염이 염산, 인산, 트리플루오로아세트산 또는 디벤조일-L-타르타르산으로부터 형성된 염인 화학식 I의 화합물.
  29. 제 1 항 또는 제 27 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 위장관 질환, 비뇨생식기로 질환 및 호흡기도 질환으로 구성된 군에서 선택된 무스카린성 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제.
  30. 삭제
  31. 하기 화학식 19의 화합물을 환원제로 환원시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득함을 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 19
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    R1내지 R4는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 하기 화학식 20의 화합물을 탈보호시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득함을 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 20
    화학식 Ia
    상기 식들에서,
    R1내지 R4는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    P는 아미노-보호기이다.
  36. 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 23의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득함을 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 4
    화학식 23
    화학식 Ib
    상기 식들에서,
    R1내지 R4및 R9는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  37. 하기 화학식 Ia의 화합물을 하기 화학식 a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib'의 화합물을 수득함을 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 Ia
    화학식 a
    화학식 Ib'
    상기 식들에서,
    R1내지 R4및 R9는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    L은 이탈기이다.
  38. 하기 화학식 Ia의 화합물에서 피페리딘 고리의 1번 위치의 H 원자를 제 1 항에서 정의된 치환기 R5로 대체시킴을 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    R1내지 R4는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
KR10-2000-7009431A 1998-02-27 1999-02-19 무스카린성 수용체 길항제로서의2-아릴에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민 유도체 KR100384906B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7611398P 1998-02-27 1998-02-27
US60/076,113 1998-02-27
US10909798P 1998-11-19 1998-11-19
US60/109,097 1998-11-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010041321A KR20010041321A (ko) 2001-05-15
KR100384906B1 true KR100384906B1 (ko) 2003-05-23

Family

ID=26757679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2000-7009431A KR100384906B1 (ko) 1998-02-27 1999-02-19 무스카린성 수용체 길항제로서의2-아릴에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민 유도체

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6319920B1 (ko)
EP (1) EP1058680B1 (ko)
JP (1) JP3523198B2 (ko)
KR (1) KR100384906B1 (ko)
CN (1) CN1143848C (ko)
AR (1) AR015523A1 (ko)
AT (1) ATE400554T1 (ko)
AU (1) AU753255B2 (ko)
BR (1) BR9909253A (ko)
CA (1) CA2321198C (ko)
CO (1) CO4990939A1 (ko)
DE (1) DE69939053D1 (ko)
ES (1) ES2310032T3 (ko)
HK (1) HK1036623A1 (ko)
HR (1) HRP20000544A2 (ko)
HU (1) HUP0100760A3 (ko)
IL (1) IL137936A0 (ko)
MA (1) MA26610A1 (ko)
MY (1) MY133445A (ko)
NO (1) NO317106B1 (ko)
NZ (1) NZ506317A (ko)
PE (1) PE20000325A1 (ko)
PL (1) PL194037B1 (ko)
RU (1) RU2220138C2 (ko)
TR (1) TR200002481T2 (ko)
WO (1) WO1999043657A1 (ko)
YU (1) YU53100A (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2302438A1 (en) * 1997-05-19 1998-11-26 Sugen, Inc. Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders
EP1289965B1 (en) * 2000-05-25 2005-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 1-aminoalkyl-lactams and their use as muscarinic receptor antagonists
ATE280162T1 (de) 2000-05-25 2004-11-15 Hoffmann La Roche Substituierte 1-aminoalkyl-lactame und ihre verwendung als muscarinrezeptor antagonisten
JP4353803B2 (ja) * 2001-12-03 2009-10-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ムスカリン受容体アンタゴニストとしての４−ピペリジニルアルキルアミン誘導体
WO2003048125A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminotetralin derivatives as muscarinic receptor antagonists
CN100355419C (zh) * 2002-06-07 2007-12-19 安斯泰来制药有限公司 治疗膀胱过度活动的药物
CA2492121A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
TW200800953A (en) * 2002-10-30 2008-01-01 Theravance Inc Intermediates for preparing substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine
CN100364990C (zh) * 2002-10-30 2008-01-30 施万制药 取代的4-氨基-1-(吡啶甲基)哌啶和相关化合物
EP1424079A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
JP2006511624A (ja) * 2002-12-20 2006-04-06 ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド α２δサブユニット・カルシウム・チャンネル調節因子を使用する無痛性膀胱障害を処置するための方法
ES2275229T3 (es) * 2003-03-21 2007-06-01 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Metodos para el tratamiento de desordenes del tracto urinario iferior utilizando antimuscarinos y moduladores de la subunidad alfa-2-delta del canal de calcio.
US7517905B2 (en) 2003-04-09 2009-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
JP2006522787A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのアザビシクロ誘導体
US7368463B2 (en) * 2003-07-11 2008-05-06 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
US7214439B2 (en) * 2003-12-19 2007-05-08 Millennium Cell, Inc. Triborohydride salts as hydrogen storage materials and preparation thereof
WO2008133900A1 (en) 2007-04-24 2008-11-06 Theravance, Inc. Quaternary ammonium compounds useful as muscarinic receptor antagonists
DE102007020492A1 (de) * 2007-04-30 2008-11-06 Grünenthal GmbH Substituierte Sulfonamid-Derivate
EP3170807B1 (en) * 2015-11-23 2019-12-11 Frau Pharma S.r.l. New method for synthesis of fenfluramine
SI25272A (sl) 2016-09-23 2018-03-30 Univerza V Ljubljani Disubstituirani azetidini, pirolidini, piperidini in azepani kot zaviralci monoamin oksidaze B za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni
CN112824378A (zh) * 2019-11-20 2021-05-21 珠海润都制药股份有限公司 一种盐酸坦索罗辛的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE68924751T2 (de) 1988-09-26 1996-04-11 Smithkline Beecham Farma Azacyclische Verbindungen, verwendbar als Arzneimittel.
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
FR2681320B1 (fr) 1991-09-12 1994-01-14 Synthelabo Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2681325B1 (fr) 1991-09-16 1993-12-17 Fabre Medicament Pierre Derives de l'aminomethyl-4 piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP3064425B2 (ja) 1995-09-15 2000-07-12 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ カルシウムチャンネル・ブロッカーとしてのピペリジン化合物
WO1997013766A1 (fr) * 1995-10-13 1997-04-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives heteroaromatiques substitues

