KR100251998B1 - 배란 주기 모니터용 테스트 키트 - Google Patents

Abstract

본 발명은 1종 이상의 분석물질의 체액, 예를 들면 뇨의 농도를 테스트하는 것을 포함하는, 배란 주기를 모니터하는 방법, 장치 및 테스트 키트에 관한 것이다. 바람직하게는, 에스트론-3-글루쿠로니드 및 황체화 호르몬을 모두 측정하고, E3G에 대한 기준 농도치를 현 주기의 약 제6일에 확정한다. 바람직하게는, 비교적 영구적인 전자 판독기/모니터와 함께 일회용 테스트 장치가 사용된다. 매달 요구되는 ″매일″하는 테스트 수를 최소화시킬 수 있다.

Description

[발명의 명칭]

배란 주기 모니터용 테스트 키트

[발명의 분야]

본 발명은 자성(雌性) 포유동물, 특히 사람의 배란 주기를 모니터하는데 사용하기 위한 방법, 장치 및 테스트 키트에 관한 것이다.

본 발명은, 전적으로는 아니지만, 특히 보조 피임 수단으로서 가임 상태에 관한 신뢰할 수 있는 정보를 제공하기 위하여, 가정에서와 같이 숙달되지 않은 사람이 쉽게 실시할 수 있는 간단하고도 실용적인 방법에 관한 것이다. 본 발명의 중요한 목적은 매 배란 주기 동안 계속하여 빈번하게(예를 들면, 매일) 테스트를 하여야 할 필요없이 그러한 정보를 제공한다는 것이다. 이전에 제시된 많은 배란 주기 모니터 시스템은 배란 주기 전 기간에 걸쳐 규칙적으로, 예를 들어, 매일 테스트해야할 필요가 있었다.

본 발명은 또한 배란 주기 동안 수정이 가장 일어나기 쉬운 시기를 알려줌으로써 임신 가능성을 향상시키기 바라는 사람들에 의해 사용될 수 있다.

[발명의 배경]

가임 상태에 관한 신뢰할 수 있는 정보를 제공하기 위해서는, 주기중 가임기의 개시에 대한 충분한 경고가 사용자에게 주어져야 한다. 당 분야에 공지된 광범위한 여러 기술들은 배란이 진행됨에 따라 변화하는 하나 이상의 파라미터를 모니터하는데 의존하고 있다. 이용되어 온 대표적인 파라미터는 에스트라디올 및 그의 대사물질, 예를 들면, 에스트론-3-글루쿠로니드(E3G)와 같은 체액 분석물의 농도이다. 사용되어 온 다른 파라미터는 기초 체온(다음 주기에 유용한 정보만을 제공할 수 있음) 및 각종 생리학적인 변화, 예를 들면, 질 점액의 특성이다.

많은 우수한 학문적 연구들은 이들 파라미터를 사용하여 수행되어 왔다. 이러한 연구들은 이들 파라미터들이 큰 집단 표본의 평균 구성원의 가임 상태와 어떻게 상호관련될 수 있는지를 확립하였다. 한 예는 콜린스(Collins) 등(1981년)의 문헌(Proc. Xth International Congress on Fertility and Sterility, Publ MTP Ltd, p19-33)이다. 이들 많은 연구의 목적은 이전에 불임으로 간주된 개체에서의 임신을 촉진시키는 것이다.

그러나, 개인이 사용하기 적합한 실용적인 모니터 시스템을 개발하고자 시도할 때, 수 많은 개별적 개체들이 주기 길이 및(또는) 가임기의 지속기간 및 적절한 시기의 면에서 평균과 일치하지 않음이 발견되었다. 한 개인과 다른 개인 사이, 심지어는 동일한 개체 내에서 한 주기와 다른 주기 사이의 변화 정도로 인하여, 평균적인 집단 데이타를 일관성있는 실제 사용에 사용하는 것은 신뢰도가 너무 떨어진다.

이해할 수 있는 바와 같이, 가임 상태에 관한 불완전한 알림의 심각한 결과가 원하지 않는 임신일 수 있기 때문에, 극도의 주의를 기울이고 주기 전체에 걸쳐 특히 바로 주기의 개시(월경의 개시)로부터 관련 파라미터 또는 파라미터들의 테스트를 필요로 하는 것이 주류를 이루어 왔다. 개인 사용자의 관점에서 볼 때, 이러한 일정한 테스트를 해야하는 필요성을 없애고, 대신에 각 주기의 비교적 짧은 부분에 걸쳐 테스트를 수행해야 한다면 유리할 것이다. 이것은 단지 편리하다는 점에서 사용자에게 유리함을 줄 뿐만 아니라 방법이 일회용 테스팅 장치를 사용하고, 이러한 장치가 매달 단지 몇 개만 필요한 경우 방법의 비용도 또한 감소될 수 있다.

배란시 두드러지게 증가하는 질 점액의 수분 함량을 ″측정″하기 위하여 수팽윤성 중합체 펠릿을 사용하여 배란의 개시를 검출하는 시스템의 한 예가 미합중국 특허 제4151833호[폴리셔크(Polishuk)]에 기재되어 있다. 경부 점액으로부터 수분을 흡수한 결과로서의 펠릿 크기의 최대 변화가 LH 배설 및 기초 체온의 변화가 밀접하게 관련되어 있는 것으로 기재되어 있다. 미합중국 특허 제4151833호(제8도)에 제공된 실험 데이타(제8도)로부터 볼 때, 펠릿 직경은 사실상 LH 배설의 시기와 매우 밀접한 관계가 있고, 그 결과 제시된 시스템은 실제로, LH 농도에 대한 지식으로부터 얻을 수 있는 것보다 빨리 배란의 개시에 대한 신뢰할 수 있는 경고를 제공할 수 없는 것으로 생각한다.

유럽 특허 출원 공개 제385621호[콜리(Coley) 등/유니레버(Unilever)에서는, 배란의 시기를 측정하기 위해 주로 BBT 변화에 의존하는 배란 주기 모니터 시스템의 결함을 기재하고, 본 발명자들이 이 특허에서 다른 파라미터들에 대한 지식, 특히 특정 뇨 호르몬 수준과 함께 규칙적인 BBT 측정을 사용하는 시스템을 제시하였다.

구체적인 제안은 BBT를 매 주기 전체에 걸쳐 매일 측정하여 다가오는 주기에서의 가임 상태 변화 시기를 예측하는데 이용한다는 것이다. 이 다가오는(예측되는) 주기 파정 동안에 특정 시간에 뇨 호르몬 수준을 점검하여 이전의 BBT 지식으로부터 예측되는 바와 같이 주기의 진행이 일치함을 확인한다. 선택된 특정 호르몬은 E3G, P3G 및 LH이다. 뇨 E3G의 수준을 예측되는 주기의 5일 내지 7일 사이의 간격 동안의 적어도 1일에, 또한 예측되는 주기의 10일 내지 15일 사이의 간격 동안의 적어도 1일에 측정하도록 제시되어 있다. 유럽 특허 출원 공개 제385621호 중의 실시예에 따르면, 호르몬 수준이 역가에 대해 비교적 ″높거나″ 또는 ″낮기″만 하면 충분하다. 유럽 특허 출원 공개 제385621호 전반에 걸쳐 강조한 점은 이따금씩 호르몬 수준 측정을 사용하여 BBT 측정에 의존하는 모니터 시스템을 보충한다는 것이다. 호르몬 측정만으로 각 개별 개체에 대해 개별화된 신뢰할 수 있는 모니터 시스템에 대한 기준을 제공한다는 점은 제시되어 있지 않다.

[발명의 목적]

본 발명의 목적은 단지 체액 분석물질만을 기초로 하면서도 특정 피임에 관한 알림이 제공될 수 있도록 가임기의 개시에 대한 충분한 경고를 제공하고, 개별 개체에 맞게 개별화될 수 있는 개별 개체의 가임 상태를 모니터하는 시스템을 제공하는 것이다. 따라서, 다른 측정 시스템(예를 들면, BBT)의 본질적인 불신성 또는 제한된 유용성을 피할 수 있다. 다른 목적은 개별 개체에서 테스트할 파라미터가 집단 기준으로부터 상당히 변동할 수 있다는 그의 본질적인 위험을 갖는 집단 연구로부터 얻은 평균 데이타의 사용을 없애는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 사용자에게 간단한 전체적인 과정 및 제한된 테스트 양생법의 이점을 부인하지 않고서 사용자에게 가임기의 개시를 알린다는 면에서 ″페일 세이프(fail-safe)(임신할 위험에서 안전하다는 의미)″인 모니터 시스템을 제공하는 것이다.

다른 목적은 단지 효과적인 모니터 시스템만을 기초로 삼거나 또는 적어도 주로 단일 체액 분석물질, 예를 들면, 에스트라디올 또는 그의 대사물질의 측정에 기초하여 효과적인 모니터 시스템을 기초로 삼는 것의 선택사양을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 이점은 하기하는 본 발명의 상세한 설명으로부터 드러날 것이다.

본 발명의 다른 목적은 사용자에 대한 테스트 부담감을 최소화시키고자 하는 바램과 사용자에게 가임 상태에 관한 가치있는 정보를 제공해야 하는 필요성 사이에서 양호하게 균형을 이룬 테스트 양생법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 분석물질 중의 적어도 1종은 ″샌드위치 포맷″복합물로 2개의 상이한 특이 결합제에 의해 용이하게 측정되는 다가 분석물질인 반면, 또 다른 분석물질은 예를 들어, 합텐과 같이 샌드위치 반응에 의한 측정에 맞지 않는 1가 분석물질일 경우 단일 시료 액체내 2종 이상의 분석물질의 존재 및(는) 농도를 측정하는 방법 및 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 특정의 직접적인 표시(label)를 사용하여 2가지 분석의 결과를 모두 나타내는 2개의 분석물질 분석 방법/장치를 제공하는 것이다.

특정의 직접적인 표지의 사용은 보다 간단한 분석 시스템에서 이미 공지되어 있는 것이다. 때때로, 특정의 직접적인 표지의 사용은 분석 결과를 육안으로 용이하게 평가할 수 있도록 한다. 이것은 또한 본 발명에 따른 분석의 경우에서도 마찬가지일 수 있지만, 일반적으로 분석 결과는 기구에 의해 보다 편리하고 효과적으로 평가될 수 있는 것으로 생각된다.

본 발명의 또다른 목적은 단일 시료 액체 중의 다수의 분석물질이 분석 스트립의 두께를 통해 통과하는 전자기 방사선(electromagnetic radiation)(예를 들면, 빛)을 사용하여 기구에 의해 해석되는 스트립 포맷 분석 장치 중에서 정확하게 측정될 수 있는 분석 방법/장치를 제공하는 것이다. 스트립 물질은 반투명 또는 투명일 수 있다. 입자들이 빛 또는 다른 방사선을 차단할 수 있고, 따라서 스트립을 통한 방사선의 투과율을 감소시킬 수 있기 때문에 스트립 내 검출 대역에서의 특정 표지의 결합 정도는 정량적인 분석 결과를 제공할 수 있다.

본 발명의 다른 목적은 간단하고 신속하며, 비용면에서 효과적인 방식으로 정확하고 정량적인 분석 정보를 제공할 수 있는 분석 결과 판독 장치 및 관련 시료 테스트 장치의 개선된 조합체를 제조하는 것이다.

[발명의 전반적인 설명]

단지 예시하기 위한 목적으로, 본 발명을 뇨 분석물질, 특히 ″E3G″(에스트론-3-글루쿠로니드) 및 ″LH″(황체화 호르몬)의 측정과 관련하여 기재할 것이다.

이미 언급한 에스트론-3-글루쿠로니드 이외에, 본 발명의 목적을 위해 역시 분석가능한 에스트라디올 대사물질로는, 에스트라디올-3-글루쿠로니드, 에스트라디올-17-글루쿠로니드, 에스트리올-3-글루쿠로니드, 에스트리올-16-글루쿠로니드 및 (주로 인간이 아닌 개체의 경우) 에스트론-3-술페이트를 들 수 있다. 하기 설명으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 배란 주기의 상태와 관련하여 중요한 다른 분석물질의 체액 중 농도 측정으로부터 유래한 데이타에 용이하게 적용될 수 있다. 일반적으로, 가장 적합한 분석물질은 호르몬 및 그의 대사물질이다. 난포 자극 호르몬(FSH)이 한 예이다. 비교적 쉽게 이용할 수 있는 대체할 수 있는 체액의 예는 타액, 치육구액, 땀, 피지, 눈물 및 질액이다. 원리상으로는 내액, 예를 들면, 혈액을 사용할 수 있지만, 이들은 침해성(invasive) 기술에 의해서만 입수할 수 있기 때문에 일반적으로 선호되지 않는다.

또한, 숙련된 독자는 선택된 분석물질 또는 분석물질들의 체액 ″농도″가 물론 필요에 따라서 행해질 수는 있지만 절대적인 단위로 측정될 필요는 없다는 것을 알 수 있을 것이다. 일반적으로, 실제 농도에 관한, 수치적인 데이타로 전환가능한 시그널을 생성시키는 방식으로 분석물질을 분석하여 상기 데이타를 주기 중의 다른 단계에서 얻어진 유사한 데이타와 비교하여 실제 농도에서의 중요한 변화가 일어났는지의 여부를 결정하기에 충분할 것이다. 따라서, 명세서 및 하기 청구의 범위가 분석물질의 ″농도″를 언급할 때 이 표현은 광범위하게 해석되어야 한다.

한 면에서, 본 발명은, 뇨와 같은 체액을 채취 및 테스트하고, 배란 주기의 가임 상태와 관련이 있는 중요한 2종 이상의 분석물질의 체액 중의 농도를 나타내는 판독가능한 시그널을 제공하기 위한 다수의 일회용 테스트 장치; 및 상기 판독가능한 시그널을 판독 및 해석하여 사용자에게 가임 상태를 알려주기 위한 전자 판독기/모니터를 포함하고, 여기서 a) 상기 판독가능한 시그널은 상기 테스트 장치들 중의 하나가 상기 판독기/모니터의 수용 수단 내에 위치하는 동안 판독되고, b) 상기 판독가능한 시그널은 상기 채취한 체액이, 예를 들면, 모세관 현상에 의해 테스트 스트립과 같은 다공성 담체를 통해 흐르는 동안에, 상기 테스트 장치 내의 상기 다공성 담체의 제1 검출 대역에서 제1 검출가능한 물질, 바람직하게는 표지된 시약을 농축시키고, 상기 다공성 담체의 제2 검출 대역(제2 검출 대역은 바람직하게는 상기 체액과 접촉하여 테스트를 개시하는 상기 테스트 장치의 수용부에 대하여 상기 제1 검출 대역 하류에 존재함)에서 제2 검출가능한 물질, 바람직하게는 표지된 시약을 농축시켜 발생되고, c) 상기 제1 검출 대역 시그널이 제1 분석물질, 바람직하게는 실제 배란 시기와 밀접하게 연관된 유의적인 농도 변화를 나타내는 황체화 호르몬(LH)의 체액 중의 농도를 나타내고, d) 상기 제2 검출 대역 시그널이 제2 분석물질, 바람직하게는 상기 배란 주기의 가임기의 개시 전에 유의적인 농도 변화를 나타내는 에스트라디올 또는 그의 대사물질, 예를 들면, 에스트론-3-글루쿠로니드(E3G)의 체액 중의 농도를 나타내는 것을 특징으로 하는, 자성 포유동물, 특히 사람의 배란 주기를 모니터하는데 사용하기 위한 테스트 키트를 제공한다.

바람직하게는, 상기 판독할 수 있는 시그널은 상기 테스트 장치를 통한 광학적 투과율에 의해 판독된다. 이상적으로 이를 달성하기 위하여, 판독기/모니터는 a) 상기 검출가능한 물질에 의해 강하게 흡수되는 파장을 갖는 분산광원, b) 상기 광원으로부터의 입사광을 감지하는 감지 수단, c) 상기 검출 대역 각각이 상기 광원과 상기 감지기 사이의 광 경로 중에 있도록 상기 테스트 장치를 수용 및 고정시키기 위한 수단, 및 d) 상기 각각의 검출 대역에서 검출가능한 물질이 농축된 정도를 감지된 입사광으로부터 유도하여 측정하도록 프로그래밍된, 상기 감지 수단에 연결된 전자 수단을 포함한다.

바람직하게는, 상기 판독가능한 시그널은 각각의 검출 대역 안에 표지된 시약 입자를 농축시킴으로써 생성된다.

바람직하게, 테스트 키트는 사용자가 임의의 한 배란 주기에서 1일 1회를 기준으로 최대 16일 동안 테스트를 행하기에 충분한 다수의 일회용 테스트 장치를 포함한다. 본 발명의 중요한 실시태양은 바람직하게는 테스트 키트를 보충하는 다수개, 바람직하게는 12개 이하, 이상적으로는 7 내지 10개의 일회용 테스트 장치, 및 배란 주기 과정 동안 일회용 테스트 장치 모두를 사용하도록 하는 사용자에 대한 지시사항을 포함하는 교환 팩이다.

본 발명은 또한 월경의 개시로부터 계산하였을 때 제1일 내지 제7일까지를 포함하여 간격 전체에 걸친 날들 동안 1회 이상 테스트를 행하여 현 주기에서 상기 제2 분석물질에 대한 기준 농도치 또는 시그널을 확정하고, 테스트를 일시적으로 중단한 다음 동일한 개별 개체에서 1회 이상의 이전 배란 주기에 걸쳐 실제 배란이 일어난 평균 수치일보다 5일 이상, 바람직하게는 6일 이상 전에 시작되는 기간 동안에 테스트를 1회 이상 (바람직하게는 매일) 행하고, 이 기간 동안에 얻은 제2 분석 물질 농도치 또는 시그널을 기준 농도치 또는 시그널과 비교하여, 임박한 배란을 의미하는 농도 변화가 이전 테스트 이후 일어나고 있거나 또는 일어났는지 여부를 결정하는, 상기한 바와 같은 테스트 키트를 사용하여 사람 배란 주기를 모니터하는 방법을 제공한다. 바람직한 페일-세이프 특징으로서, 예상되는 제2 분석물질 농도의 유의적인 변화가 1회 이상의 이전 주기에서 얻은 제1 분석물질 농도 측정치로부터 유도된 지식에 기초하여 실제 배란이 일어날 것으로 예상된 현 주기 중의 날짜보다 2일 이상, 바람직하게는 3일 이상 전에 검출되지 않은 경우 가임기의 개시가 선언된다.

보다 일반적으로 본 발명은 현 주기의 제1일 내지 제7일까지를 포함하는 간격 전체에 걸친 날들 동안에 1회 이상 테스트를 행하여 현 주기에 대한 기준 농도치 또는 시그널을 확정하고, 일시적인 테스트의 중단 후에 현 주기 후반에 상기 테스트를 시행한 다음 얻은 농도치 또는 시그널을 기준 농도치 또는 시그널과 비교하는 것을 특징으로 하며, 분석물질, 특히 에스트라디올 또는 그의 대사물질의 체액중 농도를 테스트하는 것을 포함하는 개개의 자성 포유동물의 가임 상태를 모니터하는 방법을 제공한다.

본 발명의 중요한 면은 현 주기의 제1일 내지 제7일까지를 포함하는 간격 전체에 걸친 날들 동안에 1회 이상 동일 개체의 체액 중의 농도를 테스트하여 현 배란 주기에 대한 기준 농도치 또는 시그널을 확정하고, 에스트라디올 또는 그의 대사 물질의 체액중 농도를 테스트하고 상기 테스트 결과를 기준치 또는 시그널과 비교하여 임박한 배란을 의미하는 농도의 상승이 있는지를 확인하는 것을 포함하는, 개별 여성의 현 가임 상태를 모니터하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시태양에서, 본 발명은 임박한 가임기로의 진입을 의미하는 파라미터의 변화를 검출하는 것을 포함하는, 개별 자성 포유동물의 현 배란 상태를 모니터하는 방법을 제공하고, 이는 동일한 개체의 이전 주기들에서 얻은 지식에 기초하여 실제 배란이 일어날 것으로 예상되는 현 주기 중의 날짜보다 2일 이상, 바람직하게는 3일 이상 전에 예상되는 파라미터 변화가 검출되지 않은 경우 가임기의 개시가 선언되는 것을 특징으로 한다. 배란일을 예측하기 위하여, 하기와 같은 ″평균 배란일″방법이 사용될 수 있다. 가임기의 페일-세이프 선언은 하기 임의의 주기 모니터 기술과 결합함으로써 유리할 수 있다.

보다 구체적으로는, 본 발명은 에스트라디올 또는 그의 대사물질의 체액중 농도를 테스트하고, 상기 테스트 결과를 기준치 또는 시그널과 비교하여 임박한 배란을 의미하는 농도의 상승이 있는지를 확인하는 것을 포함하는 개별 여성의 현 가임 상태를 모니터하는 방법을 제공하며, 여기서 현 주기의 제4일 내지 제7일까지를 포함하는 간격 전체에 걸친 날들 동안, 바람직하게는 제5일 및(또는) 제6일에 1회 이상 동일한 개체의 체액중 농도를 테스트하여 현 주기에 대한 기준치 또는 시그널을 확정하고, 현 주기의 제9일에 테스트를 재개하여 그 후 적어도 유의적인 농도 상승이 검출될 때까지 적어도 매일 계속하고, 유의적인 농도 상승이 검출된 날짜로부터 시작하여 그 직후 12일 이상 동안, 또는 주기 종료의 증거(예를 들면, 월경의 개시)가 얻어질 때까지 중 보다 빨리 일어나는 것까지의 기간 동안 현 주기의 상태가 ″가임″인 것으로 선언된다. 이 방법의 임의적인 개선으로서, 제15일에 또는 그 이전에 유의적인 농도 상승이 검출되지 않는 경우, 주기는 제15일 직후의 14일 이상, 바람직하게는 15일 이상 동안 지속되는 기간 동안 또는 주기 종료의 증거가 얻어질 때까지 중 더 빨리 일어나는 경우까지 ″가임″으로 선언된다.

본 발명의 다른 중요한 면은 a) 현 주기의 제4일 내지 제7일까지를 포함하는 간격 전체에 걸친 날들 동안, 바람직하게는 제5일 및(또는) 제6일에 1회 이상 여성 파트너 중의 에스트라디올 또는 그의 대사물질의 뇨중 농도를 테스트하여 현 주기에 대한 기준치 또는 시그널을 확정하고, b) 현 주기의 제9일에 테스트를 시작하여 그 후 현 주기의 제15일(바람직하게는 제14일)까지 계속하여 적어도 매일 뇨 농도를 다시 테스트하고, c) 유의적인 뇨 농도 상승이 검출된 날짜 직후의 12일 이상 동안 지속되는 기간 동안 예방하지 않은 성관계를 피하거나, 또는 제15일(바람직하게는 제14일)까지 상당한 뇨 농도 상승이 검출되지 않은 경우 제15일 직후로부터 14일 이상, 바람직하게는 15일 이상 동안 지속되는 기간 동안에 예방하지 않은 성관계를 피하고, 이때 어느 경우에서든 임의적으로 주기 종료의 증거(예를 들면, 월경의 개시) 사상이 얻어질 때 상기 기간은 보다 빨리 종료되는 것을 포함하는 사람의 피임법이다.

제1 실시태양에서, 본 발명은 배란 전 기간 동안 배란 주기의 상태와 관련하여 중요한 1종 이상의 분석물질의 체액중 농도를 테스트하는 것을 포함하는, 개별 자성 포유동물 개체의 가임 상태를 모니터하는 방법을 제공하고, 이는 월경의 개시로부터 계산하였을 때(제1일은 월경이 처음으로 관찰된 날짜임) 제1일 내지 제7일까지를 포함하는 간격 전체에 걸친 날들 동안에 1회 이상 분석물질에 대한 테스트를 행하여 현 주기에서 상기 분석물질에 대한 기준 농도치 또는 시그널을 확정하고, 그후 주기 동안 배란이 일어나기 쉬운 날짜 전에 1회 이상(일반적으로는 반복해서, 예를 들면, 매일) 테스트를 행하여, 상기의 후반 또는 반복되는 테스트 동안에 얻은 분석물질 농도치 또는 시그널을 기준 농도치 또는 시그널과 비교하여, 임박한 배란을 의미하는 농도 변화가 이전의 테스트 이후 일어나고 있거나 또는 일어났는지 여부를 결정하는 것을 특징으로 한다.

바람직한 실시태양에서, 본 발명은 배란 전 기간 동안 배란 주기의 상태와 관련하여 중요한 1종 이상의 분석물질의 체액중 농도를 테스트하는 것을 포함하는, 개별 자성 포유동물 개체의 가임 상태를 모니터하는 방법을 제공하고, 이는 월경의 개시로부터 계산하였을 때(제1일은 월경이 처음으로 관찰된 날짜임) 제1일 내지 제7일까지를 포함하는 간격 전체에 걸친 날들 동안에 1회 이상 분석물질에 대한 테스트를 행하여 현 주기에서 상기 분석물질에 대한 기준 농도치 또는 시그널을 확정한 다음, 동일한 개별 개체에서 1회 이상의 이전 배란 주기들에 걸쳐 실제 배란이 일어난 평균 수치일보다 5일 이상, 바람직하게는 6일 이상 전에 시작되는 기간 동안에 테스트를 1회 이상(일반적으로는 반복적으로, 예를 들면, 매일) 행하고, 이 기간 동안에 얻은 분석물질의 농도치 또는 시그널을 기준 농도치 또는 시그널과 비교하여 임박한 배란을 의미하는 농도 변화가 이전의 테스트 이후 일어나고 있거나 또는 일어났는지 여부를 결정하는 것을 특징으로 한다. 일반적으로, 반복되는 테스트는 평균 배란일보다 약 9일 더 빨리 시작될 필요가 없다.

바람직하게는, 농도 기준치는 제4일 내지 제7일까지를 포함하는 간격 전체에 걸친 날들 동안에 행한 테스트로부터, 보다 바람직하게는 제5일 및(또는) 제6일에 행한 테스트로부터, 가장 바람직하게는 제6일에 행한 1회의 테스트로부터 확정된다.

분석물질이 에스트라디올 또는 그의 대사물질일 때 특히 적절한 임박한 배란을 의미하는 분석물질 농도의 중요한 변화는 일반적으로, 테스트 농도 [i]에 대한 기준 농도 (r)의 비가 하기 기준을 만족시킬 때 주목될 것이다:

1.5 ≤

≤2.

구체적으로는, 특히 분석물질이 E3G이고, 기준치를 제6일에 확정하였을 때

는 2 이상이다.

농도 데이타를 얻기 위해 선택된 분석 포맷이 경쟁 분석법의 경우에서와 같이 실제 농도와 반비례하는 시그널을 생성시키는 경우, (i)와 (r) 시그널 사이의 관계가 상기에서 주어진 식의 역일 수 있다는 것을 숙련된 독자라면 알 수 있을 것이다.

일반적으로 농도 기준치의 확정과 반복되는 테스트의 개시 사이에는 1일 이상, 보다 일반적으로는 수 일의 어떠한 테스트도 수행할 필요가 없는 갭이 있을 수 있는 것으로 보여진다. 따라서, 이상적인 상황에서는, 사용자가 이들 주기의 초반부에, 예를 들면, 제6일에 1회의 테스트를 행하고, 수일 후에 비교적 짧은 스케줄로 반복되는, 예를 들면, 매일 테스트를 개시하고, 이 반복되는 테스트는 바람직하게는 이 주기에서의 가임기의 종료를 지시하는 것을 포함하여 가임기를 확인하기 위한 충분한 정보가 유도된 후에 종료된다. 전형적으로는, 이러한 테스트는 LH 배설일에 또는 그 후 수일 이내에 종료하여 남은 주기에서는 테스트가 없도록 한다.

편리하게는, 체액은 뇨일 수 있다. 따라서, 매우 적합한 분석물질은 에스트라디올 또는 그의 대사물질, 예를 들면, 에스트론-3-글루쿠로니드이다.

바람직하게는, 본 발명의 한 실시태양에서는, 3회 이상, 보다 바람직하게는 5회 이상의 연속되는 이전의 주기 동안에 모은 데이타로부터 평균 배란일을 유도한다.

이상적으로는, 현 주기를 위하여 간격 시간을 계산하는데 사용된 평균 배란일은 적어도 바로 전 주기 동안에 얻은 데이타로부터 유래된다.

특히 편리한 방법은 현 주기 바로 전의 고정된 수의 연속적인 주기들로 이루어진 ″롤링(rolling)″기준으로부터 얻은 데이타로부터 평균 배란일을 결정하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 이 롤링 기준은 바로 직전의 3 내지 12회의 주기, 보다 바람직하게는 바로 직전의 5 또는 6회의 주기로 이루어진다. 이러한 롤링 기준을 가짐으로써, 관심을 가진 개체의 배란 발생에 있어서의 임의의 점진적인 ″변화 경향(drift)″을 집어내어 다음의 반복되는 테스트 개시일의 위치를 정하는 것을 책임질 수 있다.

본 발명은 시간 간격 동안 테스트를 개시하도록 사용자에게 알리는 지시사항과 함께, 1종 이상의 분석물질의 체액중 농도를 측정하기 위한(상대적 또는 절대적 값으로) 1개 이상의 테스트 장치 및 사용자가 사용자의 1회 이상의 이전의 배란 주기 동안에 실제 배란이 일어났던 수치상의 날짜에 대한 지식으로부터 정확한 테스트 개시일 및(또는) 상기 시간 간격을 유도할 수 있도록 하는 수단을 포함하는 테스트 키트를 포함한다.

비록 상기한 바와 같은 임의의 방법과 결합되어 이점을 제공할 수 있는 본 발명의 다른 독립적인 면은 a) 사용자에게 다수, 바람직하게는 7개 이상이지만 바람직하게는 12개 이하의 일회용 체액 테스트 장치를 제공하고, b) 상기 제공된 테스트 장치 모두가 사용되기 전에 임박한 배란의 지시가 얻어졌는지 여부에 관계없이, 하나의 배란 주기 동안에 소정의 테스트 스케줄에 따라 상기 제공된 테스트 장치를 모두 사용하도록 사용자에게 지시하는 것을 포함한다.

바람직하게는, 제6일에 1회의 테스트를 행하고, 반복되는 테스트 기간 동안에 1일 1회를 기준으로 하여 나머지 모든 테스트 장치를 사용하도록 사용자에게 지시된다.

본 발명은 또한 다수의 일회용 체액 테스트 장치와 함께 상기 테스트 장치를 사용하여 수행된 테스트 결과를 판독하고 해석하는데 사용하기 위한 수단을 포함하는, 상기한 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다.

본 발명은 또한 하나의 배란 주기 과정 동안 상기 함유된 일회용 테스트 장치를 모두 사용하도록 하는 사용자에 대한 지시 사항과 함께 상기한 바와 같은 임의의 방법에 사용하기 위한 일회용 체액 테스트 장치들로 이루어진 보충 팩을 포함한다. 바람직하게는, 상기 팩은 12개 이하의 테스트 장치, 보다 바람직하게는 7개 이상 10개 이하의 장치들을 함유한다.

사용자에게 한 주기 당 수치적으로 작은 단일 뱃치 또는 한 세트의 일회용 테스트 장치를 모두 사용하도록 요구함으로써, 장치 사용자 및 제조업자 모두에게 이점이 있다. ″매달(monyhly)″의 테스트 스케줄이 단순화되기 때문에, 즉 반복되는 테스트를 언제 중지해야 하는지 또는 보다 이른 주기로부터 남겨져 넘어온 테스트 장치들을 후속되는 주기 동안에 다 사용해야 하는지에 대한 결정을 내릴 필요가 없기 때문에 사용자에게는 유리하다. 제조업자의 경우에는, 각 주기에 대한 데이타가 단일 뱃치의 테스트 장치들로부터 유래되고, 따라서 다른 경우에 일어날 수 있는 표준화의 문제점을 제거하고, 테스트 데이타를 해석하는데 필요한 임의의 모니터의 복잡함을 감소시킬 수 있음을 보장한다. 분석의 눈금측정을 확실히 하기 위해 사용자가 해야할 행동은 필요로 하지 않는다. 일회용 테스트 장치들은 포장 조작을 근대적으로 능률화한 표준 ″매달″의 보충 팩으로 제공될 수 있다. ″나머지(leftover)″테스트 장치에 대한 문제점이 제거되었기 때문에, 소비자의 문의사항에 대한 한 가능한 원인도 또한 제거된다.

본 발명의 방법의 이점은 배란 주기의 효과적인 모니터를 단지 체액 분석물질 농도의 측정으로부터 유도한 데이타를 사용하여 달성할 수 있다는 것이다. 이 데이타를 다른 파라미터와 합할 필요가 없다. 특히, 이 데이타에 통상적인 기초 체온 측정치를 보충할 필요가 없다.

현 주기 초반부의 데이타로부터 얻은 농도 기준치를 채택함으로써, 본 발명의 방법은 교정할 필요가 없고, 기저선 기준이 테스트를 받는 개체에 대하여 개인적이라는 것을 확실하게 한다. 이는 나날의 측정에 기초한 이전에 제시된 방법들과 비교해 볼 때, 유의적인 배란 전 농도 변화를 보다 분명하게 나타내게 한다.

분석물질이 시험의 개시일(본 명세서에서 정해지는 바와 같음)과 현 주기 중 실제 배란일 이전의 안전한 시간 사이의 시간 간격 내에 검출가능한 농도 변화를 나타내는 한, 임박한 배란의 경고를 제공하기 위해 선택된 분석물질은 본 발명에 있어서 중요하지 않다.

본 발명은 실제 배란일보다 2일 이상 및 보다 바람직하게는 3일 이상 전에 일어나는 주기의 배란 전 시기 동안에 검출가능한 변화를 나타내고, 배란 주기의 상태와 관련하여 중요한 체액 분석물질의 측정을 포함하여 개별 여성 개체의 현 배란 주기의 상태를 모니터하는 임의의 방법에 적용될 수 있다.

하기의 설명은 단지 실시예로서 뇨 호르몬 E3G, 황체화 호르몬(LH), 및 프레그난디올-3-글루쿠로니드(P3G)와 관련하여 제공되지만, 본 발명의 원리는 다른 생화학적 마커, 예를 들면, 혈액 또는 타액에서 발견되는 호르몬 에스트라디올 및 프로게스테론과 관련하여서도 사용될 수 있다는 것을 쉽게 알 수 있을 것이다. 본 발명의 방법은 여성이 알고 있는, 또는 쉽게 알 수 있도록 할 수 있는 본인의 가임 정도의 기타 생리학적 신호, 예를 들면, 다른 체액 중의 마커를 관찰하는 것과 함께 사용될 수 있다.

배란일은 공지되어 있는 임의의 화학적 또는 생리학적 파라미터에 의해 결정될 수 있지만, 바람직한 방법은 LH의 수준을 측정하는 것에 의한 것이다. 일단 LH 배설이 검출되면, 배란이 임박하다고 말해질 수 있다. 또한, 배란이 일어난 주기 중의 날짜는 앞으로의 참고를 위해 주목될 수 있다. LH 배설이 검출되고, 따라서 배란일이 정확하게 지적된 경우, 개체는 4일 후부터(배란 후 3일째)는 더이상 가임 상태가 아닐 것이라는 것을 매우 높은 정도의 확신으로 사용자에게 지시될 수 있다. 실용적인 목적으로, 20 mIU/ml의 뇨 LH 농도는 사실상 모든 환경 하에서 LH 배설을 의미하는 보편적인 역가로서 간주될 수 있다.

″LH 배설″이란 표현은 본 명세서에서 배란이 있기 전에 나타나는 LH 농도의 극적인 상승을 의미하는 것으로 사용된다. 당업계에서는, ″LHmax″, 즉 LH의 피크 농도라고도 언급한다. 대다수의 개인들 중에는 주기를 하루하루의 기준으로 모니터할 때 실제적으로 동시성이 있다. 그러나, 몇몇 개인, 집단의 약 20%의 경우에는, 주요 농도 상승 다음 날까지 LH의 실제 피크 농도가 관찰되지 않는다. 본 발명을 위해서 본 발명자들은 현저한 상승을 중요한 파라미터로서 사용하는 것으로 선호한다.

별법으로, 또는 추가로, 현 주기에서 에스트라디올(또는 그의 대사물질) 농도의 지식에 기초하여 가임기의 종료가 선언될 수 있다. 편리하게는, 이것은 피크 농도치 다음의 예정된 날에 선언될 수 있다. 뇨 E3G의 피크 농도는 예를 들면, LH 배설보다 덜 용이하게 검출할 수 있는 사상이기 때문에, E3G ″피크″는 예를 들면 관계식

＞2.5, 바람직하게는 ≥에 의해 결정되는, 역가치를 참고로 하여 정의될 수 있고, ″피크″는 현 주기에서 채택된 테스트 양생법 동안에 이 관계식을 처음으로 만족하는 날에 일어난 것으로 간주된다. E3G 시그널이 실제 농도와 반비례하는 경우, 역의 관계식이 적용될 것이다. 몇몇 경우에 이것은 임박한 배란을 의미하는 중요한 E3G 상승이 검출될 때와 동일한 날일 수 있다. E3G ″피크″가 검출되었을 때, 그 후 6일째, 또는 보다 안전하게는 제7일 또는 제8일째에 가임기가 종료된 것으로 간주될 수 있다. 본 실시태양에서, 본 발명은 에스트라디올/대사물질

분석으로부터 유래된 데이타만에 기초하여 현 주기 중에서의 가임기를 모니터하는 방법이라는 선택적 사항을 제공한다. 페일-세이프 방법을 위해서, 이전의 주기에서의 배란에 대한 지식에 기초하여, E3G 피크는 전형적으로는 실제 배란에 약 1일 앞서 일어나기 때문에 이를 사용할 수 있다.

가임기의 종료를 예측하는 다른 방법(비록 배란일을 정확하게 예측하지는 않더라도)은 뇨 호르몬 P3G이 수준을 측정하는 것이다. P3G는 황체기가 시작할 때까지는 뇨 중에서 비교적 낮은 수준을 갖고, 황체기의 시작 지점에서 그의 수준은 꽤 날카롭게 상승한다. 그러므로, 일단 상승된 수준의 P3G가 검출되면, 주기의 황체기, 즉, 불임 말단기가 개시되었음을 사용자에게 알릴 수 있다. 상승된 수준의 뇨 P3G는 현 주기 및(또는) 1개 이상의 이전 주기 증에 얻은 데이터에 기초할 수 있다. 예를 들면, 검출된 P3G의 수준이 동일한 월경 주기에서 기록된 4번의 이전의 P3G 수준의 합계보다 클 때, 또는 3500 ng/ml보다 클 때 중, 이들 2가지 역가 중에서 더 낮거나 또는 먼저 달성될 때 ″상승된″P3G 수준으로 기록될 수 있다. 일단 ″상승된″P3G 수준이 기록되면, 그 주기의 나머지 기간 동안 그녀가 불임이라는 것을 개체에게 알릴 수 있다.

필요에 따라, LH 또는 P3G의 검출은 주기가 종료될 때까지 개체가 더이상 가임 상태이지 않다는 것을 의미하는 계기로서 사용할 수 있는데, 이 때 한 호르몬은 다른 호르몬에 대한 ″보조(back up)″로서 작용한다. 그러나, LH의 검출이 P3G의 사용시 보다 정확한 배란일의 결정을 보다 정확하게 할 수 있기 때문에 배란이 일어났는지 또는 일어나려고 하는지에 대한 주 지시제로서 LH의 검출을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 적합한 뇨 호르몬 대사물질과 같은 체액 분석물질을 검출하는 방법은 당업계의 통상의 숙련인에게 공지되어 있다. 바람직한 실시태양에서, 분석물질은 영국 특허 제GB 2204398호 및 유럽 특허 출원 공개 번호 제EP-A-383619호에 기재되어 있는 분석 방법 및 장치에 의해 검출된다.

본 발명의 방법이 뇨 성분의 측정에 의존하는 경우, 이 방법은 뇨 시료 상에서 행해져야 한다. 뇨 성분이 측정될 수 있도록 하는 각종의 면역분석 기술이 이용 가능하다. 광범위의 각종 고체상 테스트 장치, 예를 들면, 딥스틱(dipsticks) 및 크로마토그래피 스트립이 문헌에 기재되어 있으며, 뇨 분석물질을 측정하는 용도로 용이하게 사용될 수 있다. 장치는 적어도 역가 밴드 중에서 분석물질, 예를 들면, E3G의 상대적 수준을 나타낼 수 있어야 한다. 가정용으로 용이하게 채택될 수 있는 간단한 분석 기술의 예는 예를 들면, 유럽 특허 출원 공개 번호 제EP-A-225054호, 동 제EP-A-183442호, 동 제EP-A-186799호 및 동 제EP-A-291194호에 기재되어 있다. 단지 뇨와 접촉시키기만 하면 되고, 분석 결과를 반정량적인 형태로, 예를 들면, 보다 높은 뇨의 분석물질 농도에서 점차 양성이 되는 스트립 상의 일련의 테스트 대역에 의해 제공하는, 제EP-A-291194호에 기재되어 있는 바와 같은 일회용 분석 스트립을 사용할 수 있다. 1개의 스트립보다 오히려 상이한 분석물질 역가에서 반응하는 다수의 스트립을 사용할 수 있다. 별법으로는, 가시적으로 판독할 수 있는 정량적인 분석은 예를 들면, 효소 표지시킨 분석을 사용하여 가시성의 진행, 예를 들면, 착색되거나, 영역화되거나 또는 표면상으로 ″프론트″되는(예를 들면, 방사상 분산) 것에 기초할 수 있다.

본 발명의 보다 상세한 실시태양에서, 예를 들면, 분석 스트립으로부터의 형광 또는 형광에 의한 흡수도를 측정함으로써 뇨 분석의 결과를 판독하는 수단을 포함시킨 기록 장치가 제공된다. 이것은 분석물질 농도를 보다 정확한 수치적인 표시로 제공할 수 있도록 하고, 또한 방법의 정확도를 향상시킨다.

2종 이상의 분석물질을 동시에 측정하는 본 발명의 실시태양에서, 이러한 측정은 경우에 따라 1개의 체액 테스트 장치, 예를 들면, 상이한 분석물질의 수준을 독립적으로 검출할 수 있는 1개의 스트립 또는 다수의 분석 스트립을 포함시킨 장치를 사용하여 수행될 수 있다.

[바람직한 분석 포맷의 일반적인 설명]

한 실시태양에서, 본 발명의 한 측면은 구체적으로 합텐과 같은 1가 분석물질의 측정을 위한 스트립-포맷 분석에 관한 것이다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 구체적으로 2개 이상의 분석물질을 동일한 시료 중에서 동시에 측정하는 개선된 분석법에 관한 것이다.

분석에서 시료 액체 중 단지 1개의 분석물질의 존재 및(또는) 양을 검출하고자 할 때, 이러한 결과를 달성하고 또한 시료 중에 존재할 수 있는 다른 성분들의 효과를 제거시키는 분석 조건을 구성하는 것은 비교적 쉽다. 그러나, 동일한 시료 액체 중에서 1개 이상의 상이한 분석물질을 결정하기 위하여 1개의 분석 장치를 사용하고자 할 때 별도의 분석 반응들이 효율적으로 및 효과적으로 진행될 수 있도록 하는 조건들이 ″균형을 이루도록″ 하는 과제가 훨씬 어렵고, 특히 스트립-포맷 분석에서는 더하다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 분석 결과를 나타내기 위하여 입상의 직접적인 표시를 사용하는 1가 분석물질(합텐)에 대한 스트립-포맷 분석법을 제공하는데, 이 분석에서 입상의 표지는 1가 분석물질에 특이적인 항체를 함유하고, 스트립의 검출 대역은 고정화된 분석물질 또는 이들의 동족체를 함유한다. 각각의 표지 입자들은 일정 중복도의 동일한 항체 분자를 갖는다. 시약으로서, 항체 함유 입자는 주어진 배치 이내에서 활성 항체의 부하량이 일정하도록 하기 위하여 제조시(즉, 항체를 입자에 가하는 동안에) 표준화될 수 있다. 검출 대역에서의 분석물질 또는 분석물질 동족체의 농도는 입자 상의 항체의 효과적인 농도(몰 농도)를 초과해야 한다. 입자들의 수가 변화될 수 있기 때문에 반드시 각 입자 상에서 일정한 항체 부하량을 갖도록 할 필요는 없다. 분석에 이용할 수 있는 입자 표지시킨 항체의 양은 기대되는 시료 중의 분석물질 농도에 대해 초과해야 한다. 시료 액체 중의 유리 분석 물질의 존재가 상당한 수준의 입자 상의 항체와 유리 분석물질의 결합을 야기시키고, 따라서 검출 대역 중에서 고정화된 분석물질/동족체와 입자 표지 사이의 가능한 결합을 상당히 억제시키도록 실험에 의해 이들 수준을 조절할 수 있다. 분석 이면의 원리는, 평균 입자 상에는 검출 대역에서 입자의 결합을 보장하는 충분한 수의 활성 항체 분자들이 있지만, 그럼에도 불구하고 시료 중에서의 분석물질의 존재는 이 결합에 대하여 제한하는 효과를 갖는다는 것이다. 따라서, 입자들이 검출 대역 중에서 결합되게 되는 정도는 시료 액체 중의 분석물질의 농도에 반비례한다. 스트립-포맷 분석에서, 입자 표지시킨 항체를 검출 대역으로부터 상류에 위치시켜 가해진 액체 시료가 입자 표지시킨 물질을 만나게 되고 이를 검출 대역으로 운반시킨다. 이러한 분석 구성에서는 유리 분석물질과 입자 표지시킨 항체 사이의 잠재적인 반응이 적어도 실질적으로는 이들 시약이 검출 대역에 도달하기 전에 완료될 수 있도록 할 필요가 있다. 그러므로, 검출 대역 중에서 고정화된 분석물질/동족체와 결합하는 입자들의 정도는 입자상에 남아있는 착화되지 않은 잔류 항체에 의존한다. 입자들이 이 대역을 지나갈 때 입자들의 효율적인 포착을 촉진시키기 위하여 검출 대역 중의 고정화된 분석물질/동족체의 농도가 높도록 할 필요가 있다. 시료 액체 중에서 유리 분석물질에 대한 입자 표지시킨 항체의 이전 결합의 효율을 향상시키기 위하여, 입자상의 항체가 분석물질에 대한 매우 높은 친화성을 갖도록 하는 것이 매우 바람직하다. 이 친화성은 바람직하게는 약 10⁹리터/몰 이상, 보다 바람직하게는 약 10¹⁰리터/몰 이상이다. 이러한 고친화성 항체의 사용은 입자에 의한 유리 분석 물질의 효율적인 포착을 가능하게 하고, 게다가 분석 조건 하에서 일단 분석물질이 입자상의 항체와 결합하게 되면, 입자들이 검출 대역을 통과할 때 유리되거나 또는 고정화된 분석물질/동족체 분자와 상호교환되기 매우 어렵도록 할 수 있다.

상기한 바와 같은 본 발명의 일반적인 원리는 또한 2종 이상의 분석물질을 측정하고 이들 중 적어도 1종이 1가인 분석에도 적용된다.

한 실시태양에서, 본 발명은 a) i) 제1 분석물질에 대한 특이성 결합제 또는 상기 제1 분석물질을 포함하는 샌드위치-포맷 복합체를 포획할 수 있는 특이성 결합제인 고정화된 포획제를 함유하는 하나 이상의 검출 대역, 및 ii) 합텐 또는 그의 동족체인 고정화된 포획제를 함유하는 하나 이상의 다른 검출 대역으로 이루어지고, 상기 스트립에 시료 액체가 가해지는 위치의 하류에 위치하는 상기 스트립상의, 2개 이상의 공간적으로 분리되어 있는 검출 대역(측정하고자 하는 분석물질 1종 당 1개 이상), 및 시료 액체가 이동할 수 있는 다공성 물질로 된 스트립을 포함하는 장치를 제공하는 단계, b) i) 상기 제1 분석물질에 대해 특이적이거나, 상기 제1 분석물질과의 샌드위치-포맷 반응에 참여할 수 있는 또다른 특이성 결합제에 대해 특이적인 결합제를 함유하는 하나 이상의 입자군, ii) 상기 합텐에 대해 특이적인 결합제를 함유하는 하나 이상의 다른 입자군으로 이루어지는, 시료 액체와 함께 상기 스트립을 통해 이동할 수 있는 2개 이상의 입자군을 제공하는 단계, 및 c) 상기 시료 액체 중에 상기 입자군이 현탁되도록 하고, 상기 시료 액체와 함께 상기 스트립을 통해 이동시키며, 상기 시료 액체 중에 상기 제1 분석물질이 존재하는 경우 그 농도에 비례하는 양으로 상기 하나 이상의 검출 대역에서 입자의 결합이 일어나고, 상기 시료 액체 중에 상기 제2 분석물질이 존재하는 경우 그 농도에 비례하는 양으로 상기 하나 이상의 다른 검출 대역에서 입자들의 결합의 감소가 일어나며, 고정화된 제2 분석물질을 함유하는 검출 대역은 상기 제1 분석물질과 관련된 검출 대역의 하류에 위치하는 것을 특징으로 하는, 하나의 시료 액체중에 존재하는, 분석물질 상의 상이한 에피토프에 대하여 2개의 특이적 결합제가 관여하는 샌드위치-포맷 결합 반응에 의해 측정될 수 있는 하나 이상의 제1 분석 물질과, 하나 이상의 다른 분석물질인 제2 분석물질(샌드위치-포맷 결합 반웅에 의해 용이하게 측정될 수 없음)을 포함하는 2종 이상의 분석물질을 측정하는 방법을 제공한다.

제1 분석물질의 한 예는 황체화 호르몬(LH)이다. 제2 분석물질의 예는 에스트라디을 또는 그의 대사물질, 예를 들면, 에스트론-3-글루쿠로니드(E3G)이다.

바람직하게는, 입자들은 라텍스 입자들이고, 이들은 착색될 수 있다.

가장 바람직하게는 항합텐 특이적 결합제의 친화성은 약 10⁹리터/몰 이상, 바람직하게는 약 10¹⁰리터/몰 이상이다.

바람직하게는 상기 각 검출 대역에서의 입자 결합 정도는 상기 스트립 두께를 지나 전달될 때 전자기 방사선, 예를 들면, 빛의 흡광도를 측정함으로써 측정된다.

또한, 본 발명은 a) 시료 액체가 이동할 수 있는 다공성 물질로 된 스트립, b) i) 제1 분석물질에 대한 특이적 결합제 또는 상기 제1 분석물질을 포함하는 샌드위치-포맷 복합체를 포획할 수 있는 특이적 결합제인 고정화된 포획제를 함유하는 하나 이상의 검출 대역, 및 ii) 제2 분석물질인 고정화된 포획제를 함유하는 하나 이상의 다른 검출 대역으로 이루어지는, 상기 스트립에 시료 액체가 가해지는 위치의 하류에 위치하는 상기 스트립 상의 2개 이상의 검출 대역(측정하고자 하는 분석물질 1종 당 1개 이상), 및 c) i) 상기 제1 분석물질에 대해 특이적이거나, 또는 장치 중에 존재하는 다른 특이적 결합제에 대해 특이적이며 상기 제1 분석물질과의 샌드위치-포맷 반응에 참여할 수 있는 결합제를 함유하는 하나 이상의 입자군, ii) 상기 제1 분석물질에 대해 특이적인 결합제를 함유하는 하나 이상의 다른 입자군으로 이루어지는, 상기 시료 액체와 함께 상기 스트립을 통해 이동할 수 있고 상기 검출 대역의 상류에 위치하는 2개 이상의 입자군으로 이루어지며, 상기 시료 액체 중에 상기 제1 분석물질이 존재하는 경우 그 농도에 비례하는 양으로 상기 하나 이상의 검출 대역에서 입자의 결합이 일어나고, 상기 시료 액체 중에 상기 제2 분석물질이 존재하는 경우 그 농도에 비례하는 양으로 상기 하나 이상의 다른 검출 대역에서 입자들의 결합의 감소가 일어나며, 고정화된 제2 분석물질을 함유하는 검출 대역은 상기 제1 분석물질과 관련된 검출 대역의 하류에 위치하는 것을 특징으로 하는, 하나의 시료 액체중에 존재하는, 분석물질 상의 상이한 에피토프에 대하여 2개의 특이적 결합제가 관여하는 샌드위치-포맷 결합 반응에 의해 측정될 수 있는 하나 이상의 제1 분석 물질과, 하나 이상의 다른 분석물질인 제2 분석물질(샌드위치-포맷 결합 반응에 의해 용이하게 측정될 수 없음)을 포함하는 2종 이상의 분석물질을 측정하는데 사용하기 위한 분석 장치를 제공한다.

바람직하게는 스트립 물질은 그의 두께 전체적으로 적어도 반투명이다. 이상적인 스트립 물질은 니트로셀룰로오스이다.

합텐에 대한 분석은, 시료 중의 분석물질과 분석 시약으로서 제공된 분석물질(이 경우 스트립 상에 고정화된 분석물질/동족체) 사이에 자유로운 상호교환의 가능성이 있는 경쟁 반응이 아니기 때문에, 분석 과정 동안 입자들이 스트립 상의 관련 검출 대역과 만나기 전에 시료 중의 분석물질이 항체 함유 입자들과 결합하게 되도록 충분한 기회를 제공할 필요가 있다. 이를 보장하기 위하여, 입자상 시약과 시료 사이에 비교적 긴 접촉 시간을 두는 것이 바람직하다. 따라서, 허용되는 분석 장치의 물리학적 형태에 대한 한계 내에서, 고정화된 분석물질/동족체를 함유하는 검출 대역은 입자 표지시킨 시약원으로부터 가능한 한 하류에 있어야 한다. 특히, 분석 장치에서 동일 시료 액체 중의 2종 이상의 분석물질을 샌드위치-포맷 반응에 의해 측정하고자 하는 경우, 합텐에 대한 검출 대역은 이상적으로는 샌드위치-포맷 분석에 관여하는 검출 대역 또는 대역 하류에 있어야 한다.

그러므로, 본 발명의 특정 실시태양은 2개의 분석 결과가 스트립 상의 공간적으로 분리되어 있는 검출 대역들 중에서 검출되고, E3G 대역이 시료 액체 첨가 부위에 대해 LH 검출 대역 하류에 있는, 적용된 뇨 사료 중 LH 및 E3G를 측정하기 위한 2가지 분석물질 스트립 포맷 분석법이다.

가해진 시료와 같은 액체가 확산 또는 모세관 현상에 의해 이동하여 1개 이상의 분석 시약들이 스트립 중의 작은 검출 대역으로 이동할 수 있는 다공성 물질로 된 스트립을 포함하는 분석 장치는 현재 고체상 샌드위치 분석에 의해 검출될 수 있는 분석물질의 정성적 및 반정량적인 분석에 널리 사용되고 있다. 직접적인 표지, 예를 들면, 금 졸 및 착색된 라텍스 입자들이 사용될 때, 이러한 분석법은 사람의 눈으로 용이하게 판독할 수 있는 형태로 결과를 나타낼 수 있다. 결과는 다공성 담체 물질의 비교적 작은 영역 중에서 검출가능한 물질을 농축시킴으로써 수행된다.

한 실시태양에서, 본 발명은 테스트를 받는 분석물질에 대해 특이적인 다수의 활성 결합 부위를 갖는 표지된(labelled) 시약을 검출 대역 중에서 결합시킴으로써 분석 결과를 나타내는 정량적인 스트립-포맷 분석법을 제공한다. 표지는 다공성 스트립 물질을 통한 이동을 가능하게 하도록 충분히 작지만, 표지시킨 물질이 검출 대역 중에서 농축될 때 검출가능한 최종 결과를 생성할 수 있을 정도로 충분히 큰 크기를 갖는 검출가능한 마이크로 입자, 예를 들면, (착색된) 라텍스 입자, 금속(예를 들면, 금) 졸, 염료 졸 또는 비금속 원소(예를 들면, 탄소, 셀레늄) 입자이다. 스트립 포맷 샌드위치 분석법에 이미 사용되고 있는 입자상 표지 형태가 이상적이다.

본 발명에 따른 대표적인 분석법에서, 표지된 시약 중의 다수의 활성 특이적 결합 부위는 각 표지 입자에 부착된 일정한 중복도의 동일한 항체, 바람직하게는 모노특이적(예를 들면, 모노클론) 항체를 가짐으로써 제공된다.

예상과는 달리, 본 발명자들은 특히 합텐 분석에서 다수의 동일한 활성 분석 물질 특이적 결합 부위를 갖는 입자상 표지의 사용은 유용한 감도의 증가를 생성하는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 표지 입자 상의 과량의 결합 부위가 합텐 함유 검출 대역에서의 입자들의 효과적인 결합을 가능하게 하는 것이라 생각한다. 그러나, 평면상의 검출 대역 표면 및 다소 구형의 표지 입자로서 가시화될 수 있는 시스템의 기하형태 때문에, 단지 비교적 소량의 시료 중의 합텐 분석물질과 표지 입자의 곡선을 이룬 표면과의 이전의 결합은 상기 결합에 영향을 주고 검출가능한 효과를 일으키기에 충분한 정도로 검출 대역내 표지 입자 결합의 억제를 야기시킨다.

본 발명자들은 일단 분석물질 분자가 표지 입자와 특이적으로 결합되면, 검출 대역에서 검출가능한 분석 결과를 형성시키는 분석 프로토콜 중 나머지 부분 동안 그렇게 결합된 상태로 있는 것이 매우 바람직하다고 믿는다. 이를 달성하기 위한 하나의 방법은 분석물질에 대한 매우 높은 친화성을 갖는 표지된 시약 내에 특이적 결합제를 사용하는 것이다. 현재, 10⁸의 분석물질-친화성을 갖는 모노클론 항체를 사용하는 것이 통상적이다. 본 발명자들은 스트립-포맷 합텐 분석에서 약 10⁹리터/몰 이상, 보다 바람직하게는 약 10¹⁰리터/몰 이상의 분석물질-친화성을 갖는, 표지된 특이적 결합제를 사용하는 것이 유리하다는 것을 알게 되었다. 용액 중의 친화성을 측정하는 좋은 방법은 프리게(Friguet) 등의 문헌 [J. Immunol Methods, Vol 77 (1985) 305-319페이지]에 기재되어 있다. 이러한 높은 친화성을 갖는 모노클론 항체는 종래의 방식으로 생성시키고, 통상적인 선별 과정에 의해 동정된다. 비록 용액 중에서 높은 친화성을 나타내는 항체를 사용하는 것이 바람직하지만, 이것이 본 발명의 이러한 측면을 달성하는 유일한 방법은 아니다. 용액 중에서 비교적 낮은 친화성을 나타내는 항체는 고체상에 고정화시켰을 때 그의 효과적인 특성으로 형질전환될 수 있다는 것이 때때로 관찰된다.

본 발명의 중요한 실시태양은 사람의 체액 분석물질, 특히 합텐에 대한 정량적인 스트립-포맷 분석법이다. 구체적인 예는 에스트라디올 또는 그의 대사물질, 예를 들면, 에스트론-3-글루쿠로니드(E3G)에 대한 분석이다. 본 발명의 특히 중요한 실시태양은 5 내지 60 ng/ml 뇨 범위의 농도에 걸쳐 E3G를 정량적으로 측정할 수 있는 뇨의 E3G에 대한 스트립-포맷 분석이다. 이러한 분석은 사용자에게 배란 주기의 가임 상태, 상기 상태의 유용한 지시제로서 인식되는 에스트라디올 또는 그의 대사물질의 체액중 농도에 대한 인식을 제공하고자 하는 방법에 사용하기에 특히 적합하다.

필요에 따라, 상기한 바와 같은 본 발명에 따른 분석 장치는 적절한 경우 종래의 샌드위치 분석 기술을 사용함으로써, 동일한 시료 중에서 다른 분석물질을 측정하는 능력을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 한 실시태양은 상기한 바와 같이 뇨의 E3G의 정량적인 측정과 동시에 샌드위치 분석 방법에 의한 뇨의 황체화 호르몬(LH)의 정량적인 측정을 제공할 수 있고, E3G 및 LH 결과들이 2개의 별개의 검출 대역에 나타나는 스트립-포맷 분석 장치이다. 편리하게는, 이러한 혼합 분석법에서 숙련된 독자들은 물론, 통상적으로 2 개의 표지 입자군이 요구되고, 이들 중 하나는 E3G에 대한 다수의 결합 부위를 갖고, 나머지는 LH에 대한 특이적 결합 물질을 갖는 것을 알 수 있겠지만, 상기 표지는 각 분석에 대해 동일할 수 있다. E3G 검출 대역은 고정화된 E3G 또는 그의 동족체를 함유하게 되고, LH 검출 대역은 항LH 항체와 같은 고정화된 특이적 결합 물질을 함유할 것이다.

[바람직한 분석 결과 판독 시스템의 일반적인 설명]

본 발명의 한 면은 분석 결과를 판독하기 위한 장치 및 판독 장치와 함께 사용하기 위한 분석 장치에 관한 것이다.

임신 테스트와 같은 가정용 분석 장치는 이제 잘 확립되어 있다. 사용자에게 단지 ″예/아니오″의 결과만 제공하면 되는 임신 테스트의 경우, 이제 분석 결과를 임의의 보조적인 장치를 필요로 하지 않고서 육안으로 쉽게 판독될 수 있도록 하는 기술을 이용할 수 있다.

