EA001190B1 - Дигидратная соль мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2(1н)-индол-2-она, фармацевтическая композиция и способ лечения психотического расстройства - Google Patents
Дигидратная соль мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2(1н)-индол-2-она, фармацевтическая композиция и способ лечения психотического расстройства Download PDFInfo
- Publication number
- EA001190B1 EA001190B1 EA199800912A EA199800912A EA001190B1 EA 001190 B1 EA001190 B1 EA 001190B1 EA 199800912 A EA199800912 A EA 199800912A EA 199800912 A EA199800912 A EA 199800912A EA 001190 B1 EA001190 B1 EA 001190B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- piperazinyl
- dihydro
- psychotic disorder
- benzisothiazol
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к дигидратной соли мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2(1Н)-индол-2-она, фармацевтической композиции, содержащей указанную дигидратную соль мезилата, а также к способу лечения психотических расстройств.
Description
Уровень техники
Настоящее изобретение относится к дигидратным солям мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3 -ил)-1 -пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3дигидро-2(1Н)-индол-2-она (далее называются дигидратами мезилата зипразидона), фармацевтическим композициям, содержащим один или оба дигидрата мезилата зипразидона, а также к способам введения дигидратов мезилата зипразидона при лечении психотических заболеваний. Зипразидон является потенциальным антипсихотическим средством и поэтому используется при лечении различных заболеваний, в том числе шизофрении, тревожных состояний и боли при мигрени. В патенте США 5312925 описан моногидрат гидрохлорида зипразидона и показано, что моногидрат гидрохлорида зипразидона является по существу гигроскопически стабильным, что облегчает возможные проблемы, связанные с изменениями веса активного ингредиента в процессе производства капсул или таблеток. Патент США 5312925 полностью включен в данное описание в качестве ссылки. Моногидрат гидрохлорида зипразидона, однако, имеет низкую растворимость в воде и, как следствие, более приемлем для изготовления капсул или таблеток, чем для изготовления лекарственных форм для инъекций.
Дигидраты мезилата зипразидона также обладают гигроскопической стабильностью. Дигидраты мезилата зипразидона обладают и дополнительным преимуществом, - они имеют более высокую растворимость в воде, чем моногидрат гидрохлорида зипразидона, что делает дигидраты мезилата более приемлемыми для лекарственных форм, предназначенных для инъекций, чем моногидрат гидрохлорида.
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к дигидратным солям мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3 -ил)-1 -пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3дигидро-2(1Н)-индол-2-она.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения психотического расстройства, такого как шизофрения, тревожное состояние или боли при мигрени, которая содержит дигидратную соль мезилата 5-(2-(4-( 1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2( 1Н)-индол-2-она, эффективную при лечении указанного психотического расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения психотического расстройства, такого как шизофрения, тревожное состояние или боли при мигрени у млекопитающего, в том числе человека, который включает введение указанному млекопитающему количества дигидратной соли мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3 -ил)-1 -пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3дигидро-2(1Н)-индол-2-она, которое эффективно при лечении указанного расстройства.
Описание чертежей
На фиг. 1 показан спектр дифракции рентгеновских лучей порошка дигидрата мезилата зипразидона (пластинчатый кристалл), представленный в виде зависимости интенсивности (Ср§) от дифракционного угла (два-θ (тэта) градусов).
На фиг. 2 показан спектр дифракции рентгеновских лучей порошка дигидрата мезилата зипразидона (игольчатый кристалл), представленный в виде зависимости интенсивности (Ср§) от дифракционного угла (два-θ (тэта) градусов).
На фиг. 3 показан спектр дифракции рентгеновских лучей порошка безводного мезилата зипразидона (пластинчатый кристалл), представленный в виде зависимости интенсивности (Ср§) от дифракционного угла (два-θ (тэта) градусов).
На фиг. 4 представлена микрофотография дигидрата мезилата зипразидона (пластинчатые кристаллы).
На фиг. 5 представлена фотография дигидрата мезилата зипразидона (игольчатые кристаллы).
На фиг. 6 представлена фотография безводного мезилата зипразидона (пластинчатые кристаллы).
В представленных ниже таблицах 1-3 идентифицированы отдельные пики спектров, показанных на фиг. 1-3, соответственно, с помощью дифракционного угла (два-θ (тэта)), максимума интенсивности (Максим, интенсивн.) и относительной интенсивности (Относит. интенсивн. ).
Таблица 1
Данные дифракции рентгеновских лучей порошка дигидрата мезилата зипразидона (пластинчатые кристаллы)
Два-θ (тэта) (градусы) | Межплоскостное расстояние (градусы) | Максим. интенсивн. (импульсы/с) | Относит. интенсивн. (%) |
3,080 | 28,6618 | 245,00 | 4,19 |
3,684 | 23,9618 | 210,00 | 3,60 |
7,208 | 12,2538 | 626,00 | 10,71 |
7,931 | 11,1377 | 493,00 | 8,44 |
8,429 | 10,4810 | 100,00 | 1,71 |
9,968 | 8,8664 | 386,00 | 6,61 |
12,022 | 7,3558 | 1947,00 | 33,33 |
12,721 | 6,9527 | 620,00 | 10,61 |
13,394 | 6,6049 | 548,00 | 9,38 |
13,886 | 6,3720 | 331,00 | 5,67 |
14,481 | 6,1116 | 390,00 | 6,68 |
15,152 | 5,8426 | 194,00 | 3,32 |
15,949 | 5,5523 | 2462,00 | 42,15 |
17,048 | 5,1967 | 5841,00 | 100,00 |
18,111 | 4,8941 | 493,00 | 8,44 |
18,592 | 4,7684 | 3227,00 | 55,25 |
19,520 | 4,5438 | 740,00 | 12,67 |
19,862 | 4,4663 | 1512,00 | 25,89 |
20,517 | 4,3253 | 733,00 | 12,55 |
20,883 | 4,2503 | 872,00 | 14,93 |
21,372 | 4,1541 | 412,00 | 7,05 |
21,814 | 4,0709 | 1848,00 | 31,64 |
22,711 | 3,9121 | 571,00 | 9,78 |
23,078 | 3,8507 | 920,00 | 15,75 |
24,263 | 3,6652 | 2218,00 | 37,97 |
24,798 | 3,5874 | 1982,00 | 33,93 |
25,665 | 3,4681 | 1778,00 | 30,44 |
26,640 | 3,3434 | 204,00 | 3,49 |
27,162 | 3,2803 | 1232,00 | 21,09 |
28,728 | 3,1049 | 347,00 | 5,94 |
29,202 | 3,0556 | 209,00 | 3,58 |
30,004 | 2,9758 | 225,00 | 3,85 |
30,721 | 2,9079 | 366,00 | 6,27 |
31,610 | 2,8281 | 407,00 | 6,97 |
32,267 | 2,7720 | 522,00 | 8,94 |
32,800 | 2,7282 | 252,00 | 4,31 |
33,202 | 2,6960 | 743,00 | 12,72 |
34,549 | 2,5940 | 373,00 | 6,39 |
34,549 | 2,5940 | 373,00 | 6,39 |
35,144 | 2,5514 | 245,00 | 4,19 |
36,738 | 2,4443 | 220,00 | 3,77 |
38,910 | 2,3127 | 124,00 | 2,12 |
39,751 | 2,2657 | 204,00 | 3,49 |
Таблица 2
Данные дифракции рентгеновских лучей порошка дигидрата мезилата зипразидона (игольчатые кристаллы)
Два-θ (тэта) (градусы) | Межплоскостное расстояние (градусы) | Максим. интенсивн. (импульсы/с) | Относит. интенсивн. (%) |
7,823 | 11,2913 | 33,00 | 1,78 |
10,049 | 8,7946 | 504,00 | 27,20 |
11,502 | 7,6872 | 1095,00 | 59,09 |
12,660 | 6,9866 | 148,00 | 7,99 |
13,440 | 6,5826 | 87,00 | 4,70 |
14,080 | 6,2848 | 83,00 | 4,48 |
14,958 | 5,9178 | 791,00 | 42,69 |
15,762 | 5,6179 | 446,00 | 24,07 |
16,313 | 5,4293 | 398,00 | 21,48 |
16,760 | 5,2854 | 140,00 | 7,56 |
17,261 | 5,1330 | 71,00 | 3,83 |
17,696 | 5,0078 | 125,00 | 6,75 |
18,640 | 4,7563 | 631,00 | 3405 |
19,002 | 4,6665 | 1853,00 | 100,00 |
19,976 | 4,4411 | 294,00 | 15,87 |
20,726 | 4,2820 | 115,00 | 6,21 |
22,348 | 3,9748 | 470,00 | 25,36 |
22,790 | 3,8987 | 1440,00 | 77,71 |
24,377 | 3,6484 | 884,00 | 47,71 |
25,368 | 3,5080 | 192,00 | 10,36 |
25,861 | 3,4423 | 457,00 | 24,66 |
26,640 | 3,3434 | 150,00 | 8,09 |
27,212 | 3,2743 | 329,00 | 17,75 |
28,349 | 3,1456 | 309,00 | 16,68 |
28,930 | 3,0837 | 180,00 | 9,71 |
29,644 | 3,0111 | 231,00 | 12,47 |
30,130 | 2,9636 | 175,00 | 9,44 |
30,601 | 2,9190 | 236,00 | 12,74 |
31,704 | 2,8200 | 95,00 | 5,13 |
32,198 | 2,7778 | 83,00 | 4,48 |
33,887 | 2,6431 | 98,00 | 5,29 |
34,830 | 2,5737 | 124,00 | 6,69 |
35,519 | 2,5253 | 106,00 | 5,72 |
36,901 | 2,4339 | 63,00 | 3,40 |
37,716 | 2,3831 | 110,00 | 5,94 |
38,331 | 2,3463 | 113,00 | 6,10 |
38,732 | 2,3229 | 146,00 | 7,88 |
39,751 | 2,2657 | 105,00 | 5,67 |
Таблица 3
Данные дифракции рентгеновских лучей безводного мезилата зипразидона (пластинчатые кристаллы)
Два-θ (тэта) (градусы) | Межплоскостное расстояние (градусы) | Максим. интенсивн. (импульсы/с) | Относит. интенсивн. (%) |
3,065 | 28,8018 | 120,00 | 9,16 |
6,521 | 13,5424 | 63,00 | 4,81 |
8,737 | 10,1124 | 72,00 | 5,50 |
11,860 | 7,4557 | 38,00 | 2 |
12,776 | 6,9231 | 528,00 | 40 |
13,992 | 6,3241 | 386,00 | 29 |
16,307 | 5,4311 | 653,00 | 49,85 |
16,847 | 5,2582 | 448,00 | 34,20 |
17,538 | 5,0527 | 608,00 | 46,41 |
18,385 | 4,8217 | 369,00 | 28,17 |
18,800 | 4,7162 | 169,00 | 12,90 |
19,712 | 4,5001 | 1310,00 | 100,00 |
20,722 | 4,2829 | 208,00 | 15,88 |
21,424 | 4,1441 | 932,00 | 71,15 |
22,600 | 3,9311 | 509,00 | 38,85 |
22,918 | 3,8772 | 658,00 | 50,23 |
23,690 | 3,7526 | 502,00 | 38,32 |
24,558 | 3,6219 | 743,00 | 56,72 |
25,792 | 3,4513 | 175,00 | 13,36 |
26,399 | 3,3734 | 612,00 | 46,72 |
28,185 | 3,1636 | 109,00 | 8,32 |
28,706 | 3,1073 | 82,00 | 6,26 |
29,652 | 3,0103 | 135,00 | 10,31 |
30,680 | 2,9117 | 104,00 | 7,94 |
31,034 | 2,8793 | 171,00 | 13,05 |
31,365 | 2,8497 | 152,00 | 11,60 |
32,983 | 2,7135 | 98,00 | 7,48 |
33,737 | 2,6545 | 101,00 | 7,71 |
35,533 | 2,5244 | 63,00 | 4,81 |
38,737 | 2,3226 | 92,00 | 7,02 |
39,608 | 2,2735 | 73,00 | 5,57 |
Подробное описание изобретения
Мезилат зипразидона существует в виде четырех различных кристаллических форм: безводный мезилат зипразидона (пластинчатые кристаллы), дигидрат мезилата зипразидона (пластинчатые кристаллы), дигидрат мезилата зипразидона (игольчатые кристаллы) и тригидрат мезилата зипразидона. Каждая кристаллическая форма имеет различные характеристики, то есть, различную матрицу дифракции рентгеновских лучей порошка и различную кристаллическую форму, которую можно увидеть на микрофотографии. Дигидрат мезилата зипразидона в форме пластинчатых кристаллов (фиг. 4) и в виде игольчатых кристаллов (фиг. 5) являются относительно длинными и тонкими, в отличие от призматических кристаллов безводного мезилата зипразидона. Кристаллы безводного мезилата зипразидона (фиг. 6) отличаются, хотя и похожи по форме на пластинчатые кристаллы дигидрата. Микрофотографии на фиг. 4-6 получены с использованием поляризационного микроскопа О1утрик (модель ВН-2), снабженного галогеновой лампой, бинокулярной частью, поляризационным светофильтром и видеокамерой 8оиу 3сс6 с цветным принтером 8оиу.
Характеристичные спектры дифракции рентгеновских лучей порошков мезилата зипразидона изображены на фиг. 1 и 2. Хотя кристаллы безводного мезилата зипразидона (фиг. 6) по форме могут быть похожи на пластинчатые кристаллы дигидрата (фиг. 4), спектр дифракции рентгеновских лучей порошка безводного мезилата зипразидона (фиг. 3) однозначно отличается от спектра дифракции рентгеновских лучей дигидратов мезилата зипразидона (фиг. 1 и 2). Спектры дифракции рентгеновских лучей, представленные на фиг. 1-3, получены на дифрактометре 81етеик Κ.3Κ.Ά/ν. Дигидраты мези лата зипразидона дополнительно характеризуются по содержанию воды, которое определяется величиной Карла-Фишера (КФ) 6,4±1,0. Тригидрат мезилата зипразидона является объектом находящейся на одновременном рассмотрении заявки США под названием Тригидрат мезилата 5-(2-(4-( 1,2-бензизотиазол-3 -ил)-1 -пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (РПхег боске! иитЬег РС9277), которая направлена на рассмотрение одновременно с данной заявкой. Названная выше находящаяся на одновременном рассмотрении заявка США полностью включена в данное описание в качестве ссылки.
Дигидраты мезилата зипразидона значительно более растворимы в водной среде, чем моногидрат гидрохлорида зипразидона, который при комнатной температуре имеет растворимость в воде 0,08 мг/мл. Растворимость в воде четырех форм мезилата зипразидона представлена ниже в таблице 4.
Таблица 4
Растворимость в воде полиморфных модификаций мезилата зипразидона
Полиморфная модификация | Растворимость в воде |
Тригидрат | 0,73 мг/мл |
Дигидрат (пластины) | 1,11 мг/мл |
Дигидрат (иглы) | 1,10 мг/мл |
Безводный | 1,27 мг/мл |
Дигидраты мезилата зипразидона могут быть получены из свободного основания (зипразидона), которое получают в соответствии с описанием патента США 5312925 (колонка 4, строки 22-43), который упоминался выше. Свободное основание также может быть получено в соответствии с описанием патента США 5338846, который приведен здесь полностью в качестве ссылки. Если предполагается использование в виде препарата для инъекций, предпочтительно получение проводить в апирогенных и стерильных условиях. Стерильные растворители и реагенты могут быть получены путем их фильтрования через 0,45 мкм нейлоновый фильтр Мййроге®.
Игольчатые кристаллы дигидрата мезилата зипразидона получают путем смешения свободного основания со смесью воды и органического растворителя, добавления разбавленной метансульфоновой кислоты и кипячения с обратным холодильником, как это описано выше для получения тригидрата. Игольчатые кристаллы дигидрата получают путем добавления затравочного кристалла игольчатой формы к реакционному раствору после его перемешивания при кипении с обратным холодильником в течение приблизительно тридцати минут. Будет образовываться тонкая розоватая суспензия, указывающая на образование кристаллов. Реакционному раствору затем дают медленно охладиться при перемешивании. В процессе охлаждения до приблизительно 50°С к раствору может быть добавлена вода для разбавления суспензии.
Игольчатые кристаллы могут быть отфильтрованы через политканевый фильтр и затем последовательно промыты подходящими объемами раствора ТГФ в воде (65/35 об./об.) и воды. После сушки при комнатной температуре содержание воды в игольчатых кристаллах по КарлуФишеру имеет значение в интервале 6,0-6,8% КФ (теоретическое значение КФ для дигидрата составляет 6,4%).
Пластинчатые кристаллы дигидрата зипразидона получают путем смешения свободного основания с водой и нагревания полученной суспензии до 50-55°С. Затем к полученной суспензии добавляют концентрированную метансульфоновую кислоту и кипятят с обратным холодильником. Приблизительно через 1-6 ч кипячения с обратным холодильником, предпочтительно через 2 ч, раствор охлаждают для получения пластинчатых кристаллов дигидрата. Полученную суспензию перемешивают в течение приблизительно 2 ч при комнатной температуре, затем отфильтровывают кристаллы и промывают так же, как и игольчатые кристаллы. После сушки при комнатной температуре содержание воды в пластинчатых кристаллах по Карлу-Фишеру имеет значение в интервале 6,06,8% КФ (теоретическое значение КФ для дигидрата составляет 6,4%).
Дигидраты мезилата зипразидона могут быть использованы в качестве психотических агентов, как это описано в упоминавшемся выше патенте США 5312925. Введение дигидрата мезилата зипразидона обычно производится в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в виде фармацевтической композиции, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой и в соответствии с описанием патента США 5312925. Приемлемыми фармацевтическими носителями являются твердые разбавители или наполнители и стерильные водные растворы, различные органические растворители и эксципиенты, которые хорошо известны квалифицированным в данной области специалистам.
Дигидраты мезилата зипразидона могут быть введены перорально или парентерально, в том числе внутривенно или внутримышечно. Для парентерального введения предпочтительно использовать стерильную воду для инъекций (СВИ). Предпочтительно введение путем внутримышечных инъекций. Предпочтительной композицией для внутримышечной инъекции является композиция дигидрата мезилата зипразидона (игольчатый, пластинчатый или оба) в сочетании с сульфоксибутил-в-циклодекстрином в качестве носителя, предпочтительно полученной при соотношении дигидрата и носителя 1:10 (вес./вес.). Композиции, содержащие дигидрат мезилата зипразидона (игольчатый или пластинчатый) в сочетании с сульфокси-βциклодекстрином, могут быть получены в соот ветствии с находящимися на одновременном рассмотрении заявками США под названиями Способ получения комплексов включения (РПхег 6оске1 питЬет РС 9563) и Комплексы включения арилгетероциклических соединений (РПхег боске! питЬег РС8838), которые направлены на рассмотрение одновременно. Обе названные выше заявки США приведены полностью в качестве ссылки.
Эффективная доза дигидратов мезилата зипразидона зависит от предполагаемого способа введения, показаний для лечения и других факторов, таких как вес и возраст пациента. В приведенных далее интервалах доз мгА означает миллиграмм свободного основания (зипразидона). Рекомендуемый интервал пероральных доз составляет 5-300 мгА/день, предпочтительно 40-200 мгА/день, более предпочтительно 4080 мгА/день, в виде однократной или разделенной дозы. Рекомендуемый интервал для парентерального применения, например, в виде инъекций, составляет от 2,5 мгА/день до 160 мгА/день, и предпочтительно 5-80 мгА/день.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, но приведенные в них детали не ограничивают его. Если не оговорено особо, описанные в приведенных ниже примерах способы получения осуществляются в стерильных и апирогенных условиях. В примерах ТГФ означает тетрагидрофуран, а СВИ - стерильную воду для инъекций.
Пример 1. Очистка 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3 -ил)-1 -пиперазинил] этил] -6 -хлор-1,3дигидро-2(1Н)-индол-2-она.
В чистый и сухой резервуар, облицованный стеклом, загружают 46,8 кг 5-(2-(4-(1,2бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6хлор-1,3-дигидро-2(1Н)-индол-2-она и 2816,4 л ТГФ. Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником и выдерживают в течение 45 мин до образования опалесцирующего раствора. Раствор фильтруют через 33-дюймовый фильтр для быстрой фильтрации, покрытый фильтрующей добавкой, и подают с помощью фильтра Еи1йо® (производитель Рагкег Напшйп Согр., ЬеЬапоп, 1пФапа) в чистый, сухой, облицованный стеклом резервуар, находящийся на более низком уровне. Профильтрованный раствор концентрируют путем вакуумной перегонки, охлаждают до 5°С и перемешивают в течение 2 ч. Продукт собирают фильтрацией на центрифуге и промывают холодным (0-5°С) ТГФ. Продукт имеет степень чистоты 101,5% (в пределах обычного интервала 100±2% относите льно стандарта), которую определяют с помощью ВЭЖХ.
Пример 2. Тригидрат метансульфоната 5[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3 -ил)-1 -пиперазинил] этил] -6 -хлор-1,3-дигидро -2( 1Н)-индо л-2-она.
В 22-литровую трехгорлую, круглодонную колбу, снабженную обогревающим кожухом, головной механической мешалкой, конденсатором и термопарой, загружают 1000 г 5-[2-[4(1,2-бензизотиазол-3 -ил)-1 -пиперазинил] этил] 6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, 7500 мл
СВИ и 4000 мл ТГФ, получают суспензию. Содержимое колбы защищают от воздействия света с помощью покрытия из алюминиевой фольги. Разбавленную метансульфоновую кислоту получают путем смешения 188 мл метансульфоновой кислоты с 812 мл СВИ. Разбавленную метансульфоновую кислоту добавляют из капельной воронки в реакционную смесь. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником (приблизительно при 65°С). По мере нагревания реакционной смеси образуется темнокрасный раствор. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение приблизительно 30 мин. Через 30 мин обогревающий кожух отключают и реакционной смеси дают охладиться при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают при перемешивании в течение ночи (приблизительно 18 ч). По мере охлаждения из реакционной смеси выкристаллизовывается продукт в виде больших желтоватых гексагональных призматических кристаллов. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Продукт выделяют с помощью воронки Бюхнера с политканевым фильтром и последовательно промывают 1500 мл смеси ТГФ/СВИ (65/35 об./об.) и 1000 мл СВИ. Кристаллы распределяют по стеклянному поддону и сушат при комнатных условиях до содержания воды по КарлуФишеру приблизительно 9,6%. Продукт размалывают с помощью М1кго-8атр1тШ® (производитель Рикепхтд МасЫпегу Эккюп о! М1кгори1 Согр., 8иттй, Ие\\· 1егаеу) с пластиной 0,027 Н при скорости 14000 об/мин. Выход продукта составляет 945 г.
Строение продукта соответствует тригидрату метансульфоната 5-[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1 -пиперазинил] этил] -6 -хлор -1,3-дигидро-2(1Н)-индол-2-она, что подтверждается данными спектров ЯМР.
Спектр 13С ЯМР (ДМСО-бе), δ, м.д.: 177,1(0), 163,0(0), 153,0(0), 145,0(0), 132,4(0),
129,0(1), 127,8(0), 127,7(1), 127,1(0), 126,5(0),
125,6(1), 124,9(1), 122,1(1), 110,6(1), 55,9(2),
51,7(2), 47,5(2), 40,7(3), 36,2(2), 27,9(2).
Спектр 1Н ЯМР (ДМСО-бб), δ, м.д.: 10,5 (с, 1Н), 9,8 (уш.с, 1Н), 8,2 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 8,1 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,6 (м, 1Н), 7,5 (м, 1Н), 7,3 (с, 1Н), 6,9 (с, 1Н), 4,2 (м, 2Н), 3,7 (м, 2Н), 3,5 (м, 2Н), 3,4 (м, 2Н), 3,1 (м, 2Н), 2,4 (с, 3Н).
Оценка продукта с помощью ВЭЖХ показывает, что хроматограмма имеет пик, время удерживания которого соответствует стандарту. Условия проведения ВЭЖХ приведены ниже в таблице 5.
Таблица 5
Условия ВЭЖХ: | |
Колонка: | ^а1ег8-Риге811 С-18; длина 15 мм, внутренний диаметр 4,6 мм (№ по каталогу ^АТ044345) |
Подвижная фаза: | 0,5М раствор КН2РО4 с рН 3,0: метанол (60:40 об.) |
Скорость подачи элюента | 2,0 мл/мин |
Детектор: | УФ, 229 нм |
Температура колонки: | Комнатная |
Объем образца | 10 мкл |
Пример 3. Безводный метансульфонат 5[2-[4-(1,2-бензизотиазол-3 -ил)-1-пиперазинил] этил] -6-хлор-1,3-дигидро-2( 1Н)-индол-2-она.
В 12-литровую трехгорлую, круглодонную колбу, снабженную обогревающим кожухом, головной механической мешалкой, конденсатором и термопарой, загружают 350 г 5-[2-[4-(1,2бензизотиазол-3 -ил)-1 -пиперазинил]этил] -6хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 7000 мл изопропанола и получают суспензию. Суспензию нагревают при перемешивании до 50°С. К реакционной смеси при 50°С с помощью капельной воронки добавляют 65,9 мл метансульфоновой кислоты. Наблюдается небольшое повышение температуры до 55°С с загущением суспензии и ее посветлением. Реакционную массу подвергают перегонке при атмосферном давлении до удаления 25% объема (1750 мл). Суспензию охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Продукт отфильтровывают с помощью стеклянного фильтра Шотта (Воронки с впаянным пористым фильтром) и промывают свежим изопропанолом. Твердый продукт распределяют на стеклянном поддоне и сушат при комнатных условиях до содержания воды по Карлу-Фишеру приблизительно 0,5%. Выход продукта составляет 420,3 г. Оценка продукта с помощью ВЭЖХ показывает, что хроматограмма имеет пик, время удерживания которого соответствует стандарту. Степень чистоты продукта (данные ВЭЖХ, проведенной в условиях, представленных в таблице 5), составляет 99,8%.
Пример 4. Дигидрат метансульфоната 5-[2[4-( 1,2-бензизотиазол-3 -ил)-1-пиперазинил] этил] -6 -хлор-1,3-дигидро -2( 1Н)-индол-2 -она (игольчатые кристаллы).
В трехгорлую круглодонную колбу на 150 мл, снабженную обогревающим кожухом, головной механической мешалкой, конденсатором и термопарой, загружают 5 г 5-[2-[4-(1,2бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6хлор-1,3-дигидро-2(1Н)-индол-2-она, 37,5 мл воды и 20 мл ТГФ и получают суспензию. Содержимое колбы защищают от воздействия света с помощью покрытия из алюминиевой фольги. Суспензию нагревают при перемешивании до 65°С. Разбавленную метансульфоновую кислоту получают путем смешения 1 мл метансульфоновой кислоты с 4 мл СВИ. К реакционной смеси с помощью капельной воронки до бавляют разбавленную метансульфоновую кислоту. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (приблизительно 65°С), при этом образуется темно-красный раствор. Реакционную массу перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение приблизительно 30 мин. Через 30 мин к реакционному раствору добавляют затравочный кристалл, имеющий игольчатую полиморфную модификацию. Наблюдается образование кристаллов. Нагревание прекращают, позволяя смеси медленно охлаждаться при перемешивании. При охлаждении до 50°С в колбе образуется густая розоватая суспензия. Для разбавления суспензии в колбу добавляют 20 мл воды. Продукт перемешивают при комнатных условиях в течение 1 ч. Продукт отфильтровывают с помощью воронки Бюхнера с бумажным фильтром, и твердый продукт сушат при комнатных условиях до содержания воды по Карлу-Фишеру приблизительно 6,6%. Выход продукта составляет 6,03 г. Степень чистоты продукта (данные ВЭЖХ, проведенной в условиях, представленных в таблице 5), составляет 99,8%.
Пример 5. Дигидрат метансульфоната 5-[2[4-(1,2-бензизотиазол-3 -ил)-1-пиперазинил] этил] -6 -хлор-1,3-дигидро -2( 1Н)-индол-2 -она (пластинчатые кристаллы).
В трехгорлую круглодонную колбу на 500 мл, снабженную обогревающим кожухом, головной механической мешалкой, конденсатором и термопарой, загружают 25 г 5-[2-[4-(1,2бензизотиазол-3 -ил)-1 -пиперазинил]этил] -6хлор-1,3-дигидро-2(1Н)-индол-2-она и 375 мл воды. Содержимое колбы защищают от воздействия света с помощью покрытия из алюминиевой фольги. Суспензию нагревают при перемешивании до 50-55°С. К реакционной смеси с помощью капельной воронки добавляют метансульфоновую кислоту (5 мл). Наблюдается загущение и осветление суспензии. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником (приблизительно 100°С) и перемешивают в течение 1 ч. Нагревание прекращают и при перемешивании дают суспензии охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают при комнатных условиях в течение 1 ч. Продукт отфильтровывают с помощью воронки Бюхнера с бумажным фильтром, и твердый продукт сушат при комнатных условиях до содержания воды по Карлу-Фишеру приблизительно 6,2%. Выход продукта составляет 32,11 г. Степень чистоты продукта (данные ВЭЖХ, проведенной в условиях, представленных в таблице 5), составляет 98,7%.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Дигидратная соль мезилата 5-(2-(4-(1,2бензизотиазол-3 -ил)-1 -пиперазинил)этил)-6хлор-1,3-дигидро -2( 1Н)-индол-2 -о на.
- 2. Соединение по п.1 в форме пластинчатых кристаллов.
- 3. Соединение по п. 1 в форме игольчатых кристаллов.
- 4. Фармацевтическая композиция для лечения психотического расстройства, содержащая соединение по п.1 в количестве, эффективном для лечения указанного психотического расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель.
- 5. Способ лечения психотического расстройства у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему коли чества соединения по п. 1, эффективного при лечении указанного психотического расстройства.
- 6. Способ по п.5, где указанное расстройство представляет собой шизофрению, тревожное состояние или боли при мигрени.
- 7. Способ по п.5, где указанное расстройство представляет собой шизофрению.
- 8. Способ по п.5, где указанное введение представляет собой парентеральное введение.
- 9. Способ по п.8, где указанное парентеральное введение представляет собой внутримышечную инъекцию.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1675796P | 1996-05-07 | 1996-05-07 | |
PCT/IB1997/000393 WO1997042191A1 (en) | 1996-05-07 | 1997-04-10 | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1h)-indol-2-one (=ziprasidone), its preparation and its use as dopamine d2 antagonist |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199800912A1 EA199800912A1 (ru) | 1999-04-29 |
EA001190B1 true EA001190B1 (ru) | 2000-12-25 |
Family
ID=21778804
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199800912A EA001190B1 (ru) | 1996-05-07 | 1997-04-10 | Дигидратная соль мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2(1н)-индол-2-она, фармацевтическая композиция и способ лечения психотического расстройства |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6245765B1 (ru) |
EP (1) | EP0918772B1 (ru) |
JP (1) | JP3494659B2 (ru) |
KR (1) | KR100333215B1 (ru) |
CN (1) | CN1091769C (ru) |
AP (1) | AP765A (ru) |
AR (1) | AR007004A1 (ru) |
AT (1) | ATE278689T1 (ru) |
AU (1) | AU731267B2 (ru) |
BG (1) | BG63544B1 (ru) |
BR (1) | BR9709889A (ru) |
CA (1) | CA2252898C (ru) |
CO (1) | CO4940466A1 (ru) |
CZ (1) | CZ289215B6 (ru) |
DE (1) | DE69731094T2 (ru) |
DK (1) | DK0918772T3 (ru) |
DZ (1) | DZ2222A1 (ru) |
EA (1) | EA001190B1 (ru) |
EG (1) | EG24076A (ru) |
ES (1) | ES2229342T3 (ru) |
GT (1) | GT199700052A (ru) |
HK (1) | HK1017892A1 (ru) |
HR (1) | HRP970236B1 (ru) |
ID (1) | ID16867A (ru) |
IL (1) | IL126591A (ru) |
IS (1) | IS2080B (ru) |
MA (1) | MA24171A1 (ru) |
MY (1) | MY119997A (ru) |
NO (1) | NO312514B1 (ru) |
NZ (1) | NZ332218A (ru) |
OA (1) | OA10909A (ru) |
PL (1) | PL188330B1 (ru) |
PT (1) | PT918772E (ru) |
SI (1) | SI0918772T1 (ru) |
SK (1) | SK282837B6 (ru) |
TN (1) | TNSN97074A1 (ru) |
TR (1) | TR199802240T2 (ru) |
TW (1) | TW491847B (ru) |
UA (1) | UA46840C2 (ru) |
WO (1) | WO1997042191A1 (ru) |
ZA (1) | ZA973876B (ru) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
UA57734C2 (ru) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплексы включения арилгетероциклических солей |
IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
EP1468686B1 (en) * | 2000-06-02 | 2006-11-22 | Pfizer Products Inc. | S-methyl-dihydro-ziprasidone for treatment of psychiatric disorders |
US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
CA2525366A1 (en) | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines |
KR100880279B1 (ko) | 2003-06-03 | 2009-01-28 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 결정성 지프라시돈 염산염 및 그의 제조 방법 |
EP1628973A2 (en) | 2003-10-24 | 2006-03-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
MXPA06013163A (es) * | 2004-05-11 | 2007-02-13 | Pfizer Prod Inc | Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b. |
CA2467538C (en) | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
CA2471219A1 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
ES2526092T3 (es) * | 2004-11-16 | 2015-01-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Formulaciones de olanzapina en nanopartículas inyectables |
EP1863806A1 (en) * | 2005-02-11 | 2007-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Amorphous ziprasidone mesylate |
EP1742943A1 (en) * | 2005-02-11 | 2007-01-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process of preparing ziprasidone mesylate |
JP2008531721A (ja) * | 2005-03-03 | 2008-08-14 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物 |
ITMI20050346A1 (it) | 2005-03-07 | 2006-09-08 | Dipharma Spa | Forma solida di ziprasidone cloridrato |
CA2500667C (en) | 2005-03-11 | 2013-01-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Preparation of acid addition salts of ziprasidone and intermediates thereof by solid phase-gas phase reactions |
WO2006099452A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
EP1858891A2 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
ITMI20052216A1 (it) * | 2005-11-18 | 2007-05-19 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di ziprasidone |
EP2146577A1 (en) * | 2007-05-18 | 2010-01-27 | Scidose, Llc | Ziprasidone formulations |
JP2011526881A (ja) * | 2008-06-25 | 2011-10-20 | ファイザー・インク | ジアリール化合物およびそれらの使用 |
CA2814840C (en) * | 2010-10-18 | 2018-08-28 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Sustained-release formulation for injection |
SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX173362B (es) | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
US5312925A (en) | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
US5359068A (en) | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
UA47467C2 (ru) | 1996-05-07 | 2002-07-15 | Файзер Інк. | Translated By PlajТРИГИДРАТ МЕЗИЛАТА 5-(2-(4-(1,2-БЕНЗИЗОТИАЗОЛ-3-ИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)ЭТИЛ)-6-ХЛОР-1,3-ДИГИДРО-2(1Н)-ИНДОЛ-2-ОНА (ЗИПРАЗИДОНА), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ |
-
1997
- 1997-04-01 TW TW086104173A patent/TW491847B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 SK SK1508-98A patent/SK282837B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 BR BR9709889A patent/BR9709889A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-10 DE DE69731094T patent/DE69731094T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 TR TR1998/02240T patent/TR199802240T2/xx unknown
- 1997-04-10 US US09/180,455 patent/US6245765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 DK DK97914520T patent/DK0918772T3/da active
- 1997-04-10 WO PCT/IB1997/000393 patent/WO1997042191A1/en active IP Right Grant
- 1997-04-10 PL PL97329884A patent/PL188330B1/pl unknown
- 1997-04-10 EP EP97914520A patent/EP0918772B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 IL IL12659197A patent/IL126591A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 CZ CZ19983493A patent/CZ289215B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 ES ES97914520T patent/ES2229342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 KR KR1019980708960A patent/KR100333215B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 SI SI9730676T patent/SI0918772T1/xx unknown
- 1997-04-10 JP JP53967297A patent/JP3494659B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 AU AU21747/97A patent/AU731267B2/en not_active Ceased
- 1997-04-10 CA CA002252898A patent/CA2252898C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-10 PT PT97914520T patent/PT918772E/pt unknown
- 1997-04-10 AT AT97914520T patent/ATE278689T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 CN CN97194244A patent/CN1091769C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-10 NZ NZ332218A patent/NZ332218A/en unknown
- 1997-04-10 EA EA199800912A patent/EA001190B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-10 UA UA98115905A patent/UA46840C2/uk unknown
- 1997-04-29 GT GT199700052A patent/GT199700052A/es unknown
- 1997-04-29 CO CO97022872A patent/CO4940466A1/es unknown
- 1997-04-30 AP APAP/P/1997/000976A patent/AP765A/en active
- 1997-05-04 EG EG37997A patent/EG24076A/xx active
- 1997-05-05 ID IDP971492A patent/ID16867A/id unknown
- 1997-05-05 AR ARP970101856A patent/AR007004A1/es unknown
- 1997-05-06 ZA ZA973876A patent/ZA973876B/xx unknown
- 1997-05-06 DZ DZ970069A patent/DZ2222A1/fr active
- 1997-05-06 MY MYPI97001989A patent/MY119997A/en unknown
- 1997-05-06 TN TNTNSN97074A patent/TNSN97074A1/fr unknown
- 1997-05-06 MA MA24595A patent/MA24171A1/fr unknown
- 1997-05-07 HR HR970236A patent/HRP970236B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-20 IS IS4874A patent/IS2080B/is unknown
- 1998-10-30 OA OA9800206A patent/OA10909A/fr unknown
- 1998-11-03 BG BG102892A patent/BG63544B1/bg unknown
- 1998-11-06 NO NO19985194A patent/NO312514B1/no unknown
-
1999
- 1999-07-12 HK HK99102953A patent/HK1017892A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA001190B1 (ru) | Дигидратная соль мезилата 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2(1н)-индол-2-она, фармацевтическая композиция и способ лечения психотического расстройства | |
AP838A (en) | Mesylate trihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-y1)-1-piperaziny1)-ethy1) -6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one. | |
US20050203299A1 (en) | Methods of preparing aripiprazole crystalline forms | |
NZ508304A (en) | Mesylate dihydrate salt of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-one ( ziprasidone) useful as dopamine D2 antagonist | |
MXPA98009242A (en) | Salt mesylate trihydrate 5 - (- 2- (4- (1,2-benzoisotiazol-3-il) -1-piperazinil) ethyl) -6-chlorine-1,3-dihydro-2h-indol-2- |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |