KR100263023B1 - 혈중 지질 저하작용을 갖는 신규한 퀴놀론유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

혈중 지질 저하작용을 갖는 신규한 퀴놀론유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100263023B1
KR100263023B1 KR1019980011451A KR19980011451A KR100263023B1 KR 100263023 B1 KR100263023 B1 KR 100263023B1 KR 1019980011451 A KR1019980011451 A KR 1019980011451A KR 19980011451 A KR19980011451 A KR 19980011451A KR 100263023 B1 KR100263023 B1 KR 100263023B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
prepared
difluoro
acid
Prior art date
Application number
KR1019980011451A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990079063A (ko
Inventor
박태호
남근수
Original Assignee
김충섭
한국화학연구소
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 김충섭, 한국화학연구소 filed Critical 김충섭
Priority to KR1019980011451A priority Critical patent/KR100263023B1/ko
Publication of KR19990079063A publication Critical patent/KR19990079063A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100263023B1 publication Critical patent/KR100263023B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 콜레스테롤의 생합성에 관여하는 효소들 중, 특히 HMG-Co A 환원효소의 작용을 저해하는, 3위치에 에테닐-3'β,5'β-디히드록시펜타노익산이 도입된 하기 일반식(I)의 퀴놀론 유도체 및 3위치에 에틸-3'β,5'β-디히드록시펜타노익산이 도입된 하기 일반식(II)의 퀴놀론 유도체, 및 이들의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따라 제조된 퀴놀론-3-에틸 또는 에테닐-3'β,5'β-디히드록시펜타노익산 유도체는 콜레스테롤 합성효소 저해효과가 우수하여 혈중 지질농도를 저하시키는데 유리하다:
상기 식에서,
X는 CY 또는 N이고(이때, Y는 수소, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬이고);
R1은 C1-4알킬, C3-4사이클로알킬 또는 하나 이상의 불소로 치환된 페닐이다.

Description

혈중 지질 저하작용을 갖는 신규한 퀴놀론 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 혈중 지질농도를 저하시키는데 유용한, 신규한 퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
혈액 중의 지질농도가 증가되어 발현되는 고지혈증은 동맥경화 등의 중성지질, 콜레스테롤, 인지질 등 혈관 장애를 중심으로하는 성인병 질환의 원인으로서, 콜레스테롤의 생합성시에 관여하는 여러 효소들, 특히 HMG-Co A 환원효소의 작용을 저해함으로써 상기 질환의 예방 및 치료가 가능한 것으로 보고되어 있다.
현재 시판되고 있는 HMG-Co A 환원효소의 저해제로는 프라바스타틴(Pravastatin)(문헌[Drugs of the Future, 1987, 12(5), 437] 참조), 심바스타틴(Simvastatin)(문헌[Drugs of the Future, 1988, 13(6), 531] 참조), 로바스타틴(Lovastatin)(문헌[Drugs of the Future, 1984, 9(3), 197] 참조), 달바스타틴(Dalvastatin)(문헌[Drugs of the Future, 1992, 17(5), 377] 참조), 플루바스타틴(Fluvastatin)(문헌[Drugs of the Future, 1991, 16(9), 804] 참조) 및 메바스타틴(Mevastatin)(문헌[Endo, A. J. Antibiotic., 1976, 29, 1346] 참조) 등이 있으나, 이들은 경구 흡수가 양호하지 못하며 장기복용시 졸림 등의 부작용이 있고, 조직 선택성이 우수하지 못하며, 이로 인한 만성독성이 발현되는 등의 결점을 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 예의 연구를 계속한 결과, 상기와 같은 문제점을 해결하면서도 HMG-Co A 환원효소의 저해 작용이 우수한 퀴놀론 유도체를 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 경구 흡수가 양호하며 만성독성이 적고 선택성이 우수하면서도 HMG-Co A 환원효소의 저해 작용이 우수하여 혈중 지질농도를 저하시키는데 유용한, 신규한 3위치에 에틸 또는 에테닐-3'β,5'β-디히드록시펜타노익산 잔기를 가진 퀴놀론 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 일반식(I)의 퀴놀론-3-에테닐-3'β,5'β-디히드록시펜타노익산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 제조방법, 및 하기 일반식(II)의 퀴놀론-3-에틸-3'β,5'β-디히드록시펜타노익산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
화학식 2
상기 식에서,
X는 CY 또는 N이고(이때, Y는 수소, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬이고);
R1은 C1-4알킬, C3-4사이클로알킬 또는 하나 이상의 불소로 치환된 페닐이다.
이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따르면, 상기 일반식(I) 또는 (II)의 X는 바람직하게는 CH, CF, CCl, COCH3또는 N이며, R1은 바람직하게는 에틸, 사이클로프로필, 2,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로페닐이다.