Also Published As

Publication number Publication date
TR200002481T2 (tr) 2000-11-21
CN1143848C (zh) 2004-03-31
HRP20000544A2 (en) 2001-02-28
PE20000325A1 (es) 2000-05-08
CA2321198A1 (en) 1999-09-02
WO1999043657A1 (en) 1999-09-02
CA2321198C (en) 2009-11-17
KR20010041321A (ko) 2001-05-15
ATE400554T1 (de) 2008-07-15
HUP0100760A3 (en) 2002-12-28
JP3523198B2 (ja) 2004-04-26
AR015523A1 (es) 2001-05-02
EP1058680B1 (en) 2008-07-09
PL194037B1 (pl) 2007-04-30
HK1036623A1 (en) 2002-01-11
YU53100A (sh) 2003-04-30
NO20004261L (no) 2000-08-25
AU2835399A (en) 1999-09-15
PL342692A1 (en) 2001-07-02
MY133445A (en) 2007-11-30
HUP0100760A2 (hu) 2001-08-28
NO317106B1 (no) 2004-08-09
JP2002504543A (ja) 2002-02-12
RU2220138C2 (ru) 2003-12-27
US6319920B1 (en) 2001-11-20
BR9909253A (pt) 2000-11-28
IL137936A0 (en) 2001-10-31
CN1295563A (zh) 2001-05-16
MA26610A1 (fr) 2004-12-20
AU753255B2 (en) 2002-10-10
NO20004261D0 (no) 2000-08-25
EP1058680A1 (en) 2000-12-13
ES2310032T3 (es) 2008-12-16
DE69939053D1 (de) 2008-08-21
NZ506317A (en) 2003-08-29
CO4990939A1 (es) 2000-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100384906B1 (ko) 무스카린성 수용체 길항제로서의2-아릴에틸-(피페리딘-4-일메틸)아민 유도체
US6727264B1 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
JP3475177B2 (ja) ４−アロイルピペリジンｃｃｒ−３受容体拮抗剤ｉｉｉ
KR100413150B1 (ko) 5-에이치티4 수용체 길항제로서의 디하이드로벤조디옥신 카복스아미드 및 케톤 유도체
MXPA03011886A (es) Piperidinias anilinicas sustituidas como antagonistas selectivos de mch.
JP4284181B2 (ja) アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト
DE60114413T2 (de) Substituierte 1-aminoalkyl-lactame und deren verwendung als muscarinrezeptor-antagonisten
KR100602929B1 (ko) 알파-1 아드레날린성 길항제로서 퀴나졸린 유도체
US6436964B1 (en) Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
US20030181446A1 (en) Novel N-acylated heterocycles
KR100687992B1 (ko) 무스카린 수용체 길항제로서 4-피페리딘일 알킬아민 유도체
TWI423967B (zh) 醯胺衍生物及含有其之醫藥組合物
KR20000035942A (ko) 치환 1,2,3,4-테트라히드로-2-디벤조푸란아민 및2-아미노시클로헵타[ｂ]벤조푸란
CZ20003121A3 (cs) 2-Arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)aminové deriváty jako antagonisty muskarinového receptoru
MXPA00008362A (en) 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2002316531B8 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
AU2002316531A1 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
EP1146045A1 (en) Piperidine derivatives having effects on serotonin related systems
MXPA98006690A (es) Antagonistas del receptor ccr-3

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20070406

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee