KR100271241B1 - 효소-각막교정술 - Google Patents

효소-각막교정술 Download PDF

Info

Publication number
KR100271241B1
KR100271241B1 KR1019997009859A KR19997009859A KR100271241B1 KR 100271241 B1 KR100271241 B1 KR 100271241B1 KR 1019997009859 A KR1019997009859 A KR 1019997009859A KR 19997009859 A KR19997009859 A KR 19997009859A KR 100271241 B1 KR100271241 B1 KR 100271241B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cornea
lens
corneal
enzyme
eye
Prior art date
Application number
KR1019997009859A
Other languages
English (en)
Inventor
도날드 에이취. 해리스
찰스 메이
햄퍼 카라게오지안
Original Assignee
어드밴스트 코넬 시스템즈, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 어드밴스트 코넬 시스템즈, 인크. filed Critical 어드밴스트 코넬 시스템즈, 인크.
Application granted granted Critical
Publication of KR100271241B1 publication Critical patent/KR100271241B1/ko

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B1/00—Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements
    • G02B1/04—Optical elements characterised by the material of which they are made; Optical coatings for optical elements made of organic materials, e.g. plastics
    • G02B1/041—Lenses
    • G02B1/043—Contact lenses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
    • A61F9/0017—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein implantable in, or in contact with, the eye, e.g. ocular inserts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/007—Methods or devices for eye surgery
    • A61F9/013—Instruments for compensation of ocular refraction ; Instruments for use in cornea removal, for reshaping or performing incisions in the cornea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/30—Copper compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/305—Mercury compounds
    • A61K31/31—Mercury compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/34—Copper; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02C—SPECTACLES; SUNGLASSES OR GOGGLES INSOFAR AS THEY HAVE THE SAME FEATURES AS SPECTACLES; CONTACT LENSES
    • G02C7/00—Optical parts
    • G02C7/02—Lenses; Lens systems ; Methods of designing lenses
    • G02C7/04—Contact lenses for the eyes
    • G02C7/047—Contact lens fitting; Contact lenses for orthokeratology; Contact lenses for specially shaped corneae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Abstract

눈의 굴절 오차를 교정하는 방법 및 장치가 기재되어 있다. 각막 조직의 가속된 재구성은 각막을 일시적으로 유연하게 하는 1종 이상의 효소 및(또는) 다른 약제를 눈에 투여함으로써 달성된다. 그 후, 각막에는 경질 콘택트 렌즈가 부착되거나 또는 굴절 오차를 교정하는 오목한 만곡을 갖는 일련의 렌즈가 부착된다. 이어서, 유연화된 각막은 그의 볼록한 만곡을 콘택트 렌즈 또는 일련의 렌즈의 오목한 만곡으로 급격히 재구성되어 눈에 정시안을 부여한다. 이어서, 효소 및(또는) 다른 약제는 각막으로부터 소산하고, 각막은 경화하여 새로운 정시형을 유지한다. '경화'가 일어난 후, 눈에 정시안을 부여하는 렌즈는 제거된다.

Description

효소-각막교정술{Enzyme-Orthokeratology}
본 발명은 눈의 굴절 오차를 감소시키거나 없애기 위한 각막 재구성을 촉진시키는 효소(들) 또는 다른 약제의 방출을 수반하는 가속된 각막 재구성 장치 및 방법에 관한 것이다.
눈의 굴절력의 약 80%는 각막에 있다. 각막이 일그러지거나 또는 안축 길이가 너무 길거나 너무 짧거나 한 경우에, 또는 눈의 렌즈가 비정상적으로 기능하는 경우, 근시, 난시 또는 원시의 굴절 오차가 발생할 수 있다. 안경은 빛이 각막에 도달하기 전에 렌즈로 빛을 굴절시켜 빛의 각막내 입사 각도를 변화시킴으로써 굴절 오차를 교정한다. 콘택트 렌즈는 눈에 정시안(正視眼)(시력 교정이 필요없는 상태)을 부여하도록 콘택트 렌즈의 정면 만곡부로 일그러진 각막을 대체시킴으로써 눈의 굴절 오차를 교정한다. 그러나, 콘택트 렌즈를 빼내면, 각막은 여전히 일그러진 형상 또는 결함이 있는 상태로 존재하고, 또한 굴절 오차가 여전히 존재한다.
각막 자체는 5개의 층으로 구성되어 있다. 최외각 층은 두께가 4-5 셀(cell)인 상피이다. 상피의 아래층은 비세포성 보우만막(Bowman's membrane)이다. 중간층은 교원질, 프로테오글리칸(proteoglycans) 및 당단백질의 유기 층상 사이에 산재된 각막 섬유아세포(각막 실질 세포)로 이루어진 지질이다. 지질 아래에는 데스메막(Descemet's membrane)이라고 불리우는 또 다른 비세포층이 있다. 각막의 최내각 층은 편평한 세포의 단층으로 이루어진 내피이다.
인체 각막의 구조 성분은 주로 프로테오글리칸과 교원질이다. 프로테오글리칸은 히말우론산염 코어, 단백질 코어 및 글리코사미노글리칸으로 이루어지며, 글리코사미노글리칸은 이당류 단위와 반복하는 프로테오글리칸 단량체이다. 각막의 글리코사미노글리칸의 약 60%는 케라탄 설페이트로 이루어진 반면, 나머지 40%는 주로 콘드로이틴 설페이트이다. 각막의 다른 주구성 성분인 교원질은 인체 각막에서 일곱가지의 서로 다른 형태로 발견된다.
각막의 이러한 구조 성분들은 다소 유연하며, 굴절 오차를 교정하기 위한 일련의 점진적인 콘택트 렌즈 변화는 각막의 재구성을 허용한다. 이 과정은 각막 교정술로서 공지되어 있다. 효소나 다른 약제를 사용하지 않는 각막 교정술 방법은 정상적인 콘택트 렌즈 용도의 확장으로서 1962년에 개발되었다. 각막 교정술은 각막 만곡을 재구성하여 눈의 굴절 오차를 개선하기 위한 콘택트 렌즈의 처치 용도로서 통상 정의된다. 찰스 메이 박사(Dr. Charles May)와 스튜어트 그랜트 박사(Dr. Stuart Grant)는 이 방법의 개척자라고 생각된다. 그 후 20년 동안, 대학에서의 연구와 임상 수준이 연구는 이 방법의 안정성, 유효성 및 보전성을 확인하였다. 각막 교정술은 오늘날 주로 미국에서 소수 개인 개업자의 콘택트 렌즈 전문업이 되었다.
전통적인 각막 교정술 과정은 각막 재구성을 위한 일련의 점진적인 콘택트 렌즈 변화를 채용함으로써 각막을 보다 구상(球狀)으로 만든다. 이는 근시 및 난시를 감소 또는 제거하며, 본연의 육안 시력을 향상시킨다. 일단 소정의 각막 만곡이 생성되면, 보유하고 있는 콘택트 렌즈를 계속 착용하여 그 결과를 안정화시킨다. 이 콘택트 렌즈는 경질 가스를 투과시키는 물질로 제조되며, 효소나 약제는 함유하지 않는다. 처치 프로그램의 기간은 6개월 내지 18개월이고, 매 2 내지 6주마다 점진적인 콘택트 렌즈 교체 및 검사를 행한다.
각막 교정술의 통상적인 적응 공식은 다음과 같다.
렌즈 베이스 커브(디옵터)=1.0 디옵터 플래터(flatter)까지의 가장 편평한 중앙 각막 만곡.
렌즈 직경 = 베이스 커브(㎜) + 1.5 ㎜
배율 = 피술자 Rx ± [베이스 커브 / 중앙 만곡] 관계
두께 = 배율 0에 대한 0.18 ㎜에서 1 디옵터 마이너스마다 0.01 ㎜를, 1 디옵터 플러스마다 0.02 ㎜를 뺌.
중간 커브 = 베이스 커브(㎜) + 1.5 ㎜, 폭 = 0.35 - 0.5 ㎜
주변 커브 = 베이스 커브(㎜) + 3.0 ㎜, 폭 = 0.35 - 0.5 ㎜
근시 처치의 경우에는 각막 교정술 프로그램 과정으로서 보다 편평한 만곡, 보다 적은 교정, 보다 큰 직경 및 보다 큰 두께를 갖는 새로운 콘택트 렌즈로 재부착된다. 환자의 중앙 각막 만곡은 계속해서 보다 작아지고(편평해지고, 보다 구상으로 됨), 근시 및 난시는 감소되며, 독자적인 (육안의) 시력은 상당히 향상된다. 가장 소망하는 결과가 달성되거나 또는 환자가 더 이상 개선되지 않으면, 보정 콘택트 렌즈가 이 결과를 유지하기 위한 충분한 시간 동안 또는 일부 시간 동안 착용된다.
전통적인 각막 교정술 방법에 있어서, 대학의 연구와 임상 연구는 다음과 같은 변화의 한계를 나타낸다: 근시 변화 4 디옵터 및 난시 변화 2.5 디옵터, 감지 가능한 원시 변화가 없음, 중앙 만곡 변화 2 디옵터, 및 스넬렌 시력표 상의 육안 시력의 변화 9 라인, 보정 렌즈를 착용하지 않으면, 매시간 또는 매일마다 시력이 퇴화될 수 있음.
이상의 사실에도 불구하고, 수술하지 않고서도 보다 큰 굴절 오차를 교정할 수 있으며, 비교적 영구적인 결과를 훨씬 더 짧은 기간에 얻을 수 있는 눈의 굴절 오차를 교정하는 개선된 방법이 요구되고 있다.
본 발명의 제1 특징은 눈에 약제를 전달하기 위한 콘택트 렌즈를 제공한다. 이 렌즈는 경질 전방층과 경질 후방층을 포함한다. 후방층의 볼록면은 후방층의 중앙부 위의 전방층의 오목면보다 편평한 만곡을 가진다. 렌즈는 또한 후방층의 중앙부에 채널을 포함한다. 이 채널은 후방층의 볼록면으로부터 후방층의 오목면 쪽으로 통과한다. 전방층의 오목면과 후방층의 볼록면은 접합되어, 채널에 의하여 후방층의 오목면과 교통하는 중앙 챔버를 층들 사이에 형성한다. 본 발명의 이러한 특징의 바람직한 형태에 있어서, 후방층의 오목면은 눈에 정시안을 부여하기에 충분한 만곡을 가진다.
본 발명의 제2 특징은 또한 눈에 약제를 전달하기 위한 콘택트 렌즈를 제공한다. 이 특징의 콘택트 렌즈도 또한 경질 전방층과 경질 후방층을 포함한다. 이 특징에 있어서, 전방층의 후방 표면의 중간부는 후방층의 중간부의 전방 표면보다 가파른 만곡 반경을 가진다. 이 특징의 렌즈는 후방층의 중간부에 채널을 가진다. 이 채널은 후방층의 볼록면으로부터 후방층의 오목면으로 통과한다. 전방층의 오목면과 후방층의 볼록면은 접합되어 중간부 중의 층들 사이에 주변 챔버를 형성한다. 채널은 주변 챔버와 콘택트 렌즈의 후방층의 후방층 모두와 교통한다. 본 발명의 이 특징의 바람직한 실시태양에서, 후방층의 오목면은 눈에 정시안을 부여하기에 충분한 중앙 만곡 반경을 가진다.
본 발명의 또 다른 특징은 포유 동물의 눈의 굴절 오차를 교정하는 데 사용하기에 위한 포유 동물의 눈의 각막을 유연하게 하는 약제를 제공한다. 복합 형태의 콘택트 렌즈는 눈에 소망하는 형태를 제공하기 위한 오목한 만곡을 가지는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 면에 있어서, 피술 포유 동물의 눈의 굴절 오차를 교정하기 위하여 제1 형태로부터 소정의 제2 형태로 각막을 재구성하는 방법이 제공된다. 이 방법에 있어서, 눈의 각막을 유연하게 하기에 충분한 양의 각막 유연화제가 적재된 연질 콘택트 렌즈가 제공된다. 그 후, 연질 콘택트 렌즈가 각막에 부착되고, 연질 콘택트 렌즈중의 유연화제가 각막을 보다 부드럽고 더욱 유연하게 만든다. 이어서, 연질 콘택트 렌즈를 제거하고, 각막이 유연한 상태로 있는 동안에 적어도 1개의 경질 콘택트 렌즈를 각막에 제공함으로써 각막을 경질 콘택트 렌즈의 오목한 만곡 형태로 재구성시킨다. 이 방법의 바람직한 형태에 있어서, 연질 콘택트 렌즈는 교원질과 같은 친수성 물질로 이루어진다. 이 연질 콘택트 렌즈에는 각막 유연화제의 용액에 연질 콘택트 렌즈를 담금으로써 각막 유연화제가 적재될 수 있다. 이 방법의 하나의 바람직한 형태에 있어서, 연질 콘택트 렌즈가 유연화 처리 동안 각막의 형상을 유지하기 위하여 각막상에 있는 동안에 이 연질 콘택트 렌즈의 상부에 경질의 보정 콘택트 렌즈가 부착된다. 이러한 바람직한 형태에 있어서, 연질 콘택트 렌즈가 경질 보정 콘택트 렌즈에 결합되면 더욱 바람직하다. 본 방법의 또 다른 바람직한 형태에 있어서, 본 방법은 약제의 유연 활성을 둔화시키거나 중지시키기에 충분한 양의 약제 억제제를 눈에 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 방법의 이러한 바람직한 형태에 있어서, 각막이 유연하게 되고 소정의 제2 형태로 재구성된 후에 억제제가 첨가된다. 억제제로서는 EDTA, N-에틸말리민, 시클로헥시미드, 1,10 페난트롤린, 페닐메탄 설포닐 플루오라이드, TIMP, TIMP-2, IMP 등의 메탈로프로테인아제 억제제일 수 있다. 억제제는 또한 제2철(Fe2+) 이온 함유 화합물 또는 제2 구리(Cu2+) 이온 함유 화합물과 같은 콜라겐아제 억제제일 수 있다. 또 다른 가능한 억제제는 시스테인이다.
본 발명의 또 다른 특징에 있어서, 피술 포유 동물의 눈에서의 굴절 오차를 교정하는 방법이 개시되며, 이 방법은 먼저 각막이 제1 형태로부터 소정의 제2 형태로 재구성될 수 있도록 피술자의 눈의 각막을 유연하게 하는 약제를 피술자에게 각막 유연화량으로 투여하는 것을 포함한다. 각막이 유연해진 후에는, 소정의 제2 형태의 오목한 만곡을 갖는 경질 콘택트 렌즈를 각막 상에 부착한다. 이 렌즈의 영향에 의해서 각막은 소정의 제2 형태로 재구성된다. 각막이 렌즈의 지원없이도 소정의 제2 형태를 유지할 수 있을 때에는 렌즈를 제거한다. 각막 유연화제는 다수의 효소, 효소 활성화제, 및 각막의 구조 성분에 작용하는 기타 약물 중에서 어떠한 것을 선택할 수 있다. 예를 들면, 각막 유연화제는, 콘드로이틴아제 AC, 콘드로이틴아제 ABC, 케라탄아제, 히알우로니다제, 또는 매트릭스 메탈로프로테인아제-3 등, 각막의 프로테오글리칸을 분해시키는 효소일 수 있다. 또한, 이와 같은 약제는 매트릭스 메탈로프로테인아제-1 또는 매트릭스 메탈로프로테인아제-2 등, 각막 중의 교원질을 분해시키는 효소일 수 있다. 또 다른 실시태양에 있어서, 각막 유연화제는 각막의 구조 성분들을 분해시키는 내생성 효소의 활성화제이다. 이와 같은 약제는, 예를 들면 인터로이킨-1, 인터로이킨-1α, 종양 괴사 인자, 모노소듐 우레이트 모노히드레이트, 4-아미노 페닐머큐릭 아세테이트, 인체의 혈청 아밀로이드 A, 인체의 B2미크로글로빈 및 염화구리와 같은 내생성 메탈로프로테인아제 효소의 활성화제일 수 있다. 또 다른 실시태양에 있어서, 효소-각막 교정술(Enzyme-Orthokeratlogy)인 본 방법에 사용되는 각막 유연화제는 내생성 효소의 억제제를 불활성화시키는 불활성화제일 수 있다. 이와 같은 불활성화제는, 예를 들면 요오도아세트아미드일 수 있다. 바람직한 실시태양에 있어서, 상기 각막 유연화제는 이러한 약제의 투여와 관련한 임의의 불쾌감을 최소화시키기 위하여 프로파라카인 히드로클로라이드 등의 마취제와 병용해서 투여할 수 있다. 각막 유연화제는 점안제 형태로 투여할 수 있다. 이 점안제는 각막 유연화제를 함유하는 리포좀을 포함할 수 있다. 각막 유연화제는 또한 이온영동에 의하여 각막에 투여할 수 있다. 바람직하기로는, 경질 콘택트 렌즈는 각막을 유연하게 하기에 충분한 양의 약제를 가지고 있으며, 이 약제는 경질 콘택트 렌즈에 의하여 눈에 투여된다. 이 방법의 바람직한 형태에 있어서, 경질 콘택트 렌즈는 그의 전방 및 후방 표면 사이의 챔버와, 그의 후방 표면 중의 구멍을 포함한다. 이러한 바람직한 형태에 있어서, 약제는 챔버로부터 그리고 구멍을 통하여 방출된다. 챔버에 약제를 함유하는 일련의 경질 콘택트 렌즈는 각각 연속되는 렌즈의 후방 표면의 중앙 만곡 반경이 점차적으로 소정의 각막 형태의 것과 더욱 유사해지도록 하면서 각막에 연속적으로 부착될 수 있다. 또 다른 바람직한 형태에 있어서, 콘택트 렌즈는 서로 적층된 2개의 층으로 구성될 수 있다. 이러한 바람직한 형태에 있어서, 유체를 수용하기 위한 챔버는 2개 층의 접촉 표면들이 서로 적층될 때 2개의 층들 사이에 형성된다. 이 바람직한 형태에서 사용되는 콘택트 렌즈의 후방층은 유체를 챔버로부터 눈으로 전달하기 위한 적어도 1개의 구멍을 가진다. 콘택트 렌즈의 중앙 만곡 반경은 각막이 눈에 정시안을 부여하기 위해 필요로 하는 각막의 볼록 반경과 일치할 수 있다. 약제는 또한 약제를 눈의 한 측면으로부터 각막 지질에 직접 주사하거나 또는 눈의 상피를 통하여 앞부분에 약제를 주사함으로써 투여될 수 있다. 이 방법은 또한, 경질 콘택트 렌즈를 착용하기 전에, 약제를 함유하고 있는 교원질과 같은 물질로 이루어진 연질 콘택트 렌즈를 착용하는 것을 포함할 수 있다. 이 방법은 각막을 유연하게 하기 위한 본 발명에 사용되는 약제의 각막 유연 활성을 둔화시키거나 정지시키는 억제제와 함께 사용될 수 있다. 이와 같은 약제는 각막이 유연해지고 각막에 부여되어 있는 소정의 형태로 고착된 후에 각막을 경화시키는데 보조 역할을 한다. 이와 같은 각막 경화의 촉진은 각막 유연화제에 의해 각막이 유연해져 있는 피술자의 눈에 각막 유연화제의 유연 활성을 둔화시키거나 정지시키기에 충분한 양의 억제제를 투여하는 것을 수반한다. 이와 같은 억제제는 각막이 유연해지고 소정의 형태로 재구성된 후에 첨가된다. 이 억제제는, 예를 들면 EDTA, N-에틸말라민, 시클로헥시미드, 1,10 페난트롤린, 페닐메탄 설포닐 플루오라이드, TIMP, TIMP-2 또는 IMP와 같은 메탈로프로테인아제 억제제일 수 있다. 이와 같은 억제제는 또한 제2철(Fe2+) 이온을 함유하는 화합물 또는 제2 구리(Cu2+) 이온을 함유하는 화합물과 같은 콜라겐아제 억제제일 수 있다. 사용된 각막 유연화제가 히알우로니다제인 경우, 억제제는 시스테인 및 EDTA와 같은 히알우로니다제 억제제일 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징은 피술 포유동물의 눈의 굴절 오차를 교정하는 방법을 제공한다. 이 방법은 중앙부가 경질이고, 이 경질 중앙부의 바깥 주변 너머로 신장하는 연질 환상 스커트를 갖는 복합 콘택트 렌즈를 제공하는 단계를 포함한다. 경질 중앙부는 피술 포유동물의 눈에 정시안을 부여하기에 충분한 부중심 만곡을 가진다. 이 방법의 또 다른 단계는 눈의 각막을 유연하게 하기에 충분한 양의 각막 유연화제를 환상 스커트에 적재시키고, 각막 유연화제를 각막내에 방출시키고, 그리하여 각막을 부드럽게 그리고 더욱 유연하게 만드는 단계이다. 이어서, 복합 렌즈의 경질 중앙부의 후방 만곡으로 각막을 재구성하고, 눈에 정시안을 부여한다.
본 발명은 또한 피술 포유동물의 눈의 굴절 오차를 교정하는 방법인 또 다른 특징을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 제1 특징으로서 상기한 바와 같이 콘택트 렌즈를 제공하는 단계를 포함한다. 콘택트 렌즈 부분의 중앙 챔버는 눈의 각막을 유연하게 하기에 충분한 양의 각막 유연화제가 적재된다. 이 약제는 중앙 챔버로부터 각막중으로 방출되어 각막을 부드럽게 그리고 더우 유연하게 만들며, 이어서 각막을 콘택트 렌즈의 후방층의 내측 중앙 만곡으로 재구성한다.
또한, 본 발명의 또 다른 특징은 피술 포유동물의 눈의 굴절 오차를 교정하는 방법이다. 이 방법에 있어서, 본 발명의 제2 특징에 대해 기재한 바와 같은 콘택트 렌즈가 제공된다. 이 방법은 눈의 각막을 유연하게 하기에 충분한 양의 각막 유연화제가 콘택트 렌즈의 주변 챔버에 적재되는 단계를 포함한다. 각막 유연화제는 중앙 챔버로부터 각막내로 방출되어 각막을 부드럽게 하고 더욱 유연하게 만들며, 이어서 각막을 후방층의 내측 중앙 만곡으로 재구성한다.
본 발명은 또한 각막 형태가 불규칙한 피술 포유동물의 각막 불규칙을 회복시키고 굴절 오차를 교정하는 방법을 제공하는 것인 또 다른 특징을 포함한다. 이 방법은 피술자의 불규칙한 각막 형상을 동정하는 단계를 포함한다. 피술자의 눈의 각막을 유연하게 하는 약제의 각막 유연화량을 각막이 제1 형태로부터 소정의 제2 형태로 재구성될 수 있도록 피술자에게 투여된다. 이어서, 각막에는 소정의 제2 형태의 오목한 만곡을 갖는 콘택트 렌즈가 부착되고, 각막은 렌즈의 영향에 의해서 소정의 제2 형태로 재구성된다. 피술자는 케라토코누스(keratoconus), 콘택트 렌즈로 감염된 각막 워페이지(warpage), 불규칙 각막 형상, 또는 각막 수술로 인한 미교정 각막 이상 등의 조건들 중 하나로 피술자를 진단함으로써 동정될 수 있다.
또 다른 특징에 있어서, 피술 포유동물의 각막의 처치를 수반하는 눈에 대한 수술의 임상적 성공을 개선시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 각막 처치를 경험한 피술자를 동정하고, 피술자에게 각막이 제1 형태로부터 소정의 제2 형태로 재구성될 수 있도록 피술자의 처치된 각막을 유연하게하는 약제의 각막 유연화량을 투여하는 것을 포함한다. 각막에는 소정의 제2 형태의 오목한 만곡을 갖는 콘택트 렌즈가 부착되고, 각막은 이 렌즈의 영향하에서 소정의 제2형태로 재구성된다. 각막이 렌즈의 지원없이도 소정의 제2 형태를 유지할 수 있을 때 렌즈를 제거한다. 각막 처치는 광선 각막절개술, 각막 이식 수술, 백내장 수술 및 레이저에 의한 각막 재구성을 비롯한 각종 기술에 의해 이루어질 수 있다.
