KR100333215B1

KR100333215B1 - 5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)-에틸)-6-클로로-1,3-디하이드로-2(1에이치)-인돌-2-온(지프라시돈)의메실레이트디하이드레이트염,이의제조방법및도파민디2길항물질로서의이의용도

Info

Publication number: KR100333215B1
Application number: KR1019980708960A
Authority: KR
Inventors: 프랑크 로버트 부쉬; 캐롤 앤 로즈; 러쎌 제임스 신
Original assignee: 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이; 화이자 인코포레이티드
Priority date: 1996-05-07
Filing date: 1997-04-10
Publication date: 2002-06-20
Also published as: NO312514B1; EA199800912A1; KR20000010824A; CA2252898A1; IS4874A; SK150898A3; UA46840C2; HRP970236B1; AP765A; TW491847B; AU731267B2; CZ289215B6; BR9709889A; SK282837B6; IS2080B; CZ349398A3; NO985194L; EG24076A; BG63544B1; DE69731094T2

Abstract

본 발명은 5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)에틸)-6-클로 로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온의 메실레이트 디하이드레이트 염, 상기 메실레이트 디하이드레이트 염을 포함하는 약학 조성물 및 상기 메실레이트 디하이드레이트 염을 이용하여 정신병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)-에틸)-6-클로로-1,3-디하이드로-2(1에이치)-인돌-2-온(지프라시돈)의 메실레이트 디하이드레이트 염, 이의 제조 방법 및 도파민 디2 길항물질로서의 이의 용도{MESYLATE DIHYDRATE SALTS OF 5-(2-(4-(1,2-BENZISOTHIAZOL-3-YL)-1-PIPERAZINYL)-ETHYL)-6-CHLORO-1,3-DIHYDRO-2(1H)-INDOL-2-ONE(=ZIPRASIDONE), ITS PREPARATION AND ITS USE AS DOPAMINE D2 ANTAGONIST}

지프라시돈은 효과적인 정신병 치료 약물로서, 따라서 정신분열증, 편두통 및 불안증을 비롯한 다양한 질병의 치료에 유용하다. 미국 특허 제 5,312,925 호는 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트를 언급하여, 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트가 실질적으로 흡습에 안정하여, 캡슐 또는 정제로 제조하는 동안 활성 성분의 중량 변화를 야기할 수 있는 문제점들이 적다고 개시하고 있다. 미국 특허 제 5,312,925 호는 본원에 참고로 인용된다. 그러나, 상기 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 낮은 수성 용해도를 가져, 결과적으로 주사 투여 형태보다는 캡슐 또는 정제 제형에 보다 적합하다.

지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트는 흡습 안정성을 가질 뿐만 아니라, 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트보다 상당히 더 큰 수성 용해도를 갖는 추가의 이점을 가지기 때문에, 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트보다 주사 투여 형태에 보다 적합하다.

발명의 요약

본 발명은 5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)에틸)-6-클로 로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온의 메실레이트 디하이드레이트 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 정신분열증, 불안증 또는 편두통과 같은 정신병 치료 효과량의 5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)에틸)-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온의 메실레이트 디하이드레이트 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 상기 정신병 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 정신분열증, 불안증 또는 편두통과 같은 정신병 치료 효과량의 5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)에틸)-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온의 메실레이트 디하이드레이트 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물의 상기 정신병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)에틸)-6-클로 로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온의 메실레이트 디하이드레이트 염(이후로는 "지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트 염"으로 지칭한다), 이러한 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트의 한가지 형태 또는 두가지 형태 모두를 포함하는 약학 조성물, 및 상기 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트를 투여하여 정신병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

도 1은 강도(Cps) 대 회절각(2θ°)으로 표현되는 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트(라스(lath)형 결정)의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.

도 2는 강도(Cps) 대 회절각(2θ°)으로 표현되는 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트(바늘형 결정)의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.

도 3은 강도(Cps) 대 회절각(2θ°)으로 표현되는 무수 지프라시돈 메실레이트(라스형 결정)의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸다.

도 4는 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트(라스형 결정)의 현미경 사진을 나타낸다.

도 5는 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트(바늘형 결정)의 현미경 사진을 나타낸다.

도 6은 무수 지프라시돈 메실레이트(라스형 결정)의 현미경 사진을 나타낸다.