본 발명의 상기 일반식(I)의 퀴놀론-3-에테닐-3'β,5'β-디히드록시펜타노익산 유도체는 하기 반응식 1과 같은 과정을 거쳐 제조할 수 있다:
상기 식에서, X 및 R1은 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응을 각 단계별로 상세히 설명하면 하기와 같다:
a) 일반식(III)의 화합물을 메탄올 용매하에서 2.1당량의 p-톨루엔설폰산(p-TsOH) 및 1.2당량의 소디움 보로하이드리드와 40 내지 70℃에서 약 5시간동안 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 제조하고,
b) 상기 단계 a)에서 제조된 일반식(IV)의 화합물을 디클로로메탄 용매하에서 5.0당량의 포타슘 t-부톡시드 및 5.0당량의 에틸포메이트와 실온에서 약 12시간동안 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 제조하고,
c) 상기 단계 b)에서 제조된 일반식(V)의 화합물을 메탄올 용매하에서 20당량의 망간디옥시드(MnO2)와 실온에서 약 12시간동안 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 제조하고,
d) 상기 단계 c)에서 제조된 일반식(VI)의 화합물을 톨루엔 또는 디클로로메탄 용매하에서 1.1 내지 1.5당량의 트리페닐포스포닐리덴메틸에스테르와 50 내지 70oC에서, 바람직하게는 톨루엔 용매하에서 1.2당량의 트리페닐포스포닐리덴메틸에스테르와 60oC에서 12시간동안, 위티그(Wittig)반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 제조하고,
e) 상기 단계 d)에서 제조된 일반식(VII)의 화합물을 무수 톨루엔 용매하에서 1.1 내지 1.4당량의 디이소부틸알루미늄하이드리드와 약 -78oC에서 5 내지 8시간동안 반응시킨 후 디클로로메탄 용매하에서 15 내지 20당량의 망간디옥시드와 10 내지 12시간동안, 바람직하게는 1.2당량의 디이소부틸알루미늄하이드리드와 -78oC에서 5시간동안 반응시킨 후 디클로로메탄 용매하에서 20당량의 망간디옥시드와 12시간동안, 가열환류시켜 일반식(VIII)의 화합물을 제조하고,
f) 상기 단계 e)에서 제조된 일반식(VIII)의 화합물을 무수 테트라히드로푸란 용매하에서 1.1당량의 에틸아세토아세테이트, 소디움하이드리드(60% 분산오일) 및 n-부틸리튬(헥산중에서 1.6M)과 -78 내지 0oC에서 약 1시간동안 반응시켜 5' 위치의 히드록시기가 라세믹한 일반식(IX)의 화합물을 제조하고,
g) 상기 단계 f)에서 제조된 일반식(IX)의 화합물을 1.0당량의 트리에틸보란(테트라히드로푸란중에서 1.0M) 및 소디움 보로하이드리드와 -78℃에서 반응시켜 3'와 5'의 히드록시기가 에리트로(erythro) 또는 트레오(threo) 형태인 혼합물을 제조한 후, 이 혼합물을 2N-NaOH 수용액으로 가수분해하고 0oC에서 2N-염산 수용액으로 산성화(pH 약 5 내지 6)시켜 얻어진 생성물을 칼럼크로마토그래피(전개용매: 클로로포름/메탄올=3/1)하여 순수한 광학이성질체인 일반식(I)의 퀴놀론-3-에테닐-3'β,5'β-디히드록시펜타노익산 유도체를 제조할 수 있다.
상기 일반식(I)의 퀴놀론-3-에테닐-3'β,5'β-디히드록시펜타노익산 유도체의 구체적인 예로는,
[3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시-펜타노익산,
[3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산,
[3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산,
[3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-클로로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산,
[3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산,
[3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소나프티리디닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산, 및
[3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(에틸)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산
등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 일반식(II)의 퀴놀론-3-에틸-3'β,5'β-디히드록시펜타노익산 유도체는 하기 반응식 2과 같은 과정을 거쳐 제조할 수 있다:
상기 식에서, X 및 R1은 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응을 각 단계별로 상세히 설명하면 하기와 같다:
a) 상기 반응식 1과 동일한 반응에 의해 일반식(III)의 화합물로부터 일반식(IV)의 화합물을 제조하고,
b') 상기 단계 a)에서 제조된 일반식(IV)의 화합물을 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란 용매하에서 4.0 내지 6.0당량의 1,1-메톡시-3-브로모프로판 및 5.0 내지 7.0당량의 소디움 에톡시드와 실온(25 내지 30oC)에서 10 내지 13시간동안, 바람직하게는 디클로로메탄 용매하에서 5.0당량의 1,1-메톡시-3-브로모프로판 및 소디움 에톡시드와 25oC에서 12시간동안, 반응시켜 일반식(X)의 화합물을 제조하고,
c') 상기 단계 b')에서 제조된 일반식(X)의 화합물을 물과 아세톤(1:5)의 혼합용액에서 p-TsOH을 촉매량 첨가하고 약 48시간동안 가열환류시켜 일반식(XI)의 화합물을 제조하고,
d') 상기 단계 c')에서 제조된 일반식(XI)의 화합물을 테트라히드로푸란 용매하에서 1.1당량의 에틸아세토아세테이트, 소디움 하이드리드(60% 분산오일) 및 n-부틸리튬(헥산중에서 1.6M)과 -20 내지 0℃에서 약 30분동안 반응시켜 5' 위치의 히드록시기가 라세믹한 일반식(XII)의 화합물을 제조하고,
e') 상기 단계 d')에서 제조된 일반식(XII)의 화합물을 테트라히드로푸란 용매하에서 1.0당량의 트리에틸보란(테트라히드로푸란중에서 1.0M) 및 소디움 보로하이드리드와 약 -78oC에서 약 5시간동안 반응시켜 일반식(XIII)의 화합물을 제조하고,
f') 상기 단계 e')에서 제조된 일반식(XIII)의 화합물을 p-TsOH을 촉매량 첨가하고 아세톤과 실온(약 25oC)에서 약 12시간동안 반응시키면 3'와 5'의 히드록시기가 트레오 및 에리트로 형태인 혼합물이 얻어지고, 이 혼합물을 칼럼크로마토그래피(전개용매: Hex/EtOAc=3/1)하여 순수한 형태의 아세토나이드로 보호된 3'β,5'β-디히드로케탈 형태의 일반식(XIV)의 화합물을 제조하고,
g') 상기 단계 f')에서 제조된 일반식(XIV)의 화합물을 스웬(Swern) 산화방법에 의해 1.1당량의 DMSO, 옥살릴클로리드 및 3.0당량의 트리에틸아민과 약 -78oC에서 반응시켜 일반식(XV)의 화합물을 제조하고,
h') 상기 단계 g')에서 제조된 일반식(XV)의 화합물을 2N-NaOH 수용액으로 가수분해시키고 2N-염산 수용액에서 산성화(pH 약 4 내지 5)하여 실온(약 25oC)에서 약 12시간동안 반응시킨 후 칼럼크로마토그래피(전개용매: 클로로포름/메탄올=3/1)하여 순수한 광학이성질체인 일반식(II)의 퀴놀론-3-에틸-3'β,5'β-디히드록시펜타노익산 유도체를 제조할 수 있다.
