KR100357651B1 - 시킴산 및 그의 염의 제조방법 - Google Patents

시킴산 및 그의 염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 빌스마이어 시약을 사용하여 탈수시킴으로써 퀸산 및 그의 유도체로부터 시킴산 및 그의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

시킴산 및 그의 염의 제조방법{Process for the preparation of shikimic acid and its salts}
본 발명은 퀸산, 즉 [1R-(1α,3α,4α,5β)]-(1,3,4,5-테트라하이드록시-시클로헥산카복실산) 및 상응하는 유도체로부터 시킴산(Shikimic acid), 즉 [3R-(3α,4α,5β)]-(3,4,5-트리하이드록시-1-시클로헥센-1-카복실산) 및 그의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
시킴산 및 그의 유도체는 당해 분야에서 널리 공지된 화합물이며, 베스트만(Bestmann, H.J.) 등의 문헌[Angew. Chemie83, 329, 1971], 스나이더(Snyder, C.D.) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc.95, 7821, 1973] 및 그레베(Grewe R) 등의 문헌[Chem. Ber.98, 104, 1965]에 기재된 피리딘중 POCl3또는 상기 스나이더 등의 문헌 및 국제 특허 공개공보 제 WO 98/07685호에 기재된 피리딘중 SO2Cl2을 사용하여 탈수시킴으로써 상응하는 퀸산 유도체로부터 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
탈수제로서 ClCH=N+(CH3)2Cl-(빌스마이어 시약)을 사용하면 당해 문헌에 기재된 것보다 높은 탈수의 위치 선택성이 얻어질 수 있음을 밝혀냈다. 위치 선택성의 정도는 원하는 입체이성체에 대해 50:1 범위로 매우 높으며, 100:1 정도로 높을 수 있다.
따라서, 본 발명은 퀸산 및 그의 유도체로부터 시킴산 및 그의 유도체를 제조하는데 있어서 빌스마이어 시약의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 빌스마이어 시약을 사용하여 퀸산 및 그의 유도체를 탈수시킴으로써 시킴산 및 그의 유도체를 제조하는 방법, 및 마지막으로 반응중에 형성되는 중간물질에 관한 것이다.
본 발명에서는 퀸산 및 그의 유도체로부터 시킴산 및 그의 유도체를 제조하는데 있어서, 탈수제로서 ClCH=N+(CH3)2Cl-(빌스마이어 시약)을 사용함으로써 이제껏 알려져 있는 것보다 탈수가 발생하는 위치에 대한 선택성, 즉 탈수의 위치 선택성을 증가시켜, 궁극적으로는 목적 생성물의 수율을 증가시키고자 한다.
퀸산 유도체는 1-위치에 있는 하이드록시기를 제외한 작용기 하나, 여러 개 또는 전부를 변형시킴으로써 수득할 수 있는 모든 유도체(특히, 카복실기가 보호된 퀸산 유도체 및/또는 3개의 인접한 하이드록시기중 하나 이상이 보호된 퀸산 유도체) 및 상응하는 염을 포함한다. 2개의 인접한 하이드록시기가 보호되는 경우, 이들은 동일한 또는 상이한 보호기에 의해 별도로 보호될 수 있거나 또는 1,2-디올 보호기에 의해 함께 보호될 수 있다. 3번 위치와 4번 위치 또는 4번 위치와 5번 위치에 있는 하이드록시기는 1,2-디올 보호기에 의해 보호될 수 있거나(5번 또는 3번 위치에 있는 하이드록시기는 각각 보호되지 않는다) 상이한 보호기에 의해 보호될 수 있다.
본 발명의 특정한 양태에서 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 빌스마이어 시약으로 탈수시켜 하기 화학식 2의 상응하는 화합물을 형성시킨다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 카복실산 보호기이고,
R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이고,
R3은 수소 또는 하이드록시 보호기이거나,R2와 R3은 함께 1,2-디올 보호기를 형성하고,
R4는 수소 또는 하이드록시 보호기이다.
다수의 카복실산 및 하이드록시 보호기(1,2-디올 보호기를 포함) 및 상응하는 화학적 분해 반응이 당해 분야의 숙련자들에게 공지되어 있으며, 예컨대 그리느(Theodora W. Greene) 등의 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991] 또는 코시엔스키(Philip J. Kocienski)의 문헌[Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994]에 기재되어 있다.
전형적으로 카복실산기는 에스테르기의 형태로 보호된다. 이러한 경우에, R1은 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 2 내지 12의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 12의 알키닐이고, 알킬, 알케닐 또는 알키닐중 어느 하나는 국제 특허 공개공보 제 WO 98/07685호에 정의된 바와 같이 0 내지 3개의 기로 치환될 수 있다. 보다 전형적으로는, 카복실산 보호기 R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 2 내지 6의 알키닐이고, 알킬, 알케닐 또는 알키닐중 임의의 하나는 상기 국제 특허 공개공보에서 정의한 바와 같은 0 내지 3개의 기로 치환될 수 있다. 더욱 전형적으로는, 이러한 보호기 R1은 상기 국제 특허 공개공보에서 정의한 바와 같은 0 내지 2개의 기로 치환된 탄소수 1 내지 8의 알킬이다. 보다 더욱 전형적으로는, R1은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 알킬이다. 가장 전형적으로는, 카복실산 보호기 R1은 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 2-프로필이다.