하기 표 1a 내지 3b는 각각 도 1 내지 3의 스펙트럼으로부터 선택된 피크들의 회절각(2θ), D-간격, 최대 강도 및 상대 강도를 나타낸다:

지프라시돈 메실레이트는 무수 지프라시돈 메실레이트(라스형 결정), 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트(라스형 결정), 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트(바늘형 결정), 및 지프라시돈 메실레이트 트리하이드레이트(프리즘형 결정)의4가지 상이한 결정 형태로 존재한다. 각각의 결정 형태는 독특한 특징, 예를 들면 독특한 분말 X-선 회절 패턴 및 현미경 사진에서 관찰될 수 있는 독특한 결정 형태를 갖는다. 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트의 라스형 결정(도 4) 및 바늘형 결정(도 5)은 지프라시돈 메실레이트 트리하이드레이트의 프리즘형 결정에 비해 비교적 길고 가늘다. 무수 지프라시돈 메실레이트 결정(도 6)은 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트의 라스형 결정과 형태는 유사하지만 구별된다. 도 4 내지 6의 현미경 사진은 할로겐 램프, 쌍안 장치, 편광 필터 및 쏘니(Sony) 3ccd 비디오 카메라와 쏘니 칼라 프린터가 장착된 올림퍼스(Olympus) 편광 현미경(모델 BH-2)을 이용하여 수득하였다.

지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트의 특징적인 X-선 분말 회절 스펙트럼이 도 1 및 2에 도시되어 있다. 무수 지프라시돈 메실레이트 결정(도 6)은 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트 라스형 결정(도 4)과 형태는 유사하지만, 무수 지프라시돈 메실레이트의 X-선 분말 회절 스펙트럼(도 3)은 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트의 X-선 분말 회절 스펙트럼들(도 1 및 2)과 명확하게 구분된다. 도 1 내지 3의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 지멘스(Siemens) R3RA/v 회절계상에서 취하였다. 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트는 6.4±1.0의 칼 피셔(Karl Fischer)(KF) 값으로 나타나는 그의 수분 함량에 의해 더욱 특성이 규명된다. 지프라시돈 메실레이트 트리하이드레이트는 본원과 함께 동시에 출원되고 발명의 명칭이 "Mesylate Trihydrate of 5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1- piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one"인 동시 계류중인 미국가출원(화이자(Pfizer)의 문서 번호 PC 9277)의 주제이다. 상기 동시 계류중인 미국 가출원은 본원에 참고로 인용된다.

지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트는 주위 온도에서 물중에 0.08㎎/㎖의 용해도를 갖는 지프라시돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트보다 수성 매질에서 상당히 더 가용성이다. 4가지 지프라시돈 메실레이트 형태의 수성 용해도는 하기 표 4에 개시되어 있다.

지프라시돈 메실레이트 다형체들의 수성 용해도

다형체	물에서의 용해도
트리하이드레이트	0.73㎎/㎖
디하이드레이트(라스형)	1.11㎎/㎖
디하이드레이트(바늘형)	1.10㎎/㎖
무수 형태	1.27㎎/㎖

지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트는 상기 언급된 미국 특허 제 5,312,925 호의 칼럼 4, 22 내지 43줄에 개시된 바와 같이 제조된 유리 염기(지프라시돈)로부터 제조될 수 있다. 유리 염기는 또한 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제 5,338,846 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 의도된 용도가 주사 제형일 때에는 발열물질이 없고 오염물질이 없는 조건하에서 제조되는 것이 바람직하다. 오염물질이 없는 용매 및 시약은 이들을 0.45㎛ 밀리포어(Millipore) 나일론 필터를 통해 여과함으로써 제조될 수 있다.

지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트 바늘형 결정은 물과 유기 용매의 혼합물과 상기 유리 염기를 혼합하고, 묽은 메탄설폰산을 첨가한 후, 상기 특허문헌에서 지프라시돈 메실레이트 트리하이드레이트의 제조 방법에서 개시된 바와 같이 가열하여 환류시킴으로써 제조된다. 이러한 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트 바늘형 결정은 상기 반응 용액을 약 30분동안 환류 조건하에서 교반한 후, 이 반응 용액에 바늘형 다형체의 종결정을 첨가함으로써 제조된다. 끈적한 "분홍색" 슬러리가 형성되기 시작함에 따라, 결정이 형성됨을 알 수 있다. 그런다음 반응 용액을 교반시키면서 서서히 냉각시킨다. 약 50℃에서 냉각시키는 동안, 물을 상기 용액에 첨가하여 슬러리를 희석시킨다. 바늘형 결정을 여러겹의 천 필터를 통해 조성물로부터 여과한 후, 적절한 부피의 테트라하이드로푸란(THF)/물(65/35, 부피/부피) 용액 및 물로 연속적으로 세척할 수 있다. 주위 온도에서 건조시키면, 바늘형 결정의 수분 함량은 6.0 내지 6.8% KF의 칼 피셔 값을 갖는다(디하이드레이트에 대한 이론적인 KF는 6.4%이다).

