KR100319397B1 - 천연식물소재 추출물을 이용한 항혈전 및 고지혈증 억제 조성물 - Google Patents
천연식물소재 추출물을 이용한 항혈전 및 고지혈증 억제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 전통 천연식물을 수집하여 열수 추출하고, 실험실적 조건에서 항혈전 활성 스크리닝을 통하여 활성이 강한 소재 8종을 선별하여, 활성이 극대화 될 수 있도록 효과적으로 배합한 천연식물소재 추출 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항혈전 및 고지혈증 억제 조성물(Thrombo QTM)에 관한 것이다. 본 발명의 항혈전 및 고지혈증 억제 조성물은 실험실적 조건 및 생체내 조건에서 혈전용해, 혈소판 응집 활성 및 혈액응고 활성을 저하시킬 수 있음은 물론, 혈중 콜레스테롤 및 혈중 중성지방 억제 등의 활성을 지니고 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 천연식물소재 추출 혼합물을 이용한 항혈전 및 고지혈증 억제 조성물은 혈중 콜레스테롤의 감소, 혈소판 응집 활성 및 혈액응고 활성을 저하시킬 수 있을 뿐만 아니라, 심혈관계 질환을 효과적으로 예방할 수 있는 1차 예방제의 제조에도 널리 활용될 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 천연식물소재 추출 혼합물을 이용한 항혈전 및 고지혈증 억제 조성물에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 전통 천연식물을 수집하여 열수 추출하고, 실험실적 조건에서 항혈전 활성 스크리닝을 통하여 활성이 강한 소재 8종을 선별하여, 활성이 극대화 될 수 있도록 효과적으로 배합한 천연식물소재 추출 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항혈전 및 고지혈증 억제 조성물에 관한 것이다.
우리나라의 경우 지난 20-30년간 급속한 경제성장과 함께, 식생활의 변화, 환경오염, 과도한 스트레스 등으로 질병의 발생율 및 사망원인도 크게 달라 지고 있다. 특히, 심근경색이나 뇌졸중으로 대표되는 심혈관계 질환에 의한 사망률이 악성종양보다도 높은 제1위를 나타내고 있다(참조: 사망원인 통계연보, 대한통계학회, 1994). 고지혈증, 동맥경화증, 심근경색증 및 뇌혈전증 등 심혈관계 질환의 발생 원인으로는, 식생활 양상의 변화에 따라 높은 지방함량과 식이섬유 함량이 적은 가공식품의 섭취, 유전적인 인자, 흡연, 음주, 고혈압, 당뇨, 비만, 운동부족, 과도한 스트레스 등이 관여한다고 널리 보고되고 있다(참조: Ernst N., et al., Circulation, 62:41, 1980; Goldstein J. L., et al., J. Clin. Invest., 52:1544,1973; Krombout D., American J. Clin. Nutr., 38:591, 1983; Norenz J. P., et al., J. Human Stress, 8:24, 1982; Harper A. E., et al., Dietary Fat and Health, 44:4965, 1983).
생체 내에서 혈액은 응고와 용해작용이 항상 평형을 이루고 있어, 정상적인 상태에서는 출혈이나 혈전 등에 의해 흐름이 방해 받지 않는다. 그러나, 여러가지 요인으로 인하여, 이러한 평형상태가 깨지게 되면, 혈관의 흐름이 원활치 못하게 되고, 이로 인한 심혈관계 질환이 발생하게 된다(참조: Marks D., et al., Basic Medical Biochemistry, Baltimore, Williams & Wilkins, p107, 1996). 이러한 심혈관 질환 중 가장 대표적인 경우가 동맥경화증으로, 심장이나 뇌 등 중요장기에 허혈성 상태를 초래하여 심근경색이나 뇌경색을 일으키는 매우 위험한 질환으로 알려져 있다.
동맥경화의 발생원인에 관한 기초연구는 분자생물학적 관점에서 최근 활발히 진행되고 있다. 발생 초기에, 저밀도 지질단백질(LDL; low density lipoprotein) 등의 원인에 의하여 혈관내막세포의 기능이 저하되거나 손상되면, 세포부착분자(cell adhesion molecule)가 높은 수준으로 발현되고, 여기에 단구 (monocyte), T-임파구(T-lymphocyte) 및 혈소판 등이 부착하여, 혈관 내막세포 사이를 통하여 혈관벽 속으로 침윤하게 되는데, 이때, 혈액 속의 지질단백질도 함께 유입되게 된다. 혈관벽 내부로 유입된 단구들은 지질단백질을 탐식하여 대식세포(macrophage)로 변형되고, 이들로부터 분비된 증식인자에 의하여 혈관벽의 평활근 세포의 증식 및 활성화가 일어나 결체조직(extracelluar matrix)이 생성되며, 여기에 지방이 더욱 축적되어 동맥경화가 발생하게 된다. 이는 20세 이상의 성인에게서 20년 이상의 장기간에 걸쳐서 진행되는 만성적인 반응으로, 결국에는 동맥혈관을 협착(stenosis)시키는 것으로 알려지고 있다. 동맥경화가 발생하면, 혈관은 기능이 약화되고 유연성도 감소하여 약한 자극에도 쉽게 파열(rupture)될 수 있으며, 이때 혈관 내벽의 콜라겐(collagen)이 노출되면, 혈액 중의 혈소판이 점착됨으로써 혈액응고계를 활성화하여 급속한 혈전을 형성하게 된다(참조: Mustard J. F., et al., Pharmacol. Rev., 22:97, 1970; Longenecker G. L., The Platelet: Physiology and Pharmacology, part 17, Orlando, Academic Press INC., 1985). 이러한 현상은 심근경색에 의한 돌연사의 경우에 흔히 관찰되며, 사망한 환자의 관상동맥을 현미경 상에서 조사하면, 동맥경화에 의한 혈관의 협착과 혈전에 의해 완전히 폐쇄된 혈관을 볼 수 있다. 결국, 심장으로의 혈액공급이 순간적으로 차단되므로, 허혈성 상태를 지나 조직의 괴사를 일으키게 되는 것이다.
따라서, 심혈관계 질환을 효과적으로 예방하기 위해서는, 혈중 콜레스테롤의 저하, 혈소판 응집 활성 및 혈액응고 활성의 억제, 혈관 평활근 세포의 증식억제 등이 요구된다. 현재 임상에서는 심혈관계 환자의 경우, 스타틴 계열의 콜레스테롤 저하제, 쿠마딘(coumadin)등의 항응고제, 아스피린 등의 항혈소판제를 장기복용하도록 처방하여 혈관협착을 억제하고 있다(참조: 정광회, 한국지혈혈전학회, 3:1-12, 1996). 유로키나제나 t-PA와 같은 혈전용해제는 이미 형성된 혈전을 용해시켜 혈액의 흐름을 돕는 효과적인 치료제로 사용되고 있다. 그러나, 항혈소판 제제로서 아스피린은 효능은 우수하지만 위장장애와 같은 부작용이 보고되고 있고(참조:Miwa K., et al., American Heart J., 105:262-273, 1983), 항응고제인 쿠마딘은 너무 강한 활성 때문에 출혈의 부작용이 나타나고 있는 등, 이들 모두 장기적인 1차 예방제로 사용하는데 한계가 있다. 또한, 고지혈증의 치료에 사용되는 스타틴 계열의 약제는 혈중 저밀도 지질단백질(LDL)을 낮추는데 매우 좋은 효과를 보이고 있으나, 가격이 너무 고가인 문제점이 있다. 결국, 이러한 유효한 약제들의 투여는 어디까지나 이미 심혈관 질환이 발생한 환자를 대상으로한 2차적 처방이며, 근원적인 예방을 위한 효과적인 1차 예방제는 아직 개발되지 못한 상황이다.
최근, 이러한 1차 예방제의 개발을 위하여, 심혈관 질환의 증가와 식생활과의 연관성이 높다는 가정 하에, 일상적으로 섭취하고 있는 식품의 항혈전 및 항동맥경화 활성을 밝히기 위한 많은 연구들이 수행되고 있다(참조: Okuyama T., et al., J. Med. Pharm. Soc., WAKAN-YAKU, 5:167, 1988). 예를 들어, 프랑스의 경우, 적색포도주와 심혈관 질환의 상관관계(참조: Renauld A., et al., Lancet, 339:1523-1526, 1992), 에스키모인들의 동맥경화와 EPA 및 DHA의 상관관계(참조: Harris W. S., et al., Metabolism, 32:179, 1983)에 대한 연구가 진행 중이고, 일본의 경우, 전통발효식품인 납두와 혈전과의 상관관계(참조: Sumi H., et al., Experientia, 43:1110-1111, 1987), 녹차의 항혈전과 혈중 콜레스테롤 강하작용 및 항암효과(참조: Yamaguchi Y., et al., Nippon Yakurigaku Zasshi, 97:329-337, 1991; Muramatsu K., et al., J. Nutr. Sci. Vitaminol(Tokyo), 32:613-622, 1986; Stoner G. D., et al., J. Cell Biochem., 22:169-180, 1995)를 밝히고자 연구가 진행 중에 있다. 또한, 우리나라에서도 청국장(참조: 김용택 외, Korean J. Appl.Microbiol. Biotechnol., 23:1-5, 1995), 된장(참조: 최낙식 외, 한국지혈혈전학회지, 5:139-145, 1998), 젓갈(참조: Kim H. K., et al., J. Ferment. Biotech., 84:307-312, 1997), 김치(참조: 정영기 외, Korean J. Life Sci., 5:20-210, 1995) 등과 혈전과의 관계를 규명하기 위한 노력이 계속되어 왔다.
따라서, 인체에 안전한 식품소재로부터 심혈관계와 관련된 유효성분들을 밝히고, 이를 섭취케 함으로써, 이들 질환에 대한 1차 예방과 더불어, 혈중 콜레스테롤의 감소, 혈소판 응집 활성 및 혈액응고 활성 저하 등의 치료효과가 기대되는 혼합물제제를 제조하는 기술을 개발할 필요성이 끊임없이 대두되었다.
이에, 본 발명자들은 혈중 콜레스테롤의 감소, 혈소판 응집 활성 및 혈액응고활성을 저하시킬 수 있는 천연식물소재 추출 혼합물을 이용한 항혈전 및 고지혈증 억제 조성물을 제조하고자 예의 노력한 결과, 전통 천연식물 소재를 수집하여 열수 추출하고, 실험실적 조건에서 항혈전 활성 스크리닝을 통하여 활성이 강한 소재 8종의 추출물을 선별하고, 효과적으로 배합한 천연식물소재 추출 혼합 조성물이 항혈전 및 고지혈증 억제 활성을 지니고 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 혈중 콜레스테롤의 감소, 혈소판 응집 활성 및 혈액응고활성을 저하시킬 수 있는 천연식물소재 추출 혼합물을 이용한 항혈전 및고지혈증 억제 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 천연식물소재 추출 혼합 조성물(Thrombo-QTM) 투여 시, 혈소판 응집 억제활성의 변화를 보여주는 그래프이다.
도 2는 천연식물소재 추출 혼합 조성물(Thrombo-QTM) 투여 시, 전혈 응고시간의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3은 천연식물소재 추출 혼합 조성물(Thrombo-QTM) 투여 시, 혈장 응고시간의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4는 천연식물소재 추출 혼합 조성물(Thrombo-QTM) 투여 시, 출혈시간의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5는 천연식물소재 추출 혼합 조성물(Thrombo-QTM) 투여 시, 총 콜레스테롤, 유리 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르의 함량 변화를 수치로 나타낸 그래프이다.
도 6은 천연식물소재 추출 혼합 조성물(Thrombo-QTM) 투여 시, HDL-콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤의 함량변화를 수치로 나타낸 그래프이다.
도 7a는 천연식물소재 추출 혼합 조성물(Thrombo-QTM) 투여 시, HDL/LDL-콜레스테롤의 구성비를 수치로 나타낸 그래프이다.
도 7b는 천연식물소재 추출 혼합 조성물(Thrombo-QTM) 투여 시, 동맥경화지수를 수치로 나타낸 그래프이다.
도 8은 천연식물소재 추출 혼합 조성물(Thrombo-QTM) 투여 시, 중성지방인 트리글리세라이드의 함량변화를 수치로 나타낸 그래프이다.
본 발명자들은 전통 천연식물 소재 18종을 수집하여 유효성분을 열수 추출하고, 실험실적 조건에서 항혈전 활성 스크리닝을 통하여 활성이 강한 소재 8종을 선별하여, 활성이 극대화 될 수 있는 효과적인 배합 비율을 결정하여 천연식물소재 추출 혼합 조성물을 제조하고, 실험실적 조건 및 생체내 조건에서 혈전용해, 혈소판 응집 활성 및 혈액응고 활성을 저하시킬 수 있음은 물론, 혈중 콜레스테롤 및 혈중 중성지방 억제 등의 항혈전 및 고지혈증 억제 활성을 지니고 있음을 확인하였다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하고자 한다.
본 발명자들은 심혈관질환의 발생을 예방할 수 있는 항혈전 및 고지혈증 억제 조성물을 개발하기 위하여, 전통식품소재 18종을 수집하고 유효성분을 열수 추출하여 실험실적 조건에서 항혈전 활성을 스크리닝한 다음, 활성이 강한 소재 8종을 선별하고, 이를 후술하는 표 2의 적절한 비율로 혼합한 물질을 '천연식물 소재 추출 혼합물'이라 하였다. 실험실적 조건에서의 항혈전활성의 측정을 위하여, 본 발명에서는 혈액응고 억제활성, 혈전 용해 활성 및 혈소판 응집 억제 활성을 측정하였으며, 전기의 실험결과와 함께 기보고된 자료 및 국가에서 공시한 식품공전을근거로 건강식품소재로 사용가능한 소재를 엄선하고, 혈전예방 및 고지혈증 예방을 위한 새로운 형태의 천연식물 소재 추출 혼합 조성물('Thrombo-QTM')을 제조하게 되었다.
또한, 천연식물 소재 추출 혼합 조성물(Thrombo-QTM)의 생체 내에서의 항혈전 및 고지혈증 억제활성을 통해 전기 조성물의 효과를 입증하고자, 실험동물에 경구투여하여 생체 내에서의 항혈전 및 동맥경화 유발인자들의 감소효과를 측정하였다. 혈소판 응집 활성을 조사한 결과, 천연식물소재 추출 혼합 조성물(Thrombo-QTM) 투여군에서 정상군에 비해 2.3배의 응집억제활성을 나타내었다. 이는 아스피린을 투여한 대조군의 2.53배 억제활성의 약 90에 해당하는 값으로, 천연식물 추출 혼합물로도 효과적인 혈소판 응집 활성을 억제할 수 있다는 가능성을 보여주고 있다. 전혈 응고시간 및 혈장 응고시간의 지연 효과를 조사한 결과, 천연식물 소재 추출 혼합 조성물(Thrombo-QTM)이 전기의 혈소판 응집억제 활성과 더불어 유의한 수준의 효과를 가지고 있음을 확인하였으며, 출혈시간의 변화에 있어서는, 정상군보다 대조군이 2.45배, 투여군이 2.33배의 연장 효과를 보여주었다.
한편, Thrombo-QTM투여 시, 실험동물에서의 고지혈증 위험인자들의 변화를 확인한 결과, 총 콜레스테롤(cholesterol)과 유리 콜레스테롤(free cholesterol) 및 콜레스테롤 에스테르(cholesterol ester) 농도의 변화에 있어서, 총 콜레스테롤은 26의 감소효과를, 콜레스테롤 에스테르의 수치는 약 27의 감소효과를 나타내었다. 이는 Thrombo-QTM투여가 고콜레스테롤 억제에 효과적임을 보여주고 있다. 또한, LDL-콜레스테롤 수치는 약 25의 유의한 감소효과를 나타내었고, HDL/LDL 구성비에 있어서도, 약 1.7배의 증가를 나타내었다. 상기의 결과를 바탕으로 산출한 동맥경화 지수 또한 현저하게 낮춘다는 사실을 확인하였다. 트리글리세라이드 (triglyceride) 함량의 변화에 있어서도, 약 14정도 감소됨을 관찰하였는데, 이는 Thrombo-QTM투여가 콜레스테롤 대사뿐만 아니라, 중성지방의 대사에도 상당한 영향을 미친다는 것을 의미한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 항혈전활성을 가진 천연식물 소재 추출물의 선별
실시예 1-1: 천연식물 소재로부터 유효성분의 추출
본 실험에 사용한 천연물 소재 중 유효성분 분석을 위하여, 16 종의 생약: 영지(Ganoderma lucidum), 은행잎(Ginkgonis folium), 산사자(Crataegus pinnatifida), 녹차(Camelliae sinensis: Green Tea),홍차(Theae sinensis: Black tea), 포도씨(Vitis vinifera), 빌베리(Vaccinium myrtillus), 마늘(Allium sativum), 양파(Allium cepa), 건칠(Rhus vernicifula), 목단피(Paeonica suffruticosa), 구기자(Lycium chinensis), 오미자(Schizandra chinensis), 인삼(Panax ginseng), 과채(Cumunis melo) 및 천궁(Cinidium officinale) 등을 열수 추출하였다. 즉, 상기의 모든 천연물소재 10g을 100ml의 증류수에 침지하여 90℃에서 2시간 동안 역류(reflux) 하에서 추출한 다음, 진공상태로 증발시켜 건조하였으며, 각각의 추출물 10mg을 1ml의 증류수에 다시 용해시킨 후 0.4mm여과지로 여과한 다음, PBS(phosphate buffered saline) 완충용액을 이용하여 5mg/ml의 농도가 되도록 하였다. 그 외 대두유래 플라보노이드(flavonoid) 및 대두발효추출물(fermented soybean extract, (주)풀무원, 한국)은 증류수에 용해되지 않으므로, 10%(v/v)의 에탄올에 1차 용해한 후, 다시 1%(v/v)의 에탄올로 연속희석하여 사용하였다.
실시예 1-2: 실험실적 조건에서의 항혈전활성의 측정
실험실적 조건에서의 항혈전활성의 측정을 위하여, 유효성분 추출물의 혈액응고 억제활성, 혈전 용해 활성 및 혈소판 응집 억제 활성을 측정하였다: 실험실적 조건에서의 혈액응고 활성은 혈장 0.1ml에 동일부피의 50mM CaCl2를 첨가하여혈장이 응고될 때까지의 시간을 응집탱크(Coagulator, Behnk Elektronik Co., Germany)를 이용하여 측정하였고, 혈전 용해 활성을 측정하기 위해서는 피브리노겐(fibrinogen, (주)녹십자, 한국)을 기질로 하는 피브린 평판법(참조: Chung K. H., et al., Kor. Biochem. J., 25:696, 1992)을 응용하였다. 즉, 0.7(w/v) 사람의 피브리노겐 용액 10ml에 100NIH units/ml 농도의 사람 트롬빈(human thrombin, (주)녹십자, 한국) 용액 0.1ml을 잘 섞어 페트리디쉬(내경 10cm)에 부은 후, 실온에서 30분간 방치하여 피브린 평판(fibrin plate)를 제조한 다음, 시료를 10㎕씩 점적하여 37℃에서 하룻밤 반응하여 용해된 구획의 내경을 측정하여 용해활성을 측정하였다. 또한, 혈소판 응집 억제활성은 미리 예열된 실리콘 처리 응집탱크 유리 큐벳(coagulator glass cuvette)에 시료가 포함된 전혈(whole blood) 450㎕ 및 생리식염수 450㎕를 잘 혼합하여 37℃에서 3분간 가온시키고, 여기에 1mg/ml 농도의 콜라겐(collagen, Chrono-Log Co. U.S.A.) 5㎕를 첨가한 후, 혈소판 응집측정기(platelet aggregometer)를 이용한 전기전도도 측정방법(impedance method)법으로 혈소판응집 억제능을 측정하였다(참조: Nunez D., et al., Haemostas., 51:198, 1984).
하기 표 1에서 보듯이, 혈액 응고 및 혈소판 응집을 억제하고 혈전용해 활성을 모두 나타내는 소재로는, 산사자, 녹차, 홍차, 포도씨, 빌베리 등 5종이 확인되었다. 이외에도, 3가지 활성을 모두 억제하지는 않았지만, 영지 추출물에서는 혈소판응집 억제활성이, 은행잎 추출물에서는 항응고작용이, 대두발효 추출물과 대두유래 플라보노이드는 혈전용해 활성이 우수하였다.
| 추출물 | 천연식물 | 혈액응고억제 | 혈전용해a | 혈소판응집억제 |
| 영지(Ganoderma)은행잎(Gingko)산사자(Crataegus)녹차(Green tea)홍차(Black tea)포도씨(Grape seed)빌베리(Billberry)마늘(Garlic)양파(Onion)건칠(Rhus)목단피(Paeonica)구기자(Lycium)오미자(Schizandra)인삼(Ginseng)과채(Cumunic)천궁(Cinidium)대두발효추출물(Fermented soybean)대두유래 플라보노이드(Soybean flavonoids) | G. lucidum Gingko folium C. pinnatifida Camelliae sinensis Theae sinensis Vitis vinifera Vaccinium myrtillus Allium sativum Allium cepa R. vernicifula P. suffutica L. chinensis S. chinensis Panax ginseng C. melo C. officinale Glycine max Glycine max | -++++++++++++++++++------- | +++++(+)+++++++++++++----++--+++++ | ++(+)-+++++++++++--n.d.n.d.n.d.n.d.n.d.n.d.n.d.+(+)+ |
*혈액응고 및 혈소판 응집에 관한 상대적 억제효과 정도는 다음과 같이 나타내었다: -, 비억제; +, 약한 억제; ++, 강한 억제; +++, 매우 강한 억제; n.d., 미확인(not detected)
a혈전 용해 활성에 대한 상대적 효과는 다음과 같이 나타내었다: -, 비활성; +, 약한 활성; ++, 강한 활성; +++, 매우 강한 활성
이러한 실험실적 조건의 실험 결과를 근거로 하여 항혈전소재를 선별하고, 건강보조식품의 제조규정인 식품공전(참조: 식품공전, 한국식품공업협회, 1997)의 기준에 따라 각 소재들의 함량을 결정하였다. 또한, 대두발효추출물과 대두유래 플라보노이드는 거의 활성이 유사하였고, 그 주원료가 동일한 대두로서, 원료수급 면에서 대두발효추출물이 유리하다고 판단되어, 대두발효추출물만을 선택하였다.
실시예 2: 천연식물소재 추출 혼합물을 이용한 항혈전 및 고지혈증 억제 조
성물(Thrombo-QTM)의 제조
항혈전 및 고지혈증 활성을 지닌 천연식물 소재 추출 혼합 조성물(Thrombo-QTM)의 제조를 위하여, 실시예 1의 실험실적 조건에서의 항혈전활성 측정결과와 기보고된 자료 및 국가에서 공시한 식품공전(참조: 식품공전, 한국식품공업협회,1997)을 근거로 사용가능한 소재를 엄선하고, 적절한 함량비로 혼합하여 혈전예방 및 고지혈증 예방을 위한 새로운 형태의 혼합 조성물인 Thrombo-QTM를 제조하게 되었는 바, 각 천연식물소재 추출물들의 성분 및 성분비는 다음과 같다(참조: 표 2).
| 성 분 명 | 효과적 성분비 | 최적성분비 | 제 형 |
| 영지(G. lucidum) 추출물녹차(Camelliae sinensis) 추출물홍차(Theae sinensis) 추출물산사자(C. pinnatifida) 추출물포도씨(Vitis vinifera) 추출물은행잎(Ginkgo folium) 추출물대두(Glycine max)발효추출물빌베리(Vaccinium myrtillus) 추출물 | 20-505-305-305-305-300.5-50.5-51-10 | 321912.51612.51.61.64.8 | 분말분말분말분말분말분말분말분말 |
| 총 계 | 100 |
본 발명의 천연식물 소재 추출물은 캡슐화하기 전의 혼합물 상태로서, 천연식물 소재 혼합 조성물(Thrombo-QTM)의 제조를 위해서는, 캡슐 제형화에 필요한 부형제로서, 천연식물 소재 추출 혼합물 전체 중량 100부에 대하여, 어유(fish oil) 또는 대두유(soybean oil) 100 내지 200부; 왁스 5 내지 20부; 비타민 P 0.5부 내지 2부; 및, 니아신(niacin) 0.5 내지 2부의 양이 추가로 함유되도록 한다. 생체내에서의 항혈전 및 고지혈증 억제활성을 통하여 상기 제조한 천연식물 소재 추출 혼합 조성물의 효과를 입증하고자, 실험동물에 경구투여하여 생체 내에서의 항혈전 및 동맥경화 유발인자들의 감소효과를 측정하였다.
실시예 3: Thrombo-QTM의 투여시, 실험동물에서의 항혈전활성의 변화 측정
실시예 3-1: 혈소판 응집 활성의 변화 측정
혈소판 응집 활성의 초기치 분석을 위하여, 혈소판 응집분석기(platelet aggregometer, Chrono-log Co., USA)를 이용하였는데, 이때, 전혈(whole blood)을 이용한 전기의 전기전도도 측정 방법(impedance method)을 사용하였다. 총 30마리의 SD 레트(Sprague-Dawley rat)를 에테르(ether)로 마취시킨 후, 개복하지 않은 상태에서 26 게이지의 바늘을 이용, 심장에서 직접 채혈(전혈 2ml)하여 콜라겐 유발 혈소판 응집 실험(collagen-induced platelet aggregation test)에 사용하였다. Thrombo-QTM투여 후, 후기치 분석은 SD 레트 30마리의 콜라겐-유발 혈소판 응집 결과를 근거로 그룹 간의 혈소판 응집 활성을 평균적으로 동일하게 선별한 다음, 각 군당 10마리씩을 할당하여 담체인 0.5의 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose: CMC)만을 섭취하는 정상군, 아스피린(aspirin)을 섭취하는 대조군, Thrombo-QTM를 투여한 투여군 등 세그룹으로 나누어 실험을 수행하였다. 담체로서0.5의 CMC를 사용하여, 대조군은 100mg/kg의 아스피린을, 투여군은 100mg/kg의 Thrombo-QTM를 매일 1회 6일간 경구투여한 후, 12시간 동안 절식시키고, 7일째 되는 마지막 날 한번 더 경구투여를 하여, 1시간 후 에테르 마취하에 심장으로부터 혈액을 채취하여 후기치를 분석하였다(참조: 도 1).
도 1에서 보듯이, 혈소판 응집 활성을 조사한 결과 투여군에서 정상군에 비해 2.3배의 응집 억제 활성을 나타내었다. 이는 아스피린을 투여한 대조군의 2.53배 억제활성의 약 90에 해당하는 값으로, 천연식물 추출 혼합물로도 효과적인 혈소판 응집 활성을 억제할 수 있다는 가능성을 보여주고 있다.
실시예 3-2: 전혈(whole blood) 응고시간의 변화 측정
전혈(whole blood) 응고시간 측정을 위하여, 심장으로부터 채취한 전혈 0.25ml에 1.7CaCl20.05ml을 첨가한 후, 응집탱크(Coagulator, Behnk Elektronik Co., Germany)를 이용하여, 칼슘으로 유도되는 전혈의 응고시간을 각 군별로 살펴보았다(참조: 도 2). 도 2에서 보듯이, 정상군보다 대조군이 3.3배, 투여군이 3.1배 증가함을 나타내었다. 이는 Thrombo-QTM경구투여에 인한 전혈 응고시간이 아스피린보다는 못하지만, 역시 전혈응고시간 연장에 효과적으로 작용하고 있다는 사실을 보여주고 있다.
실시예 3-3: 혈장 응고시간의 변화 측정
혈장 응고시간의 변화를 측정하기 위하여, 채혈한 전혈을 4,500rpm, 10분간 원심분리하여 얻은 혈장 0.1ml에 50mM CaCl20.1ml을 첨가하여 각각의 혈장 응고시간을 측정하였다(참조: 도 3). 도 3에서 보듯이, 상기의 전혈 응고시간에서와 마찬가지로, 혈장응고시간을 각 군별로 측정해보았을 때, 대조군이 3.4배, 투여군이 2.33배 정도 정상군보다 혈장응고시간이 지연되었다. 이는 전혈 응고시간에서와 마찬가지로 역시 Thrombo-QTM투여군이 혈장응고시간에도 영향을 준다고 판단되었다.
실시예 3-4: 출혈시간의 변화 측정
출혈시간은 혼스트라(Hornstra) 등이 보고한 방법(참조: Hornstra G., et al., Prostagladins, 51:198, 1984)에 따라서 측정하였다. 실험은 3군으로 나누어 수행하였는데, 0.5CMC 담체만을 섭취한 정상군, 아스피린을 투여한 대조군, Thrombo-QTM를 투여한 군으로 각 군 당 10마리씩의 SD 레트를 이용하여 실시예 3-1에서 상술한 방법과 동일하게 실험을 수행하였다. 단, 7일째 되는 마지막 날 경구투여를 하고 1시간 후 졸레틸(Zoletil, Virbac Co, France)로 복강 마취하였으며, 꼬리 말단에서 5mm되는 부분을 절단하고 그 곳으로부터 5cm 정도 되는 곳까지 37℃생리식염수에 담구어, 혈액이 나오는 시점을 기준으로 혈액의 흐름이 멈춘 시점(loose & temporary platelet plug)까지를 출혈시간으로 측정하였다(참조: 도 4).
도 4에서 보듯이, 출혈시간 변화를 조사한 결과 정상군보다 대조군이 2.45배, 투여군이 2.33배의 연장 효과를 보여주었다. 이러한 결과는 앞에서 보여준 혈소판 응집억제 활성, 전혈응고시간, 혈장응고 시간의 지연결과와 밀접한 관계가 있음을 나타내고 있다(참조: 표 3).
| 분석처리군 | 혈소판 응집억제 | 전혈응고시간(초) | 혈장응고시간(초) | 출혈시간(초) | |
| (Ω) | () | ||||
| 정상군(0.5CMC) | 1.5 ± 0.5 | 6.1 ± 1.2 | 49.8 ± 10 | 16.9 ± 7 | 66.6 ± 10 |
| 대조군(아스피린 투여) | 3.8 ± 0.6 | 17.2 ± 3.1 | 167 ± 10 | 57.5 ± 6 | 163.3 ± 7 |
| 투여군(Thrombo-QTM) | 3.5 ± 0.7 | 16.3 ± 4.5 | 156.3 ± 8 | 42.8 ± 4 | 155.4 ±5 |
.
실시예 4: Thrombo-QTM투여 시 실험동물에서의 고지혈증 위험인자들의 변
화 조사
Thrombo-QTM투여 시, 총 콜레스테롤(cholesterol)과 유리 콜레스테롤(free cholesterol) 및 콜레스테롤 에스테르(cholesterol ester)의 농도 변화를 측정하기 위하여, 고지혈증 유발을 위한 합성식이를 다음, 하기 표 4와 같이 제조하여 정상군을 제외한 각군의 동물들에게 6주동안 섭취케 하였다. 체중과 식이섭취량은 일주일에 한번씩 측정하고, 물은 자유로이 섭취케 하였다.
| 성분 | 함량() |
| 설탕 | 65 |
| 비타민 비함유 카제인 | 15 |
| AIN-76 무기물 혼합물 | 3.5 |
| AIN-76 비타민 혼합물 | 1 |
| 옥수수유 | 2 |
| 라아드(Lard) | 8 |
| 콜레스테롤 | 1 |
| 염화콜린(Choline chloride) | 0.05 |
| 알파셀(Alphacel) | 4.45 |
| 총 합 | 100 |
실험은 정상군, 대조군, 투여군 등 세 군으로 나누어 수행하였는데, 정상군은 일반사료만을, 대조군은 고지혈증 유발식이를 섭취케 하였고, 투여군은 고지혈증 유발식이와 함께 매일 Thrombo-QTM(100mg/kg)를 경구투여시켰다. 혈액채취 전날 12시간 전부터 절식을 수행하여 식이에 대한 변화를 배제하였다. 혈액채취 시에는 에테르 마취 하에 개복한 후, 복부 대동맥으로부터 혈액을 항응고제가 함유된 시험관에 채취한 다음 3,000rpm에서 15분간 원심분리하여 혈장만을 채취하고 생화학적 분석시까지 냉동보관하였다.
도 5 에서 보듯이, 6주간 콜레스테롤과 동물성 지방을 동시 섭취시킨 SD 레트에서 총 콜레스테롤 수치는 정상군(86.4mg/dl)보다 고지혈증 유발식이 섭취 대조군(205.6mg/dl)에서 2.13배, 콜레스테롤 에스테르 값은 22.4mg/dl에서 64mg/dl에서 182.4mg/dl로 약 2.9배의 증가치를 나타내었으나, 유리 콜레스테롤 값은 거의 변화가 없음을 관찰하였다. 이 결과로 고지혈증 유발식이에 의한 고지혈증 유발이 잘 수행되었다는 것을 확인하였다. Thrombo-QTM을 고지혈증 유발식이와 동시 투여한 투여군에서는, 총 콜레스테롤 수치가 151.5mg/dl로서 대조군의 값보다 약 26의 감소효과를, 콜레스테롤 에스테르의 수치는 182.4mg/dl에서 134mg/dl로 약 27의 감소효과를 나타내었다. 유리 콜레스테롤(free-cholesterol)의 측정치는 정상군, 대조군, 투여군 모두 큰 차이는 보이지 않았다. 이는 Thrombo-QTM투여가 고콜레스테롤 억제에 효과적임을 보여주고 있다. 도 5에서, ?는 총 콜레스테롤 수치를, ▨는 유리 콜레스테롤의 수치를, ▧는 콜레스테롤 에스테르의 수치를 나타낸다.
혈중 지질변화의 측정에 있어서, 원심분리하여 얻어진 혈장 중의 중성지방은 부콜로(Bucolo) 방법(참조: Bucolo G., et al., Clin. Chem., 19:456, 1973)에 따라 진단시약을 사용하여 550nm에서의 흡광도 변화로 측정하였으며, 혈중 총-콜레스테롤은 효소법에 의한 방법을 사용하여 500nm에서 흡광도를 측정하여 비색정량하였다. 고밀도 지질단백질(HDL) 콜레스테롤의 측정은 혈장 내 HDL-콜레스테롤을 제외한 콜레스테롤을 침전시켜 제거한 후 상층액을 검체로 하여 혈중 총-콜레스테롤과 같은 방법으로 측정하였으며, 저밀도 지질단백질(LDL)-콜레스테롤은 분리시액으로 혈장내 LDL-콜레스테롤만을 침전시켜 역시 총-콜레스테롤과 같은 방법으로 측정하였다. 동맥경화지수는 총-콜레스테롤에 HDL-콜레스테롤을 뺀 값을 HDL-콜레스테롤로 나누어서 산출하였다(참조: 도 6, 도 7a 및 도 7b).
도 6에서 보듯이, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤의 변화 측정을 위한 동물실험 결과, LDL-콜레스테롤은 정상군(15.1mg/dl)보다 고지혈증 유발 식이 섭취 대조군(72.2mg/dl)에서 약 4.8배의 증가율을 보여주었으나, HDL-콜레스테롤은 다소 감소한 결과를 보였는데, 이는 고지혈증 유발 식이가 혈중 내 LDL-콜레스테롤만을 급증시키며 HDL-콜레스테롤 함량에는 영향을 주지 않는다는 사실을 보여 주고 있다. 6주간의 Thrombo-QTM경구투여 후, HDL- 및 LDL-콜레스테롤 농도를 살펴본 결과, 역시 HDL-콜레스테롤은 거의 변화가 없었지만, LDL-콜레스테롤 수치는 고지혈증 유발식이 섭취 대조군(72.2mg/dl)보다 Thrombo-QTM을 고지혈증 유발식이와 동시 투여한 투여군(54.5mg/ml)에서 약 25의 유의한 감소효과를 나타내었다. 도 6에서, ?는 HDL-콜레스테롤의 함량을, ▧는 LDL-콜레스테롤의 함량을 나타낸다.
도 7a에서 보듯이, HDL/LDL 구성비 및 동맥경화 지수(atherogenic index)에대한 측정결과, HDL/LDL 구성비에 있어서도, 대조군은 0.128이었고, 투여군은 0.215로서 약 1.7배의 증가를 나타내었다(참조: 도 7a). 상기의 결과를 바탕으로 동맥경화 지수를 산출해본 결과, 대조군은 26.3인데 비해 투여군에서는 14.8로서, Thrombo-QTM의 투여가 동맥경화지수를 현저하게 낮춘다는 사실을 보여주고 있다(참조: 도 7b).
Thrombo-QTM의 투여 시, 중성지방인 트리글리세라이드(triglyceride) 함량의 변화에 있어서는, 대조군보다 투여군에서의 트리글리세라이드의 농도가 74mg/dl에서 64mg/dl로 약 14정도 감소됨을 관찰하였다(참조: 도 8). 이는 Thrombo-QTM투여가 콜레스테롤 대사뿐만 아니라, 중성지방의 대사에도 상당한 영향을 준다고 볼 수 있다(참조: 표 5).
| 분석처리군 | 총-콜레스테롤 | 유리-콜레스테롤 | 콜레스테롤에스테르 | HDL-콜레스테롤 | LDL-콜레스테롤 | HDL/LDL 구성비 | 동맥경화지수 | 트리글리세라이드 |
| 정상군 | 86.4± 12 | 22.4± 3 | 64± 8 | 18.1± 4.7 | 11.7± 5 | 1.499± 0.2 | 3.82± 0.5 | 46.6±5 |
| 대조군(고지혈증유발식이섬유) | 205.6 ± 22 | 23.2± 5 | 182.4± 27 | 8.8± 2 | 73.7± 12 | 0.128± 0.01 | 26.8± 2 | 74±7 |
| 투여군(Thrombo-Q) | 151.5 ± 17 | 21.8± 2 | 134± 22 | 9.7± 4 | 54.5± 14 | 0.215± 0.01 | 14.8± 2.5 | 64±2 |
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 항혈전 활성 및 항고지혈 활성을 지닌 천연식물소재 추출 혼합 조성물(Thrombo-QTM)을 제공한다. 본 발명의 항혈전 및 고지혈증 억제 조성물은 실험실적 조건 및 생체내 조건에서 혈전용해, 혈소판 응집 활성 및 혈액응고 활성을 저하시킬 수 있음은 물론, 혈중 콜레스테롤 및 혈중 중성지방 억제 등의 활성을 지니고 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 천연식물소재 추출 혼합물을 이용한 항혈전 및 고지혈증 억제조성물은 혈중 콜레스테롤의 감소, 혈소판 응집 활성 및 혈액응고활성을 저하시킬 수 있을 뿐만 아니라, 심혈관계 질환을 효과적으로 예방할 수 예방할 수 있는 1차 예방제의 제조에도 널리 활용될 수 있을 것이다.
Claims (3)
- 영지(G. lucidum), 녹차(Camelliae sinensis), 홍차(Theae sinensis), 산사자(C. pinnatifida), 포도씨(Vitis vinifera), 은행잎(Ginkgo folium) 및 빌베리(Vaccinium myrtillus)를 각각 10ml/g의 비율로 각각 별개의 증류수에 침지하고, 90℃에서 2시간 동안 역류하여 추출한 다음, 건조시킨 각각의 추출물과 대두(Glycine max) 발효추출물의 천연식물소재 추출혼합물을 유효성분으로 하고, 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항혈전 및 고지혈증 억제 조성물.
- 제 1항에 있어서,천연식물소재 추출혼합물은 영지 추출물 20 내지 50 중량, 녹차 추출물 5 내지 30 중량, 홍차 추출물 5 내지 30 중량, 산사자 추출물 5 내지 30 중량, 포도씨 추출물 5 내지 30 중량, 은행잎 추출물 0.5 내지 5 중량, 대두발효 추출물 0.5 내지 5 중량및 빌베리 추출물 1 내지 10 중량를 함유하는 것을 특징으로 하는항혈전 및 고지혈증 억제 조성물.
- 영지 추출물 20 내지 50 중량, 녹차 추출물 5 내지 30 중량, 홍차 추출물 5 내지 30 중량, 산사자 추출물 5 내지 30 중량, 포도씨 추출물 5 내지 30 중량, 은행잎 추출물 0.5 내지 5 중량, 대두발효 추출물 0.5 내지 5 중량및 빌베리 추출물1 내지 10 중량를 함유하는 유효성분 100부에 대하여, 담체로서 어유(fish oil) 또는 대두유(soybean oil) 100 내지 200부; 왁스 5 내지 20부; 비타민 P 0.5부 내지 2부; 및, 니아신(niacin) 0.5 내지 2부를 추가로 포함하는 항혈전 및 고지혈증 억제 조성물.
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