전형적으로 하이드록시기는 에테르 또는 에스테르의 형태로 보호된다. 따라서, R2, R3또는 R4하이드록시 보호기는 예컨대, 메틸, 치환된 메틸, 에틸, 치환된 에틸, 벤질, 치환된 벤질 또는 치환된 실릴(예: 트리알킬 실릴)이다. 적합한 에스테르의 예는 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 벤조에이트, 카보네이트 및 설포네이트(예: 설페이트), 메탄설포네이트(예: 메실레이트), 벤질설포네이트 및 토실레이트이다.
전형적인 1,2-디올 보호기가 상기 그리느 및 국제 특허 공개공보 제 WO 98/07685호에 기재되어 있으며, 시클릭 아세탈 및 케탈을 형성하는 기, 예컨대 메틸렌, 에틸리덴, 1-3급-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시-페닐)-에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 이소프로필리덴, 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴, 시클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴, 2-니트로벤질리덴; 시클릭 오르토 에스테르, 예컨대 메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리덴, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴; 실릴 유도체, 예컨대 디-3급-부틸실릴렌; 시클릭 카보네이트, 시클릭 보로네이트, 에틸 보로네이트 및 페닐 보로네이트를 포함한다. 바람직한 1,2-디올 보호기는 알킬리덴, 특히 탄소수 1 내지 6의 알킬리덴이고, 이소프로필리덴이 가장 바람직하다.
본 발명의 바람직한 특정한 양태에서, R1이 수소 또는 알킬이거나; R2, R3및 R4가 수소이거나; R2, R3및 R4중 하나 이상이 하이드록시 보호기이거나; 하이드록시 보호기(들)가 아실 및/또는 알킬기(들)이거나; R2와 R3이 함께 알킬리덴기를 나타내거나; R2와 R3이 함께 알킬리덴기를 나타내고 R4가 아실기이거나; R4가 설폰산 잔기이거나; R1이 에틸이고 R2와 R3이 이소프로필리덴이고 R4가 메실인 화학식 1의 화합물을 탈수시킨다.
전형적으로 탈수 공정은 적합한 용매, 바람직하게는 극성 비양자성 용매(예: 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드(DMF))중에 실온 내지 약 100℃, 바람직하게는 50 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 50 내지 80℃의 온도에서 여러 시간동안 빌스마이어 시약을 사용하여 퀸산 또는 그의 유도체를 처리하는 것을 포함한다. 에틸 아세테이트의 경우, 반응 혼합물을 환류하에 가열하는 것이 바람직하다. 빌스마이어 시약은 시판중인 제품이며, 그 자체로 반응내에 투입할 수 있다. 또는, 빌스마이어 시약은 DMF중 POCl3, 옥살릴 디클로라이드 또는 포스겐으로부터 동일한 반응계에서 생성될 수 있다. 후자의 경우에 DMF중 퀸산 또는 그의 유도체의 용액을 과량의 POCl3, 옥살릴 디클로라이드 또는 포스겐과, 바람직하게는 1.1 내지 1.5의 당량으로 실온에서 약 1시간동안 반응시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 약 70℃의 온도로 수 시간동안 가열한다. 실온에서의 반응 동안에 빌스마이어 시약은 3급 하이드록시기와 반응하여, 출발물질이 화학식 1의 화합물인 경우에 하기 화학식 3으로 표시되는 중간물질 화합물을 형성한다:
상기 식에서,
R1내지 R4는 상기 정의된 바와 같다.
70℃까지 추가 가열하는 동안, 중간물질 화합물을 DMF의 제거에 의해 상응하는 시킴산 또는 그의 유도체로 전환시키고, 이어서 반응 혼합물의 중화후에 당해 기술에 널리 공지된 방법을 사용하여 단리 및 정제시킬 수 있다.
전술한 중간물질 화합물을 수성 용매로 처리하면, 3급 하이드록시기가 포밀화된 상응하는 퀸산 유도체가 생성된다. 이들 화합물도 또한 본 발명의 한 양태이다. 화학식 1의 출발물질 화합물의 경우, 화학식 3의 화합물을 거쳐 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다:
상기 식에서,
R1내지 R4는 상기 정의한 바와 같다.
출발물질, 즉 퀸산 유도체에 존재하는 특정한 보호기 및 탈수 반응에 사용되는 특정한 반응 조건에 따라, 보호기는 제거 또는 변형될 수 있으며, 비보호된 또는 부분 보호된 형태의 시킴산이 수득될 수 있다. 원하는 방향으로 반응 조건을 조절하는 것 또는 수득된 화학식 2의 특정한 시킴산 유도체를 화학식 2의 다른 유도체로 변형시키는 것이 당해 분야의 숙련자들에게 알려져 있다.
시킴산 및 그의 유도체는 공지된 산업적 용도를 갖는 중요한 공지 화합물의 합성에서, 특히 약학적 활성 화합물의 합성에서 중간물질이다(예컨대, 국제 특허 공개공보 제 WO 96/26933호 및 제 WO 98/07685호).
하기 실시예는 본 발명을 제한함없이 더욱 상세하게 예시하고 기술한다.
실시예 1
건조시키고 질소로 퍼징시킨 반응기에서 시판중인 빌스마이어 시약(480mmol, 1.2 당량) 61.4g을 에틸 아세테이트 112㎖에 현탁시킨다. 에틸 아세테이트 458㎖중 1-하이드록시-3,4-이소프로필리덴디옥시-5-메실옥시시클로헥산카복실산 에틸 에스테르(3,4-이소프로필리덴-5-메실-퀸산 에틸 에스테르와 동일; 400mmol, 1.0당량) 135.3g의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응이 완료될 때까지(약 3시간동안) 생성된 혼합물을 70 내지 75℃까지 가열한다. 용액을 냉각시킨 후 수산화나트륨 수용액(28%) 330.5g 및 얼음 460g의 혼합물로 급냉시킨다. 탄산수소나트륨과 물을 사용하여 유기층을 세척한다. 조합된 물층을 에틸 아세테이트로 역추출한다. 이어서, 조합된 유기층을 감압하에 농축시키고 잔류물을 뜨거운 메탄올로부터 결정화시킨다. 3,4-이소프로필리덴-5-메실-시킴산 에틸 에스테르 75g(59%)이 수득된다. 융점:103℃.
실시예 2
건조시키고 질소로 퍼징시킨 반응기에서 3,4-이소프로필리덴-5-메실-퀸산 에틸 에스테르(236mmol, 1.0당량) 80.0g을 디메틸포름아미드(DMF) 320㎖중에 용해시킨다. 냉각하에 오염화인(POCl3; 307mmol, 1.3당량) 47.1g을 첨가한다. 생성된 투명한 용액을 60분동안 추가로 실온에서 교반하고, 이어서 반응이 완료될 때까지(약 6시간동안) 60 내지 63℃까지 가열한다. 냉각후에 용액을 3급-부틸 메틸 에테르(TBME) 480㎖, 메틸렌 클로라이드 120㎖ 및 2.5N 수산화나트륨 수용액 500㎖의 혼합물을 사용하여 급냉시킨다. pH 값이 중성이 되게 조절한다. 수성층을 TBME와 메틸렌 클로라이드의 혼합물로 추출한다. 조합된 유기층을 탄산수소나트륨과 물로 세척한다. 유기층을 감압하에 농축시키고 생성물을 뜨거운 TBME로부터 결정화시킨다. 3,4-이소프로필리덴-5-메실-시킴산 에틸 에스테르 42g(55%)이 수득된다. 융점:103℃.
본 발명에 따라, 탈수제로서 ClCH=N+(CH3)2Cl-(빌스마이어 시약)을 사용하여 퀸산 및 그의 유도체로부터 시킴산 및 그의 유도체를 제조함으로써, 이제껏 알려져 있는 것보다 탈수가 발생하는 위치에 대한 선택성, 즉 탈수의 위치 선택성을 높여 목적 생성물의 수율을 높일 수 있다.

Claims (11)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 실온 내지 100℃의 온도하에 극성 비양자성 용매 속에서 빌스마이어 시약(Vilsmeier reagent)으로 탈수시켜 시킴산(shikimic acid) 또는 그의 염을 생성하는 것을 특징으로 하는 시킴산 또는 그의 염의 제조방법:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 카복실산 보호기이고,
    R2는 수소 또는 하이드록시 보호기이고,
    R3은 수소 또는 하이드록시 보호기이거나,
    R2와 R3은 함께 1,2-디올 보호기를 형성하고,
    R4는 수소 또는 하이드록시 보호기이다.
  3. 제 2항에 있어서,
    R1이 수소 또는 알킬인 화학식 1의 화합물을 탈수시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2항에 있어서,
    R2, R3및 R4가 수소인 화학식 1의 화합물을 탈수시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2항에 있어서,
    R2, R3및 R4중 하나 이상이 하이드록시 보호기인 화학식 1의 화합물을 탈수시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    보호기 또는 보호기들이 아실기, 알킬기, 또는 아실기 및 알킬기인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 5항에 있어서,
    R2와 R3이 함께 알킬리덴기를 나타내고 R4가 아실기인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서,
    R4가 설폰산 잔기인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 2항에 있어서,
    화학식 1의 화합물이 3,4-이소프로필리덴-5-메실-퀸산 에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 2항에 있어서,
    에틸 아세테이트중에서 빌스마이어 시약과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 2항에 있어서,
    디메틸포름아미드중에서 POCl3, 옥살릴 디클로라이드 또는 포스겐을 사용하여 동일한 반응계에서 빌스마이어 시약을 형성시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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