KR100359676B1 - 벤조일구아니딘및이의제조방법 - Google Patents

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Abstract

명세서에 기술된 일반식(I)의 신규 화합물은 통상적으로 제조될 수 있으며 의약 물질로서 사용된다.

Description

신규한 벤조일 구아니딘, 이의 제조방법 및 약제에 있어서의 이의 용도
본 발명은 신규한 벤조일 구아니딘 유도체, 이의 제조방법 및 약제의 제조시 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 한 측면에 따라서, 본 발명자는 하기 일빈식(I)의 화합물 및 이의 산-무가염을 제공한다.
상기식에서,
A는 질소원자를 경유하여 벤조일 구아니딘 시스템에 결합된
중 하나이고,
R1은 F, Cl, CF3, R'-SO2- 또는 R'-NH-SO2-(여기서, R'는 C1-5-알킬, 할로겐- 또는 페닐-치환된 C1-5알킬이고; 페닐 그룹은 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있다)이며,
R2는 일반식
R3, R4및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-4-알킬이거나, R4및 R4'는 또한 페닐, 벤질 및 C3-7-사이클로 알킬이고;
R5, 및 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시 또는 할로겐이며;
R7은 수소, C1-4-알킬, 벤질 또는 벤질옥시이고;
R8및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-4-알킬, 페닐 또는 할로겐이며;
R10은 수소, 또는 페닐 또는 메틸-, 메톡시- 또는 할로겐- 치환된 페닐로 또한 치환될 수 있는 C1-6-알킬이고;
R11및 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며 수소, 메틸, 메톡시, 페닐, 벤질, 니트로, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, NR10R13, 1-피롤리디닐, 1-피라졸리닐, 1-이미다졸리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐 또는 카바모일이며;
R11은 또한 메틸, 메톡시, 할로겐 CF3및 CN 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 치환체를 수반할 수 있는 이들 시스템에 축합된 벤젠 환일 수 있고;
R13은 수소, 할로겐 또는 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시로 또한 치환될 수 있는 C1-4알킬이며;
E 및 G는 동일하커나 상이할 수 있고, N 또는 CH이며;
m은 2,3,4,5 또는 6이고;
n은 O 또는 1이며;
p는 2,3 또는 4이다.
상기 정의중 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알킬렌 그룹은 직쇄 또는 측쇄될 수 있다. "저급 그룹"은 1 내지 4개, 특히 1 내지 3개 및 더욱 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 지닌다.
할로겐중, 불소, 염소 및 브롬 및 특히 불소 및 염소가 바람직하다. 바람직한 불포화된 탄화수소 그룹은 알킬 및 프로파르길이다. m은 바람직하게는 2,3 또는 4인 반면, p는 바람직하게는 2 또는 3이다.
본 발명은 광학적으로 순수하거나 이의 혼합물 형태인 모든 입체이성체 및 시스/트랜스-이성체 형을 포함한다.
통상적으로 그룹 R2-A는 대표적인 구조
를 지니며 A가 질소 원자를 경유하여 그룹 R2에 결합될 경우, 일반적으로 그룹 A는 R2로부터의 결합이 일반식(II'), (III') 및 (IV')에서와 같이 탄소원자로부터 개시하도록 존재한다.
본 발명의 신규 화합물은 본 발명의 추가의 특징을 포함하는 다양한 방법으로 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 예는 하기 a) 내지 c)의 방법을 포함한다; 즉,
a) 일반식(XVI)의 화합물을 일반식(XVII)의 아민과 반응시킨다.
R2- A - H (XVII)
상기식에서,
R1및 R2는 진술한 바와 같다.
상기 반응(a)에서, 이 반응은 일반적으로 승온에서 극성 용매 또는 용매의 혼합물, 가능하게는 무수 상태, 특히 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아미드 및 바람직하게는 트리에틸아민, N-메틸피페리딘 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 수행한다.
b) 결합을 또한 라디칼 R2의 다른 질소들 사용하여 생성시킴으르써, R2가 일반식(II), (III) 또는 (IV)의 그룹을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, R2가 일빈식(II)인 화합물은 구조식(XVIII)의 아민을 일빈식(XIX)의 퀴나졸론 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서,
A'는 질소원자를 경유하여 일반식(II'), (III') 또는 (IV')중 R2그룹에 결합된 그룹 A이고,
R1은 전술한 바와 같다.
c) 일반식(XX)의 화합물을 구아니딘과 반응시킨다.
상기식에서,
R은 지금 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고,
R1, R2및 A는 전술한 바와 같다.
반응(c)에서, 이 반응은 R이 전슬한 바와 같은 에스테르로 한정되며, 당해 분야의 숙련가는 편리하게는 메틸- 또는 에틸에스테르, 또는 반응에 영향을 미치지 앉거나 형성될 때 문제를 야기시키지 않을 알콜을 생성하는 에스테르와 같은, 제조하기 용이한 에스테르를 사용할 수 있다.
반응을 위한 용매로서 에스테르 그룹 중에 또한 포함된 알콜을 사용함이 바람직한데, 즉 메탄올 중에서 일반식(XX)의 메틸에스테르를 이의 비점 온도에서 반응시킨다. 이 방법이 본 발명에 따른 화합물을 제조하는데 가장 적합하다.
일반식(I)의 화합물이 입체이성제 또는 다른 이성체형으로 존재할 경우, 상응하는 출발물질이 사용된다. 한편, 제조 동안 생성될 수 있는 혼합물을 이의 성분들로 분리시킬 수 있다.
이미 공지되어 있지 않은 출발물질은 통상적인 방법으로 수득할 수 있다. 예를 들어, 일반식(XVI) 또는 (XVII)의 N-아미디노-카복스아미드 대신에 상응하는 에스테르를 사용한 경우, 일반식(XX)의 출발물질이 수득된다.
일반식(I)의 화합물은 약제학적 조성물중 활성 물질로서 사용되거나 이와 같은 활성물질을 제조하기 위한 중간체로서 사용될 수 있다. 이들 물질중, 신규 화합물은 Na+/H+- 및 Na+/Li+- 교환을 억제한다. 본 발명에 따른 활성 물질은 고혈압 치료제, 점액용해제, 이뇨제 및 암정지제(cancerostaics)로서 사용될 수 있으며; 이는 또한 허혈(예: 심장, 대뇌, 위장, 폐 및 신장 허혈, 간의 허혈 또는 골격근조직의 허혈)과 연관된 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 상응하는 질병은 예를 들면, 관상동맥성 심장병, 협심증, 폐 순환에 있어서의 색전증, 급성 또는 만성 신부전증, 만성의 신부전증(chronic kidney insufficiency), 대뇌 경색증(예: tPA, 스트렙토키나제 및 우로키나제등과 관련하여, 혈관 폐쇄가 개방된 후 뇌 영역 전체의 혈액의 재-순환에 이은), 뇌에서의 급성 및 만성 혈류 질병을 포함한다. 허혈성 심장(예: 협심증 또는 심경색증의 발발 이후)의 레퍼퓨젼(reperfusion)시 영향 받은 영역내 심근 세포에 회복불가능한 손상이 유발될 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 상기 경우에 심장 보호용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 신규 화합물은 최소한의 부작용으로 특징지워지며, a1- 및/또는 a2-효과의 실제적인 부재가 특히 주목할만 하다.
허혈과 관련한 적용-분야는 또한 이식체에 대한 손상의 예방(예:삽입술 도중 및 이후 이식된 기관에 대한 보호)을 포함하며, 이는 이식술과 연관되어 일어날 수 있다.
활성 물질은 플레인(plain) 또는 피복 정제, 캡슐제, 입제, 주사액 또는 가능하게는 비내 투여된 제제와 같은 통상적인 제형으로 투여될 수 있으며 단위 용량당 활성 물질의 양은 일반적으로 1 내지 200㎎, 바람직하게는 20 내지 100mg 범위이다.
상기 약제학적 형태는 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 하기 비-제한적 실시예로 예시된다.
약학 실시예
1.정제(조성)
2. 젤라틴 캡슐제
캡슐제 성분은 본 발명에 따른 화합물 50.0㎎ 및 옥수수 전분 150.0㎎으로 이루어진다.
하기 표는 일반식(Ia)로부터 유도된 화합물을 나열한 것이다:
하기의 합성 실시예는 본 발명의 양태를 나타낸다.
실시예 1
N-[2-(4-아미노-6,7-디메톡시)퀴나졸리닐]-N'-[1-(4-(N-아미디노-카바모일)-2-메틸설포닐]페닐]-N,N'-디메틸-1,2-디아미노에탄-하이드로클로라이드
(a) 11.65g의 N-[(4-아미노-6,7-디메톡시)-2-퀴나졸리닐]-N,N'-디메틸-1,2-디아미노에탄(40mmol), 99g의 4-클로로-3-메틸설포닐-벤조산 메틸에스테르(40mmol) 및 6.1ml의 트리에틸아민을 디메틸실폭사이드 55ml 중에서 2시간 동안 80℃로 반응시킨다. 냉각시킨 후, 90ml의 물을 가하고 반응 산물이 침전되면 흡입 여과로 수집하고 이 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용한다.
수율:고체 물질 14.7g
(b) 단계(a)에서 수득한 14.7g의 에스테르를 200ml의 디메틸포름아미드 중에 현탁시키고, 11.9g의 구아니딘 하이드로클로라이드, 90ml의 메탄올 및 2.9g의 나트륨의 여과된 구아니딘 용액과 반응시키고 30분간 교반하면서, 환류(100℃ 오일욕)시키면, 이 동안 메탄올이 증류된다. 반응 혼합물을 잔사로 농축시키고 에틸 아세테이트 70/이소프로판올 30/디메틸포름아미드 10/암모니아 5를 사용한 실리카 겔 위에서 정제한다. 수득된 생성물을 아세톤/디메틸포름아미드 중에 용해하고 이의 디하이드로클로라이드로 전환시킨다.
수율:l6.2g,
융점: > 250℃
실시예 2
N-[2-(4-아미노-6,7-디메톡시)퀴나졸리닐]-N'-[1-4-(N-아미디노-카바모일)-2-메틸-설포닐]페닐]-N,N-피페라진-디하이드로클로라이드
a) 5.8g(19.44mmol)의 4-피페라지닐-3-메틸-설포닐-벤조산 메틸에스테르, 4.65g(19.44mmol)의 1-아미노-3-클로로-6,7-디메톡시 퀴나졸린 및 2.02g(20mmol)의 트리에틸아민을 115ml의 아밀알콜 중에 1.5시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 생성물을 침전시켜 흡입여과로 수집한다(6.37g).
b) 단계 a)에서 수득된 2.06g(4mmol)의 에스테르를 40ml의 디메틸포름아미드중 1.91g(20mmol)의 구아니딘 하이드로클로라이드 및 20mmol의 수소화나트륨으로부터 수득된 구아니딘 용액에 가한다. 수득되는 혼합물을 100 내지 110℃까지 질소하에 2시간 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물의 불용성 부분을 여과하고 여액을 잔사로 농축시키며 에틸 아세테이트 70/이소-프로판올 30/암모니아 5를 사용한 실리카 겔 위에서 정제한다.
하이드로클로라이드 용액중, 1.2g의 표제 화합물의 융점은 240 내지 243℃이다.
하기 표에 나타낸 화합물은 상기 실시예 및/또는 명세서내 데이타에 따라 수득될 수 있다.
표 1
표 2
표 3
표 4
표 5
표 6
표 7
표 8
표 9
표 9a
표 10
표 11
상기식에서,
R14및 R15는 각각 R3및 R4그룹이나, 함께는 또한
표 12
표 13
표 14

Claims (8)

  1. 일반식(I)의 화합물 및 모든 개개의 입체이성체 또는 시스/트랜스-이성체 및/또는 이러한 이성체들의 혼합물.
    상기식에서,
    A는 그룹 -CmH2m-NR4-, -CmH2m-NR4-CpH2p-NR4'-, -NR4-CmH2m=NR4',
    중 하나이고;
    R1은 F, Cl, CF5, R'-SO2- 또는 R'-NH-SO2-(여기서, R'는 C1-5-알킬, 할로겐- 또는 페닐-치환된 C1-5알킬이고; 페닐 그룹은 할로겐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 치환체를 포함할 수 있다)이며;
    R2는 일반식
    R3, R4및 R4'는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 또는 C1-4-알킬이거나, R4및 R4'는 또한 페닐, 벤질 또는 C3-7-사이클로알킬이고;
    R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시 또는 할로겐이며;
    R7은 수소, C1-4-알킬, 벤질 또는 벤질옥시이고;
    R8및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-4-알킬, 페닐 또는 할로겐이며;
    R10은 수소이거나, 페닐 또는 메틸-, 메톡시- 또는 할로겐- 치환된 페닐로 또한 치환될 수 있는 C1-6-알킬이고;
    R11및 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 메틸, 메톡시, 페닐, 벤질, 니트로, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, NR10R13, 1-피롤리디닐, 1-피라졸리닐, 1-이미다졸리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐 또는 카바모일이며;
    R11은 또한 메틸, 메톡시, 할르겐, CF3, 및 CN 그룹으로부터 선택된 3개 이하의 치환체를 수반할 수 있는 이들 시스템에 축합된 벤젠 환일 수 있고;
    R13은 수소, 할로겐, 또는 페닐, 페녹시 또는 벤질옥시로 또한 치환될 수 있는 C1-4알킬이며;
    E 및 G는 동일하거나 상이할 수 있고, N 또는 CH이며;
    m은 2,3,4,5 또는 6이고;
    n은 O 또는 1이며;
    p는 2,3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 일반식(II') 내지 (XV')의 그룹이고, R3, R4및 R4'가 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 또는 C1-3-알킬 그툽인 일반식(I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 일반식(XI)의 그룹이고; E 또는 G가 질소원자인 일반식(I)의 화합물.
  4. A 및 R2가 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(Ia)의 화합물.
  5. 생리학적으로 허용되는 희석제, 부형제 및/또는 담체와 혼합된 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  6. 약제학적 조성물의 제조시 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  7. 허혈, 대뇌 경색증, 뇌의 급성 및 만성 순환 질병을 치료하고, 심장을 보호하며 이식체에 대한 손상 방지를 위한, 고혈압 치료제, 점액용해제, 이뇨제 및 암정지제(cancerostatic)로서의 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  8. (a) 일반식(XVI)의 화합물과 일반식(XVII)의 아민을 반응시키거나,
    (b) 일반식(XVIII)의 화합물을 구조식(XIX)의 화합물과 반응시키거나,
    (c) 일반식(XX)의 화합물과 구아니딘을 반응시킨 후, 필요하고/하거나 바람직할 경우, 수득된 생성물을 입체적으로 상이한 형태로 분리하고/하거나 수득된 일반식(I)의 염기를 산-부가염으로 전환시키거나 수득된 염을 유리 염기로 전환시킴을 포함하여, 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따른 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서,
    R1, R2및 A는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    A'는 일반식(II'), (III') 또는 (IV')에서와 같이 R2에 질소를 통하여 결합되는 그룹 A이고,
    R은 저급 알킬 또는 벤질 그룹이다.
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ZA (1) ZA948670B (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
DE69919349T2 (de) * 1998-03-23 2005-01-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl- und n-amidinopiperidinyl-derivate
US6239279B1 (en) * 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
AU4952700A (en) 1999-06-03 2000-12-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Pernasal preparations
US6156758A (en) * 1999-09-08 2000-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial quinazoline compounds
IL164703A0 (en) * 2002-04-19 2005-12-18 Cellular Genomics Inc ImidazoÄ1,2-AÜpyrazin-8-ylamines method of making and method of use thereof
AU2003270489A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-29 Cellular Genomics, Inc. 6-ARYL-IMIDAZO(1,2-a)PYRAZIN-8-YLAMINES, METHOD OF MAKING, AND METHOD OF USE THEREOF
WO2004072081A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-26 Cellular Genomics, Inc. Certain 8-heteroaryl-6-phenyl-imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US20060183746A1 (en) * 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005014599A1 (en) * 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7259164B2 (en) * 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
CA2539549A1 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyrrole derivatives as protein kinase inhibitors
EP1858879B1 (en) * 2005-01-14 2012-06-06 Gilead Connecticut, Inc. 1,3-diaryl substituted ureas as modulators of kinase activity
US7777040B2 (en) * 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
TW200800213A (en) 2005-09-02 2008-01-01 Abbott Lab Novel imidazo based heterocycles
CA2714414A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
CN102307581B (zh) 2008-12-08 2016-08-17 吉利德康涅狄格股份有限公司 咪唑并哌嗪syk抑制剂
TWI478922B (zh) 2008-12-08 2015-04-01 Gilead Connenticut Inc 作為脾臟酪胺酸激酶（Ｓｙｋ）抑制劑之咪唑並吡化合物
TW201200518A (en) * 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
US9562056B2 (en) 2010-03-11 2017-02-07 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyridines Syk inhibitors
MD4684B1 (ro) 2013-07-30 2020-03-31 Gilead Connecticut INc. Formulări pe bază de imidazopirazine în calitate de inhibitori SYK
US20160168155A1 (en) 2013-07-30 2016-06-16 Gilead Connecticut, Inc. Polymorph of syk inhibitors
WO2015084992A1 (en) 2013-12-04 2015-06-11 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating cancers
UY35898A (es) 2013-12-23 2015-07-31 Gilead Sciences Inc ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?.
US9290505B2 (en) 2013-12-23 2016-03-22 Gilead Sciences, Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as Syk inhibitors
JP6310144B2 (ja) 2014-07-14 2018-04-18 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド がんを処置するための組み合わせ
CN115028640A (zh) 2017-08-25 2022-09-09 吉利德科学公司 Syk抑制剂的多晶型物
JP2022521413A (ja) 2019-02-22 2022-04-07 クロノス バイオ インコーポレイテッド Ｓｙｋ阻害剤としての縮合ピラジンの固体形態
WO2024086790A1 (en) * 2022-10-21 2024-04-25 Exelixis, Inc. 4,5,6,7-TETRAHYDRO-1H-PYRAZOLO[4,3-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND DERIVATIVES AS USP1 INHIBITORS

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3953476A (en) * 1971-12-27 1976-04-27 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-sulfonylbenzoic acids
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
ES2097409T3 (es) * 1992-09-22 1997-04-01 Hoechst Ag Benzoilguanidinas, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como antiarritmicos.
EP0603650B1 (de) * 1992-12-16 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Aminobenzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
ZA948670B (en) 1995-07-04
PL180302B1 (pl) 2001-01-31
CN1134146A (zh) 1996-10-23
JPH09504535A (ja) 1997-05-06
EP0733046A1 (de) 1996-09-25
CN1056609C (zh) 2000-09-20
PL314188A1 (en) 1996-09-02
DE4337611A1 (de) 1995-05-11
DE59409794D1 (de) 2001-08-02
PT733046E (pt) 2001-10-30
ATE202563T1 (de) 2001-07-15
AU687911B2 (en) 1998-03-05
CA2175838A1 (en) 1995-05-11
EP0733046B1 (de) 2001-06-27
KR960705789A (ko) 1996-11-08
WO1995012584A1 (de) 1995-05-11
NZ274849A (en) 1998-08-26
DK0733046T3 (da) 2001-09-03
US5783576A (en) 1998-07-21
HK1010722A1 (en) 1999-06-25
RU2136659C1 (ru) 1999-09-10
ES2157993T3 (es) 2001-09-01
GR3036642T3 (en) 2001-12-31
CO4290417A1 (es) 1996-04-17
AU7993794A (en) 1995-05-23
TW400319B (en) 2000-08-01

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