상기 일반식(II)의 퀴놀론-3-에틸-3'β,5'β-디히드록시펜타노익산 유도체의 구체적인 예로는,
[3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀리닐]에틸]-3',5'-디히드록시펜타노익산,
[3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀리닐]에틸]-3',5'-디히드록시펜타노익산,
[3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀리닐]에틸]-3',5'-디히드록시-펜타노익산,
[3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소나프티리디닐]에틸]-3',5'-디히드록시펜타노익산, 및
[3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(에틸)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀리닐]에틸]-3',5'-디히드록시펜타노익산
등을 들 수 있다.
본 발명에 따르면, 통상적인 방법에 따라 상기 본 발명의 퀴놀린 유도체의 염을 제조할 수 있으며, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 염을 들 수 있다.
본 발명의 일반식(I) 또는 (II)의 화합물은 HMG-Co A 환원효소의 저해 작용이 우수하고 경구 흡수가 양호하며 만성독성이 적고 선택성이 우수하여 혈중 지질농도의 저하에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에서는 유효량의 일반식(I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 포함하는 조성물을 경구 또는 주사 투여 형태로 제형화할 수 있다.
또한, 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있고, 활성성분을 60 내지 80%, 바람직하게는 70 내지 80%의 범위에서 함유할 수 있으며, 사람을 포함하는 포유동물에 대하여 0.5 내지 1g/kg(체중), 바람직하게는 0.5 내지 0.8g/kg의 양으로 1일 2회 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 한정하지는 않는다.
실시예 1 : [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시-펜타노익산(일반식(I)의 화합물)의 제조
단계 a) 1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀린(일반식(IV)의 화합물)의 제조
1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(일반식(III)의 화합물) 5g을 MeOH 100 ml에 녹인후 NaBH42.6g을 MeOH 50 ml에 녹인 용액을 서서히 가했다. 이어,p-TsOH 20mg을 가하고 65oC에서 5시간동안 교반한후 반응 용매를 감압농축하고 남은 잉여물에 CHCl3를 가하여 추출하였다. 이 반응액을 무수 MgSO4로 건조한후 감압농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개용매: EtOAc)하여 목적하는 노란색의 고체 화합물 3.6g을 80%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 0.70 - 0.85 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.41 - 7.51 (m, 1H), 8.45 (s, 1H)
Mass (EI,m/e): 253 (M+), 238, 222, 197
단계 b 및 c) 1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소-3-포르밀퀴놀린(일반식(VI)의 화합물)의 제조
상기 단계 a에서 제조된 화합물 2.6g을 디클로로메탄 100 ml에 녹이고 여기에t-BuOK 5.6g 및 HCO2Et 5.8 ml를 가한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물 100 ml를 가하고 물층을 분리한후 유기층을 5% NaOH 수용액으로 씻어주고 물층과 섞어 물층을 클로로포름으로 씻어주었다. 수용액 층을 6N-HCl 수용액으로 산성화(pH 4)하고 디클로로메탄으로 추출한후 유기층을 소금물로 씻어주었다. 무수 MgSO4로 건조한후 감압농축하여 얻어진 생성물을 MeOH 100 ml에 녹이고 MnO26.0g를 가한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 셀라이트 패드(Celite Pad)하에서 여과한 여액을 감압 농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개용매: Hex/EtOAc=2/1)하여 목적하는 노란색의 고체 화합물 2.5g을 65%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 0.95 - 1.05 (m, 4H), 3.28 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 7.80 - 7.94 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 10.02 (s, 1H)
Mass (EI,m/e): 279 (M+), 250, 236, 195, 179
단계 d) 메틸(E)-3'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소]퀴놀리닐]-2'-프로페노에이트(일반식(VII)의 화합물)의 제조
상기 단계 b 및 c에서 제조된 화합물 2.9g을 톨루엔 100 ml에 녹이고 Ph3P=CHCO2Me 4.2g를 가한 후 40oC에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축한후 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개용매: EtOAc)하여 목적하는 노란색의 액체 화합물 3.0g을 88%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 0.97 - 1.03 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.85 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.80 - 7.94 (m, 1H), 9.40 (s, 1H)
Mass (EI,m/e): 336 (M+), 307, 263, 248, 207, 191, 165
단계 e) (E)-3'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소]퀴놀리닐]-2'-프로펜알(일반식(VIII)의 화합물)의 제조
상기 단계 d에서 제조된 화합물 0.8g을 디클로로메탄 10 ml에 녹이고 -78oC로 냉각 후 DIBAL-H(톨루엔중에서 1.0M) 5.8 ml를 서서히 가했다. 완전히 가한후 2시간동안 교반하고 포화 Na2SO4수용액 10 ml로 반응을 정지시켰다. 반응 온도를 상온으로 올린 후 셀라이트 패드하에서 여과하여 여액을 무수 Na2SO4로 건조하고 감압농축하여 0.67g의 (E)-3'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소]퀴놀리닐]-2'-프로펜-1'-올을 생성하였다. 이 생성물 0.6g 및 MnO26.0g 을 디클로로메탄 20 ml에 넣고 밤새 가열환류하였다. 셀라이트 패드하에서 여과하고 여액을 감압농축하여 목적하는 노란색의 액체 화합물 0.3g을 76%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 0.95 - 1.05 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 6.03 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 9.25 (s, 1H)
Mass (EI,m/e): 305 (M+), 276, 261, 245, 204, 178
단계 f) 에틸(E)-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소]퀴놀리닐]-5'-히드록시-3'-옥소-6'-헵타노에이트(일반식(IX)의 화합물)의 제조
NaH(60% 분산오일) 0.074g을 무수 THF 10 ml에 현탁시키고 여기에 에틸 아세토아세테이트 0.23g을 무수 THF 10 ml에 녹인 용액을 서서히 가했다. 가스 발생이 멈춘후 질소하에서n-BuLi(헥산중에서 2.4M) 0.72 ml를 0oC에서 30분에 걸쳐 가했다. 반응 혼합물을 -78oC로 냉각하고, 상기 단계 e에서 제조된 화합물 0.34g (1.1 mmol)을 무수 THF에 녹인 용액을 가하여 1시간동안 교반하였다. 빙초산 2ml로 반응을 정지시킨 후 Et2O로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 건조 및 감압농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개용매: EtOAc)하여 목적하는 노란색의 액체 화합물 0.38g를 56%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.05 - 1.08 (m, 4H), 1.20 (t, 3H), 2.20 (s, 2H), 2.70 (dd, 2H), 3.80 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.12 (q, 2H), 6.05 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 9.25 (s, 1H)
Mass (EI,m/e): 435 (M+), 406, 362, 345, 310, 263
단계 g) [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시-펜타노익산(일반식(I)의 화합물)의 제조
무수 THF 13 ml에 트리에틸보란 (테트라히드로푸란중에서 1.0M) 2.5 ml를 가하고 질소하에서 MeOH 4.6 ml를 가했다. 이 혼합물을 20oC에서 1시간동안 교반한후 -78oC로 냉각하였다. 상기 단계 f에서 제조된 화합물 0.85g을 무수 THF 18 ml에 녹인 용액을 서서히 가한 후 동일 온도에서 1.3시간동안 교반하였다. 여기에 NaBH40.09g을 가하고 5시간동안 교반한후 포화 NH4Cl 수용액으로 반응을 정지시키고 20oC에서 밤새 교반하였다. 여기에 물 50ml를 가하고 EtOAc로 추출한후 무수 Ns2SO4로 건조 및 감압농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개용매: EtOAc)하였다. 얻어진 생성물을 정제 없이 2N-NaOH 수용액 20 ml로 가수분해하고 냉각 하에서 2N-HCl수용액으로 산성화(pH 6)한 뒤 Et2O로 추출하였다. 무수 Na2SO4로 건조 및 감압농축하고 다시 Et2O하에서 고체화하여 목적하는 흰색의 고체 화합물 0.36g을 83%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.02 - 1.06 (m, 4H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 2.31 - 2.67 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.00 (bs, 1H), 4.05 (s, 3H), 5.00 - 5.10 (m, 1H), 5.24 (bs, 1H), 5.48 (dd, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.3 (bs, 1H)
Mass (EI,m/e): 435 (M+), 410, 365, 291, 276, 235
실시예 2 : [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산(일반식(I)의 화합물)의 제조
1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-1,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀린(일반식(IV)의 화합물)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.02 - 1.06 (m, 4H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 2.31 - 2.67 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.00 (bs, 1H), 5.00 - 5.10 (m, 1H), 5.24 (bs, 1H), 5.48 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.38 -7.41 (m, 2H), 9.25 (s, 1H), 10.3 (bs, 1H)
Mass (EI,m/e): 417 (M+), 382, 347, 273, 258, 217
실시예 3 : [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산(일반식(I)의 화합물)의 제조
1-(사이클로프로필)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린(일반식(IV)의 화합물)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.02 - 1.06 (m, 4H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 2.31 - 2.67 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.00 (bs, 1H), 5.00 - 5.10 (m, 1H), 5.24 (bs, 1H), 5.48 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.28 -7.34 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.3 (bs, 1H)
Mass (EI,m/e): 435 (M+), 400, 355, 291, 276, 235
실시예 4 : [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-클로로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산(일반식(I)의 화합물)의 제조
1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-클로로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린(일반식(IV)의 화합물)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.02 - 1.06 (m, 4H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 2.31 - 2.67 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 4.00 (bs, 1H), 5.00 - 5.10 (m, 1H), 5.24 (bs, 1H), 5.48 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.28 -7.34 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.3 (bs, 1H)
Mass (EI,m/e): 453 (M+), 418, 373, 309, 294, 263
실시예 5 : [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산(일반식(I)의 화합물)의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린(일반식(IV)의 화합물)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.45 - 1.56 (m, 2H), 2.31 - 2.67 (m, 2H), 4.00 (bs, 1H), 5.00 - 5.10 (m, 1H), 5.24 (bs, 1H), 5.48 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.18 -7.24 (m, 3H), 7.34 - 7.44 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.3 (bs, 1H)
Mass (EI,m/e): 490 (M+), 445, 410, 346, 331, 300
실시예 6 : [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소나프티리디닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산(일반식(IV)의 화합물)의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소나프티리딘(일반식(IV)의 화합물)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 2.31 - 2.67 (m, 2H), 4.00 (bs, 1H), 5.00 - 5.10 (m, 1H), 5.24 (bs, 1H), 5.48 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.18 -7.24 (m, 3H), 7.34 -7.44 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.3 (bs, 1H)
Mass (EI,m/e): 492 (M+), 447, 412, 348, 333, 302
실시예 7 : [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(에틸)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산(일반식(I)의 화합물)의 제조
1-(에틸)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린(일반식(IV)의 화합물)을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1.12 (t, 3H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 2.31 - 2.67 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.56 (q, 2H), 4.00 (bs, 1H), 5.00 - 5.10 (m, 1H), 5.24 (bs, 1H), 5.48 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.28 -7.34 (m, 1H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.3 (bs, 1H)
Mass (EI,m/e): 406 (M+), 361, 326, 262, 247, 213
실시예 8 : [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀리닐]에틸]-3',5'-디히드록시펜타노익산(일반식(II)의 화합물)의 제조
단계 b') 3'-[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀린]-1',1'-디메톡시프로판(일반식(X)의 화합물)의 제조
상기 실시예 1의 단계 a와 같은 반응을 실시하여 수득된 1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀린(일반식(IV)의 화합물) 1.3g을 디클로로메탄 50 ml에 녹이고 여기에 NaOEt 1.98g과 3-브로모프로파날 디메틸아세탈 3.2 ml를 가한 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물 100ml를 가하고 물층을 분리한후 유기층을 5% NaOH 수용액으로 씻어주고 물층과 섞은 후 수용액층을 클로로포름으로 씻어주었다. 수용액 층을 5% HCl 수용액으로 산성화하고 디클로로메탄으로 추출한후 유기층을 소금물로 씻어주었다. 무수 MgSO4로 건조 및 감압농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개용매: Hex/EtOAc =2/1)하여 목적하는 노란색의 고체 화합물 1.0g을 79%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 0.75 - 0.85 (m, 4H), 2.10 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.95 - 3.02 (m, 1H), 3.40 (s, 6H), 3.45 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.51 (t, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 1H)
Mass (EI,m/e): 356 (M++1), 355(M+), 292, 279, 264, 223
단계 c') 3'-[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀린]-1'-프로판알(일반식(XI)의 화합물)의 제조
아세톤과 물 혼합용액(5:1) 20ml에, 상기 단계 b'에서 제조된 화합물 0.6g과p-TsOH 0.42g을 가한 후 48시간동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 냉각 및 갑압농축한 잔여물을 Et2O로 추출하고 포화 NaHCO3수용액과 소금물로 씻은 후 무수 MgSO4로 건조 및 감압농축하여 목적하는 노란색의 액체 화합물 0.43g을 94%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 0.75 - 0.85 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.95 - 3.02 (m, 1H), 3.65 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.05 (m, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 1H)
Mass (EI,m/e): 309 (M+), 280, 252, 237, 196
단계 d') 에틸-7'-[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀린]-5'-히드록시-3'-옥소-6'-헵타노에이트(일반식(XII)의 화합물)의 제조
NaH(60% 분산오일) 0.29g을 무수 THF 10 ml에 현탁시키고 여기에 에틸아세토아세테이트 0.34ml을 무수 THF 10 ml에 녹인 용액을 서서히 가했다. 가스 발생이 멈춘 후 질소하에서n-BuLi(헥산중에서 1.6M) 2.11 ml을 0oC에서 30분에 걸쳐 가했다. 반응 혼합물을 -78oC로 냉각하고 상기 단계 c'에서 제조된 화합물 0.80g을 무수 THF 20 ml에 녹인 용액을 가하고 1시간동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 50 ml로 반응을 정지시킨 후 EtOAc로 추출하여 유기층을 포화 NaHCO3수용액으로 씻어주고 무수 MgSO4로 건조 및 감압농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개용매: Hex/EtOAc=3/1)하여 목적하는 노란색의 액체 화합물 0.92g을 58%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 0.85 - 0.95 (m, 4H), 1.20 - 1.45 (m, 8H), 2.20 (s, 2H), 2.35 (dd, 2H), 3.20 (dd, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 1H)
Mass (EI,m/e): 439 (M+), 410, 366, 294, 266, 251, 210
단계 e') 에틸-[3'β,5'β]-7-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡-1,2,3,4-테트라히드로-4-히드록시퀴놀린]에틸]-3',5'-디히드록시펜타노에이트(일반식(XIII)의 화합물)의 제조
무수 THF 13 ml에 트리에틸보란 (1.0M soln in THF) 2.5 ml를 가하고 질소 하에서 MeOH 4.6 ml를 가했다. 20oC에서 1시간동안 교반한후 -78oC로 냉각하였다. 여기에, 상기 단계 d'에서 제조된 화합물 0.86g을 무수 THF 18 ml에 녹인 용액을 서서히 가한 후 동일 온도에서 1.3시간동안 교반하였다. 여기에, NaBH40.09g을 가하고 5시간동안 교반하였다. 포화 NH4Cl수용액으로 반응을 정지시키고 20oC에서 밤새 교반하였다. 여기에, 물 50ml를 가하고 EtOAc로 추출한후 무수 Na2SO4로 건조 및 감압농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개용매: EtOAc)하여 목적하는 노란색의 액체 화합물 0.39g을 78%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 0.83 - 0.91 (m, 4H), 1.20 - 1.50 (m, 8H), 1.89 (m, 2H), 2.25 (dd, 2H), 3.20 (dd, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.02 - 4.10 (m, 3H), 4.14 (q, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 1H)
Mass (EI,m/e): 443 (M+), 441, 397, 281, 266, 251, 234
단계 f') 에틸-[3'β,5'β]-7-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-히드록시퀴놀린]에틸]-3',5'-이소프로필리덴케탈펜타노에이트(일반식(XIV)의 화합물)의 제조
아세톤 10 ml에 상기 단계 e'에서 제조된 화합물 0.3g과 촉매량의p-TsOH를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축한후 실리카겔 칼럼크로마토그래피(전개용매: Hex/EtOAc=2/1)하여 목적하는 노란색의 액체 화합물 0.31g을 94%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 0.84 - 0.93 (m, 4H), 1.20 - 1.50 (m, 8H), 1.89 (m, 2H), 2.2 (dd, 2H), 2.55 (s, 6H), 3.18 (dd, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.00 - 4.05 (m, 3H), 4.12 (q, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 1H)
Mass (EI,m/e): 483 (M+), 441, 412, 368, 254, 239, 198
단계 g') 에틸-[3'β,5'β]-7-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀린]에틸]-3',5'-이소프로필리덴케탈-펜타노에이트(일반식(XV)의 화합물)의 제조
무수 디클로로메탄 5ml에 (COCl)20.23 ml을 가하고 질소하에서 -78oC로 냉각하였다. 여기에, DMSO 0.38 ml을 가하고 15분동안 교반하였다. 여기에, 동일 온도에서 상기 단계 f'에서 제조된 화합물 0.96g을 무수 디클로로메탄 5 ml에 녹인 용액을 서서히 가했다. 1시간동안 교반한후 Et3N 1.4 ml을 아주 천천히 완전히 가한 후 포화 NH4Cl 수용액으로 반응을 정지시켰다. 디클로로메탄으로 추출하고 무수 MgSO4로 건조 및 감압농축하여 목적하는 노란색의 액체 화합물 0.94g을 89%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 0.85 - 0.94 (m, 4H), 1.25 - 1.67 (m, 8H), 2.02 (m, 2H), 2.25 (dd, 2H), 2.58 (s, 6H), 3.20 (dd, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.06 - 4.10 (m, 2H), 4.12 (q, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 1H)
Mass (EI,m/e): 481 (M+), 452, 408, 376, 262, 247, 206
단계 h') [3'β,5'β(E)]-7-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀린]에틸]-3',5'-디히드록시펜타노익산(일반식(II)의 화합물)의 제조
2N-NaOH 수용액 20 ml에, 상기 단계 g'에서 제조된 화합물 0.56g을 넣고 실온에서 밤새 교반하였다. 냉각하에서 2N-HCl 수용액으로 산성화(pH 6)한후 상온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 Et2O로 추출하고 무수 Na2SO4로 건조 및 감압농축하고 다시 Et2O하에서 고체화하여 목적하는 흰색의 고체 화합물 0.40g을 78%의 수율로 수득하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 0.84 - 0.91 (m, 4H), 1.23 - 1.62 (m, 8H), 2.05 (m, 2H), 2.30 (dd, 1H), 3.24 (dd, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.08 - 4.12 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 1H)
Mass (EI,m/e): 413 (M+), 369, 335, 320, 238, 197
실시예 9 : [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀리닐]에틸]-3',5'-디히드록시펜타노익산(일반식(II)의 화합물)의 제조
1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀린(일반식(IV)의 화합물)을 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 0.86 - 0.95 (m, 4H), 1.25 - 1.66 (m, 8H), 2.07 (m, 2H), 2.34 (dd, 1H), 3.28 (dd, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.09 - 4.15 (m, 2H), 7.29 - 7.33 (m, 1H)
Mass (EI,m/e): 418 (M+), 375, 338, 325, 243, 202
실시예 10 : [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀리닐]에틸]-3',5'-디히드록시-펜타노익산(일반식(II)의 화합물)의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀린(일반식(IV)의 화합물)을 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 2.12 (m, 2H), 2.44 (dd, 1H), 3.38 (dd, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.09 - 4.15 (m, 2H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.45 - 7.55 (m, 2H)
Mass (EI,m/e): 455 (M+), 412, 375, 362, 280, 239
실시예 11 : [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소나프티리디닐]에틸]-3',5'-디히드록시펜타노익산(일반식(II)의 화합물)의 제조
1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소나프티리딘(일반식(IV)의 화합물)을 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (δ, CDCl3): 2.32 (m, 2H), 2.49 (dd, 1H), 3.48 (dd, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.39 - 4.45 (m, 2H), 7.39 - 7.42 (m, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 2H)
Mass (EI,m/e): 457 (M+), 414, 377, 364, 282, 241
실시예 12 : [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(에틸)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀리닐]에틸]-3',5'-디히드록시펜타노익산(일반식(II)의 화합물)의 제조
1-(에틸)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀린(일반식(IV)의 화합물)을 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 처리하여 목적하는 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (δ, DMSO-d6): 1.23 (t, 3H), 1.25 - 1.66 (m, 8H), 2.07 (m, 2H), 2.34 (dd, 1H), 3.28 (dd, 2H), 3.45 (q, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.09 - 4.15 (m, 2H), 7.29 - 7.33 (m, 2H)
Mass (EI,m/e): 371 (M+), 328, 291, 278, 196, 155
상기 실시예로부터 제조된 본 발명의 화합물의 HMG-Co A 환원 효소에 대한 저해활성을 다음의 방법으로 측정하였다.
시험관(In vitro) 활성 시험
쥐의 간에서 적출된 HMG-Co A 환원 효소에 대한 본 발명의 화합물의 저해활성을 에비간 등의 방법(문헌{J. Lipid. Res., 1975, 16, 151, (2)] 및 {J. Lipid. Res., 1979, 20, 588} 참조)으로 측정하였다. 이들 효소에 대한 본 발명의 화합물의 저해활성을, 대조화합물로서의 로바스타틴(머크(Merck)사 제품)과 비교하여 효소억제농도(IC50)로서 하기 표 1에 나타내었으며, 억제농도가 작을수록 억제효과가 큼을 의미한다. 이때, 효소 활성도는14C-HMG-Co A 기질이14C-메바로닐산으로 전환되는 양을 측정하여 결정하였다.
화합물 번호 효소억제농도(IC50, nM) 상대세기
실시예 1 5.0 160
실시예 4 4.2 190
실시예 9 3.8 210
로바스타틴 8.0 100
본 발명에 따른 3위치에 에틸 또는 에테닐-3'β,5'β-디히드록시펜타노익산 잔기를 가진 퀴놀론 유도체는 HMG-Co A 환원효소의 저해 효과가 우수하여 혈중 지질농도를 저하시키는데 유리하다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)의 퀴놀론-3-에테닐-3'β,5'β-디히드록시펜타노익산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    X는 CY 또는 N이고(이때, Y는 수소, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬이고);
    R1은 C1-4알킬, C3-4사이클로알킬 또는 하나 이상의 불소로 치환된 페닐이다.
  2. 하기 일반식(II)의 퀴놀론-3-에틸-3'β,5'β-디히드록시펜타노익산 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 2
    상기 식에서,
    X는 CY 또는 N이고(이때, Y는 수소, 할로겐, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬이고);
    R1은 C1-4알킬, C3-4사이클로알킬 또는 하나 이상의 불소로 치환된 페닐이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시-펜타노익산,
    [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산,
    [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산,
    [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-클로로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산,
    [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산,
    [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소나프티리디닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산, 및
    [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(에틸)-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀리닐]에테닐]-3',5'-디히드록시펜타노익산
    으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 퀴놀론 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 2 항에 있어서,
    [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀리닐]에틸]-3',5'-디히드록시펜타노익산,
    [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(사이클로프로필)-6,7-디플루오로-8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀리닐]에틸]-3',5'-디히드록시펜타노익산,
    [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀리닐]에틸]-3',5'-디히드록시-펜타노익산,
    [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(2,4-디플루오로페닐)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소나프티리디닐]에틸]-3',5'-디히드록시펜타노익산, 및
    [3'β,5'β(E)]-7'-[[1-(에틸)-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-4-옥소퀴놀리닐]에틸]-3',5'-디히드록시펜타노익산
    으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 퀴놀론 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기의 단계 a) 내지 g)를 포함하는, 제 1 항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법;
    a) 일반식(III)의 화합물을 p-톨루엔설폰산(p-TsOH) 및 소디움 보로하이드리드의 존재하에서 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 제조하는 단계,
    b) 상기 단계 a)에서 제조된 일반식(IV)의 화합물을 포타슘 t-부톡시드의 존재하에서 에틸포르메이트와 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 제조하는 단계,
    c) 상기 단계 b)에서 제조된 일반식(V)의 화합물을 망간디옥시드(MnO2)와 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 제조하는 단계,
    d) 상기 단계 c)에서 제조된 일반식(VI)의 화합물을 트리페닐포스포닐리덴메틸에스테르와 위티그(Wittig)반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 제조하는 단계,
    e) 상기 단계 d)에서 제조된 일반식(VII)의 화합물을 디이소부틸알루미늄하이드리드의 존재하에서 망간디옥시드와 함께 가열환류시켜 일반식(VIII)의 화합물을 제조하는 단계,
    f) 상기 단계 e)에서 제조된 일반식(VIII)의 화합물을 에틸아세토아세테이트, 소디움 하이드리드 및 n-부틸리튬과 반응시켜 일반식(IX)의 화합물을 제조하는 단계, 및
    g) 상기 단계 f)에서 제조된 일반식(IX)의 화합물을 트리에틸보란 및 소디움 보로하이드리드와 반응시키고 가수분해한 다음, 칼럼크로마토그래피(전개용매: 클로로포름/메탄올=3/1)하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계:
    화학식 1
    상기 식에서, X 및 R1은 상기 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  6. 하기의 단계 a) 내지 h')를 포함하는, 제 2 항에 따른 일반식(II)의 화합물의 제조방법;
    a) 일반식(III)의 화합물을 p-톨루엔설폰산 및 소디움 보로하이드리드의 존재하에서 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 제조하는 단계,
    b') 상기 단계 a)에서 제조된 일반식(IV)의 화합물을 1,1-메톡시-3-브로모프로판 및 소디움 에톡시드와 반응시켜 일반식(X)의 화합물을 제조하는 단계,
    c') 상기 단계 b')에서 제조된 일반식(X)의 화합물을 p-톨루엔설폰산의 존재하에서 가열환류시켜 일반식(XI)의 화합물을 제조하는 단계,
    d') 상기 단계 c')에서 제조된 일반식(XI)의 화합물을 에틸아세토아세테이트, 소디움 하이드리드 및 n-부틸리튬과 반응시켜 일반식(XII)의 화합물을 제조하는 단계,
    e') 상기 단계 d')에서 제조된 일반식(XII)의 화합물을 트리에틸보란 및 소디움 보로하이드리드와 반응시켜 일반식(XIII)의 화합물을 제조하는 단계,
    f') 상기 단계 e')에서 제조된 일반식(XIII)의 화합물을 아세톤과 반응시키고 칼럼크로마토그래피(전개용매: Hex/EtOAc=3/1)하여 일반식(XIV)의 화합물을 제조하는 단계,
    g') 상기 단계 f')에서 제조된 일반식(XIV)의 화합물을 DMSO, 옥살릴클로리드 및 트리에틸아민과 반응시켜 일반식(XV)의 화합물을 제조하는 단계, 및
    h') 상기 단계 g')에서 제조된 일반식(XV)의 화합물을 가수분해시키고 칼럼크로마토그래피(전개용매: 클로로포름/메탄올=3/1)하여 일반식(II)의 화합물을 제조하는 단계:
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    상기 식에서, X 및 R1은 상기 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
KR1019980011451A 1998-04-01 1998-04-01 혈중 지질 저하작용을 갖는 신규한 퀴놀론유도체 및 이의 제조방법 KR100263023B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019980011451A KR100263023B1 (ko) 1998-04-01 1998-04-01 혈중 지질 저하작용을 갖는 신규한 퀴놀론유도체 및 이의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019980011451A KR100263023B1 (ko) 1998-04-01 1998-04-01 혈중 지질 저하작용을 갖는 신규한 퀴놀론유도체 및 이의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990079063A KR19990079063A (ko) 1999-11-05
KR100263023B1 true KR100263023B1 (ko) 2000-08-01

Family

ID=19535709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980011451A KR100263023B1 (ko) 1998-04-01 1998-04-01 혈중 지질 저하작용을 갖는 신규한 퀴놀론유도체 및 이의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100263023B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990079063A (ko) 1999-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5120782A (en) Substituted pyrrolo-pyridines pharmaceuticals
JP2954954B2 (ja) 置換された２―ピリドン及びピリド―２―チオン、それらの製造方法、及び医薬におけるそれらの使用
HU202842B (en) Process for producing new isoquinolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK84494A3 (en) Benzopyrane compounds, method of their preparation, method of preparation of semifinished products, pharmaceutical agent and use of these compounds
EP0367895A1 (en) Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them
EP0189936A2 (en) Hyposensitivity compounds
KR20170102204A (ko) 테트라하이드로퀴놀린 유도체 제조용의 합성 중간체를 제조하기 위한 방법
US5075311A (en) Hmg-coa reductase inhibiting substituted pryido (2,3-d) pyrimidines
DE3817808A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen
EP0391185A1 (de) Substituierte 1,8-Naphthyridine
JPH01261377A (ja) 置換されたピリミジン
KR100263023B1 (ko) 혈중 지질 저하작용을 갖는 신규한 퀴놀론유도체 및 이의 제조방법
JP4783998B2 (ja) （３ｒ，５ｓ）−７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸の製法
EP0813530A1 (en) Novel process for preparing 2,3-dihydro-benzofuranol derivatives
SK263992A3 (en) Substituted derivatives of mandelic acid, a method of producing the same, their use in drugs and pharmaceutical compositions containing same
WO1996014302A1 (en) Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects
JP2939280B2 (ja) フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体
US4757078A (en) Cyclic aryl hydroxamic acids, derivatives thereof and method of use as anti-allergy agents
EP0468258A1 (de) Substituierte Pyrido-oxazine
PT87927B (pt) Processo para a preparacao de acidos 3,5-dihidroxi-hepta-6-enoicos substituidos por 7-(1h-pirrol-3-ilo), das suas correspondentes delta-lactonas e sais, e de composicoes farmaceuticas que os contem
CN115160285B (zh) 硫代酰胺类aldh2激动剂、制备方法及应用
US4707473A (en) 4-monosubstituted and 4,6-disubstituted phenoxazines
DE3929507A1 (de) Substituierte amino-pyridine
DE3905908A1 (de) Substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPH01261375A (ja) 置換イミダゾリノン類又はイミダゾリチオン類

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee