KR100342942B1 - 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을함유하는 경구용 마이크로에멀젼 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생체흡수율이 우수한, 카르두스 마리아누스(Carduus marianus) 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을 함유하는 경구용 마이크로에멀젼 조성물에 관한 것이다. 활성성분으로서 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈, 공계면활성제인 유기용매, 계면활성제 및 오일로 이루어진 본 발명의 조성물은 활성성분을 안정한 에멀젼 상태로 포함하여 경구 투여에 의해 상기 활성성분을 생체내에 유용하게 흡수시킬 수 있다.
Description
본 발명은 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을 활성성분으로 함유하는 경구용 마이크로에멀젼 조성물에 관한 것이다.
카르두스 마리아누스 추출물의 주성분인 실리빈은, 흡연, 음주, 과로, 환경오염, 스트레스 또는 간독성 약물로부터 유래되는 간독성 물질로부터 간세포를 보호하고 간조직을 재생시키는 역할을 하는 활성성분이다. 그러나, 실리빈은 물에 대한 용해도가 낮은 난용성 성분으로서 생체흡수율이 20 내지 40%밖에 되지 않는 단점을 갖는 것으로 알려져 있다.
따라서, 실리빈의 용해성을 증가시켜 생체내 흡수를 향상시키고자 폴리에틸렌글리콜과 에탄올 혼액을 이용하여 실리빈을 용해시킨 후 생성혼합액을 폴리소르베이트 수용액에 첨가하여 용액으로 제제화한 예가 대한민국 특허공개공보 제 96-13361 호에 개시되어 있다. 그러나, 이 방법은 실리빈의 용해도를 크게 개선시키지 못할 뿐 아니라 많은 양의 수용액을 필요로 한다는 문제점을 갖는다.
또한, 대한민국 특허공개공보 제 96-777 호는 실리빈의 생체이용률을 2배 이상 증가시킬 수 있는 실리빈 복합체를 개시하고 있으며, 이 제제는 현재 레가론 140캅셀이라는 상품명으로 부광 약품(독일 마다우스(Madaus)사 기술 제공)에 의해 시판되고 있으나, 그 제조공정이 복잡하고 실질적으로 실리빈의 용해성을 개선하는데 한계가 있었다.
이에 본 발명자들은 실리빈을 포함하는 유용한 제제를 개발하기 위해 연구를 계속한 결과, 공계면활성제, 계면활성제 및 오일을 포함하는, 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈 함유 마이크로에멀젼 조성물을 제조하여 경구 투여함으로써 실리빈의 생체흡수율을 월등히 향상시킬 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 생체흡수율이 우수한, 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을 함유하는 경구용 마이크로에멀젼 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 약제와 대조약제의 경구 투여시 흡수시험 결과를 나타낸 그래프이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 활성성분으로서 카르두스 마리아누스 추출물, 또는 이로부터 정제된 실리빈 또는 그 유도체; 공계면활성제인 유기용매; 계면활성제; 및 오일로 이루어진, 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈 함유 경구용 마이크로에멀젼 조성물을 제공한다.
이하에서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 조성물은 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을 안정한 에멀젼 상태로 포함하므로, 이를 경구 투여하면 상기 활성성분이 생체내에 유용하게 흡수될 수 있다.
이하 본 발명의 조성물에 사용되는 각 성분의 특성 및 종류를 설명한다.
(1) 활성성분
본 발명에서 사용되는 활성성분으로는 카르두스 마리아누스 추출물, 또는 이로부터 정제된 실리빈 또는 이의 유도체를 들 수 있다. 실리빈 유도체의 구체적인 예로는 실리크리스틴(silycristin), 실리디아민(silydiamin) 및 이소실리빈(isosilybin) 등을 들 수 있다. 상품화되어 가장 빈용되는 카르두스 마리아누스 추출물은 보통 실리빈을 30% 이상 함유한다.
(2) 공계면활성제
본 발명에서 사용되는 공계면활성제는 양친매성(친수성 및 친유성을 모두 가짐) 용매로서, 에멀젼을 쉽게 분산시킬 수 있는 것이라면 어느 것이나 사용가능하다. 공계면활성제는 활성성분에 대해 제제화에 적합한 용해도를 보조적으로 제공할 뿐만 아니라, 물성면에서 친수성과 친유성을 모두 가지므로 제제의 유화에도 도움을 주어 에멀젼이 균일하게 분산될 수 있도록 하며, 제제의 보존 중에도 활성 성분의 경시변화가 없고 조성의 균일성을 확보할 수 있는 이점을 제공한다. 특히 이러한 목적에 부응하는 공계면활성제로는 에탄올, 프로필렌글리콜(즉, 1,2-디하이드록시프로판), 폴리에틸렌글리콜(특히, 분자량 200 내지 600의), 프로필렌 카보네이트(즉, 4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란), 트랜스큐톨(transcutol: 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르), 글리코퓨롤(glycofurol: 테트라하이드로퓨르퓨릴 알콜 폴리에틸렌글리콜 에테르) 및 디메틸 이소소르비드(즉, 1,4:3,6-디안하이드로-2,5-디메틸-D-글루시톨) 등이 있으며, 특히 디메틸 이소소르비드가 바람직하고, 이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
(3) 계면활성제
본 발명에서 사용되는 계면활성제로는 오일 성분과 공계면활성제를 수중에서 안정하게 유화시켜 안정한 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는, 약제학적으로 허용되는 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성 계면활성제를 포함한 각종의 계면활성제가 사용될 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어 (i) 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 즉, 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 식물성 오일, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 글리콜화된 천연 또는 수소화 피마자유(상품명: 크레모포어(Cremophor) 또는 HCO, 제조회사: BASF),
(ii) 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류, 예를 들면 모노 또는 트리 라우릴, 팔미틸, 스테아릴 또는 올레일의 에스테르(상품명: 트윈(Tween), 제조회사: ICI),
(iii) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(상품명: 미리즈(Myrj), 제조회사: ICI),
(iv) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(상품명: 플루로닉 (Pluronic), 제조회사: BASF),
(v) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(상품명: 폴록사머 (Poloxamer), 제조회사: BASF),
(vi) 디옥틸설포숙신산 나트륨 또는 라우릴 설포산 나트륨,
(vii) 인지질류,
(viii) 프로필렌 글리콜 모노- 또는 디-지방산 에스테르류, 예를 들면 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀리에이트 또는 상품명 미글리올 840(Miglyol 840, 제조회사: Huls)으로 시판되고 있는 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르,
(ix) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물(상품명: 라브라필 엠(Labrafil M), 제조회사: Gattefosse),
(x) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 예를 들면 카프릴/카프르산 모노- 또는 디-글리세라이드(상품명: 임비톨(Imwitor), 제조회사: (Huls)),
(xi) 소르비탄 지방산 에스테르류, 예를 들면 상품명 스판(Span)으로 시판되고 있는 소르비탄 모노라우릴, 소르비탄 모노팔미틸 또는 소르비탄 모노스테아릴,
(xii) 스테롤 또는 그 유도체, 예를 들면 콜레스테롤, 피토스테롤 또는 시토스테롤 등이 있다.
이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 오일 성분의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있다. 이들 중 바람직하게는 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물인 상품명 크레모포어 또는 상품명 HCO, 또는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르류인 상품명 트윈 등을 사용할 수 있다.
(4) 오일
본 발명에서 사용되는 오일은 공계면활성제 및 계면활성제와 잘 혼화되고 수중에서 유화되어 안정한 마이크로에멀젼을 형성시킬 수 있는, 약제학적으로 허용되는 각종의 오일이 사용될 수 있다.
구체적으로는, 예를 들어 (i) 지방산 트리글리세라이드류, 바람직하게는 중급 지방산 트리글리세라이드, 예를 들면 분별된 코코넛 오일(상품명: 미글리올 812N, 제조회사: Huls),
(ii) 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드류, 바람직하게는 올레산의 모노- 또는 디-글리세라이드류,
(iii) 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 특히 탄소수 8 내지 20개의 지방산과 탄소수 2 내지 3개의 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 예를 들면 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀리에이트 또는 에틸 올리에이트,
(iv) 천연 식물성 또는 동물성 오일, 예를 들면 옥수수유, 올리브유, 대두유(soybean oil) 또는 어유(fish oil),
(v) 탄화수소류, 예를 들면 스쿠알렌 또는 스쿠알란,
(vi) 유리지방산류, 바람직하게는 액상의 올레산 또는 리놀레산 등이 있다.
이들은 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있으며, 바람직하게는 중급 지방산 트리글리세라이드, 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드류, 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기한 구성성분인 실리빈 : 공계면활성제 : 계면활성제 : 오일을 1 : 1∼20 : 1∼20 : 0.5∼20, 바람직하게는 1 : 5∼15 : 5∼15 : 1∼10의 중량비로 포함한다.
또한, 본 발명의 조성물에는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위내에서 경구 투여용으로서 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들면 점도 조절제, 방향제, 항산화제 또는 방부제 등을 추가로 첨가할 수 있다.
본 발명의 경구용 마이크로에멀젼 조성물은 상기한 구성성분들을 혼합하고 교반함으로써 균질하게 용해시켜 제조될 수 있으며, 수용액과 접촉시 평균 직경 1㎛ 이하의 미세 유화입자를 갖는다. 이와 같이 제조된 조성물을 통상적인 약제학적 제조공정에 따라 경질 캅셀 또는 연질 캅셀에 충진하여 제제화할 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 실리빈에 대해 일반적으로 알려진 1일 투여량(성인의 경우, 1회 15-60mg씩 1일 3회투여가 통상적이며, 1일 총량이 180mg을 넘지 않도록 한다)이 투여되도록 1회 내지 수회에 나누어 적절히 투여할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
카르두스 마리아누스 추출물과 공계면활성제인 디메틸 이소소르비드를 혼합하여 균질하게 용해시킨 후, 여기에 계면활성제로서 HCO-50 및 트윈 20, 오일 성분으로서 미글리올 812N, 에틸 리놀리에이트 및 글리세릴 모노-올리에이트, 항산화제로서 D-α-토코페롤을 첨가하여 녹인 다음 일반적인 약제학적 제조방법에 따라 연질 캅셀에 충진하여 제제화하였다(하기 표 1 참조). 연질 캅셀은 호박산, 젤라틴, 글리세린 및 정제수를 사용하여 통상적인 방법으로 제조된 것을 사용하였다.
| 성 분 | 함 량 (mg/제제) |
| 카르두스 마리아누스 추출물 | 100(실리빈으로서 30) |
| 디메틸 이소소르비드 | 265 |
| HCO-50 | 160 |
| 트윈 20 | 160 |
| 미글리올 812N | 24 |
| 에틸 리놀리에이트 | 90 |
| 글리세릴 모노-올리에이트 | 40 |
| D-α-토코페롤 | 6 |
실시예 2
하기 표 2에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
| 성 분 | 함 량 (mg/제제) |
| 카르두스 마리아누스 추출물 | 50(실리빈으로서 15) |
| 디메틸 이소소르비드 | 133 |
| HCO-50 | 80 |
| 트윈 20 | 80 |
| 미글리올 812N | 12 |
| 에틸 리놀리에이트 | 45 |
| 글리세릴 모노-올리에이트 | 20 |
| D-α-토코페롤 | 3 |
실시예 3
하기 표 3에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
| 성 분 | 함 량 (mg/제제) |
| 카르두스 마리아누스 추출물 | 50(실리빈으로서 15) |
| 디메틸 이소소르비드 | 133 |
| 크레모포어 RH40 | 100 |
| 트윈 20 | 80 |
| 미글리올 812N | 12 |
| 글리세릴 모노-올리에이트 | 40 |
| D-α-토코페롤 | 3 |
실시예 4
하기 표 4에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
| 성 분 | 함 량 (mg/제제) |
| 카르두스 마리아누스 추출물 | 50(실리빈으로서 15) |
| 폴리에틸렌글리콜 200 | 160 |
| HCO-50 | 80 |
| 트윈 20 | 100 |
| 미글리올 812N | 30 |
| 에틸 리놀리에이트 | 30 |
| 글리세릴 모노-올리에이트 | 30 |
| D-α-토코페롤 | 2 |
실시예 5
하기 표 5에 나타낸 성분을 그에 해당하는 함량으로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제제화하였다.
| 성 분 | 함 량 (mg/제제) |
| 카르두스 마리아누스 추출물 | 100(실리빈으로서 30) |
| 디메틸 이소소르비드 | 265 |
| HCO-50 | 160 |
| 폴록사머 | 130 |
| 미글리올 812N | 40 |
| 올레산 | 20 |
| 글리세릴 모노-올리에이트 | 40 |
| D-α-토코페롤 | 6 |
시험예 1: 랫트를 이용한 생체흡수율 비교시험
본 발명에 따른 경구용 제제의 생체흡수율을 비교평가하기 위하여, 랫트를 이용한 경구 투여시 생체흡수율 비교시험을 다음과 같이 실시하였다. 이 시험에서 시험약제로는 실시예 1에서 제조된 제제를 사용하고, 대조약제로는 시판 제제인 레가론정(부광약품) 및 흡수를 2배 이상 증가시킨 것으로 알려진 시판 제제 레가론140캅셀(부광약품, 독일 마다우스사 기술 제공)을 사용하였다.
스프라그-다우리계 웅성 랫트(체중 300g, 14-15주령)를 검체당 각각 5마리씩 사용하였다. 동일한 조건의 우리속에서 4일 이상 랫트를 사육하면서 일정한 양의 통상적인 랫트용 고체사료 및 물을 공급하였다. 이어, 랫트를 48시간 이상 절식시킨 후 시험에 사용하였으며, 절식시에는 물을 자유롭게 마실 수 있게 하였다. 랫트 체중 1kg 당 실리빈으로서 60mg 해당량으로 시험약제 또는 대조약제를 경구 투여용 기구를 이용하여 물과 함께 밀어넣어 랫트에 경구 투여하였다. 투여전, 투여후 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 4시간 및 8시간이 경과된 때에 각각 랫트의 심장에서 직접 채혈하였다.
내부표준용액 50 ㎕(메탄올 용액 1 ㎖에 나린제닌 2.0 ㎍ 함유), 0.5 M 초산나트륨 용액(pH 5.0) 900 ㎕, 및 효소용액(β-글루쿠로니다아제 13.48단위/설파타아제 4.5단위의 0.5 M 초산나트륨 용액(pH 5.0)) 100 ㎕를 혈장 500 ㎕에 가하고 5분동안 혼합한 후 37℃에서 4시간동안 반응시켰다. 이어, 여기에 1 M 탄산나트륨 용액(pH 8.5) 1.5 ㎖를 가하고 10분동안 진탕한 후, 추출용매로서 에테르 5 ㎖를 가하고 15분동안 진탕추출하였다. 이 반응액을 2,000 rpm에서 10분간 원심분리한 후 상등액 4.2 ㎖를 취해 30℃ 질소기류하에서 증발농축하였다. 생성된 잔류물에 이동상 250 ㎕를 가하여 용해시킨 후 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 실시하였으며, 이 분석에 사용된 HPLC 조건은 다음과 같다. 이때, 실리빈의 디아스테레오머 이성질체 I과 II의 합을 총 실리빈으로 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 6 및 도 1에 나타내었다.
칼럼 - 이너트실(Inertsil) ODS2(5 ㎛, 4.6 x 250 mm)
이동상 - 메탄올 : 10 mM 인산이수소나트륨 = 50 : 50(인산으로 pH 3.0으로 조정)
주입량 - 50 ㎕
유속 - 1.0 ㎖/분
검출 - 285 nm
| 구 분 | 혈장 중의 총 실리빈 양 (㎍/㎖) | |||||
| 0시간 | 0.5시간 | 1시간 | 1.5시간 | 4시간 | 8시간 | |
| 실시예 1 | 0 | 31.7 | 34.3 | 22.3 | 9.7 | 2.3 |
| 레가론정 | 0 | 2.7 | 3.7 | 2.1 | 1.2 | 0.9 |
| 레가론 140캅셀 | 0 | 6.1 | 7.0 | 5.5 | 2.8 | 1.8 |
상기 표 6 및 도 1로부터, 실시예 1에서 제조된 본 발명의 시험약제는 시판되는 레가론정은 물론이고 실리빈의 흡수율을 2배 이상 증가시킨 것으로 알려진 레가론 140캅셀보다도 약 4배 이상 흡수가 증가된 생체이용률을 나타냄을 알 수 있다.
본 발명의 마이크로에멀젼 조성물은 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈 활성성분을 안정한 에멀젼 상태로 포함하여 경구 투여에 의해 상기 활성성분을 생체내에 유용하게 흡수시킬 수 있다.
Claims (6)
- 활성성분으로서 실리빈 (silybin)을 함유하는 카르두스 마리아누스(Cardus marianus) 추출물 : 공계면활성제인 유기용매 : 계면활성제 : 오일이 1 : 1~20 : 1~20 : 0.5~20 중량비로 이루어진, 카르두스 마리아누스 추출물 함유 경구용 마이크로에멀젼 조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 공계면활성제가 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 카보네이트, 트랜스큐톨 (transcutol), 글리코퓨롤 (glycofurol), 디메틸 이소소르비드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 계면활성제가 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌글리콜의 반응 생성물, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 디옥틸설포숙신산 나트륨, 라우릴 설포산 나트륨, 인지질, 프로필렌 글리콜 모노- 또는 디-지방산 에스테르, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물, 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 소르비탄 지방산 에스테르, 스테롤 또는 그 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항에 있어서, 오일이 지방산 트리글리세라이드, 모노-, 디- 또는 모노/디-글리세라이드, 지방산과 일가 알칸올의 에스테르 화합물, 천연 식물성 또는 동물성 오일, 스쿠알렌, 스쿠알란, 올레산, 리놀레산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
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