SK107294A3 - 4-oxoimidazolidine derivatives, method of their preparing and using - Google Patents

Abstract

4-oxo-2-thioxoimidazolidine derivates have the general formula (I), in which R?1 to R?4 and Y have the definition given in the description. Also disclosed is a process for preparing these derivates and their use as inhibitors of thrombocyte aggregation, of the formation of carcinoma cell metastases and of the binding of osteoclalsts to bone surfaces.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka derivátov 4-oxo-tioxoimidazolidínu, spôsobu ich výroby a ich použitia ako látok potláčajúcich agregáciu krvných doštičiek.The present invention relates to 4-oxo-thioxoimidazolidine derivatives, to a process for their preparation and to their use as agents for inhibiting platelet aggregation.

Doterajš-í stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

V EP-A 449 079, ako i v nezverejnenej nemeckej prihláške vynálezu P 41 26 277.8 sú popísané deriváty hydantoínu s účinkom potláčania agregácie trombocytov. Ďalšie výskumné práce ukázali, že tiež zlúčeniny podlá predloženého vynálezu sú silné inhibítory agregácie krvných doštičiek.In EP-A 449 079 as well as the unpublished German patent application P 41 26 277.8, hydantoin derivatives with the effect of inhibiting platelet aggregation are described. Further research has shown that the compounds of the present invention are also potent inhibitors of platelet aggregation.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Predmetom predloženého vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca IThe present invention provides compounds of formula I

COOH |COOH |

// CH² // CH ²

R¹—C— |R ¹ —C— |

I \ I | N-Y-NH-C-R⁴ | I \ I | NY - NH - CR ⁴

I / II / I

R²-N- R³ R ² -N- R ³

W (D v ktoromW (D in which

Y znamená skupinu -(CH₂)_m-CO-_z pričom m znamená celé číslo 1 až 4 alebo skupinuY is - (CH ₂ ) _m -CO- _z wherein m is an integer from 1 to 4 or a group

o—about-

R¹ znamená skupinu -(CH₂)_n-NH-X, pričom n znamená celé číslo 1 až 6, ďalej skupinu -(CH₂)p-CgH₄-NH-X, skupinu -(CH₂)p-C₆H₄-C(=NH)~NH2 alebo skupinu -(CH₂)_p-C₆H₄-CH₂-NH-X, pričom p znamená vždy číslo 1 alebo 2, pričom ale tiež môže byt namiesto .skupiny \ \R ¹ is - (CH _{2) n} -NH-X, wherein n is 1 to 6, further a - _(CH2) p-CGH ₄ -NH-X, - (CH ₂₎ p C ₆ H ₄ -C (= NH) -NH 2 or - (CH ₂ ) _p -C ₆ H ₄ -CH ₂ -NH-X, where p is either 1 or 2, but may also be in place of.

CH—R¹ skupina C=CH-C₆H₄~X¹..CH-R ¹ C = CH-C ₆ H ₄ -X ¹

/ / pričom/ / taking

X¹ znamená skupinu -NHX, -CH₂NHX alebo skupinu -C(=NH)-NH₂ aX ¹ is -NHX, -CH ₂ NHX, or -C (= NH) -NH ₂ a

X znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok všeobecného vzorca IIX represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a radical of formula II

R' -NH-C=N-R’’ (II) pričomR '-NH-C = N-R' (II) taking

R' a R¹' nezávisle na sebe znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,R 'and R ^1' independently of one another denote hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms,

R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,R ² represents hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms,

R³ znamená vodíkový atóm alebo fenylovú skupinu aR ³ represents a hydrogen atom or a phenyl group and

R⁴ znamená skupinu -COOR^ alebo -CO-NH-R⁵, pričomR ⁴ is -COOR 4 or -CO-NH-R ⁵ , wherein

R⁵ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná prípadne raz alebo niekoľkokrát rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrňujúcej hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu monoalkylaminokarbonylovú alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu so vždy 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoalkylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 14 uhlíkovými atómami v alkyl amino-alkylfenyl-alkylaminokarbonylovú skupinu so vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonylamino-alkylfenyl-alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v prvom alkyle a vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v druhých dvoch alkyloch, alkylkarbonylamino-alkylaminokarbonylovú skupinu s l až 18 uhlíkovými atómami v prvom alkyle a s 2 až 14 uhlíkovými atómami v druhom alkyle, fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo rR ⁵ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 28 carbon atoms, optionally substituted one or more times with the same or different radicals from the group consisting of hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl, in each of 1 to 18 carbon atoms; aminoalkylaminocarbonyl having 2 to 14 carbon atoms in the alkyl amino-alkylphenyl-alkylaminocarbonyl group having in each case 1 to 3 carbon atoms in the alkyl, alkylcarbonylamino-alkylphenyl-alkylaminocarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms in the first alkyl and in each case 1 to 3 carbon atoms in the second two alkyls, an alkylcarbonylamino-alkylaminocarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms in the first alkyl and 2 to 14 carbon atoms in the second alkyl, a phenylalkoxycarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms in the alkoxy group, an amino group, a mercapto group, and (C 1 -C 18) alkoxy, (C 1 -C 18) alkoxycarbonyl, (C 3 -C 8) cycloalkyl, halogen, nitro, trifluoromethyl;

zvyškom R , pričomthe residue R, wherein

R⁶ znamená arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, monocyklický alebo bicyklický päťčlenný až dvanásťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byt aromatický, čiastočne hydrogénovaný alebo úplne hydrogénovaný a ktorý ako heteroatóm môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne atómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík alebo síru, pričom arylový zvyšok a nezávisle na ňom heterocyklický zvyšok môže byť prípadne raz alebo niekolkokrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, ✓R ⁶ represents an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, an arylalkyl group having 6 to 14 carbon atoms in an aryl having 1 to 8 carbon atoms in an alkyl, a monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered heterocyclic ring which may be aromatic, partially hydrogenated or fully hydrogenated and which, as a heteroatom, may contain one, two or three identical or different atoms from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur, wherein the aryl radical and the heterocyclic radical independently thereof may be optionally substituted one or more times with the same or different radicals from alkyl; 1 to 18 carbon atoms, alkoxy of 1 to 18 carbon atoms, halogen, ✓

nitroskupinu alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo znamená zvyšok R⁷, pričomnitro or trifluoromethyl, or R ⁷ , wherein

R⁷ znamená skupinu -NR⁸R⁹, -OR⁸, -SR⁸, aminokyselinový bočný reťazec, zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny alebo iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná alkylom s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovaná arylalkylovou skupinou so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo zvyšok dipeptidu, u ktorého môže byt peptidová väzba redukovaná na skupinu NH-CH₂, ako i ich estery a amidy, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť prípadne substituované vodíkom alebo hydroxymetylovou skupinou alebo môžu byť chránené ochrannými skupinami bežnými v chémii peptidov alebo znamená zvyšok -COR , kde R' má význam uvedený pre R', pričomR ⁷ is -NR ⁸ R ⁹ , -OR ⁸ , -SR ⁸ , an amino acid side chain, a natural or unnatural amino acid or imino acid residue, an azaamino acid optionally N-alkylated with a C 1 -C 8 alkyl or arylalkylated arylalkyl group (C až-Cry a) aryl or C 8-C alky alky (C alebo-Cry alkyl) or dipeptide residue in which the peptide bond can be reduced to the NH-CH _{2 group} , as well as esters and amides thereof, wherein the free functional groups may be optionally substituted with hydrogen or a hydroxymethyl group, or may be protected by protecting groups customary in peptide chemistry, or is -COR, wherein R 'is as defined for R', wherein:

R⁸, znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle asi až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ktorá môže byť prípadne substituovaná aminoskupinou, zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná alkylom s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovaná arylalkylovou skupinou so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo zvyšok dipeptidu, u ktorého môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu NH-CH₂, aR ⁸ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 2 to 18 carbon atoms, an arylalkyl group having 6 to 14 carbon atoms in an aryl having 1 to 8 carbon atoms in an alkyl, an alkylcarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms in an alkyl, an alkoxycarbonyl group having 1 up to 18 carbon atoms in alkoxy, arylcarbonyl of 6 to 14 carbon atoms in aryl, arylalkylcarbonyl of 6 to 14 carbon atoms in aryl of up to 8 carbon atoms in alkyl, arylalkoxycarbonyl of 6 to 14 carbon atoms in aryl and 1 to 18 carbon atoms carbon atoms in the alkoxy which may be optionally substituted with an amino group, a residue of a natural or unnatural amino acid, an imino acid, an azaamino acid which is optionally N-alkylated with a C1-C6 alkyl or arylalkylated arylalkyl of 6 to 14 carbon atoms in a C1-C6 aryl 8 carbon atoms in the alkyl, or the remainder dip an peptide in which the peptide bond can be reduced to an NH-CH _{2 group} , and

R⁹ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ako i ich fyziologicky prijateľné soli.R ⁹ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms or an arylalkyl group having 6 to 14 carbon atoms in aryl and 1 to 8 carbon atoms in alkyl, and their physiologically acceptable salts.

Alkylové zvyšky môžu byt priame alebo rozvetvené. Ako výhodné alkylové zvyšky je možno uviesť metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek.-butylovú skupinu a terc.-butylovú skupinu. To isté platí pre zvyšky ako sú alkoxylová skupiny, alkoxykarbonylové skupiny alebo aralkylové skupiny.The alkyl radicals may be straight or branched. Preferred alkyl radicals include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. The same applies to radicals such as alkoxy groups, alkoxycarbonyl groups or aralkyl groups.

Cykloalkylové skupiny s 3 až 8 uhlíkovými atómami sú obzvlášť cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina, ktoré ale môžu byť tiež substituované napríklad alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami. Ako príklady substituovaných cykloalkylových zvyškov je možno uviesťC 3 -C 8 -cycloalkyl groups are, in particular, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl, but may also be substituted by, for example, C 1 -C 4 alkyl. Examples of substituted cycloalkyl radicals include

4-metylcyklohexylovú skupinu a 2,3-dimetylcyklopentylovú skupinu.4-methylcyclohexyl and 2,3-dimethylcyclopentyl.

Ako arylové skupiny so .6 až 14 uhlíkovými atómami je možno napríklad uviesť fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, bifenylovú skupinu alebo fluórenylovú skupinu, pričom výhodná je fenylová skupina a naftylová skupina. To isté platí pre zvyšky ako je aralkylová skupina alebo arylkarbonylová skupina. Ako aralkylové zvyšky je možno uviesť obzvlášť benzylovú skupinu, 1-naftylmetylovú skupinu a 2-naftylmetylovú skupinu, ktoré môžu byt tiež substituované. Ako substituované aralkylové zvyšky je možno napríklad uviesť halobenzylovú skupinu alebo alkoxybenzylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle.Examples of aryl groups having 6 to 14 carbon atoms include phenyl, naphthyl, biphenyl or fluorenyl, with phenyl and naphthyl being preferred. The same applies to radicals such as aralkyl or arylcarbonyl. Aralkyl radicals include, in particular, benzyl, 1-naphthylmethyl and 2-naphthylmethyl, which may also be substituted. Substituted aralkyl radicals include, for example, halobenzyl or alkoxybenzyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy.

Keď je fenylová skupina dvakrát substituovaná, môžu byť substituenty navzájom v polohe 1,2-, 1,3- alebo 1,4. Výhodné sú polohy 1,3- a 1,4-.When the phenyl group is double substituted, the substituents may be in the 1,2-, 1,3- or 1,4-position relative to each other. The 1,3- and 1,4- positions are preferred.

Ako heterocykly v zmysle predchádzajúcich definícii je možno uviesť napríklad pyrolylovú skupinu, furylovú skupinu, tienylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxzyolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindazolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, .. cinnolinylovú skupinu alebo benzanelované, cyklopentaanelované, cyklohexaanelované alebo cykloheptaanelované deriváty týchto skupín.Heterocycles as defined above include, for example, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxzyolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoolyl, indolyl, indolyl, indolyl, indolyl, indolyl, indolyl, indolyl, indolyl, indolyl, indolyl, indolyl, indolyl, indolyl, indolyl, indolyl, a quinolinyl group, a isoquinolyl group, a quinoxalinyl group, a quinazolinyl group, a cinnolinyl group or a benzanellated, cyclopentaanellated, cyclohexaanellated or cycloheptaanellated derivatives of these groups.

Tieto heterocykly môžu byt na dusíkovom atóme substituované oxidmi, alkylovými skupinami s 1 až 7 uhlíkovými atómami, ako je napríklad metylová skupina alebo etylová skupina, fenylovou skupinou alebo fenylalkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, ako je napríklad benzylová skupina a/alebo na jednom alebo niekoľkých uhlíkových atómoch substituované alkylovými skupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami, atómy halogénu, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami ako je napríklad metoxyskupina, fenylalkoxyskupinami s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ako je napríklad benzyloxyskupina alebo oxoskupinami, pričom môžu byt tiež čiastočne alebo úplne nasýtené.These heterocycles may be substituted on the nitrogen atom by oxides, alkyl groups of 1 to 7 carbon atoms, such as methyl or ethyl, phenyl or phenylalkyl groups of 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, such as benzyl and / or on one or more carbon atoms substituted by C1 -C4 alkyl, halogen, hydroxy, C1 -C4 alkoxy, such as methoxy, C1 -C4 phenylalkoxy, such as benzyloxy, or oxo and may also be partially or fully saturated.

Ako takéto zvyšky je možno napríklad uviest 2-pyrolylovú skupinu, 3-pyrolylovú skupinu, fenyl-pyrolylovú skupinu, ako je napríklad 4-fenyl-2-pyrolylová skupina aleboSuch residues include, for example, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, phenyl-pyrrolyl, such as 4-phenyl-2-pyrrolyl or

5-fenyl-2-pyrolylová skupina, 2-furylovú skupinu, 2-tienylovú skupinu, 4-imidazolylovú skupinu, metyl-imidazolylovú skupinu, ako je napríklad l-metyl-2-imidazolylová skupina,5-phenyl-2-pyrrolyl, 2-furyl, 2-thienyl, 4-imidazolyl, methyl-imidazolyl, such as 1-methyl-2-imidazolyl,

1- metyl-4-imidazolylová skupina alebo l-metyl-5-imidazolylová skupina, l,3-tiazol-2-ylovú . skupinu, 2-pyridylovú skupinu,1-methyl-4-imidazolyl or 1-methyl-5-imidazolyl, 1,3-thiazol-2-yl. a 2-pyridyl group,

3-pyridylovú skupinu, 4-pyridylovú skupinu, 2-pyridyl-N-oxid,3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyridyl-N-oxide,

3-pyridyl-N-oxid, 4-pyridyl-N-oxid, 2-pyrazinylovú skupinu,3-pyridyl-N-oxide, 4-pyridyl-N-oxide, 2-pyrazinyl,

2- pyrimidinylovú skupinu, 4-pyrimidinylovú skupinu,2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl,

5-pyrimidinylovú skupinu, 2-indolylovú skupinu, 3-indolylovú skupinu, 5-indolylovú skupinu, substituovanú 2-indolylovú skupinu, ako je napríklad l-metyl-2-indolylová skupina, 5-metyl-2-indolylová skupina, 5-metoxy-2-indolylová skupina, 5-benzyloxy-2-indolylová skupina, 5-chlór-2-indolylová skupina,5-pyrimidinyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 5-indolyl, substituted 2-indolyl, such as 1-methyl-2-indolyl, 5-methyl-2-indolyl, 5-methoxy -2-indolyl, 5-benzyloxy-2-indolyl, 5-chloro-2-indolyl,

4,5-dimetyl-2-indolylová skupina, l-benzyl-2-indolylová skupina alebo l-benzyl-3-indolylová skupina, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolylovú skupinu, cyklohepta[b]-pyrolylovú skupinu, 2-chinolylovú skupinu, 3-chinolylovú skupinu, 4-chinolylovú skupinu, 1-izochinolylovú skupinu, 3-izochinolylovú skupinu, 4-izochinolylovú skupinu, 1-oxo-l,2-dihydro-3-izochinolylovú skupinu,4,5-dimethyl-2-indolyl, 1-benzyl-2-indolyl or 1-benzyl-3-indolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolyl, cyclohepta [b] pyrrolyl a group, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolyl,

2- chinoxylinylovú skupinu, 2-benzofuranylovú skupinu, 2-benzotienylovú skupinu, 2-benzoxazolylovú skupinu, alebo benzotiazolylovú skupinu. Ako čiastočne alebo úplne hydrogénované heterocyklické kruhy je možné napríklad uviest dihydropyridinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, 2-N-metylpyrolidinylovú skupinu2-quinoxylinyl, 2-benzofuranyl, 2-benzothienyl, 2-benzoxazolyl, or benzothiazolyl. Partially or fully hydrogenated heterocyclic rings include, for example, dihydropyridinyl, pyrrolidinyl, 2-N-methylpyrrolidinyl

3- N-metylpyrolidinylovú skupinu, 4-N-metyl-pyrolidinylovú skupinu, piperazinylovú skupinu, raorfolinylovú skupinu, tiomorfolinylovú skupinu, tetrahydrotienylovú skupinu alebo benzodioxolanylovú skupinu.3-N-methylpyrrolidinyl, 4-N-methyl-pyrrolidinyl, piperazinyl, raorfolinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothienyl or benzodioxolanyl.

Atóm halogénu predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hlavne fluór alebo chlór.The halogen atom represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, in particular fluorine or chlorine.

Prírodné a neprírodné aminokyseliny, pokiaí sú opticky aktívne, môžu sa vyskytovať v D-forme alebo L-forme. Výhodné sú α-aminoky'seliny. Ako príklady je možno uviesť (viď Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bánd XV/l a 2, Stuttgart, 1974):Natural and non-natural amino acids, when optically active, may exist in the D-form or L-form. Α-amino acids are preferred. Examples include (see Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV / 1 and 2, Stuttgart, 1974):

Aad , Abu , 5Abu , ABz , 2ABz , Aca , Ach , Acp,Aad, Abu, 5Abu, ABz, 2ABz, Aca, Ah, Acp,

Adpd , Ahb , Aib , pAib , Ala , pAla , delta-Ala , Alg ,Adpd, Ahb, Aib, pAib, Ala, pAla, Delta-Ala, Alg,

All , Ama , Amt , Ape , Apm , Apr , Arg , Asn , Asp , ,All, Ama, Amt, Ape, Apr, Arg, Asn, Asp,,

Asu , Aze , Azi , Bai , Bph , Can , Cit , Cys , (Cys)2 >Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys) <>

Cyta , Daad , Dab , Dadd , Dap , Dapm , Dasu , D j en. , Dpa,Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, D , Dpa,

Dtc , Fel , Gin , Glu , Gly , Guv , hAla , hArg , hCys , hGln , hGlu , His , hlle , hLeu , hLys , hMet , hPhe , hPro, hSer , hThr , hTrp , hTyr , Hyl , Hyp , 3 Hyp , íle , Ise ,Dtc, Fel, Gin, Glu, Gly, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hlle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, hyl, Hyp, 3 Hyp , ile, Ise,

Iva , Iva, Kyn , Kyn, Lant lant , Len , Just , Leu , Leu , Lsg , Lys , pLys Lsg, Lys, pLys , delta- , delta- -Lys Lys , Met , Met , Mim , Mim , Min , Min . nArg . nArg , Mle , Nva , 01y , Mle, Nva, 01y , Orn , Pan Orn, Mr. Pec , Oven , Pen , Pen, Phe , Phe, Phg , Phg, Pic , Pic, Pro , delta-Pro , Pro, Delta-Pro, Pse , Pya , Pse, Pya, Pyr , Pyr, Pza , Pza, Qin , Qin, Ros , Ros, Sar , Sar, Sec , Sem , Ser , Sec, Sem, Ser, Thi , fJThi, Thi, fJThi Thr , Thr, Thy , Thy, Thx , Thx, Tia , Tia, Tie , You, Tly , Trp , Trta , Tly Trp Trta , Tyr . Val, , Tyr. Val, Tbg . Tbg. Npg . Npg. Chg , Chg, Cha , Cha, Tia t Tia T kyselinu 2,2-difenylaminoôc- 2,2-diphenylaminoacetic acid tóvú, Tovu. kyselinu 2- acid 2- (p-tolyl)-2- (P-tolyl) -2- fenylaminooctovú a phenylaminoacetic a kyselinu acid

2- (p-chlórfenyl)aminooctovú2- (p-chlorophenyl) aminoacetic acid

Pod pojmom bočné reťazce aminokyselín sa chápu bočné reťazce prírodných alebo neprírodných aminokyselín. Azaaminokyseliny sú prírodné alebo neprírodné aminokyseliny, u ktorých je centrálna stavebná jednotka -CHR-, prípadne -CH₂’-, nahradená -NR-, prípadne -NH- .The amino acid side chains are natural or non-natural amino acid side chains. Azaamino acids are natural or unnatural amino acids in which the central building block -CHR- or -CH ₂ '- is replaced by -NR- or -NH-.

Ako zvyšky iminokyselín prichádzajú do úvahy hlavne zvyšky heterocyklov z nasledujúcej skupiny:Suitable iminoacid residues are, in particular, the heterocyclic radicals of the following group:

kyselina pyrolidín-2-karboxylová, kyselina piperidín-2-karboxylová, kyselina tetrahydroizochinolín-3-karboxylová, kyselina dekahydroizochinolín-3-karboxylová, kyselina oktahydroindol-2karboxylová, kyselina dekahydrochinolín-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta[b]pyro1-2-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo [2.2.2]oktán-3-karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[2.2.1]heptán-3 -karboxylová, kyselina 2-azabicyklo[3.1.0}hexán-3-karboxylová,pyrrolidine-2-carboxylic acid, piperidine-2-carboxylic acid, tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, octahydroindole-2-carboxylic acid, decahydroquinoline-2-carboxylic acid, octahydrocyclopenta [b] pyrrole-2-carboxylic acid , 2-azabicyclo [2.2.2] octane-3-carboxylic acid, 2-azabicyclo [2.2.1] heptane-3-carboxylic acid, 2-azabicyclo [3.1.0} hexane-3-carboxylic acid,

2-azaspiro[4.4]nonan-3-karboxylová, kyselina 2-azaspiro[4.5]dekán-3-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo[2.2.1]heptán)-2,3-pyrolidín-5-karboxylová, kyselina spiro(bicyklo[2.2.2]oktán)-2,3-pyrolidín-5-karboxylová, kyselina 2-azatricyklo[4.3.0.1^'$]dekán-3 -karboxylová, kyselina dekahydrocyklohepta[b]pyrol-2-karboxylová, dekahydrocyklooktafc]pyrol-2-karboxylová, kyselina oktahydrocyklopenta [c]-pyrol-2-karboxylová, kyselina oktahydroizoindol-l-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,6a-hexahydrocyklopenta[b]pyrol-2-karboxylová, kyselina 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-karboxylová, kyselina tetrahydrotriazol-4-karboxylová, kyselina izoxazolidín-3 -karboxylová, kyselina pyrazolidín-3-karboxylová a kyselina hydroxyprolín-2-karboxylová, ktoré všetky môžu byť prípadne substituované (pozri nasledujúce vzorce).2-azaspiro [4.4] nonane-3-carboxylic acid, 2-azaspiro [4.5] decane-3-carboxylic acid, spiro (bicyclo [2.2.1] heptane) -2,3-pyrrolidine-5-carboxylic acid, spiro ( bicyclo [2.2.2] octane) -2,3-pyrrolidine-5-carboxylic acid, 2-azatricyclo [4.3.0.1] decane-3-carboxylic acid, decahydrocyclohepta [b] pyrrole-2-carboxylic acid, decahydrocyclooctafc] pyrrole-2-carboxylic acid, octahydrocyclopenta [c] -pyrrole-2-carboxylic acid, octahydroisoindole-1-carboxylic acid, 2,3,3a, 4,6a-hexahydrocyclopenta [b] pyrrole-2-carboxylic acid, 2,3 , 3α, 4,5,7α-hexahydroindole-2-carboxylic acid, tetrahydrotriazole-4-carboxylic acid, isoxazolidine-3-carboxylic acid, pyrazolidine-3-carboxylic acid and hydroxyproline-2-carboxylic acid, all of which may be optionally substituted ( see the following formulas).

I >♦I> ♦

Vyššie uvedené zvyšky predmetných heterocyklov sú napríklad známe zThe above-mentioned residues of the subject heterocycles are, for example, known from

US-A U.S. 4 4 344 949, US-A 4 374 847 344,949; U.S. Pat. No. 4,374,847 , US-A 4 350 US-A 4,350 704, 704. EP-A EP-A 29 29 EP-A EP-A 31 31 741, 741. EP-A 46 953, EP-A EP-A 46,953, EP-A 49 605, EP-A 49 49,605, EP-A 49 658 658 , EP-A EP-A 50 50 EP-A EP-A 51 51 020 , 020, EP-A 52 870, EP-A EP-A 52,870, EP-A 79 022, EP-A 84 79,022, EP-A 84 164 164 , EP-A EP-A 89 89 EP-A EP-A 90 90 341, 341. EP-A 90 362, EP-A 90,362, EP-A 105 102, EP-A 105 102 EP-A : EP-A: 109 109 EP-A EP-A 111 873 111 873 , EP-A 271 865 a EP- , EP-A 271 865 and EP- A 344 682. A 344,682.

488, 800, 637 , 020 ,488 800 637 020

Dipeptidy môžu byt obsiahnuté ako stavebné jednotky prírodných alebo neprírodných aminokyselín, iminokyselín, ako i azaaminokyselín. Ďalej sa môžu prírodné alebo neprírodné aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny a dipeptidy vyskytovať tiež ako estery, prípadne amidy, ako je napríklad metylester, etylamid, semikarbazid alebo omega-aminoalkylamid so 4 až 8 uhlíkovými atómami.Dipeptides may be included as building blocks of natural or unnatural amino acids, imino acids, as well as azaamino acids. Furthermore, natural or unnatural amino acids, imino acids, azaamino acids and dipeptides can also be present as esters or amides, such as, for example, methyl ester, ethylamide, semicarbazide or omega-aminoalkylamide of 4 to 8 carbon atoms.

Funkčné skupiny aminokyselín, iminokyselín a dipeptidov sa môžu vyskytovať v chránenej forme. Vhodné ochranné skupiny, ako sú napríklad ochranné skupiny uretánových skupín, karboxylových skupín a bočných reťazcov, sú popísané napríklad v publikácii Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, str. 14 až 23 a Bullesbach, Kontakte (Merck) 1980, Nr. 1, str. 23 až 35. Obzvlášť je možné menovať: Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boe, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Z(NO2), Z(Hal_n), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, terc.-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic a Trt.The functional groups of amino acids, imino acids and dipeptides may be present in protected form. Suitable protecting groups such as urethane, carboxyl and side chain protecting groups are described, for example, in Hubbuch, Kontakte (Merck) 1979, Nr. 3, p. 14-23 and Bullesbach, Contact (Merck) 1980, Nr. 1, p. In particular, Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boe, Ddz, Bpoc, Adoc, Msc, Z (NO 2), Z (Hal _n ), Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, t-butyl, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic and Trt.

Fyziologicky prijateľné soli zlúčenín podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sú obzvlášť farmaceutický použiteľné alebo netoxické soli.The physiologically acceptable salts of the compounds of the present invention are especially pharmaceutically usable or non-toxic salts.

Takéto soli sa napríklad tvoria zo zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú kyslé skupiny, ako je napríklad karboxyskupina, s alkalickými kovmi alebo kovy alkalických zemín, ako je napríklad sodík, draslík, horčík a . vápnik, ako i s fyziologicky prijateľnými organickými amínmi, ako je napríklad trietylamín a tris-(2-hydroxyetyl)-amín.Such salts are formed, for example, from compounds of the formula I which contain acidic groups, such as carboxy, with alkali metals or alkaline earth metals, such as sodium, potassium, magnesium and the like. calcium, as well as with physiologically acceptable organic amines such as triethylamine and tris- (2-hydroxyethyl) -amine.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú bázické skupiny, ako je napríklad guanidínová skupina alebo aminoskupina, tvoria s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná a s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami ako je napríklad kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná a kyselina p-toluénsulfónová, zodpovedajúce soli.Compounds of formula I which contain basic groups, such as guanidine or amino, form with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid and with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, citric acid, acid benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid and p-toluenesulfonic acid, the corresponding salts.

Výhodné sú zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I, v ktoromPreference is given to compounds of the formula I in which

Y znamená skupinu -(CH_?J^-Co-, pričom m znamená číslo 1 alebo 2, alebo skupinuY is - _(CH? J ^ -CO-, wherein m is 1 or 2, or a group

CO—WHAT-

R¹ znamená skupinu -CH₂-C₆H₄-NH-C(=NH)-NH₂, skupinu -CH₂-CgH₄-C(=NH)-NH₂ alebo skupinu -CH₂-C₆H₄-CH₂-NH2, pričom oR ¹ is -CH ₂ -C ₆ H ₄ -NH-C (= NH) NH _2, -CH ₂ -CgH _4-C (= NH) -NH ₂ or -CH ₂ -C ₆ H ₄ -CH ₂ -NH 2 wherein o

R⁶ znamena vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R ⁶ represents a hydrogen atom or a methyl group,

R³ znamená vodíkový atóm aR⁴ znamená skupinu -CO-NH-R⁵, pričom zvyšok -NH-R⁵ znamená ester α-aminokyseliny alebo jeho omega-aminoalkylamid, pričom alkyl obsahuje 2 až 8 uhlíkových atómov.R ³ represents a hydrogen atom and R ⁴ represents a group -CO-NH-R ⁵ wherein the radical -NH-R ⁵ represents an α-amino acid ester or an omega-aminoalkylamide thereof, the alkyl having 2 to 8 carbon atoms.

Skupina -NHR⁵ znamená obzvlášť výhodne 4-aminobutylamid valínového, lyzínového, fenylalanínového alebo fenylglycínového zvyšku.The group -NHR ⁵ is particularly preferably 4-aminobutylamide of a valine, lysine, phenylalanine or phenylglycine residue.

Obzvlášť výhodný omega-aminoalkylamid s 2 až 8 uhlíkovými atómami je 4-aminobutylamid.A particularly preferred C 2 -C 8 omega-aminoalkylamide is 4-aminobutylamide.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorcaThe compounds according to the invention of the general formula

I sa môžu vyrobiť fragmentovou kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca IIII can be prepared by fragment condensation of a compound of formula III

H 0H 0

I //I //

R¹- C— \ (III)R ¹ - C - (III)

N—Y—OH /N — Y — OH /

R ²-N— \\R ² -N— \\

S so zlúčeninou všeobecného vzorca IVS with a compound of formula IV

COOH h₂n - C - R⁴ (IV) pričom substituenty R¹ až R⁴ a Y majú vyššie uvedený význam.COOH h ₂ n - C - R ⁴ (IV) wherein R ¹ to R ⁴ and Y are as defined above.

Pre kondenzáciu zlúčenín všeobecného vzorca III so zlúčeninami všeobecného vzorca IV sa výhodne používajú známe metódy chémie peptidov (viď napríklad Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bánd 15/1 a 15/2, Stuttgart, 1974).Preferably, known methods of peptide chemistry are used to condense compounds of formula III with compounds of formula IV (see, for example, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 15/1 and 15/2, Stuttgart, 1974).

Na to je ale spravidla potrebné, aby boli aminoskupiny obsiahnuté v substituentoch R¹ a R⁴ chránené reverzibilnými ochrannými skupinami. To isté platí pre karboxylové skupiny zlúčenín všeobecného vzorca IV, ktoré sa výhodne používajú vo forme benzylesteru alebo terc. -butylesteru. Ochrana aminoskupín je zbytočná, keď sa generované aminoskupiny vyskytujú ako nitroskupiny alebo kyanoskupiny a až po kopulácii sa tvoria hydrogenáciou.It is necessary as a rule that amino groups contained in the substituents R ¹ and R ⁴ protected by reversible protective groups. The same applies to the carboxyl groups of the compounds of the formula IV, which are preferably used in the form of the benzyl ester or tert. -butyl ester. Protection of amino groups is unnecessary when the generated amino groups occur as nitro or cyano groups and are formed by hydrogenation only after coupling.

Po kopulácii sa prítomné ochranné skupiny pomocou vhodných spôsobov odštiepia. Napríklad je možné nitroskupiny (ochrana guanidínu), benzyloxykarbonylové skupiny a benzylester odhydrogénovat. Ochranné skupiny typu terc.-butylu sa odštiepia v kyslom prostredí, zatiaľ čo 9-fluórenylmetyloxykarbonylová skupina sa odstráni pomocou sekundárnych amínov.After coupling, the protecting groups present are cleaved by suitable methods. For example, nitro groups (guanidine protection), benzyloxycarbonyl groups and benzyl ester can be dehydrogenated. The tert-butyl protecting groups are cleaved under acidic conditions, while the 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group is removed by secondary amines.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca III je možné získať nasledujúcim spôsobom.The starting compounds of formula III can be obtained as follows.

