KR100303662B1

KR100303662B1 - N-아세틸-5-메톡시트립타민의 제조방법

Info

Publication number: KR100303662B1
Application number: KR1019980021486A
Authority: KR
Inventors: 황기준; 이태석
Original assignee: 황기준
Priority date: 1998-06-10
Filing date: 1998-06-10
Publication date: 2001-12-12
Also published as: KR20000001286A

Abstract

본 발명은 인간두뇌의 송과선에서 분비되는 세로토닌계열의 호르몬인 구조식 (I)로 표시되는 N-아세틸-5-메톡시트립타민 (일명 멜라토닌)의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 4-아미노부틸알데히드 디메틸아세탈(III)을 아세틸화하여 화합물(V)를 제조한 후, 이를 분리하지 않고 5-메톡시페닐하이드라진 염산염(II)과 반응시켜 목적화합물인 N-아세틸-5-메톡시트립타민(I)을 단일용기, 단일공정에서 제조함으로서 반응조건이 매우 온화하고(40^oC) 수율도 거의 정량적이다. 또한 목적화합물을 단일용기, 단일공정에서 매우 간편하게 제조할 수 있다.

Description

Ｎ-아세틸-5-메톡시트립타민의 제조방법

본 발명은 인간두뇌의 송과선에서 분비되는 세로토닌계열의 호르몬인 구조식 (I)로 표시되는 N-아세틸-5-메톡시트립타민 (일명 멜라토닌)의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

지금까지 알려져 있는 상기 구조식 (I)로 표시되는 화합물의 제조방법은 특허로서 EP 0330625, WO 9206955(Pulitzer Italiana), DE 3721206(Ramt Univ.), JP 03145419(자생당)외에도 여러 학술문헌, 예컨대 Synthesis 935(1983), J. Org. Chem., 45, 857(1960), Tetrahedron Lett., 24, 1259(1983) 등에 개시되어 있다.

이들 제조방법은 다음의 3가지 방법으로 요약될 수 있다.

(제 1 방법)

제 1 방법은 5-메톡시인돌 자체를 출발물질로 하여 필요한 측쇄부분을 도입하는 방법으로서 상술한 학술잡지인 Synthesis에 나타나 있으나, 고가인 원료물질의 수급 및 각단계의 수율이 높지 못한 단점이 있다. 이 방법을 도식하면 반응식 1과 같다.

(제 2 방법)

제 2 방법은 대표적으로 유럽특허 EP 0330625에 기재된 제조방법으로서, 아릴아민을 출발물질로하여 diazotization 에 의하여 아릴디아조늄 염을 합성한 후 베타케토에스테르 유도체를 반응시켜 하이드라존 유도체를 합성하는 방법으로 값싼 아릴아민을 출발물질로 사용하는 대신 합성단계가 길고 경제적이지 못한 단점이 있다. 이방법을 도식하면 다음의 반응식 2와 같다.

(제 3 방법)

제 3 방법은 Heterocycles, 24, 1232(1986) 및 Tetrahedron Lett., 24, 1259(1983) 등에 언급된 전통적인 Fisher indole 합성법으로서 아릴하이드라진 유도체를 출발물질로 하여 알데히드 또는 이와 동등한 화합물을 반응시켜 하이드라존 유도체를 합성하고 이를 전이시켜 인돌 유도체를 합성한 후 다시 몇단계를 거쳐 목적화합물을 얻는 것이다. 이러한 방법은 반응식 3과 같이 표시할 수 있다.

그러나 제3 방법은 알데히드 전구물질로서 피롤리딘 유도체를 사용하였으나 시약수급이 어렵고 중간체인 카바메이트의 가수분해가 용이하지 않아 상업적으로는 바람직한 제조방법이라 할 수 없다.

본 발명자는 제1 방법은 5-메톡시인돌 자체를 출발물질로 하여 필요한 측쇄부분을 도입하는 방법으로서 상술한 학술잡지인 Synthesis 에 나타나 있으나, 고가인 원료물질의 수급 및 각단계의 수율이 높지 못한 단점이 있다. 제2 방법은 대표적으로 유럽특허 EP 0330625에 기재된 제조방법으로서, 아릴아민을 출발물질로하여 diazotization 에 의하여 아릴디아조늄 염을 합성한 후 베타케토에스테르 유도체를 반응시켜 하이드라존 유도체를 합성하는 방법으로 값싼 아릴아민을 출발물질로 사용하는 대신 합성단계가 길고 경제적이지 못한 단점이 있다. 제3 방법은 Heterocycles, 24, 1232(1986) 및 Tetrahedron Lett., 24, 1259(1983) 등에 언급된 전통적인 Fisher indole 합성법으로서 아릴하이드라진 유도체를 출발물질로 하여 알데히드 또는 이와 동등한 화합물을 반응시켜 하이드라존 유도체를 합성하고 이를 전이시켜 인돌 유도체를 합성한 후 다시 몇 단계를 거쳐 목적화합물을 얻는 것이다. 본 발명은 상기와 같은 종래 방법의 문제점을 해결하기 위하여 오랜연구를 계속해 온 결과, 종래의 방법 중에서 새롭고 간편한 공정에 의해 목적화합물을 고수율로 제조할 수 있는 방법을 발명하게 되었다. 즉 Berichte, 63, 2102(1930)에는 5-메톡시페닐하이드라진과 4-아미노부틸알데히드 디에틸아세탈을 ZnCl₂의 존재하에 반응시켜 5-메톡시트립타민(IV)을 얻는 방법이 보고되어 있다.(반응식 4)

그러나 상기의 반응은, 고온을 필요로 하며 5-메톡시트립타민(IV)의 수율이 좋지 않고, 또 목적화합물 (I)을 얻기위해서는 아세틸화공정을 다시 거쳐야 되는 문제점이 있었다.