또한, 본 발명은 각막의 유연화를 둔화시키거나 정지시키고 각막의 경화를 촉진시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 각막의 유연화를 제공하는 효소 또는 약제에 대한 억제제의 각막 경화량 투여를 포함한다. EDTA, N-에틸말리민, 시클로헥시미드, 1,10 페난트롤린, 페닐메탄 설포닐 플루오라이드, TIMP, TIMP-2, 시스테인, 제2 철 이온 및 제2 구리 이온을 비롯한 각종 억제제가 사용될 수 있다.
도 1은 근시용의 효소-각막교정 경질 가스 투과성 콘택트 렌즈의 평면도.
도 2는 도 1의 선 2-2를 따라 절취한 횡단면도.
도 3a는 본 발명에 따라 점선으로 나타낸 이상적인 형상과 비교하여 도시한, 실선으로 나타낸 근시 각막의 횡단면 형태의 개략도.
도 3b는 정상 시력을 갖는 눈의 망막상에 빛이 수렴되는 것을 도시한 개략도.
도 3c는 근시안에 있어서 망막의 전방에 빛이 수렴되는 것을 도시한 개략도.
도 4a는 눈 내부에 빛이 1점 이상에서 수렴되어 난시를 일으키는 것을 도시한 개략도.
도 4b는 제1 평면 내부의 보다 짧은 만곡 반경과 제1 평면에 실질적으로 수직인 제2 평면 내부의 비교적 긴 만곡 반경을 도시한, 난시안의 중앙 각막 만곡의 도시도.
도 4c는 난시용의 원환체 효소-각막 교정 콘택트 렌즈의 평면도.
도 5a는 원시의 경우에 망막뒤에 빛이 수렴되는 것을 도시한 개략도.
도 5b는 본 발명에 따라 효소-각막 교정 이전의 비교적 편평한 각막(실선)과 본 발명의 방법에 따른 각막의 형상(점선)을 도시한 개략도.
도 5c는 원시용 효소-각막 교정 콘택트 렌즈의 평면도.
도 5d는 도 5c의 선 5D-5D를 따라 절취하여 도시한 횡단면도.
도 6은 효소 방출성의 연질의 교원질 콘택트 렌즈의 평면도.
도 7은 새턴(saturn) 방식의 효소 방출성 렌즈의 평면도.
도 8a는 피기백(piggy back) 방식의 효소 방출성 각막 교정 렌즈의 평면도.
도 8b는 도 8a의 선 8B-8B를 따라 절취하여 도시한 횡단면도.
도 9는 인체 각막의 횡단면의 현미경 사진.
도 10은 인체 지질(교원질 원섬유 및 무코다당류 층)을 도시한 현미경 사진의 확대도.
도 10a는 인체 각막의 횡단면을 도시한 개략도.
도 10b는 제10a도의 원(10b) 안의 각막 지질의 성분들의 확대 개략도.
도 11은 본 발명의 콘택트 렌즈의 구체적인 실시태양의 하부 평면도.
도 12는 제11도의 콘택트 렌즈를 선 12-12를 따라 절취하여 도시한 횡단면도.
도 13은 본 발명의 콘택트 렌즈의 또 다른 실시태양의 하부 평면도.
도 14는 도 13의 콘택트 렌즈를 선 14-14를 따라 절취하여 도시한 횡단면도.
발명에 따르면, 본 발명자가 효소-각막 교정술이라고 부르는 개선된 각막 교정 방법이 제공된다. 효소-각막 교정술은 1종 이상의 효소의 사용 및(또는) 각막 교정 콘택트 렌즈 프로그램에서의 다른 약제의 사용을 포함한다. 전통적인 각막 교정 프로그램에 있어서, 각막은 단순히 휘어지거나 압착되는 반면, 하부에 있는 구조 성분들은 불변한 채로 남는다. 반면에, 효소-각막 교정 방법에 있어서 각막은 유연해진다. 즉, 각막의 구조 성분들은 부분적으로 분해(또는) 개질되어, 이와 같은 구조 성분들이 재구성될 수 있다. 이 방식에 있어서, 각막은 바람직하기로는 콘택트 렌즈의 연속적인 사용이나 지원을 필요로 함이 없이 새로운 형상을 취하여 보유할 수 있다. 각막의 일부 구조 성분들이 상피(70)(도 10a), 보우만막(72), 데세메막(74) 및 내피(76)에 위치하고 있지만, 각막의 주구조 성분은 지질(78)에 위치하고 있다. 도 10b에 개략적으로 도시된 바와 같이, 지질의 구조 성분은 교원질 원섬유(82)와 프로테오글리칸(84)를 포함한다. 효소-각막 교정 방법에 있어서, 이와 같은 구조 성분들을 분해하는 효소 및(또는) 다른 약제는 각막을 부드럽게 하고 더욱 유연하게 만들기 위하여 각막에 투여된다. '유연하게 한다'라는 용어는 각막의 구조 성분들 중 1종 이상을 개질 또는 분해시켜 각막이 더욱 부드럽고 유연하게 되는 결과를 가져온다는 뜻으로 본 명세서에서 사용된다. 이어서, 각막은 콘택트 렌즈나 또는 다른 수단을 사용하여 재구성될 수 있다.
I. 효소-각막 교정술에서 사용되는 효소 및 기타 약제
다양한 효소가 효소-각막 교정술의 각막 유연 기능을 수행하는데 사용될 수 있다. 그러나, 효소-각막 교정술은 효소의 사용으로 국한되지는 않는다. 효소와 함께 또는 효소의 투여 대신에 각막을 유연하게 하기 위하여 투여될 수 있는 약물 및 화학 약품을 비롯한 기타 약제도 다수 포함된다. 특히 중요한 약제는 효소를 활성화시키거나 억제시키는 약제이다. 효소 이외의 약제 또한 각막 유연화 이외에 효소-각막 교정술의 특징을 달성하는 데 사용될 수 있다.
A. 효소-각막 교정술에 사용되는 외생성 효소
효소는 화학 반응을 촉진시키는 단백질 분자이다. 반응 속도를 증가시키기 위하여, 효소는 1종 이상의 기질 분자와 결합하여 기질(들)의 화학 반응을 촉매화하는 복합 분자 구조를 형성한다. 이어서, 반응에 의해 불변한 채로 잔류하는 효소는 반응 생성물(들)로부터 분리한다.
본 발명의 한 특징에 있어서는 피술자의 각막을 유연하게 하기 위하여 외생성 효소가 그 피술자에게 투여된다. 동물, 식물 또는 미생물원으로부터 정제된 효소와 같은 외생성 효소는 피술자의 눈의 외측으로부터 유도된다. 이와 같은 효소는 효소가 피술자의 각막내로 들어가도록 투여되어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, 각막을 유연하게 하는데 사용되는 1차 효소는 히알우로니다제이다. 히알우로니다제는 무코다당류를 분해시키는 효소이다. 특히, 이는 히알우론산, 콘드로이틴, 및 콘트로이틴 4 설페이트 A ＆ C에서의 1 내지 4개의 연쇄의 가수분해를 촉매화한다. 따라서, 이는 무코다당류 사슬을 파괴할 수 있다. 무코다당류는 각막의 중간층의 연결형 조직인 지질의 세포내 결합 물질(시멘트 또는 아교)의 일종이다.
각막의 형상은 각막 지질층 중의 교원질 원섬유의 배열과, 이들 원섬유 사이의 무코다당류층의 배열에 따라 크게 좌우된다. 무코다당류층에만 특이적인 히알우로니다제는 각막내로 방출될 때 무코다당류 사슬을 파괴시킨다. 그리하여, 지질은 임시적으로 부드러워지고, 각막은 더욱 유연하게 된다.
히알우로니다제는 소의 고환, 양의 고환 및 스트렙토마이세스(박테리아)를 비롯한 각종 공급원으로 얻어질 수 있다. 히알우로니다제 효소는 바람직하기로는 동결 건조된 분말로서 사용된다. 히알우로니다제의 한 형태는 펜실바니
아주 필라델피아의 웨쓰 레버러토리스사(Wyeth Laboratories, Inc.)에서 상표명 WydaseR으로 시판하고 있다. WydaseR히알우로니다제는 고도로 정제된 소 고환의 히알우로니다제의 조제품이며, 2가지 투약 형태로 시판하고 있다. 동결 건조된 형태는 무균질의 무색 무취한 무정형 고체 분말로서 시판하고 있으며, 사용하기 전에 염화나트륨 주사 USP를 전형적으로 히알우로니다제 150 USP 단위 당 약 1 ㎜의 비율로 사용하여 재구성할 수 있다. 또한, 염화나트륨 8.5 mg, 에데테이트 디소듐 1 mg, 염화칼슘, 일염기성 인산나트륨 완충액 0.4 mg, 및 티메로살(thimerosal) 약 0.1 mg 이하와 함께 1 ㎖ 당 히알우로니다제 150 USP를 하유하는 히알우로니다제 용액도 시판하고 있다.
바람직한 실시태양에 있어서, 히알우로니다제의 동결 건조된 형태는 적당한 pH를 유지하기 위한 인산나트륨 완충액; 염화나트륨; 효소를 용해시키기 위한 증류 H2O; 효소의 효과 및 활성을 지속시키기 위한 소 또는 인체의 알부민 및 pH 상승 또는 저하를 조정하기 위한 HCl 및 수산화나트륨과 같은 기타 약제로 이루어진 용액에 배치된다.
최적의 히알우로니다제 효소 농도는 전반적인 프로토콜의 길이, 약물 전달 비히클의 성질, 투여 횟수, 및 가능하기로는 주어진 환자에게 요구되는 형상의 변화 정도에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 약 50 유닛/10 ㎕ 내지 약 3,000 유닛/10 ㎕, 바람직하기로는 약 500 유닛/10 ㎕ 내지 약 1,000 유닛/10 ㎕, 가장 바람직하기로는 약 1,500 ± 10% 유닛/10 ㎕의 농도가 사용된다.
약 1,000 유닛/10 ㎕를 갖는 배합물을 제조하기 위한 샘플 효소 배합은 다음과 같다 : 소의 히알우로니다제 효소(동결 건조된 분말 형태) 100,000 유닛을 증류 H2O 1 ㎖ 및 충분량의 NaCl, NaPO2이염기 및 소혈청 알부민과 혼합하여 등장액을 제조한다. pH를 시험하여 5-7(생리학적 pH에 근사)의 수준으로 유지한다. HCl(0.05 몰) 방울을 첨가하여 pH를 저하시키거나, NaOH를 첨가하여 pH를 증가시켜서 적당한 pH를 설정 유지한다.
포유동물의 각막을 유연하게 하기 위한 히알우로니다제의 적당한 투약량은, 각막의 무코다당류의 경우에 기질 1 mg 당 효소 약 50 유닛 내지 약 5000 유닛 사이인 것으로 확인되었다. 기질 1 mg 당 100 내지 1,500 유닛의 투약량이 특히 안전하고 유효한 것으로 확인되었다. 보다 낮은 투약량에서는 다중 투여가 이루어질 수 있지만, 더 많은 효소 투약량이 사용될 때에는 단일 투여가 유효할 수 있다.
각막의 프로테오글리칸 구조 성분들에 작용하는 다른 효소도 또한 본 발명에 따라 각막을 유연하게 하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 콘드로이틴아제 ABC, 콘드로이틴아제 AC, 및 스트로멜리신과 같은 효소가 히알우로니다제를 사용하는 것 대신에 또는 히알우로니다제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 부가적인 효소는 하기의 표 1에 나타내는 바와 같이 각막의 각종 프로테오글리칸 성분들에 작용한다. 바람직한 실시태양에 있어서, 효소들의 조합이 환자의 각막을 유연하게 하는 데 사용된다. 각막의 서로 다른 구조 성분들을 동시에 파괴시킴으로써, 각막이 더욱 신속하게 유연해질 수 있을 것이라고 믿어진다. 프로테오글리칸을 파괴시키는 조제의 예는 뵈링거 만하임 바이오케미칼스사(Boehringer Mannheim Biochemicals)(미국 인디아나주 인디아나폴리스 소재)에서 시판하는 DispaseTM이며, 이것은 바실리우스 폴리믹사(Bacillius polymyxa)로부터의 비특이적 천연 프로테아제로 이루어진다.
프로테오글리칸에 대한 특이 효소
효소 기질
콘드로이틴아제 ABC 콘드로이틴 설페이트데르마탄 설페이트
콘드로이틴아제 AC 콘드로이틴 설페이트
엔도 B-갈락토시드아제(케라탄아제) 케라탄 설페이트
히알우로니다제 히알우로네이트, 콘드로이틴콘드로이틴 설페이트
스트로멜리신(매트릭스 메탈로프로테인다제 3) 프로테오글리칸(특이 부위 미지)
히알우로니다제(소의 고환) 히알우론산, 콘드로이틴 및 콘드로이틴 설페이트의B-N-아세틸 헥소사민(1-4) 글리코시드 결합
히알우로니다제(거머리) 히알우론산의 특이 분할 B-글루쿠로네이트(1-3)GlcNAc 글리코시드 결합
각막의 교원질 성분을 파괴시키는 작용을 하는 효소도 또한 각막을 유연하게 하는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 매트릭스 메탈로프로테인아제 1 및 매트릭스 메탈로프로테인아제 2는 교원질의 각종 유형을 파괴시킨다. 이와 같은 효소는 독립적으로 사용될 수 있거나 또는 각막의 프로테오글리칸 성분을 파괴하는 효소와 병용하여 사용될 수 있다. 물론, 다른 각막 유연화제도 또한 사용할 수 있다. 다른 효소 또는 배합물도 또한 당업자가 본 명세서에 비추어 일상적인 실험을 통해 용이하게 결정될 수 있는 바와 같이, 허용 가능한 결과를 제공할 수 있다.
교원질에 대한 특이 효소
효소 기질
인터스티티알 콜라겐아제(매트릭스 메탈로프로테인아제 1) 타입 I, II, III
겔라틴아제(매트릭스 메탈로프로테인아제 1) 타입 IV, VII 및 변성 타입 I, II, III
B. 효소-각막 교정술에 사용되는 내생성 효소
본 발명의 또다른 실시태양에 있어서, 피술자의 눈에 이미 존재하는 효소인 내생성 효소가 외인적으로 유도되는 효소를 사용하는 것보다 각막을 유연하게 하는데 사용된다. 각막의 구조 성분들을 파괴시킬 수 있는 내생성 효소는 일반적으로 불활성 상태에서 포유동물의 눈에 존재한다. 그러므로, 이와 같은 효소를 이용하기 위하여 효소는 먼저 활성화되어야 한다.
물론, 내생성 효소의 활성 메카니즘은 효소에 따라 변한다. 예를 들면, 메탈로프로테인아제인 내생성 효소는 인터로이킨-1α와 같은 활성화제의 투여에 의해 활성화될 수 있다. 유효한 것으로 믿어지는 메탈로프로테인아제의 다른 공지된 활성화제로서는 종양 괴사 인자, 모노소듐 우레이트 모노히드레이트, 4-아미노 페닐머큐릭 아세테이트, 인체 혈청 아밀로이드 A, 인체 B2미크로글로빈, 및 염화구리를 들 수 있다. 마찬가지로, 각막의 프로테오글리칸 성분을 파괴시키는 내생성 효소도 이들 효소의 활성화제로 활성화될 수 있을 것으로 믿어진다.
별법으로, 내생성 효소는 이들 효소의 억제제를 불활성화시킴으로써 활성화될 수 있다. 예를 들면 시그마 케미칼사(Sigma Chemical)(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)가 시판하는 요오도아세트아미드는 내생성 메탈로프로테인아제 효소의 억제제를 불활성화시키기 위하여 각막에 투여될 수 있다. 내생성 효소의 억제제가 일단 자체적으로 불활성화되면, 내생성 효소는 활성화된다.
C. 효소-각막 교정술에 사용되는 효소의 억제제
본 발명의 또 다른 특징에 있어서, 각막의 구조 성분들을 파괴시키는 효소 및 약제에 대한 억제제가 기재된다. 이와 같은 억제제는 각막에서의 유연화 반응을 둔화시키거나 중지시켜서 각막에 대한 효소 또는 약제의 투여에 의하여 생성되는 각막 유연의 비율 및(또는) 양을 제어하는데 사용된다. 각막의 유연화를 둔화 또는 중지시킴으로써, 억제제는 각막의 손상된 또는 변형된 구조 성분들을 처치 또는 대체시켜 각막을 재건하고 그의 예전의 구조적 강도로 회복시키는 과정이 시작되도록 피술자의 자연 매카니즘을 허용하는 것으로 믿어진다. 이 과정은 각막의 '경화'라고 불리워질 수 있다. 따라서, 억제제는 각막의 유연화를 생성하는 효소 또는 약제의 투여 결과로 발생하는 유연화의 양을 보다 정밀하게 제어하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 억제제 중에는 각막을 유연하게 하는 데 사용되는 특이 효소의 억제제가 포함된다. 이들 억제제는 각막의 교원질, 프로테오글리칸 및 다른 구조 성분들을 파괴시키는 효소를 억제시킴으로써 유연화 과정을 중지시킨다. 별법으로, 억제제는 각막의 구조 성분들을 파괴시키는 효소의 활성화제를 봉쇄시킴으로써 작용할 수 있거나 또는 활성화제의 이와 같은 효소의 활성화를 달리 방해함으로써 작용할 수 있다. 화학적 수단과 같은 각막을 유연하게 하는 비효소적 수단이 사용되면, 각막 환경에서의 유연화 수단을 봉쇄 또는 불활성화시키는 억제제가 사용될 수 있다.
효소를 억제시키는 작용을 하는 본 발명의 억제제는 외생성 또는 내생성 효소의 억제제일 수 있다. 예를 들면, 외생성 메탈로프로테인아제 효소가 각막을 유연하게 하는데 투여되면, 메탈로프로테인아제 효소의 유연화 활성을 둔화 또는 정지시키는 것이 요구되는 경우에 메탈로프로테인아제 억제제가 투여될 수 있다. 이와 같은 억제제 중에는 EDTA(에틸렌 디아민 테트라아세트산), N-에틸아민, 시클로헥시미드, 1,10 페난트롤린, 및 페닐메탄 설포닐 플루오라이드가 포함된다. 그리고 효소가 무코다당류를 파괴하는 것이면, 히알우로니다제, 제2 철(Fe2+) 또는 제2 구리(Cu2+) 이온과 같은 억제제가 약 10-5M의 농도로 투여될 수 있다. 당업자는 그 밖의 내생성 또는 외생성 효소의 공지된 억제제도 동정할 수 있을 것이다.
D. 효소 및 억제제, 그리고 그의 투약량의 결정
본 발명의 방법에 사용되는 효소, 억제제 및 기타 약제는 이러한 약제의 적당한 투약량 이외에도 일상적인 실험을 통하여 당업자가 결정할 수 있다. 이와 같은 실험은 플라스틱 모델 소켓에 장착된 제공자의 안구(눈)에 대한 효소, 억제제 또는 다른 약제의 투약량을 시험하거나 또는 시험 동물의 눈에 이러한 투약량을 시험하는 것으로 이루어진다. 간단히 말해서, 공지된 유연화제 또는 각막 유연화를 생성할 수 있는 그의 능력에 대해 시험하고자 하는 약제의 적당한 각막 유연화량이 결정되면, 효소 또는 약제의 투약량이 기증된 눈의 각막이나 또는 시험 동물의 각막에 투여되고, 그 후 약제의 유연화 효과가 측정된다.
효소가 각막을 유연하게 하는데 유효한 것인지, 또는 효과가 공지된 유연화제이면 효소의 특정 투약량이 각막 유연화를 생성할 수 있는지를 결정하기 위하여, 효소를 먼저 포유동물에게 제약학적 허용되는 담체 부형제 중에 혼합한다. 바람직하기로는, 효소는 동결 건조된(건조 분말) 형태의 것을, 등장 식염수 중에 용해하여 사용하는 것이 좋다. 그러나, 당 업자는 효소의 기능을 방해하지 않는 각종 제약학적 허용되는 담체가 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
이어서, 용액중의 효소의 시험, 투약량이 그의 각막 유연화 효과를 결정하기 위하여 시험 각막에 투여된다. 효소를 시험하기 위한 한가지 방법에 있어서, 시험되는 효소를 먼저 플라스틱 소켓에 장착된 기증자의 안구(인체 기증자의 눈)에 투여한다. 이 과정은 이러한 방식으로 살아있는 자를 시험하지 않고서도 인체 각막을 시험할 수 있기 때문에 인체 각막에 대한 효소의 효과를 측정하는데 특히 바람직하다. 이 과정에서 사용되는 기증자의 안구는 안구의 안압을 약 20 ㎜Hg로 유지하기 위한 충분량의 식염수를 안구에 주입함으로써 실험을 위해 준비된다.
이어서, 시험 투약량의 효소가 기증자의 각막에 투여된다. 이와 같은 투여는, 예를 들면 각막 내로의 효소의 주입에 의하여 이루어질 수 있다. 통상적으로, 이 단계 후에는 물이 눈안으로 들어가고, 눈의 굴절 지수 변화로 인하여 렌즈는 불투명하게 된다. 시험 기간이 지난 후에는 장착된 안구를 검사하여 어떠한 각막 유연화가 발생했는지, 그리고 이와 같은 유연화의 정도를 측정한다.
각막의 검사는, 예를 들면 각막의 존재 및 청명성을 측정할 수 있는 세극등 검사를 통하여 수행할 수 있다. 처치 후에 각막이 남아있지 않으면, 그 경우에 사용된 투약량은 과투약량이다. 각막이 분해되지 않으면, 투여 횟수는 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 임의의 각막 유연화 후속 처치의 정도를 구하는데 이용될 수 있다. 예를 들면, 처치된 각막은 또한 (1) 각막의 두께를 측정하기 위한 패치메트리(pachymetry), (2) 표면의 국소 변화를 평가하기 위한 컴퓨터 보조 각막 국소학, (3) 각막의 인장 강도 측정, (4) 증가된 안압에 응하여 각막의 팽창성 측정, (5) 중앙 각막 만곡을 측정하기 위한 케라토메트리(keratometry), 및 (6) 각막의 굴절 오차를 측정하기 위한 검영학의 검사를 받을 수 있다. 이들 시험을 통하여 구한 값은 효소의 투여 이전에 구해진 값과 비교될 수 있다.
그 밖에, 장착된 안구 중의 처치된 각막은 처치 후의 각막의 강도 및 생존성을 측정하기 위하여 다수의 다른 시험들을 받을 수 있다. 예를 들면, 빛, 주사 및 투과 전자 현미경이 각막의 형태를 검사하는 데 사용될 수 있고, 조직 배양이 처치 후의 각막 세포의 생존성을 측정하기 위하여 준비될 수 있으며, 각막 조직의 분광학을 허용하는 광학 다중 채널 분석기를 비롯한, 처치 후의 각막의 교원질 및 다른 구조 성분들의 생화학 연구가 이루어질 수 있고, 지질의 구조 성분들에 대하여 그리고 효소에 대한 특이 항체에 대한 면역형광 연구가 수행될 수 있다. 면역형광 시험은 구체적으로 시험되는 효소의 각막에서의 결합 부위를 평가하는데 사용될 수 있다.
기증된 안구와 각막의 상기 시험은 특정 효소의 사용이 각막의 투명성을 위태롭게 하지 않거나, 각막 세포의 생존성을 감소시키지 않거나, 각막의 구조적 강도를 손상시키지 않는 것을 입증하는 데 사용될 수 있다. 그러나, 실험 동물의 각막상의 효소 용도를 시험하는 것은 또한 효소가 기증된 안구의 시험 동안에 발견되지 않는 생존 포유동물의 예상치 않은 효과를 갖지 않는다는 것을 확신하기 위하여 바람직할 수 있다. 특정 시험 효소의 효과를 시험하기 위하여, 제약학적 허용되는 담체 용액 중의 효소의 시험 투약량을 실험 동물(이 경우 포유동물)에 투여하여 그 효소가 동물의 각막에 전달되도록 한다.
동물의 각막에 효소를 투여한 후, 동물의 각막에 다음과 같은 검사를 행할 수 있다. 각막 두께를 측정하는 패치메트리; 각막의 표면 국소 변화를 평가하는 컴퓨터 보조 각막 국소학; 각막, 전방 챔버 및 홍태의 청명성을 측정하는 세극등 검사; 시신경 및 망막을 평가하기 위하나 펀도스코프(fundoscopic) 검사; 중앙 각막 만곡을 측정하는 각막절개술; 굴절 오차를 측정하는 검영학; 및 각막 상피에 대한 손상을 동정하는 형광 또는 로즈 벵갈(Rose Bengal) 착색. 이들 시험을 통하여 구한 값들은 효소의 투여 이전에 구해진 값들과의 비교는 물론, 동물의 미처리 눈에 대하여 구해진 값들과 비교될 수 있다.
본 명세서에 기재되지 않은 내생성 효소 및 다른 각막 유연화제의 활성화제와, 이와 같은 공지된 약제 및 미공지된 약제의 적당한 투약량은 효소 및 효소의 투약량 결정과 관련하여 상기한 바와 같이 결정될 수 있다.
약제가 각막 유연화의 억제제로서 작용하는지, 또는 억제제의 특정 투약량이 유효한지를 구하기 위하여, 외생성 효소의 각막 유연화량, 내생성 효소 또는 다른 각막 유연화제의 활성화제가 먼저, 상기한 바와 같이, 다수의 기증된 안구에 또는 실험 동물의 각막에 투여된다. 실험 동물을 사용하는 경우, 각막이 유연하게 되었으면, 실험 동물의 각막 하나를 억제제 또는 그의 억제 효과를 시험하기 위한 약제의 시험 투약량으로 처치하여 억제제 또는 시험 약제의 투약량이 유연화 과정을 중단시킬 수 있는 지를 측정한다. 기증자의 안구를 사용하는 경우에는, 1개의 각막이 대조물로서 처리되지 않은 상태로 남아 있는 한, 다수의 각막이 시험될 수 있다. 이어서, 처리된 각막을 억제제 또는 시험 약제의 투약량으로 시험할 수 있다. 대조용 각막과 시험된 각막은 시험된 각막에 대한 억제제와 시험 약제의 효과를 확실하게 비교할 수 있도록 하기 위하여 대략 같은 시간 길이 동안 처리되어야 한다.
시험 기간이 지난 후에는, 유연화제로서 효소를 시험할 때 각막 유연성의 정도를 측정하는 것과 관련하여 상기한 방법을 이용해서 각각의 각막의 구조 성분들의 유연성 또는 분해 정도를 비교한다. 억제제로 처리된 각막이 처리되지 않은 각막보다 덜 유연하면, 이는 억제제의 시험 투약량이 유연화 과정을 억제하는 데 유용하다는 것을 나타낸다.
II. 효소/약제의 투여 방법
각막을 유연하게 하는 상기 효소 및 약제는 당 업계에 공지된 방법으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 효소 또는 약제는 각막에 가까운 위치에서 눈에 직접 주사될 수 있다. 이러한 실시태양에 있어서, 효소 또는 약제는 피술자에게 허용가능하고 효소나 약제의 효과를 변경시키지 않는 제약학적 허용되는 담체 중에 혼합되어야 한다. 투여 방법으로서 주사의 사용은 효소나 약제가 큰 분자인 경우에 특히 바람직하다. '큰 분자'란 용어는 눈의 외측 표면으로부터 각막내로 확산하기에는 너무 크거나 너무 높은 분자량을 갖거나 또는 감지 가능한 유연화 효과를 갖기에는 너무 느리게 확산되어서 자립적인 확산 이외의 일부 수단에 의하여 전달되어야 하는 분자를 의미한다. 이 용어는 또한 어떠한 다른 이유로 각막 내로 확산하지 못하는 임의의 분자를 의미한다.
그러나, 주사법은 불쾌한 투여 방법이며, 따라서 효소나 약제를 전달하는 다른 수단이 가능할 때에는 바람직하지 않다. 눈을 가로질러 각막내로 확산하는 것을 보조하는 수단이 더욱 바람직하다. 이와 같은 수단으로서는, 예를 들면 효소나 약제를 전달하기 위한 리포좀의 사용을 들 수 있다. 효소나 약제는 각막 상피의 지질 수용성 막을 통과하여 각막 지질 내로 도달할 수 있는 리포좀 내로 충전된다. 확산의 다른 보조 수단으로서는 눈의 외부막에 효소 및 약제가 보다 잘 침투할 수 있게하는, 이온영동으로서 공지되어 있는 전류의 사용을 들 수 있다.
더욱 바람직한 실시태양에 있어서, 피술자의 각막을 유연하게 하는데 사용되는 효소 및 약제는 점안제의 형태로 투여된다. 이 투여 방법은 전달되는 약제나 효소가 큰 분자가 아닐때 특히 바람직하다. 예를 들면, 요오도아세트아미드는 점안제의 형태로 투여될 수 있다. 0.05% 내지 0.25%(g/100 ㎖ 용적) 요오도아세트아미드의 용액은 요오도아세트아미드 0.05 g 내지 0.25 g을 등장 식염수 100 ㎖ 중에 용해시킴으로써 제조된다. 이어서, 용액 1,2 방울이 피술자에게 약 4시간 동안 매시간마다 투여된다.
약제 및 효소의 한층 더 바람직한 투여 방법은 직접 콘택트 렌즈로부터 약제 및 효소의 투여를 수반한다. 이하에 더욱 자세하게 기재하는 바와 같이, 본 발명의 방법은 유연화된 각막을 소정의 형태로 재구성하기 위하여 그 각막에 경질 콘택트 렌즈의 도포를 수반한다. 본 발명의 이러한 실시태양에 있어서, 콘택트 렌즈의 부착과 효소 및(또는) 약제의 투여는 동시에 이루어진다. 이러한 실시태양은 효소 및(또는) 약제가 큰 분자가 아니어서 눈의 외표면으로부터 각막 내로 확산할 수 있을 때 가장 바람직하다.
본 발명의 이러한 실시태양의 실시예로서, 상기한 히알우로니다제 효소 배합물의 각막 유연화량이 경질 콘택트 렌즈, 바람직하기로는 가스 투과성인 경질 콘택트 렌즈의 내측 챔버에 적재된다. 이와 같은 렌즈는 효소 또는 약제의 용액을 저장하기 위한 챔버를 가진 도 2, 도 4d, 도 5d, 도 12 및 도 14에 도시된 렌즈들 중 하나로 이루어질 수 있다. 별법으로, 효소 또는 약제는 연질 렌즈를 효소 또는 약제를 함유한 용액 중에 담금으로써, 효소 또는 약제를 흡수할 수 잇는 연질 렌즈 중으로 적재 또는 함침될 수 있다. 또한, 효소 또는 약제는 도 8b에 도시한 바와 같이 연질과 경질 렌즈의 복합 렌즈 중에 적재될 수 있다.
효소 또는 약제의 투여를 위한 콘택트 렌즈의 상기 실시태양은 모두에 있어서, 효소 또는 약제는 렌즈 중의 챔버 또는 렌즈중의 물질(효소 또는 약제가 연질 렌즈 중에 함침되어 있는 경우)로부터 확산(방출)되면서 투여된다. 사용된 효소가 히알우로니다제인 경우, 투약 용적은 전형적으로 상기한 배합물 1 ㎕ 당 500 유닛의 약 2 방울 내지 약 6 방울의 범위이며, 바람직하기로는 약 3 방울 내지 5 방울의 범위이다. 서로 다른 굴절 조건 및 콘택트 렌즈 전달 비히클에 대한 투약량은 당 업자의 일반적인 실험을 통하여 최적화될 수 있다.
본 발명의 콘택트 렌즈를 통한 한가지 투여 방법에 따르면, 효소와 약제는 도 1-2에 도시된 바와 같은 경질 콘택트 렌즈(10)의 사용을 통하여 눈에 도포될 수 있다. 이러한 렌즈는 가스 투과성인 공지된 플루오로실리콘 아크릴레이트 렌즈 재료로 제조될 수 있다. 렌즈에는 각막 유연화제를 저장하는 내부 챔버(11)이 제공된다. 이 챔버는 바람직하기로는 렌즈(10)의 전방 표면(12)와 후방 표면(13) 사이의 전체 렌즈(10)을 둘러싸는 방사상 대칭 공간으로 이루어진다.
본 목적을 위한 경질 렌즈는 콘택트 렌즈 버튼으로부터 후방 성분과 전방 성분을 선반 전단, 성형 또는 연마를 행함으로써 편리하게 제조될 수 있으며, 가공 동안에 당업계에 공지된 접합 기술이나 접착제를 사용하여 서로 부착시켜서 단일 렌즈를 형성할 수 있다. 챔버(11)은 최종적인 렌즈 가공을 행하기 전에 환상의 오목한 부분을 렌즈의 후방 성분의 볼록한 표면으로 선반 절삭함으로써 형성될 수 있다. 다양한 치수가 본 발명에 따라 사용될 수 있지만, 바람직한 렌즈(10)은 폭이 약 1.0 ㎜ 내지 약 1.5 ㎜이고, 깊이가 약 0.05 ㎜ 내지 약 0.10 ㎜인 환상 챔버(11)이 제공된다.
다수의 미시 구멍(16)이 렌즈(10)의 후방 부분에 제공되어 챔버(11)과 눈 사이에 유체 교통을 허용함으로써 효소/약제의 각막내로의 시한 방출을 촉진시킨다. 이들 구멍(16)은 기계적 또는 레이저 드릴링 처리나 또는 렌즈의 전방 성분과 후방 성분을 조립하기 전의 성형에 의해 제공될 수 있다. 바람직하기로는, 구멍(16)은 마이크로카본 드릴 비트(microcarbon drill bit)를 갖는 기계적 드릴을 사용하여 뚫는 것이 좋다.
자연적인 눈물과 결부된 눈까풀의 펌핑 작용은 미세 구멍(16)을 통한 효소 또는 약제의 방출을 돕는다. 바람직하기로는, 구멍은 마이크로카본 비트를 사용한 기계적 드릴링에 의하여 생성되며, 직경이 약 0.002 nm 내지 약 0.01 ㎜, 바람직하기로는 약 0.005 ㎜인 것이 좋다. 구멍(16)의 갯수 및 직경은 당업자에게는 명백한 바와 같이 시간 방출 특성의 영향에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 상기 명시된 직경 범위에 있어서, 약 3 내지 약 10개의 구멍이 사용되리라고 생각된다.
도 1 및 도 2의 렌즈(10)의 바람직한 실시태양에 있어서, 렌즈의 전방 부분은 약 0.12 ㎜의 중점 두께를 가지며, 환상의 오목한 곳은 약 0.075 ㎜의 깊이로 선반 절삭된다. 각각 약 0.005 ㎜의 직경을 갖는 다수의 구멍(16)이 챔버(11)의 바닥을 통하여 뚫어지며, 챔버(11)의 주위로 등거리 간격으로 떨어져서 렌즈의 후방 표면(13)과의 교통을 제공한다. 도 1에는 5개의 구멍이 도시되어 있지만, 구멍의 갯수는 챔버(11)로부터 효소 또는 약제의 바람직한 투여 속도에 따라 변한다.
그후, 중점의 두께가 약 0.012 ㎜인 렌즈의 전방 부분이 환상의 오목 부분을 둘러싸고 챔버(11)을 형성하기 위한 후방 부분에 부착되어 전반적인 중앙 두께가
0.24 ㎜인 렌즈를 형성한다. 결합은 3M사(미국 미네소타주 세인트 폴 소재)가 시판하는 ConciseTM에나멜 결합제계와 같은 결합제를 소량 도포함으로써 달성될 수 있다. 콘택트 렌즈의 전방과 후방 부분의 접합을 위한 다른 수단은 당업자에게 명백한 일일 것이다.
렌즈(10)의 만곡부(베이스 커브(14), 중간 커브(15) 및 주변 커브(17))의 후방 반경은 정시안(무교정)을 부여하는데 필요한 형상으로 전방 각막 만곡을 재구성하도록 선택된다. 본 발명에 따른 콘택트 렌즈의 후방 및 전방 형태는 종래의 각막 교정술 적응 과정에 사용되는 것들과 유사하다. 일반적으로, 렌즈의 볼록한 전방 표면(12)은 모든 평면을 따라 만곡부의 실질적으로 균일한 반경에 근접하며, 비구면 렌즈 설계, 텐티쿨러(tenticular) 설계, 구상 설계, 또는 환자의 적응 욕구를 충족시키는데 필요한 임의의 다른 형태에 따라 변할 수 있다. 렌즈(10)의 오목한 후방 표면(13)은 각각 균일한 만곡을 갖는 수개의 분리된 영역으로 분할된다. 예를 들면, 도 2와 관련하여, 후방의 중앙 베이스 커브(14)는 렌즈(10)의 중점 주위에 방사상 대칭적으로 배치된다. 중간 후방 만곡(15)는 후방 중앙 베이스 커브(14)의 방사상 외주변부 주위에 환상으로 배치된다. 중간 후방 만곡(15)의 방사상 외향면에는 제3의 주변 후방 만곡(17)이 인접해 있다. 따라서, 렌즈(10)은 도 1에 도시된 3개의 분리 영역, 즉 중앙의 시각 영역(18), 중간 영역(19) 및 주변 영역(20)으로 이루어진다고 생각될 수 있다. 바람직하기로는, 본 발명에 따라서 환상 챔버(11)이 중간 영역(19)내에 배치된다.
본 발명의 또 다른 특징에 있어서, 도 12 및 도 14에 도시된 바와 같이 서로 적층되어 있는 2개 층으로 이루어진 콘택트 렌즈가 제공된다. 본 발명의 콘택트 렌즈에 대한 이러한 개선된 디자인에 있어서, 효소 또는 약제를 저장하는 보다 큰 챔버가 생성될 수 있다.
이러한 콘택트 렌즈에 있어서, 콘택트 렌즈(100)의 전방부(110)은 전방 표면(112)와 후방 표면(114)를 갖도록 제작된다. 콘택트 렌즈(100)의 후방부(113)도 또한 전방 표면(115)와 후방 표면(117)을 갖도록 제작된다. 전방부(110)의 후방 표면(114)의 외주변부(120)은 후방 부분(113)의 전방 표면(115)의 외주변부(124)(도 11에 도시)와 같은 만곡 반경을 갖도록 설계된다. 이러한 방식에 있어서, 전방부(110)의 후방 표면(114)와 후방부(113)의 전방 표면(115)가 서로 적층될 때, 전방부 및 후방부의 외주변부(120, 124) 사이에 밀봉부가 형성된다.
그러나, 전방부(110)의 중앙부(126)에 있어서, 후방 표면(114)는 후방부(113)의 중앙부(128)의 전방 표면(115)보다 더 경사진 만곡 반경을 가진다. 이러한 더 경사진 만곡 반경 때문에, 전방부(110)과 후방부(113)이 서로 적층될 때, 콘택트 렌즈(100)의 전방부(110)의 중앙부(126)과 후방부(113)의 중앙부(128) 사이에 챔버(130)이 형성된다. 챔버(130)의 체적은, 당업자에게 명백한 바와 같이, 중앙부(126)의 후방 표면(114)의 만곡 반경과, 중앙부(128)의 전방 표면(113)의 만곡 반경을 변화시킴으로써 조정될 수 있다.
제작하기 전에, 1개 이상의 구멍(116)이 이러한 디자인의 콘택트 렌즈의 후방 표면(113)의 중앙부(128)에 만들어진다. 바람직하기로는, 구멍(116)은 마이크로카본 비트를 사용한 기계적 드릴링에 의하여 또는 아르곤 레이저와 같은 레이저에 의하여 생성되며, 그것의 직경은 약 0.002 ㎜ 내지 약 0.010 ㎜, 바람직하기로는 약 0.005 ㎜ 이다. 구멍(116)의 갯수 및 직경은 당 업자에게 명백한 바와 같이 시간 방출 특성의 영향에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 효소 또는 약제의 투약량이 챔버(130)으로부터 분산되는 속도는 렌즈(100)의 후방부(113)의 중앙부(128)에 존재하는 구멍의 크기 및 갯수에 의하여 크게 제어된다. 그러나, 일반적으로 상기 명시한 직경 범위에 대하여, 약 3 내지 약 10개의 구멍이 사용되리라고 기대된다. 바람직하기로는, 이들 구멍(116)는 챔버(130)과 렌즈(100)을 착용한 피술자의 눈의 표면 간의 교통을 제공하기 위하여 콘택트 렌즈(100)의 후방부(113)의 중앙부(128) 주위로 일정 간격 떨어져 있다.
도 12의 렌즈(100)의 바람직한 실시태양에 있어서, 렌즈(100)의 후방부는 약 0.125 ㎜의 중점 두께를 가진다. 렌즈(100)의 전방부(110)은 바람직하기로는 약 0.125 ㎜의 중점 두께를 가진다. 전방부(110)과 후방부(113)이 접합될 때에는 약 0.24 ㎜의 전체 중앙 두께를 갖는 렌즈가 만들어진다. 각막의 형상을 고속으로 변화시키고자 하는 경우에는 각막에 더 많은 압력을 가하여 각막이 소정의 형태로 되도록 두께가 증가된 렌즈를 사용할 수 있다. 결합은 3M사(미국 미네소타주 세인트 폴 소재)가 시판하는 ConciseTM에나멜 결합계와 같은 결합제를 충분량 도포함으로써 달성될 수 있다. 다른 결합 방법도 또한 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 다른 실시태양과 마찬가지로, 렌즈(100)의 후방부(113)의 후방 표면(117)의 만곡의 오목한 반경은 전방 각막 만곡이 각막 만곡을 변경하고 굴절 오차를 감소시키는데 필요한 소정의 형상으로 재구성되도록 선택한다. 따라서, 본 발명의 이러한 특징에 따른 콘택트 렌즈의 후방 및 전방 형태는 전술한 바와 같이 그리고 당 업자에게 공지되어 있는 바와 같이 종래의 각막 교정술 적응 과정에서 사용되는 것들과 유사하다.
본 발명의 이러한 실시태양의 렌즈는 바람직하기로는 공지된 플루오로 실리콘 아크릴레이트 렌즈 재료로 제조된다. 이와 같은 경질 렌즈는 콘택트 렌즈 버튼으로부터 후방 성분과 전방 성분을 선반 절삭, 성형 또는 연마함으로써 제조될 수 있다. 전방 성분과 후방 성분이 제작된 후에는 결합 기술, 접착제 또는 당 업계에 공지된 다른 부착 방법을 이용하여 이들을 서로 결속시켜서 단일 렌즈를 형성한다. 예를 들면, 에나멜 결합계가 전방 및 후방의 콘택트 렌즈 부분을 접합시키는데 사용될 수 있다. 이와 같은 계의 예는 3M사(미국 미네소타주 세인트 폴 소재)가 시판하는 ConciseTM에나멜 결합계이다.
본 발명의 이러한 특징에 따른 콘택트 렌즈의 또 다른 실시태양에 있어서, 도 11 및 도 12에 도시된 실시태양에서와 같이 렌즈의 중앙부에서 챔버를 갖기 보다는 주변부에서 챔버를 갖는 렌즈가 제공된다. 이러한 렌즈의 실시태양은 도 13 및 도 14에 도시되어 있다. 도시된 특정 실시태양에 있어서, 렌즈(150)은 전방부(160)과 후방부(170)으로 이루어지며, 이들은 도 11 및 도 12에 도시된 렌즈에서와 동일한 방법으로 서로 적층되어 있다. 이 실시태양에서, 챔버(182)는 렌즈(150)의 중간부(180)에 제공된다.
도 14에 도시된 실시태양에 있어서, 챔버(182)는 렌즈(150)의 전방부(160)의 후방 표면의 잔여부에서 볼 수 있는 것보다 만곡 반경이 더 경사진, 렌즈(150)의 전방부(160)의 후방 표면(162)의 영역을 제공함으로써 렌즈(150)의 중간부(180)에 형성된다. 챔버형 콘택트 렌즈의 상기 실시태양에서와 같이, 렌즈에 함유될 수 있어서 피술자에게 투여될 수 있는 효소 또는 약제의 용적은 렌즈의 중간부(180)에서 렌즈(150)의 내부(160)의 후방 표면(162)의 만곡 반경에 의해서 뿐만 아니라 렌즈의 중간부(180)에서 렌즈(150)의 후방부(170)의 전방 표면(172)의 만곡 반경에 의해서 주로 결정된다.
렌즈(150)의 후방부(170)에도 또한 렌즈의 중간부(180)에서 렌즈(150)의 후방부를 통하여 구멍(190)이 제공된다. 이러한 구멍은 챔버(182)의 내용물을 챔버(182)로부터 피술자의 눈으로 전달하는 역할을 한다. 구멍(190)의 갯수 및 크기는 주로 효소 또는 약제가 눈에 전달되는 정도를 결정한다.
도 11 내지 도 14에 도시된 챔버형 콘택트 렌즈의 실시태양들이 렌즈의 전방부의 후방부를 서로 적층시킴으로써 제조된다고 기재하였지만, 당업자는 상기한 챔버를 형성하는 다른 방법도 또한 가능함을 인식할 것이다.
이들 효소-각막 교정 렌즈의 낯 및(또는) 밤의 착용이 사용될 수 있다. 각막은 일반적으로 몇 시간 내지 며칠 동안 연화 및 재구성될 수 있으며, 재구성 과정은 종래의 방법을 이용하여 모니터링할 수 있다.
본 발명의 렌즈(10)은 근시(도 3a), 난시(도 4a 내지 d), 및 원시(이하 상세히 설명) 교정에 이용될 수 있다. 원시는 도 5c-d도 및 도 15와 도 16에 도시된 렌즈 디자인을 사용하여 교정(도 5a-b)될 수 있다.
본 발명의 추가의 전달 방법에 따르면, 연질 렌즈 밴디지(bandage) 또는 실드(shield)(도 6)가 효소/약제의 투약량으로 함침 또는 충전된다. 이어서, 연질 렌즈는 각막에 적절하게 부착되고, 몇시간 동안 착용되어 효소 및(또는) 약제를 각막 내로 방출시킨다. 효소 및(또는) 약제가 각막 지질을 충분히 유연화시킨 후에는 연질 렌즈를 용해시키거나 제거한다.
본 방법으로 사용하기 위한 연질 렌즈의 한가지 유형은 효소 및(또는) 약제를 함유하는 비교적 고용적의 용액을 흡수하고 이를 비교적 느리게 방출하는 경향이 있는 교원질 물질이다. 이 물질은 정제된 소의 교원질이다. 직경은 바람직하기로는 약 13.5 ㎜ 내지 약 16 ㎜의 범위이다. 베이스 커브는 바람직하기로는 약 8.0 ㎜ 내지 약 9.5 ㎜의 범위이다. DK(물질의 산소 투과성의 측정치)는 약 50 이어야 하고, H2O 수화율은 약 83%이어야 한다. 물론, 이 실시태양에 사용되는 효소 또는 약제는 정상적으로 콜라겐아제와 같은 교원질을 분해하는 것이 아니어야 한다.
본 발명의 이러한 특징의 실시를 위하여 특히 적합한 것으로 확인된 한 렌즈는 미국 캘리포니아주 어빈 소재 키론 옵탈믹스사(Chiron Opthalmics, Inc.)가 시판하는 MedilensTM각막 실드이다. MedilensTM각막 실드는 소의 조직으로 제조한 투명하고 유연한 박막이다. 이 조직은 사람의 눈의 교원질 분자와 아주 흡사한 교원질을 높은 비율로 가진다.
MedilensTM각막 실드는 눈 표면에 대한 보호 및 윤활을 제공하며 약 24시간 내에 점차 용해한다고 설명되어 있다. 이 렌즈의 건조 중량은 약 5.5 mg이고, 본 발명의 효소를 적재시킨 후의 습윤 중량은 약 34 mg이다. 적재는 렌즈를 상기한 바와 같은 용액 중에 실온에서 약 60분간 담금으로써 고도로 달성된다. 렌즈의 흡수량은 약 28.5 ㎜인 것으로 측정되었으며, 렌즈의 수화율은 약 84%이다. 용적에 있어서, 렌즈의 흡수량은 약 200-300 ㎕이다. 이는 150 유닛/㎖ 농도에서 약 4-6 방울의 용액 또는 28 mg에 상당한다.
연질 렌즈 재료의 다른 유형은 효소 또는 렌즈를 함유하는 용액을 덜 흡수하고 또한 보다 빨리 방출하는 경향이 있다. 이와 같이 재료의 예는 비스타콘 앤드 웨슬리 제쎈사(Vistacon and Wesley Jessen)에서 시판하는 에타 필콘(etrafilocan) A 및 펨필콘(phemfilcon) A와 같은 통상의 친수성 연질 렌즈 재료이다. 이러한 렌즈는 일회용일 수 있거나 또는 장기간의 착용 변화를 가질 수 있다. 약 58% 내지 약 70%의 H2O 함량을 갖는 렌즈는 본 방법에 유용한 것으로 확인되었다.
연질 렌즈(22) 또는 다른 전달 매개물이 효소 및(또는) 약제를 각막 중에 방출하여 각막을 유연화시킨 후에는 효소를 갖지 않는 경질 콘택트 렌즈를 각막에 부착한다. 경질 콘택트 렌즈는 유연화된 각막을 급속하게 재구성한다. 콘택트 렌즈로서는 전방 각막을 정시안에 요구되는 만곡으로 재구성하는 후방 반경을 갖는 것을 사용한다. 재구성 과정은 몇시간 내지 며칠이 걸릴 수 있다.
바람직한 실시태양에 있어서, 경질 콘택트 렌즈는 효소 또는 약제가 적재되어 있는 연질 콘택트 렌즈의 중앙부 상에 부착되는 한편, 연질 콘택트 렌즈는 환자의 눈에 부착된다. 눈의 안내 압력으로 인하여, 유연화된 각막은 만곡에서 경사지는 경향을 가진다. 이는 원시의 경우에 바람직할 수는 있지만, 근시나 다른 조건을 처치하는 데 있어서는 제어되어야 한다. 또한, 원시를 처치하는 때에도 각막 만곡의 심부량은 제어되어야 한다. 따라서, 경질 렌즈가 각막을 재구성하기 위하여 눈위에 직접 부착되는 시기 이전에 각막 형상의 변화를 제어하기 위하여 효소 및(또는) 약제를 전달하는 연질 렌즈 위에 경질 콘택트 렌즈를 배치하는 것이 바람직하다.
더욱 바람직한 실시태양에 있어서, 경질 렌즈는 각막에 효소 또는 약제를 전달하는 연질 콘택트 렌즈의 중앙부에 융합된다. 이 경우, 연질 렌즈위에 경질 렌즈의 부적당한 부착으로 인한 오차 발생 가능성을 피할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, 솔라 반즈 힌즈-필킹톤시(Sola Barnes Hynds-Plikington)가 시판하는 SoftpermTM렌즈와 같은 새턴형 콘택트 렌즈(24)(도 7)가 이용된다. 이 유형의 렌즈는 경질 중앙부(26)과 연질 렌즈 주변 스커트(28)을 갖는 렌즈로 이루어진다. 경질, 바람직하기로는 가스 투과성 중앙부(26)은 효소 및(또는) 약제를 함유하지 않는 반면에 연질 렌즈 주변 스커트(28)은 효소 및(또는) 약제를 함유하는 용액 중에 함침된다.
새턴형 렌즈(24)의 주변 스커트(28)은 프리시젼 코스메트사(Precision- Cosmet)에서 시판하는 시너지콘(synergicon) A 공중합체로부터 제조될 수 있다. 비친수성 경질 중앙부(26)은 전형적으로 직경이 약 5.5 ㎜ 내지 6.5 ㎜이고, 단지 약 0.2% H2O 흡수를 가진다(도 7). 외주변부(28)은 중앙부(26)의 외주변부 주위를 원주형으로 신장하는 연질 친수성 스커트 내로 중합되며, 약 3.0 내지 4.0 ㎜의 폭과 약 25% H2O 흡수를 가진다. 이 패턴 렌즈의 베이스 커브는 7.2 ㎜ 내지 8.2 ㎜이다.
새턴형 렌즈(24)가 착용되면서, 효소/약제는 연질 주변 스커트(28)로부터 각막내로 방출되어 수시간 내에 각막을 유연하게 만든다. 새턴 렌즈의 경질 중앙부(26)은 즉시 유연화된 박막을 재구성하기 시작한다. 경질 중앙부(26)는 전방 각막을 전술한 바와 같은 정시안에 요구되는 만곡으로 재구성하는 후방 만곡 반경을 가진다. 각막은 수 시간 내지 수일간 재구성된다. 연질 렌즈 스커트(28)은 편안함을 부가하고, 연부의 감각을 줄여서 각막 교정 과정을 도와주며 보정 렌즈 착용을 붇돋아준다.
효소 및(또는) 약제는 며칠 내에 각막 중에 분산하고, 이어서 각막은 그의 새로운 형상으로 경화한다. 새턴 렌즈(24) 또는 다른 경질 보정 렌즈는 바람직하기로는 며칠 더 착용하여 새로운 각막 형상을 안정화시키는 것이 좋다. 그후, 렌즈는 제거한다.
또한, '융합된 연질 렌즈' 콘택트 렌즈 시스템(34)(도 8a 및 도 8b)은 효소 및(또는) 약제를 각막내로 방출시키고 동시에 각막을 재구성하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 이러한 실시태양에 있어서, 연질 렌즈형 재료의 환상 고리(30)은 경질 가스 투과성 콘택트 렌즈(32)의 중간 커브와 주변 커브의 내측에 융합된다. 얻어진 융합(연질) 렌즈(34)는 효소/약제 중에 담가지고, 효소는 연질 렌즈 부분(30)에 보유된다. 이어서, 효소는 각막 중으로 시간 방출되어 각막을 유연화시킨다.
경질의 바람직하기로는 가스 투과성 중앙부(32)는 후방의 중앙 만곡(35)를 가지며, 이 만곡(35)는 전방 각막의 만곡을 굴절 오차를 교정하는 형상으로, 바람직하기로는 눈에 정시안을 부여하는 형상으로 재구성한다. 경질 콘택트 렌즈 중앙부(35)는 바람직하기로는 약 60-92의 DK를 갖는 플루오로-실리콘-아크릴레이트 재료이다. 직경은 약 7.5 ㎜ 내지 10.5 ㎜의 범위에서 변하며, 경질 렌즈(32)의 베이스 커브(35)는 약 7.0 ㎜ 내지 9.0 ㎜의 범위에서 변한다. '융합된' 연질 렌즈 부분(30)은 에타필콘 A 또는 펨필콘 A와 같은 친수성 연질 렌즈 재료이다. 경질 콘택트 렌즈(32)에 대한 환상 고리(30)의 부착은 접착제 처리에 의하여 달성된다. 연질 환상 고리(30)의 폭은 각 측면에서 약 0.75 내지 1.5 ㎜ 사이에서 변한다.
III. 효소-각막 교정 과정
효소-각막 교정 콘택트 렌즈는 각막의 전방 표면에 적절하게 부착되어야 한다. 챔버형 콘택트 렌즈가 착용될 때에는 효소 및(또는) 약제가 방출되고, 각막 상피, 이어서 보우만막을 통하여 분비되어 최종적으로 지질(고유질)에 도달한다.
근시(도 3a)의 경우에, 각막은 통상적으로 중앙부(33)에서 보다 가파르고 주변부(36)에서 편평한 포지티브 형상으로 시작한다.
경질 가스 투과성 렌즈가 눈 위에 배치된 후, 눈까풀의 힘과 렌즈 이동은 중앙 각막 만곡(37)을 편평하게 만든다. 눈의 안내 압력은 부중심 각막(38)을 바깥쪽으로 이동시키거나 가파르게 만든다. 각막은 보다 마이너스 형상과 적은 중앙 만곡(37,38)을 갖는 형상으로 된다. 따라서, 각막에 입사되는 빛은 덜 굴절된다. 즉, 망막을 향하여 더 뒤로 입사된다(도 3b). 이어서, 이는 빛이 더 굴절되도록 하여 각막의 앞에 화상 촛점이 맺히는 근시를 감소 또는 제거한다(도 3c).
적절한 각막 형상이 달성되면, 효소 및(또는) 약제는 각막 밖으로 분산하고, 각막은 경화한다. 별법으로는 억제제를 이 시점에서 투여하여 경화 과정을 진척시킨다. 이어서, 보정 콘택트 렌즈(도시되지 않음)가 단기간(통상적으로 수일) 동안 착용되어 각막을 안정화시키고 그 후에 제거된다. 보정 렌즈는 도 1 및 도 2와 관려하여 언급한 바와 같은 동일한 경질 콘택트 렌즈 파라미터를 가질 수 있다. 보정 렌즈는 효소를 갖지 아니하고, 효소-각막 교정 처치의 최종 렌즈이다. 그의 후방 만곡은 처치된 각막이 새로운 각막 형상을 보정하는 것을 도와준다. 처치된 또는 대체된 무코다당류 사슬과 교원질 원섬유의 배열은 경질 렌즈에 의하여 강요된 새로운 형상에 순응한다. 각막의 구조 성분들은 이 형상을 단지 새로운 형상의 새로운 기억으로 보정한다. 안정성 및 영구성이 보정 렌즈없이 유지된다.
효소-각막 교정 렌즈가 제거된 후에는 양호한 시력을 위해 콘택트 렌즈 또는 안경이 필요치 않을 것이다. 효소를 사용하지 않는 종래의 각막 교정 방법의 경우에, 보정 콘택트 렌즈가 제거되면, 각막은 고무 밴드처럼 그의 예전 형상으로 복귀하는 경향이 있다. 이는 변하지 않은 무코다당류 및 교원질 원섬유가 각막 교정 처치를 행하기 전의 각막 형상을 '기억'하고 있기 때문이다.
각막의 대사 과정은 보다 높은 온도에서 크게 가속된다. 각막의 대사가 열의 적용에 의하여 증가되는 경우에는 재구성이 더 신속하게 일어날 것이다. 열 방사 및 다른 각막 가열 방법은 필요에 따라 효소-각막 교정술과 함께 사용될 수 있다. 그러나, 가열은 일반적으로 각막을 재구성하는데 필요치 않다.
A. 경질 콘택트 렌즈 디자인
효소-각막 교정용으로 고안된 경질 콘택트 렌즈의 한가지 바람직한 실시태양은 파라곤 옵티칼사(Paragon Optical)에서 시판하는 플루오로-실리콘-아크릴레이트 재료(메틸 메타크릴레이트 디플루오로이타코네이트 실록사닐 공중합체)로 제조된 렌즈로 이루어진다. 이 재료의 높은 산소 투과성, 즉 DK60-DK92 x 10-11은 필요에 따라서 렌즈 중에 잠재시킨다. 렌즈는 26의 낮은 습윤 각도와 함께 우수한 습윤성을 가진다. 렌즈의 베이스 커브는 중앙 각막 만곡에 따라 6.5 ㎜에서 9.0 ㎜ 까지 변한다. 렌즈의 총 직경은 베이스 커브(㎜) + 1.3 ㎜ 내지 1.8 ㎜이고, 범위는 7.5 ㎜ 내지 10.5 ㎜이다(도 1의 총 직경 참조).
중앙 시각 영역(18)(도 1)는 투명하고, 눈의 굴절 오차를 교정하여 우수한 시력을 제공한다. 시각 영역의 직경은 6.5 ㎜ 내지 9.0 ㎜의 범위이다. 중간 영역(19)는 각막에 용액을 방출시키기 위한 효소 및(또는) 약제용의 챔버(11)을 함유한다. 중간 영역(19)의 폭은 0.35 ㎜에서 1.0 ㎜ 까지 변한다. 중간 커브(15)는 굴절 오차에 따라 렌즈의 베이스 커브(14)보다 경사지거나 편평할 수 있다. 주변 커브(17)은 렌즈의 베이스 커브(14)보다 편평하다. 주변 영역(20)의 폭은 0.35 ㎜에서 1.0 ㎜까지 변한다. 주변 커브(17)은 눈을 깜박이는 동안에 눈물 순환과 산소 교환을 허용한다.
렌즈의 배율은 환자의 굴절 오차 및 렌즈의 베이스 커브와 중앙 각막 만곡과의 관계에 따라 좌우된다. 두께는 0 배율에 대하여 0.20 ㎜이고, 마이너스 교정의 각 디옵터에 대해서는 0.01 ㎜가 감해져야 하고, 플러스의 각 디옵터에 대해서는 0.02 ㎜가 더해져야 한다. 시각 영역(도 2)(베이스 커브)의 내측 만곡(14)은 각막이 이러한 만곡으로 성형될 때 눈에 정시안을 부여하도록 산정되는 것이 바람직하다. 이는 1개 내지 3개의 렌즈에 의해서 달성될 수 있다. 시각 영역(도 2)의 전방 만곡(12)은 렌즈를 착용하고 있는 동안 피술자에게 비굴절 오차 및 20/20 보조 시력을 제공하도록 계산된 반경을 갖는다. 최종 렌즈는 0의 굴절 배율을 가질 것이다. 경질 콘택트 렌즈의 모든 파라미터는, 당 업계에 공지되어 있는 바와 같이, 굴절 오차, 각막 만곡 및 크기, 그리고 적합한 방식에 따라 변한다. 효소가 없는 이러한 렌즈 디자인도 또한 각막이 이미 전술한 다른 효소 방출법으로 유연하게 된 후의 각막을 재구성하는 데 사용될 수 있다.
원시 처치에 사용되도록 특별히 고안된 경질 콘택트 렌즈의 또 다른 실시 태양은 도 15 및 도 16에 도시되어 있다. 이와 같은 콘택트 렌즈는 플루오로-실리콘-아크릴레이트 재료로 만든 전술한 렌즈와 같이 경질이어야 한다. 이 실시태양에 있어서, 렌즈(200)의 오목한(후방) 부분은 비구면 베이스 커브를 갖는 주변부(210)과 함께 형성된다. 렌즈(200)의 중앙부(230)은 중앙부(230)의 오목한 표면이 눈에 정시안을 제공하는 형상이 되도록 형성된다. 이러한 중앙부(230)은 렌즈(200)의 주변부(210)의 베이스 커브보다 2-5 디옵터 경사진 베이스 커브를 가지며, 주변부(210)보다 최고 1 ㎜ 경사진 만곡 반경을 가진다. 렌즈(200)의 중앙부(230)의 베이스 커브는 또한 각막 정시안을 부여하지 않으나 여전히 각막의 베이스 커브를 가파르게 하는 소정의 각막 만곡 반경을 생성하도록 디자인될 수 있다.
B. 근시의 효소-각막 교정 과정
근시에 있어서, 각막은 통상적으로 포지티브 형상(중앙부(33)에서 보다 가파르고 부중심부(36)에서 보다 편평함)으로 되어 있다(도 3a 참조). 콘택트 렌즈(도 2)의 베이스 커브(14)는 통상적으로 근시의 양(디옵터)에 이르기까지 중앙 각막 만곡(33)보다 편평하여야 한다. 보다 가파른 중앙 각막 만곡(33)은 보다 편평한 만곡(37)로 재구성되고, 보다 편평한 부중심 만곡(36)은 보다 가파른 형상(38)로 재구성된다. 그 결과는 보다 편평한 중앙 만곡과 함께 중앙에서부터 부중심까지 구면 각막이 얻어진다. 이는 빛이 망막의 전방에 굴절되는 대신(도 3c), 망막 상에서 더 뒤로 굴절되고(도 3b), 구면 수차가 적기 때문에 근시를 제거한다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 직경과 베이스 커브 및 두께가 다양한 다수의 다른 렌즈 디자인이 근시 처치에 사용될 수 있다. 이와 같은 디자인으로서는 비구면 베이스 커브와 주변 커브를 갖는 콘택트 렌즈와, 구면 베이스 커브 및 비구면 주변 커브를 갖는 콘택트 렌즈를 들 수 있다.
이하의 실시예는 효소-각막 교정술을 사용하여 근시를 교정하는 방법을 설명한다. 이 실시예에 있어서, 환자는 20/300 U.V.A. 또는 3 디옵터 근시를 나타내고, 가장 편평한 중앙 만곡이 45 디옵터 또는 7.5 ㎜, 부중심 만곡이 40 디옵터, 각막이 +0.30의 포지티브 형상을 가진다. 초기의 경질 가스 투과성 콘택트 렌즈(도 1 및 도 2)는 그의 중공 챔버(11)에 본 발명에 따른 효소 배합물을 하유한다. 베이스 커브(47)는 42 디옵터 또는 8.0 ㎜이다(중앙 만곡보다 3 디옵터 편평함). 시각 영역(18)의 폭은 8.0 ㎜이다. 렌즈의 배율은 0이다. 렌즈의 크기는 9.6 ㎜(8.0 + 1.6 ㎜)이다. 그의 두께는 0.20 이다. 중간 커브(15)의 반경은 7.5 ㎜ 또는 45 디옵터(베이스 커브보다 3 디옵터 가파름)이고, 폭은 0.50 ㎜이다. 주변 커브(17)은 0.30 ㎜의 폭과 함께 10.0 ㎜의 반경을 가진다.
렌즈에는 미시 니들을 사용하여 구멍(16)들 중 하나를 통해 가압 주사함으로써 500 유닛/㎕의 히알우로니다제 효소 처방의 투약량(약 2 내지 4 방울)이 적재된다. 초음파 또한 렌즈에 효소를 적재시키는데 사용될 수 있다.
콘택트 렌즈는 각막에 적절하게 부착되고, 효소는 몇분 내지 며칠의 필요한 기간 동안에 각막내로 방출된다. 효소는 상피와 보우만막을 통해 지질내로 침투하여 무코다당류층을 연화시킨다. 유연화된 각막은 그의 전방 중앙 만곡(45 디옵터)를 렌즈(42 디옵터)의 후방 베이스 커브(14)로 재조절한다. 각막의 새로운 중앙 만곡은 42 디옵터로 된다(그의 본래의 45 디옵터보다 3 디옵터 편평함). 부중심 전방 각막(40 디옵터)은 42 디옵터 = 8.0 ㎜로 가파르게 된다. 이제 각막은 구면 형상을 가진다. 근시의 초기 3 디옵터는 이제 비교정(평면(0) 또는 정시안)으로 감소되며, 육안 시력은 20/300으로부터 정상적인 20/20으로 개선된다.
효소는 다음의 몇 시간 내지 며칠 동안에 각막 상에서 소산되고, 각막은 새로운 형상으로 경화하여 눈에 정시안(비교정)을 부여하고, 정상적인 자연 시력(20/20)을 남긴다. 억제제 또는 각막 '경화'의 다른 수단이 또한 각막의 형상으로의 변화를 고정시키는데 사용될 수 있다. 최종적인 효소 각막 교정 렌즈는 각막의 경화후에 굴절 오차를 교정하도록 산정된 소정의 새로운 커브를 설정하여 각막 변화를 안정화시키기에 필요한 시간 동안 눈에 부착되며, 보정 렌즈로서 작용한다. 이어서, 이 렌즈는 제거된다. 새로운 보정 콘택트 렌즈가 새로운 만곡을 안정화시키는데 필요하다면 며칠 동안 부착되며, 매일 착용되어야 하는 시간의 양은 렌즈가 더 이상 착용될 필요가 없을 때까지 규칙적으로 감소된다. 새로이 재형성된 각막의 기억 시스템은 새로운 형상만을 기억하므로, 보정 렌즈의 부재시에 각막이 그의 예전 형상으로 복귀하지 않는다.
C. 난시의 효소-각막 교정 과정
난시에 있어서, 중앙 각막 만곡이 불균일하여 망막 상에서 화상의 왜곡을 유발한다(도 4a 참조). 수평 중앙 경선과 수직 중앙 경선은 상이한 만곡(40,42)를 가진다(도 4b 참조). 난시용 콘택트 렌즈는 원환 및 비구면 베이스 커브(40, 42)(도 4c), 중간 커브, 및 프리즘 및(또는) 트렁케이션(truncation)(47)을 삽입할 수 있는 주변 커브를 사용할 수 있다. 초기 편평한 중앙 경선(40)은 보다 가파른 만곡(44) 형태로 재구성되고, 초기의 가파른 중앙 경선(42)는 보다 편평한 만곡(46)으로 재구성된다. 이 과정은 중앙 각막 만곡을 구면 형상으로 재구성하여 난시를 제거한다.
효소-각막 교정술을 사용하여 난시를 교정하기 위해서는 다음과 같은 방법이 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, 렌즈용의 재료는 플루오로-실리콘-아크릴레이트이다. 베이스 커브(41)(6.0 ㎜-8.5 ㎜)는 후면 전환체, 전면 원환체 또는 원환체일 수 있다. 가장 편평한 각막 만곡은 보다 가파른 베이스 만곡을 따라 정렬된다. 보다 가파른 중앙 각막 만곡은 보다 편평한 베이스 만곡을 따라 정렬된다. 렌즈 직경은 베이스 커브(㎜) + 1.3 내지 1.8 ㎜이다. 범위는 75. ㎜ 내지 1.5 ㎜이다. 시각 영역(18)의 직경은 베이스 커브와 일치하고, 그 범위는 6.5 내지 9.5 ㎜이다. 중간 커브(43)의 반경은 베이스 커브보다 1 디옵터 내지 2 디옵터 편평한 범위이다. 폭은 0.35 내지 1.0 ㎜이다. 주변 커브(45)는 베이스 커브(41)보다 2 내지 4 디옵터 편평한 범위이다. 그 폭은 0.35 내지 1.0 ㎜이다. 중간 커브(43)과 주변 커브(46)는 비구면일 수 있다. 프리즘 및(또는) 트렁케이션(47)은 난시 각막을 재구성하기에 적당한 위치에 정렬된 렌즈를 유지시키는데 사용된다.
렌즈의 두께는 렌즈의 배율에 따라 변한다. 제로(0) 렌즈 배율이 0.20 ㎜이면, 마이너스 배율의 각 디옵터 마다 0.01 ㎜를 빼고, 플러스 배율의 각 디옵터에 대해서는 0.02 ㎜를 더한다. 렌즈의 배율은 환자의 굴절 오차와 베이스 커브/각막 만곡 관계에 기초하여 컴퓨터로 계산한다. 난시용 렌즈는 전술한 바와 같이 챔버(11)에 효소/약제가 도입될 수 있거나 또는 각막이 유연해진 후에는 효소 없이 사용될 수 있다.
D. 원시의 효소-각막 교정 과정
원시에 있어서, 각막의 중앙 만곡(58)은 보다 가파른 만곡(60)(도 5b)으로 재구성되어야 한다. 눈에 입사되는 빛은 각막을 통하여 투영된 화상이 망막(도 5a) 위에서 초점이 맺히기 때문에 보다 더 굴절되어야 하며, 빛은 더욱 굴절되어 망막을 향해 이동할 필요가 있다. 즉, 각막에서 빛이 더욱 휘어져야 한다. 렌즈의 베이스 커브(50)(도 5c 및 도 5d)은 중앙 각막 만곡보다 더욱 가파르고, 반면에 비구면 중간 커브(52)와 주변 커브(54)는 보다 편평한 것이 적합할 수 있다. 렌즈 중앙부의 구멍(56)은 중앙 각막(51)을 위한 공간을 가파르게 하는데 사용될 수 있다. 별법으로, 도 15 및 도 16에 도시된 콘택트 렌즈가 원시를 교정하는데 사용될 수 있다.
효소-각막 교정술을 사용하여 원시를 교정하기 위해서는 다음과 같은 방법이 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, 플루오로-실리콘-아크릴레이트 재료가 렌즈에 사용된다(도 5c). 직경의 범위가 2.5 ㎜ 내지 4.5 ㎜인 구멍(56)이 중앙부에 제공된다. 렌즈의 베이스 커브(50)은 중앙 각막 만곡보다 더 가파른 것이 적합한다. 베이스 커브(50)은 5.5 ㎜에서 8.0 ㎜까지 변하며, 직경은 베이스 커브(50 ㎜ + 1.0 ㎜ 내지 1.5 ㎜(6.5 내지 9.5 ㎜ 범위)이다. 렌즈의 만곡이 중앙 각막의 만곡보다 더 가파르기 때문에 보다 작은 직경이 사용된다. 중간 커브(52)와 주변 커브(54)는 베이스 커브(50)보다 1.0 내지 3 디옵터가 편평한 비구면 커브이어야 한다. 이들 커브의 폭은 0.35 ㎜ 내지 1.0 ㎜이다. 시각 영역(50, 56)은 5.5 ㎜ 내지 8.0 ㎜ 범위이다. 렌즈의 두께는 교정에 필요한 배율에 따라 좌우된다. 원시의 경우, 렌즈는 보다 두꺼워질 것이다. 배율이 평면(0)이면, 두께는 0.20 ㎜이고, 플러스 배율의 각 디옵터에 대해 0.20 ㎜ 부가한다. 렌즈의 배율은 베이스 커브/각막 만곡 관계에 대해 조정된 환자의 굴절 오차에 기초하여 컴퓨터로 계산된다. 원시용 렌즈에는 전술한 바와 같이 챔버(11)에 효소/약제가 도입될 수 있거나 또는 각막이 유연해진 후에는 효소없이 사용될 수 있다.
효소-각막 교정술을 사용하여 원시를 처치하는 또다른 실시태양에 있어서, 효소 또는 약제는 먼저 본 발명의 방법의 상기 실시태양에서와 같이 각막에 도포된다. 각막이 유연해지기 시작하면, 각막은 처음에 경질 콘택트 렌즈의 사용없이도 형상의 변화가 일어난다. 눈의 안내압으로 인하여, 각막의 만곡 반경은 급경사 현상을 유발하는 콘택트 렌즈의 사용없이도 규칙적인 형태로 자연적으로 가파르게 될 것이다. 각막 만곡 반경의 이러한 자연적인 급경사 현상은 소정의 만곡 반경이 사전에 원시 각막에서 달성될 때까지 진행된다. 이 시점에서, 각막은 유연하게 하는데 사용된 효소 또는 약제를 억제하고, 후방 표면이 소정의 만곡 반경을 가지는 경질 렌즈를 각막이 그의 구조적 강도와 '경도'를 회복할 때 까지 보정 렌즈로서 유연화된 각막에 도포한다. 따라서, 이러한 효소-각막 교정 방법에 있어서, 소정의 각막 형상이 도달된 후에 그 형상을 보전하기 위하여 경질 콘택트 렌즈를 사용하는 것이 바람직하지만, 소정의 각막 형상이 경질 콘택트 렌즈의 사용 없이도 생성될 수 있다.
IV. 효소-각막 교정술의 기타 처치 용도
달리 정상적으로 기능하는 눈의 굴절 오차를 교정하는 것 이외에도, 본 발명의 각막 재구성 방법은 다른 처치 이점을 성취하기 위하여 사용될 수 있다. 본 방법의 한가지 기대되는 처치 용도는 비정상적인 각막의 불규칙성을 복원시키고, 케라토코누스(keratoconus), 콘택트 렌즈 감염 각막 워페이지, 또는 광선 각막절개술, 광굴절성 케라테토미(keratectomy), 각막 이식 수술 및 백내장 수술과 같은 수술 절차를 비롯한 수술 등의 각막 처치에 따른 질환의 결과로 발생하는 굴절 오차를 개선시키는 것이다. 예컨대 각막 이식과 같은 수술 절차의 임상적 실패에 대해 가장 보편적인 이유 중 하나는 달리 성공적인 수술후의 불규칙 난시와 같은 자류 굴절 오차의 존재이다. 따라서, 본 방법은 질병, 수술 또는 기타 상태의 결과로서 발생하는 굴절 오차를 교정하는데 이용될 수 있다.
적당한 각막 형상을 비롯한 각막 평활성의 개선과, 각막 불규칙성의 개선은 본 발명의 방법을 이용하여 얻어지는 다른 처치 이점이다. 예를 들면, 표면이 평활하지 않는 각막은 각막 유연화제의 도포후 성형 또는 콘택트 렌즈로 각막을 재구성함으로써 보다 평활하게 될 수 있다. 특히 각막 이식 수술과 같은 눈 수술이 진행중인 환자에 있어서 적당한 각막 형상을 유도하는 것도 또한 본 방법에 의해 달성될 수 있다. 이 경우, 이러한 수술의 굴절 결과는 보다 일정하게 될 수 있고, 수술로 인한 각막 형상의 임의의 변화가 교정될 수 있다.
상기 효소-각막 교정 방법을 이용하여 이러한 추가의 임상적 결과를 얻기 위해서는 먼저 불규칙 형상의 각막을 갖거나 또는 각막 처치가 진행중인 피술자를 동정한다. 이와 같은 동정은 일반적으로 불규칙한 형상의 각막을 갖는 환자인지 또는 각막 처치가 진행중인 환자인지를 진단할 수 있는 안과 전문의에 의해 달성된다. 이어서, 전술한 효소-각막교정 방법이 환자의 각막을 소정의 형태로 재구성하는데 사용된다.
이하의 실시예는 본 발명의 실시태양을 설명한다. 이와 같은 실시예는 본 발명을 예시하는 것에 불과하며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
＜실시예 1>
＜외생성 효소 투약량 측정>
뉴질랜드종 화이트 토끼를 케타민과 키잘린(xyzaline)으로 마취시켰다. 각각의 토끼중에서 한 쪽 각막을 대조물로서 사용하였다. 이 각막은 식염수 용액에만 노출시켰다. 각 토끼의 나머지 한 각막은 각막을 유연화시킬 수 있는 효소의 능력에 대해 시험하고자 하는 효소에 노출시켰다. 시험되는 외생성 효소를 함유한 용액의 계량된 양을 각각의 토끼의 각막에 주사하였다. 일정 시간후, 각각의 토끼의 양쪽 각막을 비교하여 시험된 효소의 유연화 효과를 측정하였다. 유연화를 측정하기 위하여, 다음의 시험을 토끼의 각각의 각막에 대해 행하여 그 결과를 비교하였다.
(1) 각막 두께를 측정하기 위한 패치메트리;
(2) 중앙 각막 만곡을 측정하기 위한 케라토메트리;
(3) 각막의 표면 국소 변화를 측정하기 위한 컴퓨터 보조 각막 국소학;
(4) 각막, 전방 챔버 및 홍채를 평가하기 위한 세극등 검사;
(5) 각 토끼의 안압을 측정하기 위한 압력 측정법;
(6) 시신경과 망막을 평가하는 펀도스코프 검사;
(7) 굴절 오차를 평가하는 검영법; 및
(8) 각막 상피에 대한 손상을 동정하는 플루오레신 또는 로즈 벵갈 염색법.
이어서, 이들 시험을 또다른 기간 후에 반복하여 투여된 효소의 투약량의 기간과 효과를 측정한다.
＜실시예 2>
＜내생성 효소의 불활성화제 또는 억제제의 사용>
요오도아세트아미드 약 0.25 g을 등장 식염수 100 ㎖ 중에 용해시켜 0.25% 요오도 아세트아미드 용액을 제조하였다. 이 용액 약 1-2 방울을 4시간 동안 피술체에 매시간 마다 도포하였다.
＜실시예 3>
＜효소 억제제의 사용>
억제제 EDTA(에틸렌디아민 테트라아세트산)를 등장 식염수 중에 용해시켜 약 0.01% EDTA 용액을 제조하였다. 이 용액 1-2 방울을 매일 2-3회 도포하였다. 이 처리를 며칠동안 계속하여 각막의 프로테오글리칸 또는 교원질 성분을 파괴시키는 각막에서의 효소의 유연화 반응을 중지시켰다.
본 명세서에 기재한 도면, 파라미터, 상수 및 농도는 예로서 제공되며, 본 발명의 범위를 한정하지 않는다. 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 상기 구성 및 방법에서 많은 변화가 이루어질 수 있기 때문에, 상기 명세서에 기재되었거나 첨부 도면에 도시된 모든 문제는 단지 예로서 받아들여야 하며, 본 발명의 범위를 한정하는 의미로 해석해서는 아니된다.
발명에 따른 효소-각막 교정술에 따르면 각막이 유연해져서, 각막의 구조 성분들이 부분적으로 분해(또는) 개질되므로, 각막 구조 성분들이 재구성될 수 있다. 따라서, 상기 각막은 콘택트 렌즈의 연속적인 사용이나 지원을 필요로 함이 없이 새로운 형상을 취하여 보유할 수 있게 된다. 또한, 본 방법은 질병, 수술 또는 기타 상태의 결과로서 발생하는 굴절 오차를 교정하는데 이용될 수 있으며, 눈 수술이 진행중인 환자에 있어서도 적당한 각막 형상을 유도할 수 있게 된다.

Claims (12)

  1. 각막의 굴절 오차를 교정하는데 사용되는, 피술 포유 동물의 눈의 각막 구조 성분을 적어도 부분적으로 분해하는 내생성 효소의 활성화제를 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성화제가 인터로이킨-1, 인터로이킨-1α, 종양 괴사 인자, 모노소듐 우레이트 모노히드레이트, 4-아미노 페닐머큐릭 아세테이트, 인체 혈청 아밀로이드 A, 인체 B2미크로글로빈 및 염화구리 중 1종 이상을 포함하는 제약 조성물.
  3. 각막의 굴절 오차를 교정하기 위하여 사용되는, 피술 포유 동물의 눈의 각막 구조 성분을 적어도 부분적으로 분해하는 내생성 효소의 억제제의 불활성화제를 포함하는 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 불활성화제가 요오도아세트아미드인 제약 조성물.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 조성물이 상기 피술 포유 동물의 상기 눈에 국소 투여용으로 적합한 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 조성물이 리포좀을 더 포함하고, 활성화제 또는 불활성화제가 상기 리포좀 내에 함유되는 제약 조성물.
  7. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 조성물이 상기 피술 포유 동물의 상기 눈에 주사 투여용으로 적합한 제약 조성물.
  8. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 조성물이 상기 피술 포유 동물의 상기 눈에 이온영동에 의해 투여되기에 적합한 제약 조성물.
  9. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 조성물이 프로파라카인 히드로클로라이드를 더 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 조성물이 제약학상 허용가능한 담체를 더 포함하는 제약 조성물.
  11. 각막의 굴절 오차를 교정하기 위한 의학적 처치에 사용하기 위한, 피술 포유 동물의 눈의 각막 구조 성분을 적어도 부분적으로 분해하는 효소의 억제제를 포함하는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 억제제가 메탈로프로테인아제 억제제, 콜라겐아제 억제제, 시스테인, EDTA, N-에틸말리민, 시클로헥시미드, 1,10 페난트롤린, 페닐메탄 술포닐 플루오라이드, TIMP, TIMP-2, IMP, 제2 철(Fe2+) 이온 함유 화합물, 및 제2 구리(Cu2+) 이온 함유 화합물 중 1종 이상을 포함하는 제약 조성물.
KR1019997009859A 1991-10-15 1992-10-15 효소-각막교정술 KR100271241B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/776,211 US5270051A (en) 1991-10-15 1991-10-15 Enzyme-orthokeratology
US776,211 1991-10-15
PCT/US1992/008791 WO1993007840A1 (en) 1991-10-15 1992-10-15 Enzyme-orthokeratology
KR1019940701209A KR100256038B1 (ko) 1991-10-15 1992-10-15 효소-각막교정술

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940701209A Division KR100256038B1 (ko) 1991-10-15 1992-10-15 효소-각막교정술

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100271241B1 true KR100271241B1 (ko) 2000-10-16

Family

ID=25106777

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997009859A KR100271241B1 (ko) 1991-10-15 1992-10-15 효소-각막교정술
KR1019940701209A KR100256038B1 (ko) 1991-10-15 1992-10-15 효소-각막교정술

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940701209A KR100256038B1 (ko) 1991-10-15 1992-10-15 효소-각막교정술

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5270051A (ko)
EP (1) EP0608341B1 (ko)
JP (1) JPH07500267A (ko)
KR (2) KR100271241B1 (ko)
AT (1) ATE214904T1 (ko)
AU (1) AU668526B2 (ko)
BR (1) BR9206629A (ko)
CA (1) CA2120709C (ko)
CZ (1) CZ285542B6 (ko)
DE (1) DE69232515T2 (ko)
ES (1) ES2173870T3 (ko)
RU (1) RU2137449C1 (ko)
SG (1) SG48971A1 (ko)
WO (1) WO1993007840A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021015465A1 (ko) * 2019-07-24 2021-01-28 대원제약 주식회사 콘택트렌즈 및 이를 제조하기 위한 몰드

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270051A (en) * 1991-10-15 1993-12-14 Harris Donald H Enzyme-orthokeratology
US5788957A (en) * 1991-10-15 1998-08-04 Advanced Corneal Systems, Inc. Enzyme-orthokeratology
US5518732A (en) * 1995-02-14 1996-05-21 Chiron Vision, Inc. Bio-erodible ophthalmic shield
US5866120A (en) 1995-11-22 1999-02-02 Advanced Corneal Systems, Inc. Method for accelerating clearance of hemorrhagic blood from the vitreous humor with hyaluronidase
US6610292B2 (en) 1995-11-22 2003-08-26 Ista Pharmaceuticals, Inc. Use of hyaluronidase in the manufacture of an ophthalmic preparation for liquefying vitreous humor in the treatment of eye disorders
IL126219A (en) * 1996-03-15 2003-03-12 Scient Optics Inc Contact lens
US6010219A (en) * 1996-06-28 2000-01-04 Contex, Inc. Fenestrated contact lens for treating myopia
EP0958831A4 (en) * 1996-09-13 2004-04-07 Advanced Medicine Res Inst OPHTHALMIC COMPOSITIONS OF NEUROTROPHIC FACTORS, REMEDIES FOR FUNCTIONAL OPTIC NERVE DISORDERS AND METHOD FOR TREATING SUCH DISORDERS
WO1998029069A2 (en) * 1997-01-02 1998-07-09 Allergan Sales, Inc. Method for changing the refractive power of an eye
AU5312198A (en) * 1997-01-06 1998-08-03 Klaus Trier Aps Screening method
JPH10339857A (ja) * 1997-06-05 1998-12-22 Menicon Co Ltd 薬剤徐放性コンタクトレンズの製法およびそれによってえられた薬剤徐放性コンタクトレンズ
GB2333456A (en) * 1998-01-23 1999-07-28 Dowd Owen O Device for reshaping the cornea
US6161544A (en) * 1998-01-28 2000-12-19 Keratoform, Inc. Methods for accelerated orthokeratology
KR20010041806A (ko) * 1998-03-09 2001-05-25 에드워드 에이취. 댄스 효소 각막교정술에 사용되는 각막 경화제의 용도
WO2000056354A2 (en) * 1999-03-22 2000-09-28 Boston Innovative Optics, Inc. Methods of using agents that act on the epithelial sheet of a human eye
CA2370504A1 (en) * 1999-04-29 2000-11-09 Ista Pharmaceuticals, Inc. Biochemical methods that eliminate corneal scars, opacification and haze
AU5274000A (en) 1999-06-04 2000-12-28 Sunrise Technologies International, Inc. Prevention of regression in refractive keratoplasty
US6946440B1 (en) 1999-09-15 2005-09-20 Dewoolfson Bruce H Composition for stabilizing corneal tissue during or after orthokeratology lens wear
KR100720291B1 (ko) * 1999-09-15 2007-05-21 브루스 에이치 드울프손 각막굴절교정용 렌즈의 착용중 또는 착용후에 각막 조직을안정화시키기 위한 조성물
US6426208B1 (en) 1999-11-12 2002-07-30 Harbor-Ucla Research And Education Institute Recombinant α-L-iduronidase, methods for producing and purifying the same and methods for treating diseases caused by deficiencies thereof
US6569661B1 (en) 1999-11-12 2003-05-27 Biomarin Pharmaceutical Inc. Recombinant α-L-iduronidase, methods for producing and purifying the same and methods for treating diseases caused by deficiencies thereof
US6585971B1 (en) 1999-11-12 2003-07-01 Harbor-Ucla Research And Education Institute Recombinant α-L-iduronidase, methods for producing and purifying the same and methods for treating disease caused by deficiencies thereof
US7977385B2 (en) * 2000-03-02 2011-07-12 Numoda Biotechnologies, Inc. Agents for corneal or intrastromal administration to treat or prevent disorders of the eye
US20030199574A1 (en) 2000-03-02 2003-10-23 Vitreo-Retinal Technologies, Inc. Treatment of ophthalmic disorders using urea and urea derivatives
CN1177243C (zh) * 2000-06-27 2004-11-24 佳视科学公司 隐形眼镜，配制，设计及改变角膜形状的方法
US6902548B1 (en) * 2001-03-19 2005-06-07 Ed Schuler Use of Streptomyces hyalurolyticus enzyme in ophthalmic treatments
US20060040348A1 (en) * 2001-11-13 2006-02-23 Minmin Qin Methods for producing and purifying recombinant alpha-L-iduronidase
EA008496B1 (ru) * 2002-12-20 2007-06-29 Чакшу Рисерч, Инк. Офтальмологический препарат для профилактики и лечения болезненных состояний глаз
US20060177430A1 (en) * 2002-12-20 2006-08-10 Chakshu Research Inc Treatment of ocular disorders with ophthalmic formulations containing methylsulfonylmethane as a transport enhancer
US20060172972A1 (en) * 2002-12-20 2006-08-03 Chakshu Research Inc Formulation and method for administration of ophthalmologically active agents
US20060166879A1 (en) * 2002-12-20 2006-07-27 Chakshu Research Inc Treatment of conditions associated with the presence of macromolecular aggregates, particularly ophthalmic disorders
US6969514B2 (en) * 2003-02-05 2005-11-29 Soll David B Method for treating elevated intraocular pressure, including glaucoma
US20050106270A1 (en) * 2003-10-06 2005-05-19 Devore Dale P. Chemical treatment of in vivo tissue to alter charge and net charge density characteristics
ES2688599T3 (es) * 2003-12-19 2018-11-05 Osio Corp. Tratamiento de afecciones oftálmicas
MXPA03011987A (es) 2003-12-19 2005-06-23 Osio Sancho Alberto Metodo para el tratamiento de la presbicia induciendo cambios en el poder y fisiologia corneal.
JP2013078659A (ja) * 2003-12-19 2013-05-02 Osio Corp 眼科的状態の処置
ES2322850T3 (es) * 2004-02-03 2009-06-30 Iroc Ag Dispositivo oftalmologico.
US7246902B2 (en) * 2004-02-25 2007-07-24 Paragon Vision Sciences, Inc. Corneal reshaping apparatus and method
US20050213031A1 (en) * 2004-02-25 2005-09-29 Meyers William E Method for determining corneal characteristics used in the design of a lens for corneal reshaping
US7680065B2 (en) * 2005-01-18 2010-03-16 Cisco Technology, Inc. System and method for routing information packets
KR100599024B1 (ko) * 2005-01-19 2006-07-12 범진선 관통공이 형성된 각막굴절교정용 콘택트 렌즈
US20060290882A1 (en) * 2005-06-27 2006-12-28 Paragon Vision Sciences, Inc. Laminated contact lens
EP1907006A2 (en) * 2005-07-15 2008-04-09 Chakshu Research, Inc. Prevention and treatment of ophthalmic complications of diabetes
US8801781B2 (en) * 2005-10-26 2014-08-12 Abbott Medical Optics Inc. Intraocular lens for correcting corneal coma
US20080243095A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Theta Research Consultants, Llc Method and Apparatus for Ophthalmic Medication Delivery and Ocular Wound Recovery
US8480638B2 (en) * 2007-10-04 2013-07-09 Aciont, Inc. Intraocular iontophoretic device and associated methods
KR20100102673A (ko) * 2008-01-16 2010-09-24 도쿠이치로 하세가와 시력교정치구 및 동 치구용의 냉각유체 주입구
KR101572634B1 (ko) * 2008-04-04 2015-12-01 포사이트 비젼4, 인크. 통증 관리 및 시력을 위한 치료 장치
US7985208B2 (en) * 2008-09-18 2011-07-26 Oasis Research LLC Ring shaped contoured collagen shield for ophthalmic drug delivery
US20100082018A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Daryus Panthakey Method and system for reshaping the cornea
EA201171090A1 (ru) * 2009-02-27 2012-02-28 Юклид Системз Корпорэйшн Ношение ортокератологических линз, комбинированное с химической обработкой для коррекции близорукости, дальнозоркости или астигматизма
US20120219554A2 (en) * 2009-05-14 2012-08-30 Fidia Farmaceutici S.P.A. Extracellular yaluronidase from streptomyces koganeiensis
US8591025B1 (en) 2012-09-11 2013-11-26 Nexisvision, Inc. Eye covering and refractive correction methods for LASIK and other applications
EP2490635B1 (en) 2009-10-23 2017-09-06 Nexisvision, Inc. Corneal denervation for treatment of ocular pain
EP2490620A4 (en) 2009-10-23 2017-03-22 Forsight Labs, Llc Conformable therapeutic shield for vision and pain
JP5671241B2 (ja) * 2010-02-21 2015-02-18 株式会社シード 環状医療具の成形型及びこの成形型を用いて成形された環状医療具
US9256082B2 (en) 2010-03-18 2016-02-09 Vicoh, Llc Laminated composite lens
US8408698B2 (en) * 2010-03-18 2013-04-02 Vicoh, Llc Laminated composite lens
EP3195858B1 (en) * 2010-04-03 2019-08-07 Praful Doshi Medical devices including medicaments and methods of making and using same
US10413506B2 (en) 2010-04-03 2019-09-17 Praful Doshi Medical devices including medicaments and methods of making and using same including enhancing comfort, enhancing drug penetration, and treatment of myopia
KR20130107321A (ko) 2010-10-25 2013-10-01 넥시스비젼, 인코포레이티드 시력용 눈 보호막을 인식하기 위한 방법 및 장치
AU2012249773A1 (en) 2011-04-28 2013-11-07 Nexisvision, Inc. Eye covering and refractive correction methods and apparatus having improved tear flow, comfort, and/or applicability
JP6522946B2 (ja) * 2012-01-27 2019-05-29 エコール・ポリテクニーク・フェデラル・ドゥ・ローザンヌ （ウ・ペ・エフ・エル）Ｅｃｏｌｅ Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｑｕｅ Ｆｅｄｅｒａｌｅ Ｄｅ Ｌａｕｓａｎｎｅ （Ｅｐｆｌ） 懸濁液中の細胞を移植するためのデバイス
US9046699B2 (en) * 2012-03-13 2015-06-02 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Dynamic fluid zones in contact lenses
US9465233B2 (en) 2012-04-20 2016-10-11 Nexisvision, Inc. Bimodular contact lenses
CN104335104B (zh) 2012-04-20 2017-06-09 内希斯视觉股份有限公司 用于屈光矫正的接触透镜
US10049275B2 (en) 2012-05-25 2018-08-14 Paragon Crt Company Llc Multicomponent optical device for visual and audible translation and recognition
US10712588B2 (en) 2012-05-25 2020-07-14 Paragon Crt Company Llc Contact lens having a space
US8911078B2 (en) 2012-05-25 2014-12-16 Crt Technology, Inc. Multicomponent optical device having a space
CN111290143B (zh) 2012-08-10 2023-03-31 奥西奥公司以约利亚健康公司名义经营 隐形眼镜和为个体的眼睛测定隐形眼镜的适配的方法
US11079613B2 (en) * 2013-03-05 2021-08-03 EyeYon Medical Ltd. Contact lens drug depot
US20160018671A1 (en) * 2013-03-29 2016-01-21 Onefocus Technology, Llc Drug delivery from contact lenses with a fluidic module
JP6310072B2 (ja) 2013-06-26 2018-04-11 ネクシスビジョン， インコーポレイテッド 屈折矯正のためのコンタクトレンズ
JP5881083B2 (ja) * 2013-08-14 2016-03-09 石根 三井 矯正角膜クロスリンキング用コンタクトレンズ
US9636050B1 (en) 2013-11-07 2017-05-02 Verily Life Sciences Llc Methods and apparatus for forming a channel through a polymer layer using a protrusion
US9341864B2 (en) 2013-11-15 2016-05-17 Nexisvision, Inc. Contact lenses having a reinforcing scaffold
US10564447B2 (en) 2013-11-20 2020-02-18 Iwane Mitsui Contact lens for corrected-cornea crosslinking, corrected-cornea crosslinking method, and ring-shaped contact lens
WO2015116559A1 (en) 2014-01-29 2015-08-06 Nexisvision, Inc. Multifocal bimodulus contact lenses
US10232531B1 (en) 2014-07-08 2019-03-19 Verily Life Sciences Llc Methods and apparatus for forming a polymer layer around a structure using a plurality of protrusions
US9907498B2 (en) 2014-09-04 2018-03-06 Verily Life Sciences Llc Channel formation
JP6120338B2 (ja) * 2014-10-10 2017-04-26 石根 三井 リング状角膜矯正用コンタクトレンズ
JP5828535B1 (ja) * 2014-10-10 2015-12-09 石根 三井 矯正角膜クロスリンキング用コンタクトレンズ
WO2016076743A1 (ru) * 2014-11-13 2016-05-19 Аслан Рамазанович ХУРАЙ Контактная линза для коррекции зрения (варианты)
RU2706704C2 (ru) * 2014-12-19 2019-11-20 Кемин Индастриз, Инк. Внутриглазная доставка биологически активных молекул с использованием ионтофореза
CN108601673B (zh) * 2015-12-22 2019-08-27 三井医学贸易有限公司 矫正角膜胶原交联用隐形眼镜及其制造方法
AU2016396661B2 (en) * 2016-03-08 2023-01-19 University Of Utah Research Foundation Cross-linking agents and associated methods
CN107632410A (zh) * 2016-07-19 2018-01-26 上海根植企业管理咨询有限公司 一种角膜塑形镜试戴片的组合方法
KR102077579B1 (ko) * 2019-08-14 2020-02-14 이정훈 각막굴절교정용 렌즈

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1929228A (en) * 1931-05-14 1933-10-03 Benjamin L Wilhelm Contact eyeglass construction
DE861753C (de) * 1950-03-28 1953-01-05 Mueller Welt G M B H Augenhaftglas
US3302646A (en) * 1964-01-10 1967-02-07 Charles A Behney Apparatus for treating eye infection
US3416530A (en) * 1966-03-02 1968-12-17 Richard A. Ness Eyeball medication dispensing tablet
US3485244A (en) * 1966-12-15 1969-12-23 Hyman Rosen Eye applicator
US3710796A (en) * 1971-05-14 1973-01-16 C Neefe Corneal drug delivery method
US3786812A (en) * 1972-03-10 1974-01-22 C Neefe Contact lens for olar drug delivery
US3760807A (en) * 1972-04-07 1973-09-25 C Neefe Method of reshaping the cornea to eliminate refractive errors
DE2308144A1 (de) * 1973-02-19 1974-08-22 Battelle Institut E V Kontakklinse
US3831604A (en) * 1973-04-18 1974-08-27 C Neefe Method of reshaping the cornea
US3776230A (en) * 1973-04-18 1973-12-04 C Neefe Method of rapidly reshaping the cornea to eliminate refractive errors
US3957049A (en) * 1973-10-09 1976-05-18 Neefe Charles W Rechargeable drug delivery method
DE2426757A1 (de) * 1974-06-01 1975-12-11 Norbert Armin Guenther Kontaktlinse
US4484922A (en) * 1981-06-25 1984-11-27 Rosenwald Peter L Occular device
US4571039A (en) * 1983-04-15 1986-02-18 Stanley Poler Eye-medicating contact-lens construction
US4540417A (en) * 1983-05-02 1985-09-10 Stanley Poler Eye-medicating haptic
US4592752A (en) * 1985-08-02 1986-06-03 Neefe Charles W Non-optical corneal drug delivery
US5270051A (en) * 1991-10-15 1993-12-14 Harris Donald H Enzyme-orthokeratology

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021015465A1 (ko) * 2019-07-24 2021-01-28 대원제약 주식회사 콘택트렌즈 및 이를 제조하기 위한 몰드
KR20210012913A (ko) * 2019-07-24 2021-02-03 인제대학교 산학협력단 콘택트렌즈 및 이를 제조하기 위한 몰드
KR102477686B1 (ko) 2019-07-24 2022-12-15 대원제약주식회사 콘택트렌즈 및 이를 제조하기 위한 몰드

Also Published As

Publication number Publication date
AU668526B2 (en) 1996-05-09
CZ285542B6 (cs) 1999-09-15
JPH07500267A (ja) 1995-01-12
DE69232515T2 (de) 2003-08-28
DE69232515D1 (de) 2002-05-02
CA2120709C (en) 2004-12-28
CZ90694A3 (en) 1994-11-16
AU2877392A (en) 1993-05-21
KR100256038B1 (ko) 2000-06-01
BR9206629A (pt) 1995-05-02
RU2137449C1 (ru) 1999-09-20
US5270051A (en) 1993-12-14
ATE214904T1 (de) 2002-04-15
US5626865A (en) 1997-05-06
ES2173870T3 (es) 2002-11-01
CA2120709A1 (en) 1993-04-29
EP0608341A1 (en) 1994-08-03
WO1993007840A1 (en) 1993-04-29
SG48971A1 (en) 1998-05-18
EP0608341B1 (en) 2002-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100271241B1 (ko) 효소-각막교정술
US6132735A (en) Enzyme-orthokeratology
US10969609B2 (en) Contact lens use in the treatment of an ophthalmologic condition
AU758862B2 (en) Use of corneal hardening agents in enzyme orthokeratology
EP1173198B1 (en) Use of a determined hyaluronidase to eliminate corneal scars, opacification and haze
EP1159941A2 (en) Formulations for use in enzyme-orthokeratology
KARAGEOZIAN Patent 2370504 Summary
MXPA00008785A (en) Use of corneal hardening agents in enzyme orthokeratology

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20060810

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee