KR100323172B1 - N-보호된 n-알킬화 아미노산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 R3이 수소 원자인 하기 일반식(1)의 화합물을 비양자성 유기 용매중의 염기 용액에 첨가하고, 이어서 알킬화제와 혼합하는 것으로 이루어지는 하기 일반식(1)(여기서, RS및 R1-R3은 명세서에서 정의한 바와 같음)의 N-보호된 N-알킬 아미노산의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

N-보호된 N-알킬 아미노산의 제조 방법{Process for Producing N-Protected N-Alkylated Amino Acids}
본 발명은 N-보호된 N-알킬 아미노산의 신규 제조 방법에 관한 것이다. N-메틸 아미노산은 생물학적 활성이 높은 펩티드의 중요한 구성 성분이다. 그러한 펩티드의 예로는 시클로스포린스(Angew. Chem. 97 (1985) 88) 및 돌라스타틴스(Nat. Prod. 44 (1981) 482)가 있다.
N-보호기를 사용하지 않는 N-모노메틸 아미노산의 제조는 실질적인 중요성 없이 실시되어 왔다. 문헌에 기재된 방법에서는 지나치게 가격이 비싸고 취급이 까다로운 시약(메틸 요오다이드, 나트륨 하이드리드)의 사용을 필요로 한다 [Can. J. Chem. 55 (1977) 906 참조]. 또한, 동시에 일어나기도 하는 산관능기의 에스테르화는 불필요하며 상충되는 것이다 [J. Org. Chem. 35 (1970) 1912 참조].
N-보호된 N-메틸 아미노산 유도체는, 메틸화된 아미노기가 반응할 수 없고 산관능기가 유리될 필요가 없기 때문에 펩티드 화학 분야에 사용하기에 특히 유리하다. 현재까지 가장 실용적인 방법은 런지(Runge)에 의해 도입된 방법이다(국제 공개 제90/06914호 참조). 이 경우에, t-부틸옥시카르보닐-보호된 아미노산은 메틸요오다이드와 혼합되고 메틸화는 칼륨 3급 부탄올레이트의 첨가 후에 일어난다. 그러나, 국제 공개 제90/06914호에 기재된 방법에서 선택된 보호기 및 메틸화제는 모두 N-보호된 N-메틸 아미노산을 대량으로 제조하기에 적합하지 않다. t-부틸옥시카르보닐 보호기 대신에 벤질옥시카르보닐 보호기(이후. Z로 약칭함)를 사용하면 많은 부산물 이외에 목적하는 N-알킬 아미노산을 아주 적절한 수율로만 얻게 된다. 보호기 뿐만 아니라 메틸화제를 대체하면 (메일 요오다이드 대신 디메틸 설페이트)생산물이 분리되지 않는다.
본 발명자들은 놀랍게도 시약의 첨가 순서를 바꾸고 알킬화제를 바꿈으로써 N-Z-보호된 N-알킬아미노산을 매운 양호한 수율 및 최적의 순도로 제조할 수가 있다는 것을 발견하였다,
본 발명은 하기 일반석(II)의 화합물을 비양자성 유기 용매 중의 나트륨 또는 칼륨 3급 부탄올레이트의 용액에 첨가하고, 이어서 디메틸 또는 디에틸 설페이트를 첨가하는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I)의 N-보호된 N-알킬 아미노산의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식 중,
RS는 펩티드 합성을 위한 통상의 보호기이고,
Rl은 단백질 구성 아미노산 또는 그의 관능성 유도체의 축쇄이고,
R2는 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 또는 비치환되거나 또는 C1-4-알킬-치환된 페닐 또는 벤질이고,
R3은 메틸 또는 에틸이다.
이 방법은 라세미 화합물 및 순수한 이성질체 화합물 모두를 제조하기에 적합하다.
하기 일반식(I) 중의 치환체의 바람직한 정의는 다음과 같다.
R1은 단백질 구성 아미노산의 잔기, 바람직하게는 H, C1-6-알킬, 예를 들면 CH3-, CH3-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH3-, -CH2-CH(CH3)2, C6H5-CH2-이고, 아주 바람직하게는 -CH(CH3)2이다.
단백질 구성 아미노산의 관능성 유도체에 대해 언급될 수 있는 R1라디칼은 -CH2-C6H4O-C(CH3)3, -CH2-C6H4OCH2-C6H5, -CH2-O-CH3, -CH2-O-C(CH3)3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-O-CH2-C6H5, -CH2-C6H4O-Si(CH3)3, -CH(CH3)-O-CH3, -CH(CH3)-O-C(CH3)3, -CH(CH3)-O-Si(CH3)3, -CH(CH3)-O-CH2-C6H5, -CH2-S-C(C6H5)3, -CH2-S-CH(C6H5)2, -CH2-S-CH2-C6H5, -CH2CH2CH2CH2N-(CO)2C6H4이다.
R2는 수소, C1-4-알킬, 예를 들면 CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -C(CH3)3, C2-4-알케닐, 예를 들면 -CH2-CH=CH2, C2-4-알키닐, 예를 들면 -CH2-C≡CH, 또는 C6H5-, -C6H4-CH3이고,
RS는 벤질옥시카르보닐(= Z) 또는 그들로부터 유도된 보호기, 바람직하게는 Z, DMZ, BZ, CZ, 3C2, 2CZ, MOZ, NZ, 2NZ 및 AcOZ(Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie 4th Edition Volume 15/1 page 21 참조)이고, 특히 바람직한 것은 Z이다.
본 발명에 따른 반응은 헬륨 또는 아르곤과 같은 불활성 보호 가스의 분위기하에서 수행되는 것이 바람직하다. 그중에서, 질소가 특히 바람직하게 사용된다.
반응에 적합한 용매는 비양자성 용매, 특히 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디에톡시메탄, 디옥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소 및 N,N'-디메틸에틸렌우레아, N,N'-디메틸프로필렌우레아 및 N-메틸피롤리돈이다. 1,2-디메톡시에탄이 바람직하게 사용된다.
나트륨 t-부탄올레이트 또는 칼륨 t-부탄올레이트가 염기로서 사용된다. 칼륨 t-부탄올레이트가 바람직하게 사용된다. 화합물(II)를 기준으로 2.2-10, 바람직하게는 3.5-6 당량의 염기가 사용된다.
디메틸 설페이트가 알킬화제로서 바람직하게 사용된다. 화합물(II)를 기준으로 1.2-6, 바람직하게는 2.5-3.5 당량의 알킬화제가 사용된다.
극성 양자성 첨가제가 반응 혼합물에 첨가되는 것이 바람직하다. 이러한 첨가는 알킬화제의 첨가가 완결된지 1시간 후 24시간 이내에 실시되어아 한다. 특히 적합한 양자성 첨가제는 물 및 알콜, 예를 들면 메탄올 및 에탄올이다. 첨가제의 양은 출발 물질(II)를 기준으로 적합하게는 0.1-10, 바람직하게는 1-5 몰 당량이다. 물이 양자성 첨가제로서 특히 적합하다.
반응은 -40 ℃ 내지 100℃, 특히 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃에서 수행될 수 있다. 반응 혼합물은 중류, 추출, 결정화, 크로마토그래피 또는 그들의 조합에 의해 처리될 수 있다. 산성화에 이어서 추출시키고, 이어서 화합물(1)을 결정화시키는 것이 바람직하다.
산성화에 사용될 수 있는 산에는 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산, 아세트산및 메탄술폰산이 있다. 황산이 바람직하게 사용된다. 사용될 수 있는 추출용 용제로는 수불혼화성 용제, 예를 들면 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 석유 에테르, 에틸아세테이트, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌이 있다. 톨루엔이 특히 바람직하다. 결정화는 유기 용매, 예를 들면 펜탄, 헥산, 헵탄, 육탄, 석유 에테르, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세톤, 2-부탄온, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 t-부틸 에테르 및 그의 혼합물로부터 일어날 수 있으며, 톨루엔 및 톨루엔/헵탄 혼합물이 바람직하게 사용된다.
아미노산이 기타 반응성기, 예를 들면 시스테인, 세린, 티로신, 리신 및 트레오닌을 함유한다면, 이들은 반응 중에 보호되어야 한다.
신규 방법은 다음과 같은 잇점을 갖는다.
1. 직접 얻을 수 있고, 취급이 유리한 출발 물질을 사용할 수가 있다(Z-아미노산, 디메틸 설페이트).
2. 동시 에스테르화가 일어나지 않는다.
3. 고수율로 얻을 수 있다.
4. 후속 반응을 위해 더 이상 정제하지 않고 사용할 수 있는 고순도 생성물이 분리된다.
5. 라세미화가 일어나지 않는다.
양자성 첨가제가 불완전한 반응, 라세미화 및 에스테르 교환 반응을 유발하기 쉽다는 것을 경험상 알고 있기 때문에 양자성 첨가제가 순도 및 수율에 대해 유리한 효과를 갖는다는 것은 아주 놀라운 일이다.
실시예
1. (S)-Z-N-메틸페닐알라닌
(S)-Z-페닐알라닌 14.95 g을 0-5 ℃에서 디메톡시에탄 250 ml 중의 칼륨 t-부탄올레이트 25 g의 용액에 첨가하였다. 디메틸 설페이트 18.9 g을 온도가 0-5℃ 로 유지되도록 하여 45분 동안에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 2시간 동안에 이어서 20 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. HPLC 분석 결과 전구체/생성물 비가 1:2.4인 것으로 나타났다. 물 2.5 ml를 첨가하고, 이어서 (디메톡시에탄 75 ml 중의) 칼륨 t-부탄올레이트 8.3 g을 첨가하였다. 디메틸 설페이트 6.3 g을 0-5 ℃에서 15분 동안에 걸쳐 계량하였다. 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안에 이어서 20 ℃에서 2시간 동안 교반시켰다. HPLC 분석 결과 전구체/생성물 비가 1:69.2인 것으로 나타났다. 물 500 ml를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 유기상을 분리하고, 수성상을 톨루엔 300 ml로 추출하였다. 합한 유기상을 기울여 따라내었다. 수성상을 산성화시키고 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔상을 증발 건조시켰다. 생성된 조생성물을 톨루엔으로부터 2회 재결정화시켰다, 95%가 넘는 순도를 가진 생성물 13 g을 분리하였다.
융점: 66-67 ℃
다음과 같은 화합물들을 실시예 1에서와 같이 제조하였다.
2. (S)-2-N-메틸발린
수율: 85%, 융점: 69-71℃,
이 화합물을 실시예 1에서와 같이 제조하되, 칼륨 t-부탄올레이트를 첨가하기 전에 물을 첨가하지 않는 경우 수율은 61 %였다.
3. (±)-Z-N-메틸이소로이신
수율: 80%, 융점: 55-56 ℃
이 화합물을 실시예 1에서와 같이 제조하되, 칼륨 t-부탄올레이트를 첨가하기 전에 물을 첨가하지 않는 경우 수율은 65 %였다.
4. (S)-Z-N-메틸-0-t-부틸세린
5. (S)-Z-N-에틸페닐알라닌
6. (S)-Z-N-에틸발린
유사한 방법으로 다음 화합물들을 제조할 수 있다.
(S)-Z-N-메틸글리신, (S)-Z-N-메틸알라닌,
(S)-Z-N-메틸-S-벤질시스테인, (S)-Z-N-메틸로이신,
(S)-Z-N-메틸메티오닌, (S)-Z-N-메틸-0-벤질트레오닌

Claims (4)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물을 비양자성 유기 용매 중의 나트륨 또는 칼륨 3급 부탄올레이트의 용액에 첨가하고, 이어서 디메틸 또는 디에틸 설페이트를 첨가하는 것으로 이루어지는 하기 일반식(I)의 N-보호된 N-알킬 아미노산의 제조 방법.
    상기 식 중,
    RS는 펩티드 함성을 위한 통상의 보호기이고,
    Rl은 단백질 구성 아미노산 또는 그의 관능성 유도체의 측쇄이고,
    R2는 수소, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐 또는 비치환되거나 또는 C1-4-알킬-치환된 페닐 또는 벤질이고,
    R3은 메틸 또는 에틸이다.
  2. 제1항에 있어서, 칼륨 3급 부탄올레이트가 염기로서 사용되고, 디메틸 설페이트가 알킬화제로서 사용되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 칼륨 3급 부탄올레이트가 염기로서 사용되고, 디메틸 설페이트가 알킬화제로서 사용되며, 물이 양자성 첨가제로서 사용되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 비치환되거나 또는 치환된 벤질옥시카르보닐 라디칼이 보호기 R5로서 사용되는 방법.
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