이러한 문제점을 해결하고자 여러방법을 시행하던 중 본 발명자는 처음부터 4-아미노부틸알데히드 디메틸아세탈(III)을 아세틸화한 화합물 (V)와 5-메톡시페닐하이드라진 염산염(II)을 반응시킴으로써 한 공정으로 목적화합물 (I)을 고수율로 얻을 수 있는 본 발명을 완성할 수 있었다.

본 발명을 반응식으로 표시하면 반응식 5와 같다.

상기 식중에서 R1 및 R2는 서로 같거나 다른 알킬기를 나타낸다.

본 발명의 구성 및 작용은 4-아미노부틸알데히드 디메틸아세탈(III)을 아세틸화하여 화합물(V)를 제조한 후, 이를 분리하지 않고 5-메톡시페닐하이드라진 염산염(II)과 반응시켜 목적화합물인 N-아세틸-5-메톡시트립타민(I)을 단일용기 및 단일공정에서 제조함을 특징으로 한다.

이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.

＜ 실시예 1 ＞

1L 플라스크에 무수초산 (10.4ml, 0.11mole)을 넣고 5 ~ 10^oC로 냉각한 후 4-아미노부틸알데히드 디메틸아세탈(14.3ml, 0.1mole)을 천천히 적가한다. 전부 적가한 후 1시간 더 교반한 후 bath를 제거하고 상온에서 물(300ml), 초산(190ml), 에탄올(265ml)를 넣는다. 반응혼합물에 4-메톡시페닐하이드라진 염산염(19.6g, 0.11mole)을 가하고 40^oC에서 12시간 반응시켰다. 용매를 감압하에서 40^oC에서 제거하고, 물(100ml), 0.5N-HCl(50ml)를 넣고 에틸아세테이트(150ml x 2회)로 추출한다. 유기층을 포화 중탄산소다수(50ml x 3회), 포화염수(50ml x 1회)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 탈수한 후 용매를 감압하에서 제거하면 연황색의 결정 22.3g(수율: 96.1%)을 얻는다. 본 물질은 TLC, LC 등에 의하면 98%이상의 순도이나, 순수한 목적화합물의 제법은 실시예 2에 표기되어 있다.

＜ 실시예 2 ＞

1L 플라스크에 무수초산 (10.4ml, 0.11mole)을 넣고 5 ~ 10^oC로 냉각한 후 4-아미노부틸알데히드 디메틸아세탈(14.3ml, 0.1mole)을 천천히 적가한다. 전부 적가한 후 1시간 더 교반한 후 bath를 제거하고 상온에서 물(300ml), 초산(190ml), 에탄올(265ml)를 넣는다. 반응혼합물에 4-메톡시페닐하이드라진 염산염(19.6g, 0.11mole)을 가하고 40^oC에서 12시간 반응시켰다. 용매를 감압하에서 40^oC에서 제거하고, 물(100ml), 0.5N-HCl(50ml)를 넣고 에틸아세테이트(150ml x 2회)로 추출한다. 유기층을 포화 중탄산소다수(50ml x 3회), 포화염수(50ml x 1회)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 탈수한 후, silica gel pad(10 x 2 cm)를 거쳐 용매를 감압하에서 제거한다. 생성되는 고체를 헥산/에틸아세테이트 = 2/1용매로 씻고(20ml x 1회), 다시 에틸아세테이트(100ml)에 가온하여 녹인 후 활성탄 5g으로 처리하여 여과한다. 다시 감압하에서 용매를 제거하고 벤젠 (100ml)에서 재결정하면 백색의 결정 15.1g(수율: 65%)의 순수 목적화합물 (I)을 얻는다.

1H NMR(CDCl3) d 8.16(bs,1H), 7.26(m,1H), 7.04(m,2H), 6.84(dd,1H), 5.60(bs,1H), 3.82(s,3H), 3.56(q,2H), 2.91(t,2H), 1.91(s,3H)

mp 116~118oC

본 발명의 방법으로 N-아세틸-5-메톡시트립타민을 제조할 경우 4-아미노부틸알데히드 디에틸아세탈(III)을 사용하는 선행기술의 경우는 목적화합물(I) 대신에 그의 전단계물질인 5-메톡시트립타민(IV)이 얻어지며 반응조건이 격렬(180^oC로 가열)하고 수율도 낮은 반면, 본 발명은 4-아세틸아미노부틸알데히드 디메틸아세탈(V)을 사용하므로 반응조건이 매우 온화하고(40^oC) 수율도 거의 정량적이다. 또한 목적화합물을 단일용기, 단일공정에서 매우 간편하게 제조할 수 있는 장점이 있다.

Claims

다음 구조식(III)으로 표시되는 화합물을 아세틸화하여 화합물(V)를 제조한 후, 이를 분리하지 않고 바로 구조식(II)로 표시되는 4-메톡시페닐하이드라진 또는 그의 염과 반응시켜 구조식(I)의 화합물을 단일용기, 단일공정에서 제조함을 특징으로 하는 N-아세틸-5-메톡시 트립타민(I)의 제조방법