지프라시돈 디하이드레이트 라스형 결정은 상기 유리 염기를 물과 혼합하고 생성된 슬러리를 50 내지 55℃로 가온시킴으로써 제조된다. 그런다음, 진한 메탄설폰산을 첨가하고 혼합물을 가열하여 환류시킨다. 약 1 내지 6시간, 바람직하게는 2시간동안 환류시킨 후에, 용액을 냉각시켜 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트 라스형 결정을 수득한다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 약 2시간동안 교반한 후 결정을 조성물로부터 여과하고, 상기 바늘형 결정에 대해 개시된 바와 같이 세척한다. 주위 온도에서 건조시키면, 라스형 결정의 수분 함량은 6.0 내지 6.8%의 칼 피셔 값을 갖는다(디하이드레이트에 대한 이론적인 KF는 6.4%이다).

지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트는 상기 언급된 미국 특허 제5,312,925 호에 개시된 바와 같이 정신병 치료제로서 투여될 수 있다. 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트는 바람직하게는 상기 언급된 미국 특허 제 5,312,925 호에 개시된 바와 같이 그리고 표준 약학 관행을 따라 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 배합되어 약학 조성물로서 투여될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 고형 희석제 또는 충진제, 및 멸균된 수용액, 다양한 유기 용매, 및 당분야의 숙련가에게 공지된 부형제를 포함한다.

지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트는 경구적으로 또는 비경구적으로(정맥내 또는 근육내를 포함한다) 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위해서는, 물을 사용할 필요가 있을 때에는 주사용 멸균수(SWI)를 사용하는 것이 바람직하다. 근육내 주사를 통한 투여가 바람직하다. 근육내 주사용으로 바람직한 조성물은 담체로서 설폭시부틸 β-사이클로덱스트린과 혼합된 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트(바늘형 또는 라스형, 또는 둘 모두)이고, 바람직하게는 1:10(중량/중량)의 디하이드레이트 대 담체의 비로 제조된다. 설폭시부틸 β-사이클로덱스트린과 혼합된 지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트(바늘형 또는 라스형)를 포함하는 조성물은, 본원과 동시에 출원되고 발명의 명칭이 "Method Of Making Inclusion Complexes"인 동시 계류중인 미국 가출원(화이자 문서 번호 PC 9563), 및 동시에 출원되고 발명의 명칭이 "Inclusion Complexes Of Aryl-Heterocyclic Compounds"인 미국 가출원(화이자 문서 번호 PC 8838)에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 전술된 동시 계류중인 미국 가출원 둘 모두는 본원에 참고로 인용된다.

지프라시돈 메실레이트 디하이드레이트의 효과적인 투여량은 의도하는 투여경로, 치료할 증상, 및 그밖의 다른 인자들, 예를 들어 환자의 연령 및 체중에 의존한다. 하기 투여량 범위에서, 용어 "㎎A"는 유리 염기(지프라시돈)의 ㎎을 의미한다. 경구 투여에 바람직한 범위는 단일 또는 분할 투여량으로 5 내지 300㎎A/일, 바람직하게는 40 내지 200㎎A/일, 보다 바람직하게는 40 내지 80㎎A/일이다. 주사와 같은 비경구 투여에 바람직한 범위는 2.5 내지 160㎎A/일, 바람직하게는 5 내지 80㎎A/일이다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만, 이는 본 발명을 제한하고자 함이 아니다. 달리 언급되지 않는 한, 하기 실시예에서 개시하는 제조 방법은 오염물질이 없고 발열물질이 없는 조건하에서 수행되었다. 하기 실시예에서 사용되는 THF는 테트라하이드로푸란을 의미하고, SWI는 주사용 멸균수를 의미한다.

실시예 1

5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온의 정제

깨끗하고 건조된, 유리가 내장된 탱크에, 46.8㎏의 5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 및 2816.4ℓ의 THF를 넣었다. 이 슬러리를 가열하여 환류시키고 45분동안 유지시켜 현탁 용액을 형성하였다. 이 용액을 필터 보조제로 예비피복되고 플루플로(Fluflo, 등록상표) 필터(미국 인디아나주 레바논 소재의 파커 하니핀 코포레이션(ParkerHannifin Corp.)에서 제조됨)로 보강된 33인치 스파클러(sparkler)를 통해 더 낮은 위치의 깨끗하고 건조된, 유리 내장된 탱크로 여과하였다. 여과된 용액을 진공 증류에 의해 농축시키고 5℃로 냉각시키고, 2시간동안 교반하였다. 생성물을 원심분리하면서 여과하여 수거하고 냉각된(0 내지 5℃) THF로 세척하였다. 생성물을 수거하고 45℃에서 진공하에서 건조시켜 40.5㎏의 생성물을 수득하였다. 이 생성물을 HPLC 분석법에 의해 분석하였을 때 101.5%의 순도를 가졌다(표준물과 비교시 100±2%의 전형적인 범위 이내이다).

실시예 2

5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 메탄설포네이트 트리하이드레이트

1000g의 5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온, 7500㎖의 SWI 및 4000㎖의 THF를 가열 맨틀(mantle), 오버헤드(overhead) 기계적 교반기, 응축기 및 온도 탐침이 장착된 22ℓ들이 삼구 환저 플라스크에 충진시켜 슬러리를 제조하였다. 알루미늄 호일 커버에 의해 플라스크 내용물을 광으로부터 보호하였다. 슬러리를 교반하면서 50℃로 가열하였다. 188㎖의 메탄설폰산을 812㎖의 SWI와 혼합함으로써 묽은 메탄설폰산을 제조하였다. 묽은 메탄설폰산을 적하 깔대기를 통해 반응 혼합물로 서서히 첨가하였다. 반응물을 환류 온도(약 65℃)로 가열시키고, 반응 혼합물이 가열됨에 따라 암적색 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 약 30분동안 환류 조건하에서 교반하였다. 30분 후에, 가열 맨틀을 끄고 반응 혼합물이 교반하에 서서히 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 하룻밤(약 18시간)동안 교반하면서 냉각시켰다. 반응 혼합물이 냉각됨에 따라, 생성물이 "황색을 띠는" 육각형 프리즘 결정으로 결정화되었다. 이 혼합물을 주위 조건하에서 1시간동안 교반하였다. 생성물을 여러겹의 천 필터가 있는 부흐너(Buchner) 깔대기상에서 단리하고, 1500㎖의 THF/SWI(65/35, 부피/부피) 및 1000㎖의 SWI로 순차적으로 세척하였다. 결정을 유리 접시상에 펼쳐서 주위 조건하에서 약 9.6%의 칼 피셔 값이 되도록 건조시켰다. 수득된 생성물을 14,000rpm의 속도에서 0.027H 플레이트가 장착된 미크로-샘플밀(Mikro-Samplmill, 등록상표), (미국 뉴저지주 서미트 소재의 미크로풀 코포레이션(Mikropul Corp.)의 분쇄기 지부(Pulverizing Machinery Division)에 의해 제조됨)을 통해 분쇄하였다. 수율은 생성물 945g이었다.

생성물의 구조는 핵자기공명(NMR)에 의해 5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 메탄설포네이트 트리하이드레이트로 확인되었다.

HPLC에 의한 생성물의 평가는 표준물에 상응하는 체류 시간을 갖는 피크(peak)로서 확인되었다. HPLC 조건은 하기 표 5에 요약되어 있다.

HPLC 조건
칼럼	워터스-퓨어실(Waters-Puresil) C-18, 길이 15㎝ x 내경 4.6㎜(카탈로그 번호 WATO44345)
이동상	0.05M KH₂PO₄pH 3.0:메탄올(60:40 부피/부피)
유속	2.0㎖/분
검출	UV, 229nm
칼럼 온도	주위 온도
시료 부피	10㎕

실시예 3

무수 5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 메탄설포네이트

350g의 5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 및 7000㎖의 이소프로판올을, 가열 맨틀, 오버헤드 기계적 교반기, 응축기 및 온도 탐침이 장착된 12ℓ들이 삼구 환저 플라스크에 충진시켜 슬러리를 제조하였다. 이 슬러리를 교반하면서 50℃로 가열하였다. 65.9㎖의 메탄설폰산을 적하 깔대기를 통해 50℃의 반응 혼합물로 서서히 첨가하였다. 슬러리가 끈적해짐에 따라 55℃로 약간 발열되었고 슬러리 색이 연해지는 것이 관찰되었다. 반응물을 대기중에서 증류시켜 25%의 부피(1750㎖)를 제거하였다. 슬러리를 주위 온도로 냉각시키고 하룻밤동안 교반하였다. 생성물을 하소된 유리 깔대기상에서 냉각시키고 신선한 이소프로판올로 세척하였다. 고형물을 유리 접시상에 펼쳐서 주위 조건하에 0.5%의 칼 피셔 값이 되도록 건조시켰다. 수율은 생성물 420.3g이었다. HPLC에 의한 생성물의 평가는 표준물에 상응하는 체류 시간을 갖는 피크로서 확인되었다. HPLC(표 5의 조건)에 의해 결정된 생성물의 순도는 99.8%이었다.

실시예 4

5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 메탄설포네이트 디하이드레이트(바늘형 결정)

5g의 5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온, 37.5㎖의 물 및 20㎖의 THF를, 가열 맨틀, 오버헤드 기계적 교반기, 응축기 및 온도 탐침이 장착된 150㎖들이 삼구 환저 플라스크에 충진시켜 슬러리를 제조하였다. 알루미늄 호일 커버를 이용하여 플라스크 내용물을 광으로부터 보호하였다. 슬러리를 교반하면서 65℃로 가열하였다. 1㎖의 메탄설폰산과 4㎖의 SWI를 혼합함으로써 묽은 메탄설폰산을 제조하였다. 묽은 메탄설폰산을 적하 깔대기를 통해 반응 혼합물로 서서히 첨가하였다. 반응물을 환류 온도(약 65℃)로 가열하고, 그에 따라 암적색 용액이 형성되었다. 반응 혼합물을 약 30분동안 환류 조건하에서 교반하였다. 30분 후에, 바늘형 다형체의 종결정을 반응 용액에 첨가하였다. 결정이 형성되기 시작하였고, 가열 장치를 제거하여 교반하면서 반응물을 서서히 냉각시켰다. 50℃에서 냉각시키는 동안, 끈적한 "분홍색" 슬러리가 플라스크에서 관찰되었다. 물(20㎖)을 플라스크에 첨가하여 슬러리를 희석시켰다. 생성물을 주위 조건에서 1시간동안 교반하였다. 생성물을 종이 필터가 있는 부흐너 깔대기상에서 단리하고 고형물을 약 6.6%의 칼 피셔 값으로 주위 조건하에서 건조시켰다. 수율은 생성물 6.03g 이었다. HPLC(표 5의 조건)에 의해 결정된 생성물의 순도는 99.8%이었다.

실시예 5

5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 메탄설포네이트 디하이드레이트(라스형 결정)

25g의 5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 및 375㎖의 물을, 가열 맨틀, 오버헤드 기계적 교반기, 응축기 및 온도 탐침이 장착된 500㎖들이 삼구 환저 플라스크에 충진시켜 슬러리를 제조하였다. 플라스크 내용물을 알루미늄 호일 커버를 이용하여 광으로부터 보호하였다. 슬러리를 교반하면서 50 내지 55℃로 가열하였다. 메탄설폰산(5㎖)을 적하 깔대기를 통해 반응 혼합물로 서서히 첨가하였다. 슬러리가 끈적해지고, 슬러리 색이 연해지는 것이 관찰되었다. 반응물을 환류 온도(약 100℃)로 가열하고, 약 1시간동안 교반하였다. 가열 장치를 제거하여 반응물이 서서히 냉각되게 하였고, 그동안 교반하였다. 반응 용액을 약 1시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성물을 종이 필터가 있는 부흐너 깔대기상에서 단리하고 고형물을 약 6.2%의 칼 피셔 값으로 주위 조건하에서 건조시켰다. 수율은 생성물 32.11g 이었다. HPLC(표 5의 조건)에 의해 결정된 생성물의 순도는 98.7%이었다.

Claims

5-(2-(4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐)에틸)-6-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온의 메실레이트 디하이드레이트 염.
제 1 항에 있어서,

라스(lath)형 결정 형태인 화합물.
제 1 항에 있어서,

바늘형 결정 형태인 화합물.
정신병 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 정신병 치료용 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,

정신병이 정신분열증, 편두통 또는 불안증인 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,

정신병이 정신분열증인 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,

비경구 투여되는 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,

근육내 주사투여되는 약학 조성물.