Reakciou aminokyselín, N-alkylaminokyselín alebo výhodne ich metylesterov, etylesterov, benzylesterov alebo terc.-butylesterov, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca V:By reaction of amino acids, N-alkylamino acids or, preferably, methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl esters thereof, for example compounds of formula V:

(V)(IN)

R²- NH - CH - COOCH₃ s esterom kyseliny izotiokyanátoalkánkarboxylovej, napríklad so zlúčeninou všeobecného vzorca VIR ² - NH - CH - _COOCH3 isothiocyanatoalkanecarboxylic acid ester, for example a compound of formula VI

S = C = N - (CH₂)_m - COOCH_{3 z} -j n v ktorých majú R a R^ vyššie uvedený význam, sa získajú deriváty tiomočoviny, napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca VIIS = C = N - (CH _{2) m} - _COOCH3 -jnv _of which R and R as defined above, are obtained thiourea derivatives, for example compounds of formula VII

S R² R¹ SR ² R ¹

II I III I I

CH₃OOC - (CH₂)_ro- NH — C — N — CH — COOCH-j (VII) ktoré sa cyklizujú zahriatím s kyselinou pri zmydelnení esterových funkcií na zlúčeniny všeobecného vzorca Hla _CH3 OOC - (CH _{2) ro} - NH - C - N - CH - COO CH-J (VII) to be cyclized by heating with acid with hydrolysis of the ester functions to give compounds of formula IIIa

H 0H 0

I //I //

R^T-C— (IHa) \R ^T -C (IIIa) \

N—(CH₂)_m-COOH /N - (CH ₂ ) _m -COOH /

r²-n— \\ sr ² -n— \\ s

V priebehu syntézy tiomočoviny sa môžu guanidínové skupiny blokovať ochrannými skupinami, ako je napríklad NO₂ alebo Mtr. Rovnako tak sa musia vyskytovať aminoskupiny v bočnom reťazci v chránenej forme (napríklad ako Boc-deriváty alebo Z-deriváty) alebo ešte ako NO₂-funkcie alebo kyanofunkcie, ktoré sa neskôr redukujú na aminoskupiny, alebo v prípade kyanoskupiny sa táto môže premeniť na formamidínovú skupinu.During thiourea synthesis, guanidine groups may be blocked by protecting groups such as NO ₂ or Mtr. Likewise, there must be amino groups in the side chain in protected form (for example as Boc derivatives or Z derivatives) or as NO ₂ functions or cyanofunctions, which are later reduced to amino groups, or in the case of a cyano group, this can be converted to formamidine group.

Zlúčeniny všeobecného vzorca Illb //Compounds of formula IIIb //

R¹—C\R ¹ —C \

N—// A'ON THE'

COOH (IHb) r²-nsa môžu získať, analogicky, keď sa namiesto esterov kyseliny izotiokyanátoalkánkarboxylovej použijú izotiokyanáty esterov kyseliny aminobenzoovej.COOH (IHb) r ² -nsa can be obtained, analogously, when isobiocyanates of aminobenzoic acid esters are used instead of isothiocyanatoalkanecarboxylic acid esters.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IIIcCompounds of formula IIIc

HH

C - (IIIc) \C - (IIIc) \

| n—y—oh /| n — y — oh /

R² - N . W sR ² - N. W s

sa môžu získať reakciou tiohydantoínov všeobecného vzorca VIIImay be obtained by reaction of thiohydantoins of formula VIII

Η ΟΗ Ο

I //I //

Η- C — \Η- C - \

N—Υ—ΟΗ / (VIII) r²-n— \\ sN - Υ - ΟΗ / (VIII) r ^{2 -} n - \\ s

s aldehydmi všeobecného vzorca IXwith aldehydes of formula IX

HO podľa Gränachera a Landolta, Helv. Chim. Acta 10 (1927), 808.HO according to Gränacher and Landolt, Helv. Chim. Acta 10 (1927) 808.

Guanylizácia amínovej funkcie sa môže vykonávať pomocou nasledujúcich reagencií:The guanylization of the amine function can be carried out using the following reagents:

1. O-metylizotiomočovina (S. Weiss a H. Krommer, Chemiker Zeitung 98, 1974, 617-618),1. O-methylisothiourea (S. Weiss and H. Krommer, Chemiker Zeitung 98, 1974, 617-618)

2. S-metylotizotiomočovina (R. F. Borne, M. L. Forrester a I. W. Waters, J. Med. Chem. 20, 1977, 771-776),2. S-methylisothiourea (R.F. Borne, M.L. Forrester and I.W. Waters, J. Med. Chem. 20, 1977, 771-776);

3. Nitro-S-metylizotiomočovina (L. S. Hafner a R.E. Evans, J. Org. Chem. 24, 1959, 1157),3. Nitro-S-methylisothiourea (L.S. Hafner and R.E. Evans, J. Org. Chem. 24, 1959, 1157);

4. Kyselina formamidínosulfónová (K. Kim, Y. T. Lin a H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29, 1988, 3183-3186),4. Formamidinosulfonic acid (K. Kim, Y. T. Lin and H. S. Mosher, Tetrah. Lett. 29, 1988, 3183-3186).

5. 3,5-dimetyl-l-pyŕazolyl-formamidinium-nitrát (F. L. Scott, D.5. 3,5-Dimethyl-1-pyazolyl-formamidinium nitrate (F.L. Scott, D.

G. O'Donovan a J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75, 1953, 4053-4054 ) .G. O'Donovan and J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75, 1953, 4053-4054).

Formamidíny sa môžu vyrobiť zo zodpovedajúcich kyanozlúčenín nadviazaním alkoholov (napríklad metylalkoholu alebo etylalkoholu) v kyslom bezvodom médiu (napríklad v dioxane, metylalkohole alebo etylalkohole) a nasledujúcim spracovaním s amoniakom v alkoholoch (ako je napríklad izopropylalkohol, metylalkohol alebo etylalkohol) (pozri G. Wagner, P. Richter a Ch. Gerbe, Pharmazie 29, 1974, 12-55). Ďalšou metódou na výrobu formamidínov je naviazanie sírovodíka na kyanoskupinu, načo nasleduje metylácia vzniknutého tioamidu a potom reakcia s amoniakom (patent DDR č. 235 866).Formamidines can be prepared from the corresponding cyano compounds by coupling of alcohols (e.g., methanol or ethyl alcohol) in an acid-free medium (e.g., dioxane, methanol or ethyl alcohol) and subsequent treatment with ammonia in alcohols (such as isopropyl alcohol, methyl alcohol or ethyl alcohol). , P. Richter and Ch. Gerbe, Pharmazie 29, 1974, 12-55). Another method for producing formamidines is by attaching hydrogen sulfide to a cyano group, followed by methylation of the resulting thioamide and then reaction with ammonia (DDR Patent No. 235,866).

Východiskové peptidy všeobecného vzorca IV sa spravidla konštruujú postupne na C-terminálnom konci. Peptidové väzby sa môžu vykonávať pomocou metód väzby, známych z chémie peptidov.In general, the starting peptides of formula IV are constructed sequentially at the C-terminal end. Peptide linkages can be performed using coupling methods known from peptide chemistry.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky použiteľné soli sa teda môžu aplikovať ako liek buď samotné, vo vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov, dovoľujúcich enterálne alebo parenterálne podávanie a ktoré ako aktívna súčast obsahujú účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli, okrem jedného alebo niekoľkých bežných farmaceutický použiteľných nosičov alebo prídavných látok. Prípravky obsahujú zvyčajne asi 0,5 až 90 % hmotnostných terapeuticky účinnej zlúčeniny.Thus, the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts may be administered as a medicament either alone, in admixture with each other or in the form of pharmaceutical preparations permitting enteral or parenteral administration and containing as an active ingredient an effective amount of at least one compound of formula I or a salt thereof, in addition to one or more conventional pharmaceutically-acceptable carriers or excipients. The formulations usually contain about 0.5 to 90% by weight of the therapeutically active compound.

Lieky sa môžu aplikovať orálne, napríklad vo forme piluliek, tabliet, potiahnutých tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsulí, granulátov, roztokov, sirupov, emulzií, suspenzií alebo aerosólových zmesí. Aplikácia môže ale tiež prebiehať rektálne, napríklad vo forme čípkov alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov alebo mikrokapslí alebo perkutánne, napríklad vo forme mastí alebo tinktúr alebo tiež nasálne, napríklad vo forme nasálnych sprejov.The medicaments may be administered orally, for example in the form of pills, tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatin capsules, granules, solutions, syrups, emulsions, suspensions or aerosol mixtures. However, the administration can also take place rectally, for example in the form of suppositories or parenterally, for example in the form of injection solutions or microcapsules, or percutaneously, for example in the form of ointments or elixirs, or also nasally, for example in the form of nasal sprays.

Farmaceutické preparáty sa môžu vyrobiť známymi spôsobmi za použitia farmaceutický inertných anorganických alebo organických nosičov. Na výrob piluliek, tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsulí sa môže napríklad použiť laktóza a kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová a jej soli a podobne. Ako nosiče pre mäkké želatínové kapsule a čapíky je možno uviesť napríklad tuky, vosky, polotuhé a kvapalné polyoly, prírodné alebo stužené oleje a podobne. Ako nosiče na výrobu roztokov a sirupov sú vhodné napríklad voda, polyoly, roztoky sacharózy, invertného cukru, glukózy a podobne. Ako nosiče na výrobu injekčných roztokov sú vhodné napríklad voda, alkoholy, glycerol, polyoly, rastlinné oleje a podobne. Ako nosiče pre mikrokapsle alebo implantáty sú vhodné napríklad zmesné polyméry z kyseliny glykolovej a kyseliny mliečnej.The pharmaceutical preparations can be prepared by known methods using pharmaceutically inert inorganic or organic carriers. For example, lactose and corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid and its salts and the like can be used to make pills, tablets, dragees and hard gelatin capsules. As carriers for soft gelatin capsules and suppositories, for example, fats, waxes, semi-solid and liquid polyols, natural or hardened oils and the like can be mentioned. Suitable carriers for the production of solutions and syrups are, for example, water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like. Suitable carriers for the preparation of injectable solutions are, for example, water, alcohols, glycerol, polyols, vegetable oils and the like. Suitable carriers for microcapsules or implants are, for example, mixed polymers of glycolic acid and lactic acid.

Farmaceutické preparáty môžu obsahovať okrem účinných látok a nosičov tiež ešte prísady, ako sú napríklad plnidlá, bubridlá, spojivá, mazadlá, zmáčadlá, stabilizačné látky, emulgátory, konzervačné látky, sladidlá, farbivá, chuťové látky alebo aromatizačné činidlá, pufrovacie substancie, rozpúšťadlá alebo látky sprostredkujúce rozpúšťanie, urýchíovače rozpustenia, odpeňovadlá, látky tvoriace soli, látky tvoriace gély, zahusťovadlá, činidlá regulujúce prchanie, sorpčné prostriedky, činidlá na dosiahnutie depotného efektu alebo činidlá, hlavne soli, na zmenenie osmotického tlaku, poťahové prostriedky, antioxidanty a podobne. Farmaceutické preparáty môžu obsahovať tiež dve alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijateľných solí a ešte jednu alebo niekoľko terapeuticky účinných látok.The pharmaceutical preparations may also contain, in addition to the active ingredients and carriers, additives such as fillers, disintegrants, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, preservatives, sweeteners, colorants, flavorings or flavoring agents, buffer substances, solvents or substances solubilizers, solubilizers, antifoams, salt forming agents, gelling agents, thickeners, volatilising agents, sorption agents, depot effect agents or agents, especially salts, to alter the osmotic pressure, coating agents, antioxidants and the like. The pharmaceutical preparations may also contain two or more compounds of the formula I or their physiologically acceptable salts and one or more therapeutically active substances.

Takéto iné terapeuticky účinné substancie sú napríklad prostriedky podporujúce prekrvenie, ako je napríklad dihydroergocristín, nicergolín, bufenín, kyselina nikotínová a jej estery, pyridylkarbinol, bencyklan, cinnarizín, naftidrofuryl, raubazín a vinkamín; pozitívne inotrópne zlúčeniny, ako je napríklad digoxín, acetyldigoxín, metildigoxín a lantano-glyozidy; koronárne dilatátory ako je napríklad karbochromen; dipyridamol, nifédipín a perhexilín; antiaginózne zlúčeniny, ako je napríklad izosorbiddinitrát, izosorbidmononitrát, glycerolnitrát, molsidomín a verapamil; β- blokátory, ako je napríklad propranolol, oxprenolol, atenolol, metaprolol a penbutolol. Okrem toho sa dajú uvedené zlúčeniny kombinovať s inými nootrópne účinnými substanciami, ako je napríklad piracetam alebo so ZNS-aktívnymi substanciami, ako je napríklad pirlindol, sulpirid a podobne.Such other therapeutically active substances are, for example, blood-enhancing agents such as dihydroergocristin, nicergoline, bufenine, nicotinic acid and its esters, pyridylcarbinol, bencyclan, cinnarizine, naphthidrofuryl, raubazine and vincamine; positive inotropic compounds such as digoxin, acetyldigoxin, metildigoxin, and lanthanoglycosides; coronary dilators such as carbochromen; dipyridamole, nifedipine and perhexiline; antiaginous compounds such as isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, glycerol nitrate, molsidomine and verapamil; β-blockers such as propranolol, oxprenolol, atenolol, metaprolol and penbutolol. In addition, the compounds may be combined with other nootropically active substances such as piracetam or with ZNS-active substances such as pirlindole, sulpiride and the like.

Dávka sa môže pohybovať v širokom rozmedzí a je treba ju prispôsobiť vždy v každom jednotlivom prípade individuálnym okolnostiam. Všeobecne býva pri orálnej aplikácii denná dávka asi 0,1 až 1 mg/kg, výhodne 0,3 až 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti, dostatočná na dosiahnutie požadovaných výsledkov, pri intravenóznej aplikácii je denná dávka všeobecne asi 0,01 až 0,3 mg/kg, výhodne 0,05 až 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti. Denná dávka sa normálne, hlavne pri aplikácii väčších množstiev, rozdeľuje na väčší počet, napríklad 2, 3 alebo 4 dielčej dávky. Prípadne môže byť, vždy podľa individuálnych reakcií, potrebné uvedené denné dávky zmeniť ako smerom hore, tak aj dole. Farmaceutické preparáty obsahujú normálne 0,2 až 50 mg, výhodne 0,5 až 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca I alebo niektorej z jej farmaceutický akceptovateľnej soli pre jednu dávku.The dose may vary within wide limits and should be adapted to the individual circumstances in each individual case. In general, when administered orally, a daily dose of about 0.1 to 1 mg / kg, preferably 0.3 to 0.5 mg / kg of body weight, is sufficient to achieve the desired results. For intravenous administration, the daily dose is generally about 0.01 to 0. 3 mg / kg, preferably 0.05 to 0.1 mg / kg body weight. The daily dose is normally divided into a plurality, for example 2, 3 or 4 sub-doses, especially when administering larger amounts. Alternatively, it may be necessary, depending on the individual reaction, to change said daily doses both upwards and downwards. The pharmaceutical preparations normally contain 0.2 to 50 mg, preferably 0.5 to 10 mg, of an active compound of the formula I or one of its pharmaceutically acceptable salts per dose.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I majú schopnosť potláčať adhéziu bunka - bunka, ktorá spočíva na interakcii proteínov, obsahujúcich sekvenciu Arg - Gly - Asp ako fibronektínu, fibrinogénu alebo Willebrandovho faktora s tzv. integrínmi. Integríny sú transmembránové glykoproteíny, receptory pre glykoproteíny bunečnej matrice, obsahujúce Arg - Gly - Asp (E. Ruoslahti a M. D. Piersbacher, Science 238, 1987, 491-497; D. R. Phillips, I. F. Charo, L. V. Parise a L. A. Fitzgerald, Blood 71, 1988, 831-843). Okrem toho potláčajú väzbu ďalších adhezívnych proteínov ako je vitronektín kolagén a laminín na zodpovedajúce receptory na povrchu rôznych typov buniek.The compounds of the formula I according to the invention have the ability to inhibit cell-cell adhesion, which is based on the interaction of proteins containing the Arg-Gly-Asp sequence as fibronectin, fibrinogen or Willebrand factor with a so-called. integrins. Integrins are transmembrane glycoproteins, receptors for cell-matrix glycoproteins containing Arg-Gly-Asp (E. Ruoslahti and MD Piersbacher, Science 238, 1987, 491-497; DR Phillips, IF Charo, LV Parise, and LA Fitzgerald, Blood 71, 1988) , 831-843). In addition, they inhibit the binding of other adhesive proteins, such as vitronectin, collagen and laminin to the corresponding receptors on the surface of various cell types.

Zlúčeniny podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorcaThe compounds according to the invention of the general formula

I potláčajú agregáciu trombocytov a ďalej metastázovanie karcinómových buniek, ako i väzbu osteoklastov na povrch kosti.They inhibit platelet aggregation and metastasis of cancer cells as well as osteoclast binding to bone surface.

Deriváty tiohydantoinu všeobecného vzorca I nachádzajú akútne použitie pri nebezpečenstve trombózy a chronické pri prevencii artériosklerózy a trombózy, napríklad pri profylaxii a terapii ochorení arteriálneho krvného obehu, ako je akútny infarkt myokardu, sekundárna prevencia infarktu myokardu, profylaxia reoklúzie po lýzii a dilatácii (PTCA), instabilná angína pectoris, tranzitorické ischemické ataky, mŕtvica, koronárne bypass pľúcne embólie, dissezierujúca operácie a profylaxia reoklúzie bypassu, obštrukčné ochorenia, terapii venóznych ako je hlboká žilná zrazeniny, pooperačné periférne arteriálne aneuryzma; pri a mikrocirkulačných obehových ochorení, trombóza, diseminované intravaskulárne a popôrodné traumy, chirurgické alebo infekčné šoky, septicémia, pre terapiu pri ochoreniach s hyperreagibilnými trombocytmi, trombotická a trombocytopenická purpúra, preeklampsia, premenštruačný syndróm, dialýza alebo extrakorporálna cirkulácia. Ďalšie možné použitie je v priebehu operácií rakoviny a tiež profylaktické pri rakovine. Ďalej sa môže potláčať osteoporóza inhibíciou väzby osteoklastov na povrch kostí.The thiohydantoin derivatives of formula I find acute use in the risk of thrombosis and chronic in the prevention of arteriosclerosis and thrombosis, for example in the prophylaxis and therapy of arterial blood circulation diseases such as acute myocardial infarction, secondary prevention of myocardial infarction, PT prophylaxis and prophylaxis instable angina pectoris, transient ischemic attacks, stroke, coronary bypass pulmonary embolism, disseperating surgery and prophylaxis of bypass reocclusion, obstructive diseases, therapy of venous such as deep venous clots, postoperative peripheral arterial aneurysms; in and microcirculatory circulatory diseases, thrombosis, disseminated intravascular and postpartum traumas, surgical or infectious shocks, septicemia, for therapy in diseases with hyperreactive platelets, thrombotic and thrombocytopenic purpura, pre-eclampsia, premenstrusion, premenstrual or premenstrual distraction. Another possible use is during cancer operations and also prophylactic in cancer. Furthermore, osteoporosis can be suppressed by inhibiting the binding of osteoclasts to the bone surface.

Zlúčeniny boli skúšané predovšetkým na svoj inhibičný účinok pri agregácii krvných doštičiek a na uľpievanie fibrinogénu na krvných doštičkách. Meranie sa vykonáva na filtrovaných ľudských krvných doštičkách, aktivovaných pomocou ADP alebo trombínu.In particular, the compounds were tested for their platelet aggregation inhibitory effect and for the platelet aggregation of fibrinogen. The measurement is performed on filtered human platelets, activated by ADP or thrombin.

Príklady vyhotovenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Produkty boli identifikované pomocou hmotových spektier a/alebo NMR-spektier.The products were identified by mass spectra and / or NMR spectra.

Príklad 1 [ 5-(S)-(3-guanidínopropyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl] -acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín la ): Z-Arg-(Mtr)-OCH₃ Example 1 [5- (S) - (3-Guanidinopropyl) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] -acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycine 1a): Z-Arg- (Mtr) -OCH ₃

K suspenzii 8,5 g (16 mmól) Z-SArg-(Mtr)-OH v 100 ml metylalkoholu sa pri teplote 0 ’C prikvapká pomaly 1,5 ml (20 mól) tionylchloridu. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom a ďalej mieša po dobu 15 hodín. Po zahustení (10,2 g) sa lyofilizuje a produkt sa potom nechá priamo ďalej reagovať.To a suspension of 8.5 g (16 mmol) of Z-SArg- (Mtr) -OH in 100 ml of methanol at 0 ° C was slowly added dropwise 1.5 ml (20 mol) of thionyl chloride. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and then stirred for 15 hours. After concentration (10.2 g), it is lyophilized and the product is then reacted directly.

lb) : H-Arg-(Mtr)-OCH-^-hydrochlorid g (18,7 mmól) Z-Arg-(Mtr)-OCH₃ sa rozpustí v 150 ml metylalkoholu. Po prídavku 1 g 10 % paládia na uhlie sa mieša pri teplote miestnosti a prikvapkávaním metanolickej kyseliny chlorovodíkovej sa nastaví hodnota pH na 4,5. Katalyzátor sa potom odfiltruje a filtrát sa zahustí.1b): H-Arg- (Mtr) -OCH 4 -hydrochloride g (18.7 mmol) Z-Arg- (Mtr) -OCH ₃ is dissolved in 150 ml of methanol. After addition of 1 g of 10% palladium on carbon, it is stirred at room temperature and the pH is adjusted to 4.5 by dropwise addition of methanolic hydrochloric acid. The catalyst is then filtered off and the filtrate is concentrated.

Výťažok: 8 g.Yield: 8 g.

lc) N-[l-metoxykarbonyl-2(S)-(3-Mtr-guanidíno-propyl)-etyl],N'metoxykarbonylmetyl-tiomočovina g (11,4 mmól) H-Arg-(Mtr)-OCH₃~hydrochloridu sa rozpustí v 40 m dimetylformamidu. Po prídavku 1,45 ml (11,4 mmól) N-etylmorfolínu sa pomaly prikvapká 1,5 g (11,4 mmól) metylesteru kyseliny izotiokyanátooctovej. Reakčná zmes sa potom mieša po dobu 15 hodín pri teplote miestnosti, načo sa zahustí, získaný zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a extrahuje sa zriedeným roztokom hydrogénsíranu draselného. Po vysušení sa organický roztok zahustí.1c) N- [1-methoxycarbonyl-2 (S) - (3-Mtr-guanidinopropyl) -ethyl], N'-methoxycarbonylmethylthiourea g (11.4 mmol) H-Arg- (Mtr) -OCH ₃ - of hydrochloride is dissolved in 40 m of dimethylformamide. After the addition of 1.45 ml (11.4 mmol) of N-ethylmorpholine, 1.5 g (11.4 mmol) of methyl isothiocyanatoacetate are slowly added dropwise. The reaction mixture is stirred for 15 hours at room temperature, then concentrated, the residue is dissolved in methylene chloride and extracted with dilute potassium hydrogen sulphate solution. After drying, the organic solution is concentrated.

Výťažok: 4,4 g (72 %).Yield: 4.4 g (72%).

ld) Kyselina [5-(S)-(3-guanidínopropyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín -3-yl]-octová g (7,5 mól) N-[l-metoxykarbonyl-2(S)-(3-Mtr-guanidíno-propyl)-etyl],N'-metoxykarbonylmetyl-tiomočovina sa zahrieva v 40 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej po dobu 2Q minút pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes zahustí, zmieša sa so zmesou vody a metylalkoholu, oddelí sa od nerozpustného zvyšku a roztok sa zahustí. Substancia sa kvôli vyčisteniu chromatografuje na Sephadexe LH20 za použitia homogénnej zmesi butylalkoholu, ľadovej kyseliny octovej a vody.ld) [5- (S) - (3-Guanidinopropyl) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] -acetic acid (7.5 mol) N- [1-methoxycarbonyl-2 (S) - ( 3-Mtr-guanidino-propyl) -ethyl], N'-methoxycarbonylmethyl-thiourea was heated to reflux in 40 ml of 6 N hydrochloric acid for 20 min. Thereafter, the reaction mixture is concentrated, mixed with a mixture of water and methanol, separated from the insoluble residue and the solution is concentrated. For purification, the substance is chromatographed on Sephadex LH20 using a homogeneous mixture of butyl alcohol, glacial acetic acid and water.

Výťažok: 1,9 g (92 %).Yield: 1.9 g (92%).

le) [ 5-(S)-(3-guanidínopropyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]acetyl-L-aspartyl(OtBu)-L-fenylglycin-OtBu1e) [5- (S) - (3-Guanidinopropyl) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] acetyl-L-aspartyl (OtBu) -L-phenylglycine-OtBu

K roztoku 300 mg (1,1 mmól) kyseliny [5-(S)-(3-guanidínopropyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-octovéj, 472 mg (1,1 mmól) H-Asp(OtBu)-fenylglycín-OtBu-hydrochloridu a 148 mg (1,1 mmól hydroxybenzotriazolu v 10 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0 ’C pridá 127 ml (1,1 mmól N-etylmorfolinu a 250 mg (1,21 mmól) DCC. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 0 ’C a potom po dobu 5 hodín pri teplote miestnosti. Vyzrážaná močovina sa odsaje, filtrát sa zahustí a ako surovina sa použije priamo pre ďalšiu reakciu.To a solution of 300 mg (1.1 mmol) of [5- (S) - (3-guanidinopropyl) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] -acetic acid, 472 mg (1.1 mmol) of H-Asp (OtBu) -phenylglycine-OtBu-hydrochloride and 148 mg (1.1 mmol of hydroxybenzotriazole in 10 ml of dimethylformamide) were added at 0 ° C with 127 ml (1.1 mmol of N-ethylmorpholine) and 250 mg (1.21 mmol) of DCC. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C and then for 5 hours at room temperature The precipitated urea was filtered off with suction, the filtrate was concentrated and used directly for the next reaction as a raw material.

lf) : [5-(S)-(3-guanidínopropyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]acety1-L-aspartyl-L-fenylglycín1f): [5- (S) - (3-Guanidinopropyl) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycine

Nechá sa stáť 700 mg [5-(S)-(3-guanidínopropyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-acetyl-L-aspartyl(OtBu)-L-fenylglycin-OtBu s 5 ml 95 % kyseliny trifluóroctovej za občasného premiešania po dobu 3 hodín pri teplote miestnosti, načo sa reakčná zmes zahustí. Získaný surový produkt sa kvôli vyčisteniu chromatografuje na Sephadexe LH20 za použitia homogénnej zmesi butylalkoholu, ľadovej kyseliny octovej a vody.700 mg of [5- (S) - (3-guanidinopropyl) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] acetyl-L-aspartyl (OtBu) -L-phenylglycine-OtBu are allowed to stand with 5 ml of 95% Trifluoroacetic acid, with occasional stirring for 3 hours at room temperature, the reaction mixture is concentrated. For purification, the crude product obtained is chromatographed on Sephadex LH20 using a homogeneous mixture of butyl alcohol, glacial acetic acid and water.

Výťažok: 222 mgYield: 222 mg

Teplota topenia: 170 “C [a]_D ²⁵ = 11,8 ’ (c - 0,255; voda) Hmotové spektrum: M + 1-peak pri 522.Melting point: 170 ° C [α] _D ²⁵ = 11.8 '(c = 0.255; water) Mass spectrum: M + 1-peak at 522.

Príklad 2 [5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycínExample 2 [5- (S, R) - (4-Formamidino-benzyl) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] -acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycine

2a): N-[2-(4-formamidino-fenyl)-1-metoxykarbonyl-etyl],N’-metoxykarbonylmetyl-tiomočovina2a): N- [2- (4-formamidino-phenyl) -1-methoxycarbonyl-ethyl], N´-methoxycarbonylmethyl-thiourea

K roztoku 2,93 g (10 mmól) dihydrochloridu metylesteruTo a solution of 2.93 g (10 mmol) of methyl ester dihydrochloride

4-formamidino-fenylalanínu a 1,3 g (10 mmól) metylesteru kyseliny izotiokyanátooctovej v 25 ml dimetylformamidu sa nechá pomaly prikvapkávať 1,3 ml (10 mmól) N-etylmorfolínu v 3 ml dimetylformamidu. Aby reakcia prebehla úplne, pridá sa neskôr ešte 0,35 ml metylesteru kyseliny izotiokyanátooctovej. Reakčná zmes sa nechá stáť po dobu 48 hodín pri teplote 4 ’C, načo sa zahustí a pre vyčistenie sa chromatografuje na Sephadexe LH20 za použitia homogénnej zmesi butylalkoholu, ladovej kyseliny octovej a vody.4-Formamidino-phenylalanine and 1.3 g (10 mmol) of methyl isothiocyanatoacetate in 25 ml of dimethylformamide are slowly added dropwise with 1.3 ml (10 mmol) of N-ethylmorpholine in 3 ml of dimethylformamide. 0.35 ml of isothiocyanatoacetic acid methyl ester is then added to complete the reaction. The reaction mixture is allowed to stand for 48 hours at 4 ° C, then concentrated and chromatographed on Sephadex LH20 using a homogeneous mixture of butyl alcohol, glacial acetic acid and water for purification.

Výťažok: 2,7 g.Yield: 2.7 g.

2b): Kyselina [5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-octovej chladičom, zmieša s2b): [5- (S, R) - (4-Formamidino-benzyl) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] -acetic acid by cooling, mixed with

2,5 g N-[2-(4-formamidino-fenyl)-1-metoxykarbonyl-etyl],N'-metoxykarbonylmetyl-tiomočoviny sa zahrieva v 10 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej po dobu 30 minút pod spätným2.5 g of N- [2- (4-formamidino-phenyl) -1-methoxycarbonyl-ethyl], N'-methoxycarbonylmethyl-thiourea were heated in 10 ml of 6 N hydrochloric acid for 30 minutes under reflux.

Potom sa reakčná zmes zahustí a získaný zvyšok sa 50 ml vody. Hodnota pH sa potom pomocou hydrogénuhličitanu sodného nastaví na 5 až 6 a zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote 4 ’C. Druhý deň sa odsaje vytvorená zrazenina, premyje sa malým množstvom studenej vody a za vysokého vákua sa usuší.The reaction mixture is concentrated and the residue is taken up in 50 ml of water. The pH is then adjusted to 5-6 with sodium bicarbonate and the mixture is allowed to stand overnight at 4 ° C. The precipitate formed on the next day is filtered off with suction, washed with a small amount of cold water and dried under high vacuum.

Výťažok: 1,79 gYield: 1.79 g

Teplota topenia: 280 - 283 ‘C (rozklad).Melting point: 280-283 ° C (decomposition).

2c): Hydrochlorid di-terc.-butylesteru [5-(S,R)-(4-formamidinobenzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-Lfenylglycín2c) [5- (S, R) - (4-Formamidinobenzyl) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] -acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycine di-tert-butyl ester hydrochloride

K suspenzii 650 mg (2 mmól) kyseliny [5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-3-yl]-octovej, 830 mg hydrochloridu H-Asp(OtBu)-fenylglycínu-OtBu a 270 mg hydroxybenzotriazolu v 4 ml dimetylformamidu sa pridá pri teplote 4 ’C 430 mg DCC. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote 0 ’C a potom po dobu 2 hodín pri teplote miestnosti. Vypadnutá močovina sa odsaje, získaný filtrát sa zahustí a surový produkt sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi metylénchloridu, metylalkoholu, ladovej kyseliny octovej a vody 90 : 10 : 1 : 1.To a suspension of 650 mg (2 mmol) of [5- (S, R) - (4-formamidino-benzyl) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] -acetic acid, 830 mg of H-Asp hydrochloride (OtBu) -phenylglycine-OtBu and 270 mg of hydroxybenzotriazole in 4 ml of dimethylformamide were added at 4 DEG C. to 430 mg of DCC. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C and then for 2 hours at room temperature. The precipitated urea is filtered off with suction, the filtrate is concentrated and the crude product is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methanol / glacial acetic acid / water 90: 10: 1: 1.

Výťažok: 1,25 g.Yield: 1.25 g.

2d): [ 5- ( S,R)-(4-formamidino-benzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3yl]-acetyl-L-aspartyl-L-fenylglycín2d): [5- (S, R) - (4-Formamidino-benzyl) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] -acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycine

1,2 g hydrochlorid di-terc.-butylesteru [5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-acetyl-L-aspartyl -L-fenylglycínu sa mieša s 15 ml 90 % kyseliny trifluóroctovej a 1,5 ml 1,2-dimerkaptoetylalkoholu po dobu jednej hodiny, načo sa reakčná zmes zahustí. Získaný zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter a vodu. Vodná fáza sa mrazovo vysuší a kvôli vyčisteniu sa dvakrát chromatografuje na Sephadexe LH20 za použitia homogénnej zmesi butylalkoholu, ladovej kyseliny octovej a vody.1,2 g [5- (S, R) - (4-Formamidino-benzyl) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] -acetyl-L-aspartyl-L-phenylglycine di-tert-butyl ester hydrochloride The mixture is stirred with 15 ml of 90% trifluoroacetic acid and 1.5 ml of 1,2-dimercaptoethyl alcohol for one hour, after which the reaction mixture is concentrated. The residue is partitioned between diethyl ether and water. The aqueous phase is freeze-dried and chromatographed twice for purification on Sephadex LH20 using a homogeneous mixture of butyl alcohol, glacial acetic acid and water.

Výťažok: 280 mg [a]_D ²⁶ = + 15,7 ° (c = 1; 90 % kyselina octová).Yield: 280 mg [α] _D ²⁶ = + 15.7 ° (c = 1; 90% acetic acid).

Analogicky, ako je popísané vo vyššie uvedených príkladoch, sa môžu vyrobiť nasledujúce zlúčeniny.The following compounds can be prepared analogously to the above examples.

' Príklad 3Example 3

- [ 5-(S)-(3-aminopropyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]benzoyl-L-aspartyl-L-fenylglycín- [5- (S) - (3-Aminopropyl) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] benzoyl-L-aspartyl-L-phenylglycine

FAB-MS 542 (M+H)⁺.FAB-MS 542 (M + H) &lt; ^{+ &gt};.

Príklad 4 [ 5-(4-guanidíno-benzyl)-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-valínExample 4 [5- (4-Guanidinobenzyl) -oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] -acetyl-L-aspartyl-L-valine

FAB-MS 536 (M+H)⁺.FAB-MS 536 (M + H) &lt; ^{+ &gt};.

Príklad 5 [ 5-(4-formamidino-benzylidén)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3yl]-acetyl-L-aspartyl-L-tryptofánExample 5 [5- (4-Formamidino-benzylidene) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] -acetyl-L-aspartyl-L-tryptophan

FAB-MS 606 (M+H)⁺.FAB-MS 606 (M + H) &lt; ^{+ &gt};.

Príklad 6Example 6

3-[5-(S,R)-(4-formamidino-benzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín3-yl]-propionyl-L-aspartyl-L-fenylalanín-(4-aminobutyl)-amid3- [5- (S, R) - (4-formamidino-benzyl) -4-oxo-2-tioxoimidazolidín3-yl] propionyl-L-aspartyl-L-phenylalanine (4-aminobutyl) amide

FAB-MS 653 (M+H)⁺.FAB-MS 653 (M + H) &lt; ^{+ &gt};.

Príklad 7 [ 5-(4-aminometylbenzyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-acetyl-L-aspartyl-L-lyzínExample 7 [5- (4-Aminomethylbenzyl) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] -acetyl-L-aspartyl-L-lysine

FAB-MS 535 (M+H)⁺.FAB-MS 535 (M + H) &lt; ^{+ &gt};.

Príklad 8Example 8

3-( 5-guanidínometyl)-4-oxo-2-tioxoimidazolidín-3-yl]-benzoyl-L-aspartyl-D-fenylglycín .3- (5-guanidinomethyl) -4-oxo-2-thioxoimidazolidin-3-yl] -benzoyl-L-aspartyl-D-phenylglycine.

FAB-MS 536 (M+H)⁺.FAB-MS 536 (M + H) &lt; ^{+ &gt};.

Príklad AExample A

Emulzia s 3 mg účinnej látky pre 5 ml sa môže vyrobiť podľa nasledujúcej receptúry:An emulsion of 3 mg of active ingredient for 5 ml can be produced according to the following recipe:

Účinná látka 0,06 g neutrálny olej q.s.Active substance 0.06 g neutral oil q.s.

nátriumkarboxymetylcelulóza 0.6 g polyoxyetylénstearát q.s.sodium carboxymethylcellulose 0.6 g polyoxyethylene stearate q.s.

čistý glycerol 0,6 až 2 g aromatické látky q.s.pure glycerol 0.6 to 2 g flavoring q.s.

voda (demineralizovaná alebo destilovaná) do 100 ml.water (demineralized or distilled) to 100 ml.

Príklad BExample B

Tablety sa môžu vyrobiť podľa nasledujúcej receptúry:Tablets can be made according to the following recipe:

Účinná látka 2 mg laktóza 60 mg kukuričný škrob 30 mg rozpustný škrob 4 mg stearát horečnatý 4 mgActive Substance 2 mg lactose 60 mg corn starch 30 mg soluble starch 4 mg magnesium stearate 4 mg

Príklad CExample C

Na výrobu mäkkých želatínových kapsulí s 5 g účinnej látky pre jednu kapsulu je vhodné nasledujúce zloženie:For the production of soft gelatin capsules containing 5 g of active ingredient per capsule, the following composition is suitable:

Účinná látka zmes triglyceridov z kokosového olejaThe active substance is a mixture of triglycerides from coconut oil

Obsah kapsuleContents of the capsule

Príklad D mg 150 mgExample D mg 150 mg

155 mg155 mg

Na výrobu dražé je vhodné nasledujúce zloženie:The following composition is suitable for the manufacture of dragees:

Účinná látka Active substance 3 3 mg mg kukuričný škrob maize starch 100 100 mg mg laktóza lactose 55 55 mg mg hydrogénfosforečnan vápenatý dibasic calcium phosphate 30 30 mg mg rozpustný škrob soluble starch 3 3 mg mg stearát horečnatý magnesium stearate 5 5 mg mg koloidná kyselina kremičitá colloidal silicic acid 4 4 mg mg

200 mg200 mg

Príklad EExample E

Dražé, obsahujúce účinnú látku podlá vynálezu terapeuticky účinnú látku:Dragee, containing an active ingredient of the invention according to the invention:

inúanother

Účinná látka Active substance 6 6 mg mg propanolol propanolol 40 40 mg mg mliečny cukor milk sugar 90 90 mg mg kukuričný škrob maize starch 90 90 mg mg hydrogénfosforečnan vápenatý dibasic calcium phosphate 34 34 mg mg rozpustný škrob soluble starch 3 3 mg mg stearát horečnatý magnesium stearate 3 3 mg mg koloidná kyselina kremičitá colloidal silicic acid 4 4 mg mg

270 mg270 mg

Príklad FExample F

Dražé, obsahujúce účinnú .. látku terapeuticky účinnú látku: Dragee, containing active substance therapeutically active substance: podlá according to vynálezu invention a inú and others Účinná látka Active substance 5 mg 5 mg pirlindol pirlindol 5 mg 5 mg mliečny cukor milk sugar 60 mg 60 mg kukuričný škrob maize starch 90 mg 90 mg hydrogénfosforečnan vápenatý dibasic calcium phosphate 3 0 mg 30 mg rozpustný škrob soluble starch 3 mg 3 mg stearát horečnatý magnesium stearate 3 mg 3 mg koloidná kyselina kremičitá colloidal silicic acid 4 mg 4 mg 200 mg 200 mg Príklad G Example G Kapsule, obsahujúce účinnú látku Capsules containing the active substance podlá according to vynálezu invention a inú and others terapeuticky účinnú látku: therapeutically active substance: Účinná látka Active substance 5 mg 5 mg nicergolín nicergoline 5 mg 5 mg kukuričný škrob maize starch 185 mg 185 mg 195 mg 195 mg Príklad H Example H Injekčný roztok s 1 mg účinnej látky pre ml je možné Solution for injection with 1 mg of active substance per ml is possible vyrobiť make podlá nasledujúcej receptúry: according to the following recipe: Účinná látka Active substance 1.0 mg 1.0 mg polyetylénglykol 400 polyethylene glycol 400 0,3 mg 0.3 mg chlorid sodný sodium chloride 2,7 mg 2.7 mg voda pre injekcie water for injections do to 1 ml 1 ml

Farmakologické údajePharmacological data

Skúša sa inhibicia väzby fibrinogénu na jeho receptor (glykoproteín Ilb/IIIa) na intaktných, gelovo filtrovaných ludských trombocytoch vplyvom zlúčenín podlá predloženého vynálezu. Udávaná je hodnota inhibície väzby ¹²⁵I-fibrinogénu po stimulácii ADP (10 μΜ).The inhibition of fibrinogen binding to its receptor (glycoprotein IIb / IIIa) on intact, gel-filtered human platelets by the compounds of the present invention is attempted. Inhibition of ¹²⁵ I-fibrinogen binding after ADP stimulation (10 μΜ) is reported.

Literatúra: J.S. Bennett a G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64, 1979, 1393-1401,Literature: J.S. Bennett and G. Vilaire, J. Clin. Invest. 64, 1393-1401.

E. Kornecki a E. Kornecki a kol., J. et al., J. Biol. Chem. 256 Biol. Chem. 256 , 1981, 5659 1981, 5659 5701, 5701 G.A. Marguerie G.A. Marguerie a kol., et al., J. Biol. Chem., J. Biol. Chem. 254, 1979, 254 1979 5357-5363, 5357-5363, G.A. Marguerie G.A. Marguerie a kol., et al., J. Biol. Chem. J. Biol. Chem. 255, 1980, 255 1980

154-161.154-161.

Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabulke.The results are shown in the following table.

Príklad Example K j- (μΜ), ADP stimulované K j- (μΜ), ADP stimulated 1 1 0.07 00:07 2 2 0.02 00:02

Ako funkčný test sa meria inhibicia agregácie gelovo filtrovaných ludských trombocytov po stimulácii pomocou ADP alebo trombínom, pôsobením zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Udávaná je hodnota IC₅₀ inhibície.As a functional assay, inhibition of aggregation of gel-filtered human platelets after stimulation with ADP or thrombin by the compounds of the present invention is measured. Indicated is the _IC50 value of inhibition.

Literatúra: G.A. Marguerie a kol., J. Biol. Chem. 254, 1979, 5363-5375.Literature: G.A. Marguerie et al., J. Biol. Chem. 254, 1979, 5363-5375.

Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabulke.The results are shown in the following table.

PríkladExample

IC₅₀ (μΜ)IC ₅₀ (μΜ)

ADP-stimulované trombín-stimulovanéADP-stimulated thrombin-stimulated

0.5 0.10.5 0.1

0.55 0.20.55 0.2

- 32 PATENTOVÉ NÁROKY- 32 PATENT CLAIMS

Claims (8)

1. Deriváty 4-oxoimidazolidínu všeobecného vzorca ICLAIMS 1. 4-Oxoimidazolidine derivatives of the general formula I R¹—c0 // \R ¹ —c0 // \ / \\/ \\ COOHCOOH II CH² CH ² I II I N—Y-NH-C-R⁴ N - Y - NH - CR ⁴ R²-N— R³ (I)R ² -N-R ³ (I) Y znamená skupinu -(CH₂)_m-Co-, pričom m znamená celé číslo 1 až 4 alebo skupinuY is - (CH ₂ ) _m -C 0 wherein m is an integer from 1 to 4 or a group 7\ v7 \ v Q—Q- R¹ znamená skupinu -(CH₂)_n-NH-X, pričom n znamená celé číslo 1 až 6, ďalej skupinu -(CH₂)p-CgH₄-NH-X, skupinu -(CH₂)_p-C₆H₄-C(=NH)-NH₂ alebo skupinu -(CH₂)p-C₆H₄-CH₂-NH-X, pričom p znamená vždy číslo 1 alebo 2, pričom ale tiež môže byť namiesto skupiny \ \R ¹ is - (CH ₂ ) _n -NH-X, wherein n is an integer from 1 to 6, followed by - (CH ₂ ) p -C 8 H ₄ -NH-X, - (CH ₂ ) _p -C ₆ H ₄ -C (= NH) -NH ₂ or - (CH ₂ ) p C ₆ H ₄ -CH ₂ -NH-X, where p is either 1 or 2, but may also be in place of the group \ 1; CH—R¹ skupina C=CH-CgH₄-X¹ / / pričomCH = R ¹ C = CH-C 8 H ₄ -X ¹ ); X¹ znamená skupinu -NHX, -CH₂NHX alebo skupinuX ¹ is -NHX, -CH ₂ NHX or -C(=NH)-NH₂ a-C (= NH) -NH ₂ a X znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyšok všeobecného vzorca IIX represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a radical of formula II R'-NH-C=N-R'' (II)R'-NH-C = N-R '' (II) I pričomWhile taking R' a R'¹ nezávisle na sebe znamenajú vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,R 'and R' ¹ independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R² znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,R ² represents hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms, R³ znamená vodíkový atóm alebo fenylovú skupinu aR ³ represents a hydrogen atom or a phenyl group and R⁴ znamená skupinu -COOR^ alebo -CO-NH-R⁵, pričomR ⁴ is -COOR 4 or -CO-NH-R ⁵ , wherein R⁵ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 28 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná prípadne raz alebo niekoľkokrát rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrňujúcej hydroxyskupinu, hydroxykarbonylovú skupinu, aminokarbonylovú skupinu, monoalkylaminokarbonylovú alebo dialkylaminokarbonylov skupinu so vždy 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, aminoalkylaminokarbonylovú skupinu s 2 až 14 uhlíkovými atómami v alkyle, amino-alkylfenyl-alkylaminokarbonylovú skupinu so vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonylamino-alkylfenyl-alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v prvom alkyle a vždy 1 až 3 uhlíkovými atómami v druhých dvoch alkyloch, alkylkarbonylamino-alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v prvom alkyle a s 2 až 14 uhlíkovými atómami v druhom alkyle, fenylalkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkoxyle, aminoskupinu, merkaptoskupinu, alkoxyskupinu sl až 18 uhlíkovými atómami, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo zvyškom R⁶, pričomR ⁵ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 28 carbon atoms which is optionally substituted one or more times with the same or different radicals from the group consisting of hydroxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, monoalkylaminocarbonyl or dialkylaminocarbonyl of 1 to 18 carbon atoms in each case , aminoalkylaminocarbonyl having 2 to 14 carbon atoms in the alkyl, amino-alkylphenyl-alkylaminocarbonyl having 1 to 3 carbon atoms in each alkyl, alkylcarbonylamino-alkylphenyl-alkylaminocarbonyl having 1 to 18 carbon atoms in the first alkyl and 1 to 3 carbon atoms in each case in the other two alkyls, an alkylcarbonylamino-alkylaminocarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms in the first alkyl and having 2 to 14 carbon atoms in the second alkyl, a phenylalkoxycarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms in the alkoxy, amino, mercapto, (C 1 -C 18) alkoxy, (C 1 -C 18) alkoxycarbonyl, (C 3 -C 8) cycloalkyl, halogen, nitro, trifluoromethyl or R ^{6 group} , wherein: R° znamená arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, monocyklický alebo bicyklický päťčlenný až dvanásťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byt aromatický, čiastočne hydrogenovaný alebo úplne hydrogenovaný a ktorý ako heteroatóm môže obsahovať jeden, dva alebo tri rovnaké alebo rôzne atómy zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík alebo síru, pričom arylový zvyšok a nezávisle na ňom heterocyklický zvyšok môže byť prípadne raz alebo niekoľkokrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi zvyškami zo skupiny zahrňujúcej alkylovú až 18 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinu uhlíkovými atómami, atóm halogénu, alebo trifluórmetylovú skupinu, alebo skupinu s 1 s 1 až 18 nitroskupinu znamená zvyšok R pričomR 0 represents an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, an arylalkyl group having 6 to 14 carbon atoms in an aryl having 1 to 8 carbon atoms in an alkyl, a monocyclic or bicyclic 5- to 12-membered heterocyclic ring which may be aromatic, partially hydrogenated or fully hydrogenated and which, as a heteroatom, may contain one, two or three identical or different atoms from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur, wherein the aryl radical and, independently of it, the heterocyclic radical may be optionally substituted one or more times with the same or different radicals from alkyl; carbon atom, alkoxy carbon atom, halogen atom, or trifluoromethyl group, or a 1 to 18 nitro group is a radical R wherein R' >8 >8 znamena skupinu -NR⁸R⁹, -0R°, -SR°, aminokyselinový bočný reťazec, zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny alebo iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná alkylom s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovaná arylalkylovou skupinou so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s l až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo .zvyšok dipeptidu, u ktorého môže byť peptidová väzba redukovaná na skupinu NH-CH₂, ako i ich estery a amidy, pričom voľné funkčné skupiny môžu byť prípadne substituované vodíkom alebo hydroxymetylovou skupinou alebo môžu byt chránené ochrannými skupinami bežnými v chémii peptidov aleboR '>8> 8 denotes the group -NR ⁸ R ⁹ , -0R °, -SR °, an amino acid side chain, a natural or unnatural amino acid or imino acid residue, an azaamino acid which is optionally N-alkylated with 1 to 8 carbon atoms or arylalkylated arylalkyl of 6 to 14 carbon atoms in the aryl and of 1 to 3 carbon atoms in the alkyl, or the remainder of the dipeptide in which the peptide bond can be reduced to the NH-CH _{2 group} , as well as their esters and amides; be optionally substituted with hydrogen or a hydroxymethyl group or may be protected by protecting groups customary in peptide chemistry, or -7 » 7 f *7 znamena zvyšok -COR' , kde R ma význam uvedený pre R', pričom-7 → 7 f * 7 represents a radical -COR ', where R is as defined for R', wherein R⁸ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 2 až 18 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, arylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle, arylalkylkarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle asi až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, arylalkoxykarbonylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 18 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ktorá môže byť prípadne substituovaná aminoskupinou, zvyšok prírodnej alebo neprírodnej aminokyseliny, iminokyseliny, azaaminokyseliny, ktorá je prípadne N-alkylovaná alkylom s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovaná arylalkylovou skupinou so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, alebo zvyšok dipeptidu, u ktorého môže byt peptidová väzba redukovaná na skupinu NH-CH2/ aR ⁸ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 2 to 18 carbon atoms, an arylalkyl group having 6 to 14 carbon atoms in an aryl having 1 to 8 carbon atoms in an alkyl, an alkylcarbonyl group having 1 to 18 carbon atoms in an alkyl, an alkoxycarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms; (C až-C aryl aryl) arylcarbonyl, (C až-C 14 aryl) arylcarbonyl, (C až-C 14ry) arylalkylcarbonyl (C až-Cry alky), (C až-C 14 a) arylalkoxycarbonyl (C až-C as as) atoms in the alkoxy which may be optionally substituted with amino, a natural or unnatural amino acid residue, an imino acid, an azaamino acid which is optionally N-alkylated with an alkyl of 1 to 6 carbon atoms or arylalkylated with an arylalkyl of 6 to 14 carbon atoms in an aryl of 1 to 8 carbon atoms in the alkyl, or the dipep residue a peptide in which the peptide bond can be reduced to NH-CH 2 / a R⁹ znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 14 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 8 uhlíkovými atómami v alkyle, ako i ich fyziologicky prijateľné soli.R ⁹ represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms or an arylalkyl group having 6 to 14 carbon atoms in aryl and 1 to 8 carbon atoms in alkyl, and their physiologically acceptable salts. 2. Deriváty 4-oxoimidazolidínu všeobecného vzorca I v ktoromThe 4-oxoimidazolidine derivatives of the general formula I in which Y znamená skupinu -(CH₂)_m~Co-, pričom m znamená číslo 1 alebo 2, alebo skupinuY is - _{(CH2) m} --CO--, where m is 1 or 2, or a group R¹ znamená skupinu -CH₂~CgH₄-NH-C(=NH)-NH₂, skupinu -CH₂-CgH₄-C(=NH)-NH₂ alebo skupinu -CH₂-C₆H₄-CH₂-NH₂, pričomR ¹ is -CH ₂ CGH ~ ₄ -NH-C (= NH) NH _2, -CH ₂ -CgH _4-C (= NH) -NH ₂ or -CH ₂ -C ₆ H ₄ -CH ₂ -NH ₂ , wherein R² znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R ² represents hydrogen or methyl, R³ znamená vodíkový atóm aR ³ represents a hydrogen atom and R⁴ znamená skupinu -CO-NH-R⁵, pričom zvyšok -NH-R⁵ znamená ester α-aminokyseliny alebo jeho omega-aminoalkylamid, pričom alkyl obsahuje 2 až 8 uhlíkových atómov.R ⁴ is -CO-NH-R ⁵ , wherein the -NH-R ⁵ moiety is an α-amino acid ester or omega-aminoalkylamide thereof, wherein the alkyl contains 2 to 8 carbon atoms. 3. Deriváty 4-oxoímidazolidínu podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, v ktorom aminokyselinové zvyšky -NH-R⁵ sú zvyšky valínu, fenylalanínu alebo fenylglycínu.The 4-oxoimidazolidine derivatives of claim 2, wherein the -NH-R ⁵ amino acid residues are valine, phenylalanine or phenylglycine. 4. Deriváty 4-oxoimidazolidínu podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, v ktorom omega-aminoalkylamid s 2 až 8 uhlíkovými atómami je 4-aminobutylamid.4. A compound according to claim 2, wherein the omega-aminoalkylamide having 2 to 8 carbon atoms is 4-aminobutylamide. 5. Spôsob výroby derivátov 4-oxoimidazolínu podľa nárokovA process for producing 4-oxoimidazoline derivatives according to claims 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa vykoná fragmentová kondenzácia zlúčeniny všeobecného vzorca III1 to 4, characterized in that fragment condensation of the compound of the formula III is carried out HOHO I //I // R¹—C— \ (III)R ¹ —C— (III) N—Y—OH /N — Y — OH / r²-n— \\ sr ² -n— \\ s so zlúčeninou všeobecného vzorca IVwith a compound of formula IV COOHCOOH I ch₂ I ch ₂ I (IV) h₂n - c - r⁴ pričom substituenty R¹ až R⁴ a Y majú vyššie uvedený význam.I (IV) h ₂ n - c - r ⁴ wherein R ¹ to R ⁴ and Y are as defined above. 6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 až 4 ako inhibítora agregácie trombocytov, metastázovania buniek karcinómov, ako i väzby osteoklastov na povrchu kostí.Use of a compound of the formula I as claimed in claims 1 to 4 as an inhibitor of platelet aggregation, metastasis of cancer cells, as well as osteoclast binding to bone surfaces. 7. Farmaceutický preparát, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje jednu alebo niekoľko zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 až 4 alebo ich fyziologicky prijateľné soli spoločne s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami a prípadne ešte jednu alebo niekoľko iných farmakologicky účinných látok.Pharmaceutical preparation, characterized in that it contains, as active principle, one or more compounds of the general formula I according to claims 1 to 4 or their physiologically acceptable salts together with pharmaceutically acceptable carriers and additives and optionally one or more other pharmacologically active substances. 8. Spôsob výroby farmaceutického preparátu, obsahujúceho jednu alebo niekolko zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 až 4 alebo ich fyziologicky prijateľné soli, vyznačujúci sa tým, že sa tieto zlúčeniny spoločne s farmaceutický prijateľnými nosičmi a prísadami a prípadne ešte s jednou alebo niekoľkými inými farmakologicky účinnými.látkami prevedú na vhodnú aplikačnú formu.A process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising one or more compounds of the general formula I according to claims 1 to 4 or their physiologically acceptable salts, characterized in that the compounds together with pharmaceutically acceptable carriers and additives and optionally one or more other pharmacologically with active compounds to be converted into a suitable dosage form.