KR100380520B1

KR100380520B1 - 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체

Info

Publication number: KR100380520B1
Application number: KR10-2000-0053309A
Authority: KR
Inventors: 최중권; 김성수; 하재두; 강승규; 천혜경; 양승돈; 한상섭; 염을균
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2000-09-08
Filing date: 2000-09-08
Publication date: 2003-04-23
Also published as: KR20020020288A

Abstract

본 발명은 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체, 약학적으로 허용되는 그의 염 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 하기 화학식 1로 표시되는, 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체는 혈당강하 효과가 높고 몸무게를 감소시키므로 과혈당 관련 질환 및 비만의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

상기식에서, A, R, Y 및 G는 명세서내에 기재된 바와 같다.

Description

피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체 {β-Aminoalcohol derivatives with pyridine substituents}

본 발명은 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것으로, 지방분해 및 혈당강하 효과를 나타내는 하기 화학식 1로 표시되는, 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체, 약학적으로 허용되는 그의 염, 그의 제조방법 및 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

화학식 1

상기식에서,

A는 할로겐 원소 또는 할로알킬기가 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐; 싸이오펜; 페닐옥시메틸; 나프틸옥시메틸; 또는 바이페닐옥시메틸기를 나타내며,

R은 수소, 또는 C_1-4의 알킬기를 나타내며,

Y는 메틸렌, 또는 산소를 나타내며,

G는 수소; 할로겐 원소; C_1-3의 알킬; 알콕시; 아미노; 사이아노; 페닐기가 치환된 유레아; 페닐 또는 C_1-3의 알킬기가 치환된 카복스아마이드; 카복실에스테르; 알콕시카보닐메틸옥시; 알콕시카보닐알킬기; 알콕시카보닐아크릴 및 테트라졸기로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기를 나타내며,

화학식 1의 화합물은 광학이성질체를 모두 포함한다.

현재 제2형 당뇨병과 비만증의 치료는 체중의 감소와 인슐린 감수성의 향상을 위해 식이요법과 운동으로 치료하는 것이 효과적이라고 알려져 있다. 그러나, 환자들은 이를 잘 따르지 못하고 있으며, 제2형 당뇨병이나 비만을 효과적으로 치료할 수 있는 약제도 아직까지 알려진 바 없다.

80년대 후반에 β₃-아드레날린 수용체의 단백질 서열이 밝혀지고, 최근 이 β₃-아드레날린 수용체를 자극하여 체중감소는 물론 고혈당을 조절할 수 있다는 가능성이 밝혀졌다. β₃-아드레날린 수용체는 백색 지방세포 및 갈색 지방세포에 분포되어 있으면서 지방을 분해하거나 열의 발생을 도와주는 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 이에 β₃-아드레날린 수용체의 항진제 개발과 관련된 연구결과들이 많이 발표되었으며, 상기 항진제는 지방분해, 열 발생과 제2형 당뇨병을 나타내는 실험동물의 혈당조절에 뚜렷한 효과를 나타내었다. 그러나, 여전히 효능과 선택성이 떨어져 우수한 항진제의 필요성은 상존하고 있다.

β₃-아드레날린 수용체의 항진제의 가장 큰 단점은 다른 β-수용체, 즉 심장박동에 관여하는 β₁-아드레날린 수용체, 및 평활근의 이완작용에 관여하는 β₂-아드레날린 수용체를 자극하여 부작용을 나타내는 것이다. 초기에 개발된 β₃-아드레날린 수용체의 항진제들은 USP 4,478,849와 USP 4,396,627에 발표된 페닐에탄올아민 유도체가 대표적인 것으로 최근에는 이 분야의 연구가 많이 진행되어 USP 5,153,210, USP 4,999,377, USP 5,017,619, EP 427480 및 EP 455006에 발표되었다. 한편, 여러 종류의 헤테로고리 화합물의 변형을 통하여 선택적으로 β₃-아드레날린 수용체에 항진작용을 하는 화합물을 개발하려는 노력의 결과로 JP 98007647, JP 98158233, WO 9832742, EP 822185, JP 98007647 등에 여러 화합물이 발표되었다.

WO 9803485에는 상기 화학식 1에서, A가o-알킬페닐옥시메틸이며; R이 수소; Y가 2-아미노 또는 2-메틸아미노이고; G가 수소, 또는 5-위치의 전자끌게인 β-아미노알콜올 화합물이 알려져 있고, 일본특허 공개 제96-165276호에는 A가 3-위치에 할로겐, 또는 트리플루오로메틸기가 치환된 페닐이고; Y가 없으며; G가 수소원자, 할로겐 원소, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시로 치환된 피리딜 에틸아민 유도체가 보고되었다.

본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는, 피리딘을 포함한 새로운 β-아미노알코올 유도체들을 합성하였고, 이들 화합물들이 β₃-아드레날린 수용체와 결합하여 혈당 및 몸무게를 감소시키는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 지방분해 및 혈당강하 효과를 나타내는 화학식 1로 표시되는, 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 제조방법 및 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

도 1은 본 발명에 의한 화합물을 투여한 실험용 쥐의 혈당치 변화를 나타낸 것이고,

도 2는 본 발명에 의한 화합물을 투여한 실험용 쥐의 몸무게 변화를 나타낸 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.

화학식 1

상기식에서,

R은 수소, 또는 C_1-4의 알킬기를 나타내며,

Y는 메틸렌, 또는 산소를 나타내며,

화학식 1의 화합물은 광학이성질체를 모두 포함한다.

바람직하게는, 화학식 1에서

A는 불소 또는 염소로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐; 또는 페닐옥시메틸을 나타내며,

R은 수소, 또는 메틸기이며,

Y는 메틸렌을 나타내며,

G는 사이아노, 또는 카복실에스테르를 나타내며, 이들 화학식 1의 화합물은 광학이성질체를 모두 포함한다.

상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체들은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 4-톨루엔설폰산, 글루투론산, 엠본산, 글루탐산, 또는 아스파트산 등을 사용할 수 있다. 또한 화학식 1의 화합물은 염기로 인해 형성된 약학적으로 허용 가능한 금속염 특히 알카리 금속염일 수도 있다. 이들의 예로는 나트륨염 및 칼륨염이 있다.

또한, 본 발명은 여러 위치에 다양한 치환체를 도입한 피리딘을 포함하는 β-아미노알코올 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.

구체적으로, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는, 화학식 1의 피리딘을 포함하는 β-아미노알코올 유도체 (I)의 제조방법을 제공한다. (제조방법 Ⅰ)

상기식에서, A, R, Y 및 G는 앞에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 화합물 (I)은 구조식 (II)의 화합물과 구조식 (III)의 화합물을 축합시키고 유기금속 촉매를 이용하여 환원반응시켜 얻는다. 본 발명에서는 출발물질로서 각각의 순수한 광학 이성질체인 아미노알코올 유도체를 사용함으로써 화학식 1의 화합물을 각각의 순수한 광학 이성질체로서 제조할 수도 있다.

또한, 본 발명에서는 하기 반응식 2로 표시되는, 피리딘을 포함하는 β-아미노알코올 유도체 (I)의 또 다른 제조방법을 제공한다. (제조방법 Ⅱ)

상기식에서, A 및 G는 앞에서 언급한 바와 같고, X는 할로겐 원소이고, Z는 수소이고, Y는 산소이며, R은 수소이다.

본 발명의 화합물 (I)은 2-플루오로피리딘에 아미노에톡시기를 도입하고 에폭사이드와 반응시킨 후, 시아노기 또는 카복실에스테르기를 도입시켜서도 얻을 수 있다.

이하, 본 발명에 의한 화학식 1의 제조방법을 보다 자세히 설명한다.

Ⅰ. 출발물질의 제조

(1) 피리딘 화합물 (II)의 제조

상기 반응식 1에서 출발물질로 사용되는 구조식 (II)의 화합물은 하기 반응식 3과 같이 제조할 수 있다.

상기식에서, G, R, Y 및 X는 앞에서 언급한 바와 같다.

구조식 (II)의 케톤 또는 알데히드 화합물은 다양한 이중결합을 가진 화합물과 피리딘 할라이드 유도체를 팔라듐 촉매하에 반응시켜 제조한다.

상기 피리딘을 포함하는 출발 물질은 상업적으로 쉽게 구할 수 있으며, 또한 하이드록시기를 가지는 화합물과 CF₃SO₂Cl이나 (CF₃SO₂)₂O과의 반응에 의하여 트리플루오로설폰일 (-OSO₂CF₃)기를 가지는 방향족 화합물을 공 지의 방법에 의하여 쉽게 합성할 수 있다 [Bull. Chem. Soc. Jpn.,1988,61, 455-459].

한편 피리딘 할라이드 (I, Br, CF₃SO₂O) 유도체와 다양한 알릴 알코올 (Allyl alcohol), 트리메틸실릴 엔올 에테르 (trimethylsilyl enol ether), 틴 엔올레이트 (tin enolate) 또는 엔올 아세테이트 (enol acetate) 등을 이용하여 팔라듐 촉매하에서 반응시키면 피리딘의 다양한 위치에 케톤 또는 알데히드가 치환된 화합물 (II)를 간단히 합성할 수 있다 [(1)Palladium reagents and catalysts: innovations in organic synthesis, Tsuji,1995, John Wiley Sons Ltd; (2)Palladium reagents in Organic Syntheses, R. F. Heck,1987, Academic Press, Inc.; (3)Chem. Lett,1978, 975∼978]

(2) β-아미노알코올 유도체 (III)의 제조

상기 반응식 1에서 출발물질로 사용되는 구조식 (III)의 화합물은 하기 반응식 4와 같이 제조할 수 있다.

β-아미노알코올 화합물 (III)은 다양한 방향족 화합물이 치환된 에폭사이드 화합물과 NaN₃의 반응을 통해 1,2-아지도 알코올 유도체를 합성하고, 팔라듐, 백금, 니켈 등의 유기금속 또는 LiAlH₄, NaBH₄, NaBH₃CN 등을 이용하여 환원반응시키는 공지의 방법을 이용하여 쉽게 합성할 수 있다 [(1) Maurice Caron, K. B. Sharpless, J. Org. Chem,1985,50, 1557.; (2) Compreheusive Organic Trans Formations by Richard C. Larock Second Edition].

또 다른 방법으로는 방향족 화합물을 가진 알데히드 화합물과 (CH₃)₃SiCN을 반응시킨 후 환원 반응 시켜 원하는 β-아미노 알코올 유도체인 화합물 (III)을 쉽게 제조할 수 있다.

광학활성이 있는 아미노알코올들은 광학활성이 있는 에폭사이드로부터 공지의 방법을 이용하여 얻을 수 있고, 또한 순수한 광학 이성질체인 (R)-(+)-3-클로로스티렌 옥사이드 등을 구입하여 제조할 수 있다 [(1) Janice M. Klunder, Tetsuo Onami, and K. Barry SharplessJ. Org. Chem.1989,54, 1295-1304.; (2) JACS1979,101, 3666].

Ⅱ. 제조방법 Ⅰ

본 발명의 화합물은 피리딘의 다양한 위치에 케톤 또는 알데히드가 치환된 화합물 (II)와 β-아미노알코올 유도체인 화합물 (III)을 벤젠, 톨루엔 등의 용매 중에서 축합 반응시켜 이민을 합성하고, 합성된 이민을 팔라듐, 백금, 니켈 등의금속 촉매를 사용하여 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올류 용매를 사용하여 1-4기압의 수소 하에서 반응시키면 구조식 (I)의 화합물을 쉽게 만들 수 있다. 축합반응 시킬때는 딘-스탁 (Dean-Stark) 이나 분자 체 (Molecular Sieve)를 이용하여 물을 제거하면서 실시하는 것이 바람직하다.

Ⅲ. 순수한 광학이성질체의 합성 및 분리

본 발명의 화합물 (I)의 거울상이성질체 (enantiomer) 및 부분입체이성질체 (diastereomer)는 광학적으로 순수한 공지의 화합물을 이용하여 입체선택적으로 합성할 수 있다. 즉, 광학활성이 있는 에폭사이드로부터 합성한 아미노알코올과 피리딘을 포함한 케톤 또는 알데히드 화합물을 이용하여 합성할 수 있다.

광학이성질체는 일반적인 방법에 의하여 분리할 수 있고, 분리제로서 광학 활성을 가지는 산을 이용할 수도 있으며, 또는 일반적 산을 이용하여 염화물을 만들고 이것을 결정화하여 입체선택적 화합물을 분리할 수 있다. [Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971, Allinger, N. L. and Eliel, W. L, .Eds.]

또한, 하기 반응식 5와 같이 광학활성이 있는 아미노알코올로부터 얻은 피리딘을 포함하는 β-아미노알코올 유도체를 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (Boc₂O)로 처리하여 Boc 유도체를 합성한 후 관 크로마토그라피로 아미노알코올 유도체의 부분입체이성질체를 분리한 뒤 Boc 보호기를 제거하여 얻을 수 있다.

상기식에서, A, R₁, Y 및 G는 앞에서 언급한 바와 같으며, *는 광학적으로 순수한 비대칭 탄소를 나타낸다.

본 발명은 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 제 1항의 화합물을 유효성분으로 하는 당뇨, 비만, 고인슐린혈증을 포함한 내분비관계 질환의 치료제용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 바람직한 화합물들은 공지의 화합물인 BRL 35135에 대해 최대 74배, CL316243에 비해 최대 59배 강하게 β₃-아드레날린 수용체와 선택적으로 결합하고, 대부분의 화합물은 BRL 35135에 비해 약 0.6∼1.2 배의 지방분해효과를 나타내었다. 또한, 본 발명의 화합물을 당뇨, 비만 증세를 보이는 실험용 쥐에 투여하여 혈당치 및 몸무게를 관찰한 결과, 최대 85%까지 지방을 분해하는 것을 알 수 있었다.

화학식 1로 표시되는 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 아마이드, 약학적 사용될 수 있는 용매 등을 사용하여 특히 사람이나 동물에 있어서 유효한 과혈당 치료제 및 비만 치료제로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물의 약학적 조성물은 임상투여시 경구 및 비경구의 여러가지 제형으로 투여될 수 있으나, 경구투여가 가장 적당하다. 경구투여의 가능한 조성으로는 정제 (tablets), 캡슐제 (capsule), 분말이 적당하다.

또한, 비경구 투여는 혈관투여가 가능하며, 비경구 투여를 위한 제제로 비수성용제 및 현탁용제가 첨가될 수 있으며, 그 예로 프로필렌글리콜 (Propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.

통상적인 약물을 만들기 위하여 담체로는 미세입자의 셀룰로스 (cellulose), 전분, 전분 글리콜레이트 나트륨염 (sodium starch glycollate), 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone), 스테아르산 마그네슘염 (magnesium stearate), 또는 라우릴 황산나트륨 (sodium lauryl sulphate) 등을 사용할 수 있다.

바람직하기로는, 70 Kg의 성인의 1일 유효 투여량은 0.1-1000 mg 이며 더욱 바람직하기로는 2-100 mg이다.

본 발명의 화합물을 생쥐에 경구 투여시 독성 실험을 수행한 결과, 경구 독성시험에 의한 50% 치사량 (LD₅₀)은 적어도 1000 mg/kg 이상인 것으로 나타나 화학식 1의 화합물은 안전한 화합물임을 알 수 있었다.

이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

출발물질 (II)과 (III)은 하기 제조예들을 통해 제조되었다.

Ⅰ. 출발물질의 제조

<제조예 1∼33> 피리딘을 포함한 케톤 또는 알데히드 (II)의 제조

피리딘을 포함하는 케톤 또는 알데히드 (II)를 다음의 방법에 의하여 합성하였으며표 1에 화합물 확인 분석결과를 나타내었다.

할로겐 (I 또는 Br)이 치환된 피리딘 (10 mmol), 리튬 클로라이드 (10 mmol), 5 mol% 팔라듐 아세테이트, KOAc (20 mmol)와 1-부텐-3-올 또는 알릴 알코올 (20 mmol)을 압력 튜브 (pressure bottle)에 가하여 다이메틸포름알데히드 (DMF, 15 ml) 용매하에 100^oC에서 5-6 시간 반응시키고 관 크로마토그라피를 이용하여 피리딘으로부터 3개의 탄소가 연결된 알데히드 또는 케톤 유도체를 약 60%의 수율로 얻었다.

제조예	R	Y	Y의 치환위치	G	¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ	MS (m/e)
1	H	CH₂	3	5-CO₂Me	9.60 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.10-2.80 (m, 4H); 77 (100), 103 (24), 120 (43), 132 (45), 161 (91), 193 (27).	193 (27), 161 (91), 132 (45), 120 (43), 103 (24), 77 (100), 51 (73)
2	Me	CH₂	3	5-CO₂Me	9.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.00-2.75 (m, 4H), 2.15 ( s, 3H).	43 (80), 63 (22), 92 (18), 160 (100), 162 (13), 193 (5)
3	Me	CH₂	3	2-F	8.10 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 2.90 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)	-
4	Me	CH₂	3	2-OMe	8.02 (dd, 1H,J= 5.0, 1.9 Hz), 7.41 (dd, 1H,J= 7.0, 1.9 Hz), 6.80 (dd, 1H,J= 7.1, 5.0 Hz), 3.95 (S, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 4H)	-
5	H	O	2	3-I	δ 8.10 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 4.35 (t,J= 5.2 Hz), 3.15 (t,J= 5.2 Hz), 2.15 (brs, 2H)	-
6	Me	CH₂	3	2-OCH₂CO₂Me	7.96 (dd, 1H,J=5.0, 1.8 Hz), 7.47 (dd, 1H,J=7.0, 1.8 Hz), 6.85 (dd, 1H,J= 7.0, 5.0 Hz), 4.96 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.84-2.90 (m, 4H), 2.15 (s, 3H)	237 (M⁺, 8), 206 (7), 193 (23), 162 (17), 134 (37), 122 (38), 104 (33), 92 (19), 77 (18)
7	Me	CH₂	3	5-CONH(3-F-Ph)	8.88-8.87 (m, 2H), 8.53 (1H), 8.01(1H), 7.55 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 6.88-6.80 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 4H), 2.12 (s, 3H).	-
8	Me	CH₂	5	2-CO₂Me	8.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.16 (s, 3H).	208 (26.7, M⁺+1), 177 (19.7), 149 (100)
9	Me	CH₂	3	5-CO₂Et	1.41 (t, 3H, J=7.1 Hz), 2.17 (s, 3H), 2.82-2.98 (m, 4H), 4.41 (q, 2H, J=7.1 Hz), 8.12 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.62 (d, 1H, J=2.2 Hz), 9.06 (d, 1H, J=2.0 Hz).	-

제조예	R	Y	Y의 치환위치	G
10	H	CH₂	3	H
11	H	CH₂	4	H
12	H	CH₂	4	3-CN
13	H	CH₂	4	2-CO₂Me
14	Me	CH₂	3	H
15	Me	CH₂	4	H
16	Me	CH₂	3	2-Cl
17	Me	CH₂	2	6-Me
18	Me	CH₂	3	4-OMe
19	Me	CH₂	5	2-OMe
20	Me	CH₂	3	2-CN
21	Me	CH₂	4	2-CN
22	Me	CH₂	5	2-CN
23	Me	CH₂	3	2-Cl-6-CN
24	Me	CH₂	3	4-OMe-2-CN
25	Me	CH₂	5	4-OMe-2-CN
26	Me	CH₂	5	2-NHCOCH₃
27	Me	CH₂	5	2-NHCONHPh
28	Me	CH₂	5	2-OCH₂CO₂Me
29	Me	CH₂	3	2-(2-Me-테트라졸-5-일)
30	H	O	2	3-CH=CHCO₂Me
31	H	O	2	3-CH=CHCO₂Et
32	H	O	2	3-CH₂CH₂CO₂Me

그 외에도 출발물질로 사용되는 피리딘을 포함한 케톤, 알데히드 또는 아민 등을 다음의 다양한 방법으로 합성할 수 있다.

<제조예 33> 2-(3-아이오도-2-옥소피리딘)에틸아민의 제조

에탄올아민 (2 g, 32 mmol)을 40 mL의 테트라하이드로퓨란에 녹이고 나트륨 (750 mg, 32 mmol)을 가하여 환류시켜 나트륨을 녹였다. 이때 2-플루오로-3-아이오도피리딘 (2.24 g, 10 mmol)을 가하여 12시간동안 환류시키고 반응물을 제거한 다음 관 크로마토그라피로 분리하여 2-(3-아이오도-2-옥시피리딘)에틸아민 (1.3 g, 5 mmol, 50%)을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.10 (m, 2H, ArH), 6.65 (m, 1H, ArH), 4.35 (t,J= 5.2 Hz, OCH₂), 3.15 (t,J= 5.2 Hz), 2.15 (brs, 2H, NH₂).

<제조예 34> 3-(2-플루오로-3-피리딜)프로판알의 제조

CuCl (100 mg)과 PdCl₂(56 mg)을 2 mL의 다이메틸포름알데히드에 녹여 0.2 mL의 물을 가하고 산소를 통과시킨 다음 2-플루오로-3-알릴피리딘 (134 mg)을 가하여 실온에서 20시간 산소 존재하에서 반응시켰다. 반응혼합물을 묽은 HCl을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 관 크로마토그라피로 분리하여 1-(2-플루오로-3-피리딜)아세톤과 3-(2-플루오로-3-피리딜)프로판알을 4:1의 비율(¹H NMR)로 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 9.80 (s, 1H, CHO), 8.10 (d,J= 4.8 Hz, 1H, ArH), 7.65 (t,J= 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.10 (t,J= 8.2 Hz, 1H, ArH), 2.90 (m, 4H, -CH₂).

<제조예 35> 4-(2-메톡시-3-피리딜)-2-뷰탄온의 제조

4-(2-플루오로-3-피리딜)-2-뷰탄온과 (0.5 g, 3 mmol) 99% 소디움 메톡사이드 (0.39 g, 7.2 mmol)을 메탄올에 (10 ml) 녹이고 압력 튜브에서 (pressure bottle) 160 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 상온으로 식히고 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 관 크로마토그라피로 분리하여 원하는 화합물 (150 mg)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 8.02 (dd,J= 5.0, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd,J= 7.0, 1.9 Hz, 1H), 6.80 (dd,J= 7.1, 5.0 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.70 - 2.88 (m, 4H).

<제조예 36> 메틸 (3-아이오도피리딘-2-일옥시)아세테이트의 제조

나트륨을 (0.9 g) 메틸 글리콜레이트에 (15 g) 가하여 30 분간 가열환류시키고, 여기에 2-플루오로-3-아이오도피리딘을 (2.3 g) 가하여 7 시간동안 150^oC에서 가열환류 시켰다. 반응혼합물을 냉각 후 염화메틸렌으로 추출하고 관 크로마토그라피로 분리하여 노란색 오일의 목적화합물을 (2.32 g, 수율 = 77%) 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.02-8.05 (m, 2H), 7.67 (dd,J= 6.6, 5.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); MS (m/e) 293 (M⁺, 30), 262 (15), 234 (100), 204 (29).

<제조예 37> 메틸 [3-(3-옥소뷰틸)피리딘-2-일옥시]아세테이트의 제조

메틸 (3-아이오도피리딘-2-일옥시)아세테이트 (0.87 g, 2.9 mmol), 3-뷰텐-2-올 (0.5 g, 7.3 mmol), 리튬 클로라이드 (0.26 g, 3 mmol), 칼륨 아세테이트를 (0.6 g, 6 mmol) 다이메틸포름알데히드 (15 ml) 용매에 현탁시키고, 팔라듐 아세테이트 (30 mg) 촉매하에 150 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 냉각 후 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 관 크로마토그라피로 분리하여 무색 오일의 목적화합물을 (0.46 g, 수율 = 65%) 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 7.96 (dd,J= 5.0, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd,J= 7.0, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (dd,J= 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.84 - 2.90 (m, 4H), 2.15 (s, 3H); MS (m/e) 237 (M⁺, 8), 206 (6), 193 (22), 162 (17), 134 (36), 122 (38), 104 (33), 92 (18), 77 (18), 43 (100).

<제조예 38> 4-(2-아미노-5-피리딜)-2-뷰탄온의 제조

2-아미노-5-아이오도피리딘 (1.98 g, 9 mmol), 3-뷰텐-2-올 (1.558 g, 21.6 mmol), 리튬 클로라이드 (381.5 mg, 9 mmol), 칼륨 아세테이트 (1767 mg, 18 mmol)와 팔라듐 아세테이트(101 mg, 5 mmol%)를 다이메틸포름알데히드 (20 mL) 에 첨가하고 120℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물은 냉각 후, 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거한 다음 관 크로마토그래피 (CH₂Cl₂:에틸 아세테이트:MeOH = 6:4:1로 전개)를 사용하여 원하는 화합물 (수율 ; 660 mg, 45%)을 분리하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 7.89 (s, 1H), 7.75 - 7.30 (m, 1H), 6.42 - 6.47 (m, 1H), 3.20 - 4.80 (br, 2H), 2.66 - 2.79 (m, 4H), 2.14 (s, 3H); MS (m/e) 166 (M⁺+2H, 2), 165 (M⁺+H, 19), 164 (M⁺, 53), 149 (M⁺-CH₃, 5), 121 (13), 107 (100)

<제조예 39> 5-(2-옥소프로필)니코틴산 메틸 에스테르의 제조

5-브로모니코틴산 메틸 에스테르 (1.08 g, 4.90 mmol), 아이소프로페닐아세테이트 (0.90 mg, 9 mmol), 트리뷰틸틴 메톡사이드와 (2.25 g, 7.02 mmol) 다이클로로비스아이소-o-톨릴 팔라듐 (560 mg, 15 mol%)를 무수 톨루엔 (60 mL)에 첨가한 후 실온에서 1시간 교반하고, 다시 24시간 환류시킨 후 감압하에서 용매를 제거하고 관 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:10∼1:5∼1:1) 를 사용한 후 다이에틸 에테르와 헥산으로 재결정하여 목적화합물 (0.39 g, 40%)을 분리하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.59 - 8.60 (m, 1H), 8.14 - 8.15 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.82(s, 3H), 2.28 (s, 3H); MS (m/e) 195 (M⁺+2H, 1), 194 (M⁺+H, 11), 193 (M⁺,5), 162 (8), 151 (100)

Ⅱ. 피리딘을 포함하는 β-아미노알코올 (I)의 제조

화학식 1의 화합물을 하기의 실시예에 의해 합성되었으며, 합성된 화합물을표 2에 나타내었다.

실시예	A	R	Y	Y의 치환위치	G	비 고
1	Ph	H	CH₂	3	H
2	Ph-3-Cl	H	CH₂	3	H
3	CH₂OPh	H	CH₂	3	H
4	CH₂O-1-Naph	H	CH₂	3	H
5	Ph	H	CH₂	4	H
6	Ph	H	CH₂	4	3-CN
7	Ph	H	CH₂	4	2-CO₂Me
8	Ph-3-Cl	H	CH₂	4	2-CO₂Me
9	Ph	H	CH₂	3	5-CO₂Me
10	Ph-3-F	H	CH₂	3	5-CO₂Me
11	Ph-3-Cl	H	CH₂	3	5-CO₂Me
12	5-Cl-2-티에닐 (thienyl)	H	CH₂	3	5-CO₂Me
13	Ph-3-Cl	Me	CH₂	3	H
14	CH₂OPh	Me	CH₂	3	H
15	Ph	Me	CH₂	4	H
16	Ph-3-Cl	Me	CH₂	4	H
17	CH₂OPh	Me	CH₂	4	H
18	CH₂O-1-Naph	Me	CH₂	4	H
19	CH₂OPh	Me	CH₂	3	2-F
20	CH₂OPh	Me	CH₂	3	2-F
21	Ph	Me	CH₂	3	2-Cl
22	Ph-3-Cl	Me	CH₂	3	2-Cl
23	CH₂OPh	Me	CH₂	3	2-Cl
24	CH₂OPh	Me	CH₂	2	6-Me
25	Ph-3-Cl	Me	CH₂	3	2-OMe
26	CH₂OPh	Me	CH₂	3	2-OMe
27	CH₂OPh	Me	CH₂	5	2-OMe
28	CH₂OPh	Me	CH₂	3	4-OMe
29	Ph	Me	CH₂	3	2-CN
30	Ph-3-Cl	Me	CH₂	3	2-CN

실시예	A	R	Y	Y의 치환위치	G	비 고
31	CH₂OPh	Me	CH₂	3	2-CN
32	Ph-3-Cl	Me	CH₂	4	2-CN
33	CH₂OPh	Me	CH₂	4	2-CN
34	CH₂O-1-Naph	Me	CH₂	4	2-CN
35	Ph	Me	CH₂	5	2-CN
36	Ph-3-Cl	Me	CH₂	5	2-CN
37	CH₂OPh	Me	CH₂	5	2-CN
38	Ph	Me	CH₂	3	2-Cl-6-CN
39	CH₂OPh	Me	CH₂	5	4-OMe-2-CN
40	CH₂OPh	Me	CH₂	3	4-OMe-2-CN
41	Ph-3-Cl	Me	CH₂	5	2-NHCOCH₃
42	CH₂OPh	Me	CH₂	5	2-NHCOCH₃
43	CH₂OPh	Me	CH₂	5	2-NHCONHPh
44	Ph	Me	CH₂	3	5-CO₂Me
45	Ph-3-F	Me	CH₂	3	5-CO₂Me
46	Ph-3-Cl	Me	CH₂	3	5-CO₂Me
47	Ph-3-CF₃	Me	CH₂	3	5-CO₂Me
48	CH₂OPh	Me	CH₂	3	5-CO₂Me
49	CH₂OPh-2-Ph	Me	CH₂	3	5-CO₂Me
50	CH₂O-1-Naph	Me	CH₂	3	5-CO₂Me
51	5-Cl-2-티에닐	Me	CH₂	3	5-CO₂Me
52	Ph-3-Cl	Me	CH₂	3	5-CO₂Et
53	CH₂OPh	Me	CH₂	3	5-CONHPh-3-F
54	Ph	Me	CH₂	3	2-OCH₂CO₂Me
55	Ph-3-Cl	Me	CH₂	3	2-OCH₂CO₂Me
56	Ph-3-Cl	Me	CH₂	5	2-OCH₂CO₂Me
57	CH₂OPh	Me	CH₂	5	2-OCH₂CO₂Me
58	CH₂OPh	Me	CH₂	3	2-(2-Me-테트라졸-5-일)
59	Ph-3-Cl	Me	CH₂	3	5-CO₂Me	(R)-OH
60	Ph	H	O	2	3-I

실시예	A	R	Y	Y의 치환위치	G	비 고
61	Ph	H	O	2	3-CH=CHCO₂Me
62	Ph	H	O	2	3-CH=CHCO₂Et
63	Ph	H	O	2	3-CH₂CH₂CO₂Me
64	Ph-3-Cl	H	O	2	3-CH=CHCO₂Me	(R)-OH
65	Ph-3-Cl	H	O	2	3-CH₂CH₂CO₂Me	(R)-OH
66	CH₂OPh	Me	CH₂	3	2-CN	(S)-OH
67	CH₂OPh	Me	CH₂	3	2-CN	(S)-OH,(S)-Me
68	CH₂OPh	Me	CH₂	3	2-CN	(S)-OH,(R)-Me
69	CH₂OPh	Me	CH₂	3	2-OMe	(R)-OH
70	CH₂OPh	Me	CH₂	3	5-CO₂Me	(S)-OH
71	CH₂OPh	Me	CH₂	3	5-CO₂Me	(S)-OH,(R)-Me
72	CH₂OPh	Me	CH₂	3	5-CO₂Me	(S)-OH,(S)-Me
73	CH₂OPh	Me	CH₂	3	5-CO₂Me	(R)-OH
74	CH₂OPh	Me	CH₂	3	5-CO₂Me	(R)-OH,(R)-Me
75	CH₂OPh	Me	CH₂	3	5-CO₂Me	(R)-OH,(S)-Me
76	CH₂O-1-Naph	Me	CH₂	2	6-Me	-
77	Ph-3-Cl	Me	CH₂	3	6-CO₂Me	(R)-OH

<실시예 1> 1-페닐-2-[3-(3-피리딜)프로필아민]-1-에탄올의 제조

2-아미노-1-페닐-1-에탄올 (136 mg, 1 mmol), 3-(3-피리딜)프로판알 (142 mg, 1.05 mmol)과 분자체 (molecular sieve)를 (1.6 g) 벤젠에 (12 mL) 첨가하고 19 시간동안 환류시켰다. 상기 반응용액을 여과하고, 감압하에서 용매를 제거한 다음 무수 메탄올 (20 mL) 용매하에서 PtO₂(23 mg, 10 mol%)를 가하고 수소기류하에 (70 psi) 4시간 동안 반응시킨 후 여과하고, 감압하에서 용매를 제거한 다음 관 크로마토그래피를 사용하여 목적화합물 72.6 mg을 (29 %) 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.42 - 8.43 (d,J= 2.8 Hz, 2H), 7.49 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.36 (m, 6H), 4.72 - 4.78 (m, 1H), 2.62 - 2.94 (m, 8H), 1.76 - 1.90 (m, 2H); MS (m/e) 257 (M⁺+1, 2), 150 (20), 149 (100), 120 (7), 106 (35), 92 (41), 77 (25)

<실시예 2∼59 및 76∼77>

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 화학식 1의 화합물을 제조하고, 하기표 3에 각각의 화합물의 확인 분석결과를 나타내었다.

실시예	¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ	MS (m/e)
2	8.41-8.44 (d,J= 2.7 Hz, 2H), 7.49 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 4H), 4.65 - 4.71 (m, 1H), 2.58 - 2.92 (m, 8H), 1.74 - 1.89 (m, 2H)	293 (M⁺+3, 0.48), 291 (M⁺+1, 0.48), 150 (17), 149 (100), 120 (4), 106 (23), 92 (23), 77 (17)
3	8.42 - 8.45 (d, 2H), 7.42-7.53 (m, 1H), 7.17 - 7.32 (m, 3H), 6.88 - 6.99 (m, 3H) 3.93 - 4.11 (m, 3H), 2.64 - 2.92 (m, 8H), 1.80 - 1.88 (m, 2H)	287 (M⁺+1, 3), 179 (3), 149 (100), 106 (22), 92 (21), 77 (14)
4	8.42-8.45 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.16-7.53 (m, 6H), 6.80-6.84 (m, 1H) 4.12-4.25 (m, 3H), 2.53-3.00 (m, 8H), 1.80-1.92 (m, 2H)	337 (M⁺+1, 3), 336 (M^+,2), 149 (100), 106 (15), 92 (10)
5	8.45 (d, 2H,J= 4.9 Hz), 7.76-7.35 (m, 5H), 7.09 (d, 2H,J= 5.3 Hz), 4.68-4.74 (m, 1H), 2.54-2.91 (m, 8H), 1.74-1.88 (m, 2H)	258 (M⁺+2, 3), 257 (M⁺+1, 15), 239 (1), 150 (19), 149 (100), 106 (32), 92 (33)
6	8.54 (d,J= 5 Hz, 1H), 7.47-7.27 (m, 7H), 4.75 (m, 1H), 3.00-2.65 (m, 9H), 1.85 (m, 2H)	-
7	1.87 (m, 2H), 2.37 (br, 2H), 2.67-2.95 (m, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.73 (m, 1H), 7.26-7.36 (m, 6H), 7.98 (s, 1H), 8.62 (d,J= 4.8 Hz, 1H)	315 (M⁺+1, 1), 207 (100)
8	1.90 (m, 2H), 2.17 (br, 2H), 2.65-2.96 (m, 6H), 4.02 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.99 (s, 1H), 8.63 (d,J= 4.8 Hz, 1H)	349 (M⁺+1, 7), 207 (100)
9	9.01 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.21-7.36 (m, 5H), 4.90 (m, 1H), 4.10 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.70-2.99 (m, 6H), 1.93 (m, 2H)	315 (2), 283 (3), 221 (2), 207 (100), 175 (16), 164 (34), 150 (11), 91 (15), 77 (32)
10	1.85(m, 2H), 2.70-2.95(m, 6H), 3.94(s, 3H), 4.73(m, 1H), 6.90-7.30(m, 4H), 8.10(d, 1H,J= 1.9 Hz), 8.55(d, 1H,J= 2.1 Hz), 9.01(d, 1H,J= 1.9 Hz).	-

실시예	¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ	MS (m/e)
11	9.03 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24-7.27 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.66-3.02 (m, 8H), 1.88 (m, 2H).	-
12	1.97(m, 2H), 2.71-3.03(m, 6H), 3.94(s, 3H), 5.03(m, 1H), 6.70-6.74(m, 2H), 8.10(s, 1H), 8.60(s, 1H). 8.99(s, 1H).	-
13	7.13-7.50 (m, 6H), 4.65 (m, 1H), 3.10 (brs, 2H), 2.53-2.95 (m, 5H), 1.65 (m, 2H), 1.10 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	307 (12), 305 (35), 180, 163, 134, 106, 92, 77, 58.
14	8.42-8.47 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 3H), 6.89-7.00 (m, 3H), 3.98-4.05 (m, 3H), 2.65-2.86 (m, 5H), 2.49 (br, 2H, OH, NH), 1.71-1.78 (m, 2H) 1.16 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	302 (M⁺+2, 0.2), 301 (M⁺+H, 1), 300 (M⁺, 0.4), 285 (1), 220 (4), 194 (38), 163 (100), 134 (33)
15	1.12 (d,J= 6.3 Hz, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.41 (br, 2H), 2.53-3.03 (m, 5H), 4.66 (m, 1H), 7.08-7.37 (m, 7H), 8.46 (dd,J= 1.6, 4.7 Hz, 2H)	271 (M⁺+1, 0.9), 175 (1.6), 163 ( 97.3), 134 (100)
16	1.09 (d,J= 4.9 Hz, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.04-3.04 (m, 7H), 4.62 (m, 1H), 7.09-7.37 (m, 6H), 8.47 (dd,J= 1.4, 4.3 Hz, 2H)	305 (M⁺+1, 0.6), 163 (100)
17	1.14(d,J= 6.3 Hz, 3H), 1.74(m, 2H), 2.45(br, 2H), 2.63-2.99(m, 5H), 3.99-4.05(m, 3H), 6.89-6.99(m, 3H), 7.11(d,J= 5.1 Hz, 2H), 7.24-7.32(m, 2H), 8.47(dd,J= 1.4, 4.5 Hz, 2H)	300 (M⁺, 3), 285 (3), 194 (37), 163 (100), 134 (41)
18	1.15(d,J= 6.3 Hz, 3H), 1.71(m, 2H), 2.58(br, 2H), 2.62-3.04(m, 5H), 4.06-4.22(m, 3H), 6.82(d,J= 7.1 Hz, 1H), 7.06-7.10(m, 2H), 7.26-7.53(m, 4H), 7.67(m, 1H), 8.23(m, 1H), 8.44-8.48(m, 2H)	350 (M⁺, 6), 335 (2), 306 (2), 244 (20), 163 (100)

실시예	¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ	MS (m/e)
19	8.05 (d, 1H,J= 4.7 Hz), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.89-6.99 (m, 3H), 3.98-4.10 (m, 3H), 2.63-2.86 (m, 7H), 1.70-1.79 (m, 2H) 1.18 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	320 (M⁺+2, 3), 319 (M⁺+ 1, 16), 299 (M⁺-F, 35), 181 (36), 161 (100), 133 (15), 110 (10)
20	8.03 (d, 1H,J= 1.8 Hz), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H), 6.81-7.00 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 2.62-2.95 (m, 5H), 2.23 (br, 2H), 1.61-1.78 (m, 2H) 1.14 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	320 (M⁺+2H, 3), 319 (M⁺+H, 12), 318 (M⁺, 5), 274 (3), 194 (40), 181 (100), 152 (23)
21	1.24 (d,J= 6.5 Hz, 3H), 1.74 (m, 2H), 2.25 (br, 2H), 2.57-3.08 (m, 5H), 4.69 (m, 1H), 7.13-7.56 (m, 7H), 8.24 (m, 1H)	305 (M⁺+1, 0.7), 197 (100)
22	1.16 (d,J= 6.3 Hz, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.41 (br, 2H), 2.52-3.07 (m, 5H), 4.65 (m, 1H), 7.13-7.32 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.53 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 8.24 (m, 1H), 9.05 (d,J= 2.0 Hz, 1H)	339 (M⁺, 11.5), 197 (100), 168 (49.3)
23	1.17(d,J= 6.3 Hz, 3H), 1.75(m, 2H), 2.21(br, 2H), 2.72-2.98(m, 5H), 3.94(s, 3H), 4.01-4.05(m, 3H), 6.90-7.00(m, 3H), 7.16(dd,J= 5.1, 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.33(m, 2H), 7.55(d,J= 7.5 Hz, 1H), 8.24(dd,J= 1.6, 4.8 Hz, 1H)	358 (M⁺, 0.6), 343 (1.5), 251 (6.1), 221 (100), 194 (67)
24	8.34 (s, 1H), 7.25-7.41 (m, 3H), 6.89-7.08 (m, 4H), 3.98-4.05 (m, 3H), 2.52-2.85 (m, 10H), 1.65-1.76 (m, 2H) 1.15 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	316 (M⁺+2H, 10), 315 (M⁺+H, 47), 358 (M⁺+H, 5), 299 (2), 194 (42), 177 (100), 120 (36)
25	8.01 (dd, 1H,J= 5.0, 1.7 Hz), 7.24-7.40 (m, 5H), 6.79 (dd, 1H,J= 7.0, 5.0 Hz), 4.94 (m, 1H), 4.50 (brs, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.60-3.15 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 1.27 (d, 3H,J= 6.4 Hz)	195 (12), 193 (35.5), 164 (23.1), 136 (20.5), 122 (60.6), 58 (100).
26	8.01 (m, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 3H), 7.00 - 6.89 (m, 3H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.96 - 2.59 (m, 7H), 1.70 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H)	330 (M⁺, 14), 315 (4), 194 (92), 193 (100).

실시예	¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ	MS (m/e)
27	7.95 (s, 1H), 7.23-7.41 (m, 3H), 6.87-6.98 (m, 3H), 6.66 (d, 1H,J= 8.6 Hz), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.53-2.92 (m, 5 ₂ ), 2.22 (br, 2H, OH, NH), 1.56-1.75 (m, 2H) 1.11 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	332 (M⁺+2H, 2), 331 (M⁺+1H, 10), 330 (M⁺, 11), 194 (47), 136 (31), 122 (35), 58 (100)
28	8.34 (d, 1H,J= 5.7 Hz), 8.24 (s, 1H) 7.22-7.32 (m, 2H), 6.89-6.98 (m, 3H), 6.74 (d, 1H,J= 5.7 Hz), 3.85-4.08 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.60-3.00 (m, 7H), 1.59-1.77 (m, 2H) 1.15 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	332 (M⁺+2H, 5), 331 (M⁺+H, 22), 315 (M⁺-CH₃, 3), 248 (3), 194 (55), 193 (100), 164 (14)
29	8.54-8.57(m, 1H), 7.65-7.71(m, 1H), 7.39-7.47(m, 2H), 7.20-7.27(m, 3H), 4.65-4.74(m, 1H) 2.54-3.09(m, 7H), 1.18 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	333 (M⁺+3, 1.28), 332 (M⁺+2, 6.26), 331 (M⁺+1, 3.95), 330 (M⁺, 17.66), 312 (M⁺-H₂O, 2), 188 (100), 159 (49)
30	8.53-8.57 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.23-7.46 (m, 6H), 4.68-4.76 (m, 1H) 2.49-3.08 (m, 7H), 1.16 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	298 (M⁺+2, 1), 297 (M⁺+1, 9), 296 (M⁺,46), 278 (M⁺-H₂O, 9), 188 (100), 159 (54)
31	8.54-8.57 (m, 1H), 7.69 (d, 1H,J= 8.1 Hz), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 3H), 3.99-4.07 (m, 3H), 2.77-2.99 (m, 5H), 2.25 (br, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.20 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	-
32	1.14 (d,J= 6.1 Hz, 3H), 1.72 (m, 2H), 2.48-3.11 (m, 7H), 4.61 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 8.57 (d,J= 4.7 Hz, 1H)	330 (M+1, 0.7), 188 (100)
33	8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.00 - 6.89 (m, 3H), 4.09 - 3.98 (m, 3H), 3.04 - 2.50 (m, 7H), 1.74 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H)	325 (M⁺, 4.9), 281 (5.2), 187 (100), 159 (29.4).IR (KBr) 3337, 3058, 2926, 1597, 1494, 1244 1040, 756, 406 cm^-1

실시예	¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ	MS (m/e)
34	8.52-8.55 (m, 1H,), 8.20-8.24 (m, 1H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.26-7.51 (m, 6H), 6.84 (d, 1H,J=7.3 Hz), 4.19 (s, 3H), 2.93-2.95 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 4H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.16 (d, 3H,J=6.3 Hz)	376 (M⁺+1, 11), 375 (M⁺, 22), 360 (2), 244 (17), 232 (12), 188 (100), 159 (32), 144 (51), 127 (5)
35	8.54(s, 1H), 7.60(s, 2H), 7.23-7.36(m, 5H), 4.64-4.71 (m, 1H), 2.36-2.85(m, 7H), 1.66-1.77(m, 2H), 1.13(d, 3H,J= 6.3 Hz)	297(M⁺+2, 1), 296(M⁺+1, 4) 278(1), 188(100), 159(26)
36	8.56 (s, 1H), 7.20-7.70 (m, 6H), 4.87 (m, 1H), 4.65 (brs, 2H), 3.15-2.65 (m, 5H), 2.90 (m, 2H), 1.25 (d, 3H, J = 7 Hz)	332 (0.4), 330 (1.8), 188 (100), 159 (77.3), 117 (85.7), 77 (64.7), 58 (84.5).
37	8.56 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 2H), 6.89-7.01 (m, 3H), 3.98-4.07 (m, 3H), 2.62-2.97 (m, 5H), 2.16 (br, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H) 1.16 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	330 (M⁺+H, 51), 310 (2), 281 (4), 194 (30), 188 (100), 159 (24)
38	1.26 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.74-2.95 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.14-7.36 (m, 6H), 7.58(d,J= 7.7 Hz, 1H)	294 (1.9), 186 (100)
39	8.33 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.88-7.00 (m, 3H), 3.96-4.08 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.61-2.88 (m, 7H), 1.66-1.75 (m, 2H) 1.18 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	356 (M⁺+H, 0.8), 355 (M⁺, 1), 340 (1), 311 (0.7), 218 (100), 194 (55), 147 (66)
40	8.41 (d, 1H,J= 4.7 Hz), 7.24-7.32 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.75-2.94 (m, 5H), 1.96 (br, 2H), 1.62-1.78 (m, 2H) 1.18 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	356 (M⁺+H, 5), 355 (M⁺, 1), 340 (1), 248 (3), 218 (100), 194 (18), 189 (29)
41	8.42 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H,), 7.37 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 3H), 4.62-4.68 (m, 1H), 2.49-2.98(m, 7H), 1.59-1.77 (m, 2H), 1.13 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	363 (M⁺+1, 2.5), 393 (15.3), 375 (1), 251 (90), 194 (61), 180 (85), 5 (100)

실시예	¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ	MS (m/e)
42	8.51 (s, 1H), 8.11 (d, 2H,J= 8.7 Hz), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 6.88-6.99 (m, 3H), 3.97-4.07 (m, 3H), 2.59-2.86 (m, 7H), 2.18 (s, 3H), 1.65-1.77 (m, 2H) 1.16 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	358 (M⁺+H, 5), 356 (M⁺-H, 0.3), 342 (0.6), 264 (0.8), 220 (81), 163 (40), 107 (100)
43	11.74 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 758-7.63 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.22-7.38 (m, 4H), 6.86-7.12 (m, 5H), 3.98-4.14 (m, 3H), 2.60-2.97 (m, 5H), 2.38 (br, 2H, OH, NH), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.16 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	435 (M⁺+H, 0.1), 434 (M⁺, 0.1), 419 (0.1), 341 (4), 315 (2), 121 (100)
44	9.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 4.83 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.69-3.04 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 1.20 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	M⁺, 221 (100), 192 (30.7), 150 (28.1), 91 (17.7), 77 (33.3), 58 (91.5).
45	1.13(d, 3H, J=6.3 HZ), 1.70(m, 2H), 2.63-3.00(m, 5H), 3.94(s, 3H), 4.68(m, 1H), 6.93-7.30(m, 4H, ArH), 8.10(d, 1H, 2.2 Hz), 8.56(d, 1H, 2.2 Hz), 9.01(d, 1H, 1.8 Hz)	-
46	9.00 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19-7.24 (m, 3H), 4.74 (m, 1H), 3.69 (brs, 2H), 2.60-2.97 (m, 5H), 1.73 (m, 2H), 1.16 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	363 (M⁺+1, 7.9), 221 (100), 192 (33.4), 150 (28.3), 77 (38.2), 58.7 (7).
47	1.15(d, 3H), 1.80(m, 2H), 2.70-2.99(m, 5H), 3.94(s, 3H), 4.55-5.05(m, 1H), 7.40-7.65(m, 4H), 8.11(d, 1H, J=1.8 Hz), 8.60(d, 1H, 1.4 Hz), 9.03(d, 1H, 2.0 Hz).	-
48	9.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 2H), 6.88-6.98 (m, 3H), 3.99-4.09 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.62-2.95 (m, 5H), 2.23 (br, 2H), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.15 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	-

실시예	¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ	MS (m/e)
49	10.4(m, 3H), 1.61(m, 2H), 2.46(br, 2H), 2.46-2.85(m, 5H), 3.95(m, s, 3H), 3.98(s, 3H), 6.97-7.09(m, 2H), 7.26-7.43(m, 5H), 7.50(d,J= 6.9 Hz, 2H), 8.10(d,J= 1.6Hz, 1H), 8.59(d,J= 1.8 Hz, 1H), 9.05(d,J= 1.8 Hz, 1H)	221(M⁺, 100)
50	1.26(m, 3H), 1.77-1.98(m, 2H), 2.86-3.21(m, 7H), 3.88(s, 3H), 4.06-4.25(m, 3H), 4.37(br, 2H), 6.74 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 7.26-7.66(m, 4H), 7.75(m, 1H), 8.08(d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.17(m, 1H), 8.59(s, 1H), 8.98(s, 1H)	408(M⁺, 3.8), 393(0.9), 244(21.0), 21(100)
51	1.15(d, 3H, J=6.3 Hz), 1.75(m, 2H), 2.68-3.00(m, 5H), 3.94(s, 3H), 4.85(m, 1H), 6.70-6.75(m, 2H, ArH), 8.11(s, 1H), 8.56(s, 1H), 9.00(s, 1H).	-
52	1.13(d, 3H, J=6.3 Hz), 1.39(t, 3H, J=7.1 Hz), 1.70(m, 2H), 2.70-3.05(m, 5H), 4.40(q, 2H, J=7.1 Hz), 4.63(m, 1H), 7.20-7.36(m, 4H), 8.10(d, 1H, J=2.2 Hz), 8.58(d, 1H, J=2.0 Hz), 9.03(d, 1H, J=1.8 Hz).	-
53	8.99 (s, 1H), 8.90 (d, 1H,J= 2.2 Hz), 8.54 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7,62-7.64 (m, 1H), 7.15-7.41 (m, 4H), 6.77-6.97 (m, 4H), 3.93-4.08 (m, 3H), 2.54-3.04 (m, 7H), 1.75-1.85 (m, 2H) 1.14 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	438 (M⁺+H, 1), 437 (M⁺, 0.5), 422 0.9), 326 (9), 300 (100), 194 (33), 185 (54)
54	7.91 (m, 1H), 7.45 - 7.20 (m, 6H), 6.80 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (brs, 2H), 2.55-2.97 (m, 5H), 1.70 (m, 2H)	-
55	7.91 (dd, 1H,J= 5.1, 1.8 Hz), 7.19-7.38 (m, 5H), 6.80 (dd, 1H,J= 7.2, 5.1 Hz), 4.88 (s, 2H), 4.65 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (brs, 2H), 2.55-2.97 (m, 5H), 1.70 (m, 2H)	395 (3.9), 393 (10.4), 251 (100), 222 (39.1), 194 (27.5), 190 (17.3), 122 (10.2), 58 (100).
56	7.90 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 3H), 6.78-6.82 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.65-4.95 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.56-3.17 (m, 7H), 1.28-1.90 (m, 2H), 1.17(d, 3H,J= 6.3 Hz)	394 (M⁺+1, 4.22), 393 (M⁺, 15.3), 375 (1), 251 (90), 194 (61), 180 (85), 58 (100)

실시예	¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ	MS (m/e)
57	7.91 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 3H), 6.78-7.00 (m, 4H), 4.48 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.55-2.83 (m, 5H), 2.11 (br, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.13 (d, 3H,J= 6.3 Hz)	389 (M⁺+H, 15), 357 (1), 251 (100), 194 (44)
58	8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 6.99 - 6.89 (m, 3H), 4.38 (s, 3H), 4.03 - 3.96 (m, 3H), 2.87 - 2.70 (m, 5H), 2.32 (m, 2H), 1.96 - 1.62 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H).	381 (M⁺, 12), 244 (81), 194 (51), 58 (100).
59	1.15 (d,J= 6.3 Hz, 3H), 1.73 (m, 2H), 2.25 (br, 2H), 2.50-3.09 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 8.13 (dd,J=2.0, 4.0 Hz, 1H), 8.60 (dd,J= 2.0, 3.9 Hz, 1H), 9.05 (d,J= 2.0 Hz, 1H);	362 (M⁺, 4.9), 330 (1.6), 221 (100)
77	8.56 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.04 - 2.50 (m, 7H), 1.71 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz)	-
76	8.22-8.26(m, 1H), 7.77-7.82(m, 1H), 7.32-7.56(m, 5H), 6.981-6.99(m, 3H) 4.12-4.23(m, 3H), 2.68-3.06(m, 7H), 2.58(d, 3H), 1.73-1.90(m, 2H), 1.12(d, 3H,J= 6.5 Hz)	366(M⁺+2, 2), 365(M⁺+1, 7) 258(41), 244(3), 107(100)

<실시예 60> 2-{2-{3-아이오드-2-피리딜옥시)에틸아미노}-1-페닐-1-에탄올의 제조

(3-아이오도피리딘-2-일옥소)에틸아민과 (3.3 mmol) 스타이렌 옥사이드를 (3.3 mmol) 벤젠 (20 mL)에 녹이고 48 시간 동안 환류시켰다. 용매는 감압증류하여 제거한 후 관 크로마토그래피에 분리하여 원하는 목적물을 65%의 수율로 얻었다.

실시예 60에서 얻은 화합물을 팔라듐 촉매하에서 헥 반응 (Heck reaction)을 통하여 피리딘의 3-위치에 여러 가지의 기능기를 도입할 수 있다.

<실시예 61> 메틸 ( E )-3-[2-{2-(2-하이드록시-2-페닐에틸아미노)에톡시}-3-피리딜]프로페노에이트의 제조

실시예 60의 화합물 (377 mg, 1 mmol), 메틸 아크릴레이트 (176 mg, 2 mmol), 팔라듐 아세테이트 (11mg, 0.05 mmol),n-Bu₄NCl (273 mg, 1 mmol)을 테트라하이드로퓨란 용매와 함께 압력 튜브 (pressure bottle)에 넣고 80 ℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응용매를 제거하고, 에틸 아세테이트에 녹여 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 여과하여 잔여물을 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 8.90(m, 1H, ArH), 8.51 (s, 1H, ArH) 8.11(s, 1H, ArH), 7.75(d, 1H,J= 16 Hz, vinylic), 7.35-7.26(m, 5H, ArH) , 6.60(d, 1H,J= 16 Hz, vinylic), 4.55(m, 1H, CHOH), 4.40(t, 2H, CH₂O), 4.10(brs, 2H) 3.60(s, 1H, CH₃O), 3.10-2.90(m, 4H, CH₂)

<실시예 62> 에틸 ( E )-3-[2-{2-(2-하이드록시-2-페닐에틸아미노)에톡시}-3-피리딜]프로페노에이트의 제조

실시예 61과 같은 방법으로 메틸 아크릴레이트 대신 에틸 아크릴레이트를 사용하여 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 9.00(m, 1H, ArH), 8.50 (s, 1H, ArH) 8.11(s, 1H, ArH),7.85(d, 1H,J= 16 Hz, vinylic), 7.35-7.26(m, 5H, ArH), 6.60(d, 1H,J= 16.6 Hz, vinylic), 4.80(m, 1H, CHOH), 4.50(t, 2H,J=6.6 Hz, CH₂O), 4.25(q, 2H,J= 6.8 Hz, CH₂O), 4.10(brs, 2H), 3.2-2.85(m, 4H, CH₂N), 1.45(t, 3H,J= 6.8 Hz, CH₃)

<실시예 63> 메틸 3-[2-{2-(2-하이드록시-2-페닐에틸아미노)에톡시}-3-피리딜]프로피오네이트의 제조

실시예 62을 메탄올에 녹이고 PtO₂(5 mol %)를 가하고 수소 기류하에 (60 Psi) 2 시간 동안 반응시킨 후 여과하여 목적물을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 8.90(m, 1H, ArH), 8.53 (s, 1H, ArH) 8.11(s, 1H, ArH), 7.35-7.26(m, 5H, ArH), 4.55 (m, 1H, CHOH), 4.10(brs, 2H), 3.60(s, 1H, CH₃O), 3.2-3.00(m, 4H, CH₂N), 2.95-2.55(m, 4H, CH₂).

<실시예 64> (R)-메틸 ( E )-3-[2-{2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노)에톡시}-3-피리딜]프로페노에이트의 제조

¹H NMR(CDCl₃) δ 8.15(m, 1H, ArH), 7.85(d, 1H,J= 16.6 Hz), 7.75(m, 1H, ArH), 7.30-6.90(m, 5H, ArH), 6.60(d, 1H,J= 16.6 Hz, vinylic), 4.80(m, 1H,CHOH), 4.50(t, 2H,J=6.6 Hz, CH₂O), 3.60 (s, 1H, OCH₃), 3.20 -2.85(m, 4H, CH₂N).

<실시예 65> (R)-메틸 ( E )-3-[2-{2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노)에톡시}-3-피리딜]프로피오네이트의 제조

실시예 64 화합물을 무수 메탄올에 녹여 PtO₂(5 mol%) 가하고 수소 (H₂, 60 psi) 기류하에 2 시간 동안 반응시킨 후 여과하고, 감압하에서 용매를 제거한 다음 관 크로마토그라피를 사용하여 목적화합물을 (수율 = 95%) 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 8.15(m, 1H, ArH), 7.75(m, 1H, ArH), 7.30-6.90(m, 5H, ArH), 4.80(m, 1H, CHOH), 4.50(t, 2H,J=6.6 Hz, CH₂O), 3.60 (s, 1H, OCH₃), 3.2-2.90(m, 4H, CH₂N), 2.75-2.55(m, 4H, CH₂).

<실시예 66> (S)-3-[3-(2-하이드록시-3-페녹시프로필아미노]뷰틸-2-피리딘카보나이트릴의 제조

실시예 31의 광학활성이 있는 물질을 출발물질로 사용하여 제조하였다.

¹H nmr (CDCl₃, 200MHz) δ 8.55 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 3H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 2.97- 2.70 (m, 5H), 2.32 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H)

m/s 326 ((M⁺+1, 16), 188 (100), 159 (38)

<실시예 67 및 68> ( S,S )-3-[3-(2-하이드록시-3-페녹시프로필아미노]뷰틸-2-피리딘카보나이트릴 및 ( S,R )-3-[3-(2-하이드록시-3-페녹시프로필아미노]뷰틸-2-피리딘카보나이트릴의 제조

실시예 66의 부분입체이성질체 혼합물 (diastereomeric mixture)을 염화 메틸렌 용매에 녹이고, 다이tert-부틸 다이카보네이트를 2 당량 가하여 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응혼합물은 농축하고, 1차 관 크로마토그라피로 정제한다. 이 때는 박층 크로마토그라피에서 전혀 분리가 일어나지 않으며, 1차 정제된 부분입체혼합물을 HPLC로 분석 후, RP-18 (Merck Lobar) 컬럼으로 분리하였다.

여기서 분리된 실시예 67의 Boc 화합물 (14.2 min), 실시예 68의 Boc 화합물 (16.2 min)을 각각 염화 메틸렌에 녹이고 트리플루오로 아세트산을 (10 당량) 가하여 실온에서 12 시간 반응시키고 중탄산 소다 용액으로 중화하여 분리된 유기층을 건조, 농축 후 관 크로마토드라피에 의하여 광학적으로 순수한 실시예 67 및 실시예 68 화합물을 얻었다.

<실시예 69> (R)-1-[3-(2-메톡시-3-피리딜)-1-메틸프로필아미노]-3-페녹시-2-프로판올의 제조

실시예 26의 광학활성이 있는 물질을 출발물질로 사용하여 제조하였다.

¹H nmr (200 MHz, CDCl₃) δ 8.01 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 6.99 - 6.90 (m, 3H), 6.83 - 6.77 (m, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.94 - 2.58 (m, 5H), 2.28 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

m/s 330 (M⁺, 3), 315 (3), 194 (53), 193 (64), 58 (100)

<실시예 70> ( S )-메틸 5-[3-(하이드록시-3-페녹시프로필아민)뷰틸]니코티네이트의 제조

실시예 48의 광학활성이 있는 물질을 출발물질로 사용하여 제조하였다.

¹H nmr (200 MHz, CDCl₃) δ 9.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.99 - 6.89 (m, 3H), 4.00 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.85 - 2.69 (m, 5H), 2.22 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3H)

<실시예 71 및 72> (S,R)-메틸 5-[3-(하이드록시-3-페녹시프로필아민)뷰틸]니코티네이트 및 (S,S)-메틸 5-[3-(하이드록시-3-페녹시프로필아민)뷰틸]니코티네이트의 제조

상기 실시예 67 및 68과 같은 방법으로 Boc 유도체를 합성한 후 분리, 정제하여 얻었다.

실시예 71의 BOC 화합물 (S,R; 31 분)

¹H nmr (200 MHz, CDCl₃) δ 9.05 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 8.60 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 6.99 - 6.86 (m, 3H), 4.11 - 3.91 (brm, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.41 (br, 2H), 2.65 (t,J= 8.0 Hz, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (d,J= 6.8 Hz, 3H).

실시예 72의 Boc 화합물 (S,S; 27.4 분)

¹H nmr (200 MHz, CDCl₃) δ 9.06 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.58 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.10 (t,J= 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 3H), 4.13 - 4.02 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (br, 2H), 2.67 (t,J= 7.9 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.21 (d,J= 6.4 Hz, 3H).

분리된 실시예 71의 BOC 화합물은 염화 메틸렌에 녹이고 트리플루오로 아세트산을 (10 당량) 가하여 실온에서 12 시간 반응시키고 중탄산 소다 용액으로 중화하여 분리된 유기층은 관 크로마토그라피에 의하여 정제된 목적 화합물을 (실시예 71, 수율 = 85%) 얻었다.

실시예 71:¹H nmr (200 MHz, CDCl₃) δ 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 3H), 4.01 - 3.89 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.85 - 2.62 (m, 7H), 1.67 (m, 2H), 1.08(d, J = 6.3 Hz, 3H)

ms 358 (7.8, M⁺), 221 (100), 194 (27.2)

실시예 72:¹H nmr (200 MHz, CDCl₃) δ 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 3H), 4.03 - 3.83 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.97 - 2.60 (m, 7H), 1.68 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H)

ms 358 (5.6, M⁺), 221 (100), 194 (28.8)

<실시예 73> ( R )-메틸 5-[3-(하이드록시-3-페녹시프로필아민)뷰틸]니코티네이트의 제조

실시예 70에서 광학활성이 반대인 출발물질을 사용하여 얻었다.

<실시예 74 및 75> ( R,R )-메틸 5-[3-(하이드록시-3-페녹시프로필아민)뷰틸]니코티네이트 및 ( R,S )-메틸 5-[3-(하이드록시-3-페녹시프로필아민)뷰틸]니코티네이트의 제조

실시예 74의 Boc 화합물 (R,R; 27.4 분) 및 실시예 75의 Boc 화합물 (R,S; 31분)은 상기 실시예 67 및 68과 같은 방법으로 합성하여 분리 후¹H nmr (200 MHz, CDCl₃)로 분석한 결과 0.5 Hz 이내에서 실시예 72의 경우와 모든 피크가 일치하였다.

본 발명의 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 및 경구로 투여될 수 있으며, 하기에 비경구용 제형으로 주사제, 경구용 제형으로 시럽제 및 정제로 제조하였다.

<제제예 1> 주사액제의 제조방법

유효성분 10 mg을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

실시예 1의 화합물 1 g, 염화나트륨 0.6 g 및 아스코르브산 0.1 g을 증류수에 용해시켜서 100 ㎖을 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30 분간 가열하여 멸균시켰다.

상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.

실시예 1의 화합물················1 g

염화나트륨···················0.6 g

아스코르브산··················0.1 g

증류수·····················정량

<제제예 2> 시럽제의 제조방법

본 발명의 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체의 산부가염 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분 2%(중량/부피)로 함유하는 시럽은 다음과 같은 방법으로 제조한다.

피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체의 산부가염, 사카린, 당을 온수 80 g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르브산 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100 ㎖가 되게 하였다.

상기 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.

실시예 1의 화합물의 산부가염············ 2 g

사카린 ····· ·················0.8 g

당 ························ 25.4 g

글리세린······················ 8.0 g

향미료 ······················ 0.04 g

에탄올 ·······················4.0 g

소르브산 ······················0.4 g

증류수 ·······················정량

<제제예 3> 정제의 제조방법

유효성분 15 mg이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조한다.

실시예 1의 화합물 250 g을 락토오스 175.9 g, 감자전분 180 g 및 콜로이드성 규산 32 g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160 g, 활석 50 g 및 스테아린산 마그네슘 5 g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.

상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.

실시예 1의 화합물··············· 250 g

락토오스 ···················175.9 g

감자전분 ····················180 g

콜로이드성 규산 ················ 32 g

10% 젤라틴 용액

감자전분 ····················160 g

활석 ······················ 50 g

스테아르산 마그네슘 ··············· 5

<실험예 1> β ₃ -아드레날린 수용체와의 선택적 결합력

본 발명의 화합물들의 β₃-수용체와의 결합력을 알아보기 위해 하기의 실험을 실시하였으며 그 결과를 하기표 4에 나타내었다.

먼저, 구입한 RB-HBETA3 세포막 (10 μg, Receptor biology, MD, USA)을 50 mM HEPES (pH 7.5), 4 mM MgCl₂, 0.004 % BSA 존재하에 [¹²⁵I] 아이오도사이아노핀돌올 (iodocyanopindolol)로 처리하고 총용적 0.1 ml로 하여 37 ℃에서 90분간 방치하였다. 비특정적인 결합 (nonspecific binding)을 측정하기 위하여 프로프란놀올 (Propranolol, 1 mM)을, 나머지 β₁아드레날린 수용체를 포화시키기 위하여 0.1 μM 프로프란놀올을 사용하였다. 이 혼합물을 PF/A 필터로 여과하고 50 mM Tris/Cl, pH 7.4, 4 mM MgCl₂로 세척하였다. 결합율은 γ선을 측정하여 결정하였다.

β₁(CRM-009, 27 μg) 및 β₂(CRM-010, 30 μg) 수용체를 발현시킨 Sf9 baculovirus systems (NEN, MA, USA) [³H]CGP로 75mM Tris/Cl (pH 7.4), 12.5 mM MgCl₂, 2 mM EDTA 완충용액에서 β₁아드레날린 수용체를 포화시킨 지방세포를 60 분간 27 ℃에서 처리하였다. 비특정적인 결합 (nonspecific binding)을 측정하기 위하여 프로프란놀올 (1 mM)을 사용하였다. 이 혼합물을 PF/A 필터로 여과하고 50 mM Tris/Cl, pH 7.4, 4 mM MgCl₂로 세척하였다. 결합율은 β선을 측정하여 IC₅₀(μM)로 나타내었다. 대조군으로 BRL35135와 CL316243을 사용하였다.

표 4에서 볼 수 있듯이, 대조군은 β₃-아드레날린 수용체와 50% 결합시키기 위해 1 μM 이상 농도의 화합물이 필요한 반면, 본 발명의 화합물 중 실시예 3, 14, 17, 19, 20, 23, 26, 28, 31, 33, 39, 42, 48, 50, 52, 53, 59, 66, 68 및 70의 화합물은 0.50 μM 이하의 농도로도 충분하다. 즉, 본 발명의 화합물은 대조군의 화합물에 비해 선택적으로 β₃-아드레날린 수용체와 결합함을 알 수 있다.

시험물질	결합시험IC₅₀	시험물질	결합시험IC₅₀
BRL 35135	1.47	35	3.31
CL316243	1.17	37	0.08
1	23.53	39	0.13
2	7.17	40	0.65
3	0.40	41	11.58
4	0.85	42	0.17
5	-	43	2.03
7	52.64	44	0.99
8	21.34	45	1.29
9	36.59	46	0.62
10	6.96	47	1.56
11	5.35	48	0.12
13	0.64	49	1.18
14	0.020	50	0.18
15	13.09	51	1.08
16	3.80	52	0.64
17	0.20	53	0.19
18	0.62	56	37.28
19	0.09	57	1.20
20	0.15	58	1.17
21	3.76	59	0.37
22	1.37	66	0.12
23	0.12	67	2.21
24	0.84	68	0.12
26	0.10	69	6.71
27	87.35	70	0.03
28	0.11	71	1.28
29	63.04	72	1.15
30	32.86	73	2.95
31	0.10	74	4.57
33	0.22	75	1.10
34	0.72

<실험예 2> 지방분해 효과

본 발명의 화합물들의 지방분해 효과를 알아보기 위해 하기 실험을 실시하였고, 그 결과를 하기표 5에 나타내었다.

SD 랫트의 수컷으로부터 지방조직을 분리하고 콜라게나제 (collagenase)로 처리하여 지방세포를 얻어 표준 방법으로 배양하였다. 기존의 최대의 지방분해 효과를 나타내는 3x10^-6M의 아이소프레날린 (isoprenaline)을 사용하여 얻었다. 상등액을 취하고 WAKO NEFA-C 분석 킷트 (Alpha Laboratories)로 유리지방산을 측정하였다. 같은 농도의 약물로 처리하여 얻은 유리지방산을 대조군으로 아이소프레날린을 사용하여 얻은 유리지방산 양의 비로표 5에 나타내었다.

실험예 1 및 실험예 2의 결과를 종합해보면, 본 발명의 화합물에서 실시예 9, 10, 11, 13, 44, 46, 47, 52 및 59의 화합물은 대조군 화합물인 아이소프레날린과 유사하게 또는 그 이상의 우수한 지방분해 효과가 나타났다. 특히, 실시예 13, 37, 42, 46, 47, 52 및 59의 화합물, 즉 A가 할로겐 화합물로 치환된 페닐기 또는 페닐옥시메틸기이고, R이 메틸기이고, Y가 메틸렌기이고, G가 수소, 사이아노기, 메틸카복스아마이드기, 또는 카복실에스테르기인 화학식 1의 화합물은 선택적으로 β₃-아드레날린 수용체에 결합하여 기존의 지방분해 효과를 갖는 화합물과 유사한 또는 그 이상의 효과를 나타냄을 알 수 있었다.

시험물질	상대적지방분해치	시험물질	상대적지방분해치
아이소프레날린	1.00	35	0.54
1	-	37	0.99
2	-	39	0.65
3	-	40	0.56
4	-	41	0.91
5	0.25	42	0.92
7	0.15	43	-
8	0.56	44	1.26
9	1.21	45	0.94
10	1.08	46	1.19
11	1.13	47	1.15
13	1.05	48	-
14	0.68	49	-
15	0.68	50	-
16	0.77	51	0.82
17	-	52	1.11
18	-	53	0.60
19	0.83	56	0.56
20	0.79	57	-
21	-	58	-
22	-	59	1.11
23	-	66	0.91
24	0.71	67	-
26	0.63	68	-
27	0.79	69	-
28	0.68	70	0.96
29	0.62	71	-
30	0.71	72	-
31	-	73	-
33	0.58	74	-
34	-	75	-

<실험예 3> 혈당강하 및 몸무게 감소 효과

상기 실험예 1에서 β₃-아드레날린 수용체와 강한 결합을 하는 화합물인 실시예 3, 14, 37, 42, 52, 53, 59, 68 및 71을 취하여 당뇨, 비만 증세를 보이는 실험용 쥐에 각각 투여한 결과 혈당치 및 몸무게의 변화를도 1및도 2에 나타내었다.

약물은 0.25 % w/v 메틸 셀룰로오스 (methyl cellulose)에 실시예 31, 48, 또는 59의 화합물을 녹여 제조하였고, 대조군으로 BRL35135을 녹여 약물을 제조한 후 5mg/kg/day의 용량으로 13일간 경구 투여하였다. 혈액은 안저정맥에서 1, 3, 5, 7, 및 10일째에 채취하였다 (10-15 μg). 약물투여는 오전 10시, 혈액채취는 오후 2시에 행하였다. 채취된 혈액은 얼음위에서 즉시 2.5 mg/ml의 소듐 플로라이드 (sodium fluoride)와 2% 소듐 헤파린 (sodium heparin)을 포함한 생리식염수로 1:5로 희석한 뒤 실온에서 원심분리하였다 (2 분, 10,000xg). 상등액을 사용하여 혈당은 글루코오스 분석기 2 (Glucose Analyzer, Beckman Instruments, Portville, CA)로, 인슐린은 Rat Ultrasensitive Insulin ELISA Kit (ALPCO, Windham, NH)로 측정하였다. 이 과정에서 5일동안의 쥐의 체중변화도 관찰하였다.

도 1에서 볼 수 있듯이, 혈당은 용매군의 경우에는 점차 증가하는 반면, 대조군 화합물인 BRL35135, 실시예 31, 48 또는 59의 화합물을 함유한 약물을 투여한 경우에는 혈당치는 급격히 감소하여 투여한 지 13일째에 최소의 혈당치를 나타내었다. 이들 화합물은 혈당강하 효과가 뛰어나므로, 당뇨, 비만, 고인슐린혈증을 포함한 내분비관계 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.

도 2의 쥐의 몸무게 변화 결과를 보면, 용매군을 투여한 경우에는 약 5g 증가하고, 대조군의 화합물을 유효성분을 포함하는 약물을 투여한 경우에는 약 2g 증가하였으나, 실시예 3, 42, 52, 53 및 71의 화합물을 포함한 약물을 투여한 경우에는 증가하는 몸무게는 1g 이하였으며, 특히 실시예 42의 화합물은 약 1g이상 몸무게가 감소하는 결과를 얻었다. 이는 기존의 공지의 화합물인 CL316243보다 우수한 체중감소 효과로 본 발명의 화합물은 비만 치료제로서도 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.

<실험예 4> 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험

한편 화학식 1의 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.

6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 군당 2 마리씩의 동물에 실시예 3, 14, 37, 42, 52, 59, 68 및 71로부터 얻어진 화합물을 각각 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 현탁하여 1g/㎏/15㎖의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 시험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상 및 체중변화 등을 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다. 시험 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 동물도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 실험된 화합물은 모두 랫트에서 1000 mg/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며 경구 투여 최소치사량 (LD₅₀)은 1000 mg/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.

이상에서 상세히 살펴 본 바와 같이, 본 발명의 피리딘을 포함하는 β-아미노아코올 유도체는 혈당강하 효과가 우수하며 몸무게를 감소시키는 효과가 있어 비만증 치료제로 사용이 가능하며, 또한 혈중의 고밀도 지질단백콜레스테롤 (HDL cholesterol)의 농도를 높히고 트리글리세라이드 (triglyceride)의 농도를 높혀 동맥경화를 치료하거나 예방할 수도 있다. 뿐만 아니라 고인슐린혈증의 치료에도 사용될 수 있다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는, 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.

화학식 1

상기식에서,

A는 할로겐 원소 또는 할로알킬기가 치환되거나 또는 치환되지않은 페닐; 싸이오펜; 페닐옥시메틸; 나프틸옥시메틸; 또는 바이페닐옥시메틸기를 나타내며,

R은 수소, 또는 C_1-4의 알킬기를 나타내며,

Y는 메틸렌, 또는 산소를 나타내며,

G는 수소; 할로겐 원소; C_1-3의 알킬; 알콕시; 아미노; 사이아노; 페닐기가 치환된 유레아; 페닐 또는 C_1-3의 알킬기가 치환된 카복스아마이드; 카복실에스테르; 알콕시카보닐메틸옥시; 알콕시카보닐알킬기; 알콕시카보닐아크릴 및 테트라졸기로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기를 나타내며,

화학식 1의 화합물은 광학이성질체를 모두 포함한다.
제 1항에 있어서,

A는 불소 또는 염소로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐; 또는 페닐옥시메틸을 나타내며,

R은 수소, 또는 메틸기이며,

Y는 메틸렌을 나타내며,

G는 사이아노, 또는 카복실에스테르를 나타내며, 화학식 1의 화합물은 광학이성질체를 모두 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는, 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염.
구조식 (II)의 화합물과 구조식 (III)의 화합물을 축합반응시키고, 유기금속 촉매를 이용한 수소첨가반응을 통하여 화합물(I)을 얻는 제 1항의 화학식 1로 표시되는, 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체의 제조방법.

반응식 1

상기식에서, A, R, Y 및 G는 상기에서 정의한 바와 같고, 구조식 (III)의 화합물 및 구조식 (I)의 화합물은 광학이성질체를 포함한다.
2-플루오로피리딘에 아미노에톡시기를 도입하고 에폭사이드와 반응시킨 후, 시아노기 또는 카복실에스테르기를 도입시켜 화합물(I)을 얻는 제 1항의 화학식 1로 표시되는, 피리딘을 포함한 β-아미노알코올 유도체의 제조방법.

반응식 2

상기식에서, A 및 G는 화학식 1에서 언급한 바와 같고, X는 할로겐 원소이고, Z는 수소이고, Y는 산소이며, R은 수소이다.
제 1항의 화합물을 유효성분으로 하는 당뇨, 비만 및 고인슐린혈증으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환의 치료제용 약학적 조성물.