가정용 분석은 주로 개인의 건강, 일반적인 행복 또는 생활방식을 촉진시키기 위한 목적으로 인체내 생리학적인 변화를 검출하기 위한 것이다. 소비자들은 점점 더 건강에 관심을 갖게 되고, 그 또는 그녀의 신체 기능을 모니터하는 소비자들의 능력도 향상되고 있다. 몇몇 경우, 이것은 개개의 소비자와 의학 전문가(GP) 사이의 상호작용을 용이하게 할 수 있다.

현재 단지 복잡한 연구실 기술을 사용하여 수행될 수 있는 인체내 생리학적 변화를 나타내는 많은 분석법이 있다. 테스트를 받는 개인에 관한 유용한 정보를 제공하기 위하여 이러한 분석법은 일반적으로 정확한 수치 단위로, 예를 들면, 체액 중의 특정 분석물질의 농도로 결과를 나타낼 필요가 있다.

따라서, 시료 테스트의 편리함과 함께 분석 결과의 간단하고 경제적인 수치적인 결정법을 조합한, 특히 가정에서 체액 시료를 테스트하는데 사용할 수 있는 분석 시스템이 필요하다.

광학 장치를 사용하여 분석 결과를 판독하는 것을 제시한 많은 분석 장치들이 기술 문헌에 기재되어 있다. 형광 발광 또는 빛 반사를 사용하는 장치가 종종 제시되고 있다. 이러한 기술들은 주로 복잡한 연구실에서 사용하기에 적절하다. 검출가능한 시그널 농축 대역을 갖는 멀티존(multizone) 분석 엘레멘트를 기재하고 있는 유럽 특허 출원 공개 제EP-A2-212599호에서는, 대역 중의 분석 결과를 나타내는 검출가능한 시그널을 그 대역을 통해 전달되는 빛과 같은 전자기 반사에 의해 측정할 수 있다고 제시되어 있다. 유럽 특허 출원 공개 제EP-A2-212599호에는 엘레멘트가 종이 및 니트로셀룰로오스와 같은 다공성 섬유상 물질로부터 제조될 수 있다고 지시하고 있다. 그러나, 전달된 빛을 이용하여 정확한 측정이 어떻게 행해질 수 있는지를 나타내는 실제적인 상세한 설명은 제공되어 있지 않다.

본 발명자들은 입사 전자기 방사선이 테스트 대역을 포함하고 이를 지나 연장되는 테스트 스트립 영역을 통하여 균일하게 조사되는 경우 분석 스트립 등의 투과율 판독에 의해 정량적인 정보를 유도해낼 수 있다.

한 실시태양에서, 본 발명은 담체의 한 면 중 적어도 일부분이 대역을 포함하는 전체 영역을 통해 실질적으로 균일한 입사 전자기 방사선에 노광되고, 상기 담체의 대향면으로부터 방출되는 전자기 방사선을 측정하여 분석 결과를 결정하는 것을 특징으로 하는, 두께 전체를 통해 빛과 같은 방사선이 투과가능한 스트립, 시트 또는 층 형태의 담체의 비교적 작은 대역 중에서 검출가능한 물질을 농축시킴으로써 수행되는 분석 결과를 ″판독″하는 방법을 제공한다.

바람직하게는, 입사하는 전자기 방사선은 실질적으로 균일한 세기의 것이다.

이러한 균일성은 예를 들면, 담체의 전체 노광부를 통해 반드시 수직으로 떨어지는 평행한 입사 전자기 방사선을 제공하기 위하여 종래의 초점 맞추기 수단, 예를 들면, 렌즈 및 광 가이드를 사용하여 전자기 방사선의 콜룸메이티드 공급원(columated source)을 제공함으로써 달성될 수 있다.

그러나, 본 발명의 보다 바람직한 실시태양에서, 입사하는 전자기 방사선은 분산되고, 무작위로 산란되는 방식으로 담체의 노광부를 균일하게 둘러싼다.

다른 실시태양에서, 본 발명은 두께를 통과하여 전자기 방사선이 분산적으로 투과가능한 다공성 액체 투과성 담체 스트립 또는 시트를 포함하고, 상기 담체가 케이스 내에 있으며, 이 담체는 검출가능한 물질을 직접적으로 또는 간접적으로 검출 대역 내에 고정화된 결합제와 특이적으로 결합시킴으로써 분석 결과를 나타내는 하나 이상의 검출 대역을 포함하고, 상기 물질의 검출이 상기 전자기 방사선에 대한 반응으로서 일어나고, 상기 케이스가 외부 원으로부터의 전자기 에너지가 장치를 통해 통과될 수 있도록 하는 전자기 방사선 투과 영역을 갖고, 상기 검출 대역이 상기 전자기 방사선 투과 영역들 사이의 전자기 방사선 경로 중에 놓여져 있는 분석 장치를 제공한다.

바람직하게는, 다공성 담체 스트립 또는 시트는 1 mm를 초과하지 않는 두께의 종이, 니트로셀룰로오스 등을 포함한다.

또다른 실시태양에서, 본 발명은 a) 분석 장치가 두께를 통과하여 방사선이 분산적으로 투과가능한 다공성 액체 투과성 담체 스트립 또는 시트를 포함하고, 상기 담체가 바람직하게는 케이스 또는 커버 내에 있으며, 이 담체가 검출가능한 물질을 직접적으로 또는 간접적으로 검출 대역 내에 고정화된 결합제와 특이적으로 결합시킴으로써 분석 결과를 나타내는 하나 이상의 검출 대역을 포함하고, b) 상기 케이스 또는 커버가 존재한다면 외부 원으로부터의 전자기 방사선이 상기 장치를 통해 통과될 수 있도록 하는 전자기 방사선 투과 영역을 갖고, 상기 검출 대역이 이 투과 영역들 사이의 경로 중에 놓여지며, c) 분석 결과 판독기가 상기 장치의 적어도 일부분을 수용하기 위한 수용 수단을 갖고, 상기 부분이 검출 대역을 포함하여 판독 수단에 상기 검출 대역을 제공하고, 상기 판독 수단이 장치가 수용 수단 내로 삽입될 때 전자기 방사선이 상기 장치를 통과할 수 있고, 상기 장치로부터 방출되는 전자기 방사선의 세기가 감지기(들)에 의해 검출될 수 있도록 위치하는 1개 이상의 감지기 및 균일한 방사선원을 포함하는, 분석장치 및 분석 결과 판독기 조합물을 제공한다.

바람직하게는, 상기 수용 수단은 판독기가 장치를 수용할 때 상기 검출 대역(들)이 상기 판독 수단에 대하여 소정의 공간적인 관계를 유지하면서 위치할 수 있도록 하기 위하여 상기 장치 상의 대응하는 연동 수단과 정합될 수 있는 체결 수단을 포함한다.

바람직하게는, 상기 수용 수단은 상기 장치의 수용에 의해 개시되는 작동 수단을 포함하고, 이 작동 수단은 상기 검출 대역(들)의 판독이 개시되도록 한다. 분석 장치에 케이스가 제공되는 경우, 이 장치 케이스가 장치 케이스 내의 검출 대역이 장치 케이스 상의 체결 수단에 대해 소정의 공간적인 관계로 위치하도록 상기 담체와 연결된 대응하는 체결 수단과 정합되는 내부 체결 수단을 포함하는 것이 유리하다. 바람직하게는, 상기 내부 체결 수단은 담체 중의 홀, 요면 등과 정합가능한 핀 등을 포함하고, 상기 검출 대역은 상기 홀 또는 요면에 대해 담체 상의 소정의 위치에 존재하게 된다.

상기 분석 장치의 제조 동안에, 상기 대응하는 체결 수단은 예를 들면, 시약 프린팅 기술에 의해 상기 담체 상에 상기 검출 영역의 정확한 형성을 용이하게 하거나 또는 조절하는데 사용될 수 있다. 또한 별법으로, 상기 케이스 내에서 상기 담체의 정확한 위치 설정은 상기 체결에 의해 용이하게 되거나 또는 조절될 수 있다.

추가의 실시태양에서, 본 발명은 a) 상기 분석 장치의 적어도 상기 검출 대역을 포함하는 일부분을 수용하기 위한 수용 수단, b) i) 전자기 방사선을 균일하게 분산시키는(바람직하게는) 1개 이상의 공급원,및 ii) 상기 전자기 방사선의 세기를 검출할 수 있는 1개 이상의 감지기를 포함하고, 상기 공급원 및 감지기(들)가, 상기 분석 장치의 일부분이 상기 수용 장치 내에 수용될 때 상기 검출 대역이 상기 공급원과 상기 감지기(들) 사이의 경로 중에 배치되도록 위치하는, 수용 수단과 관련된 판독 수단을 포함하는, 두께를 통과하여 전자기 방사선이 투과가능한 다공성 액체 투과성 담체 스트립 또는 시트를 포함하고, 상기 담체가 검출가능한 물질을 직접적 또는 간접적으로 검출 대역 내에 고정화된 결합제와 특이적으로 결합시킴으로써 분석 결과를 나타내는 하나 이상의 검출 대역을 포함하고, 상기 물질의 검출이 상기 전자기 방사선에 대한 반응으로서 일어나는 분석 장치와 함께 사용하기 위한 분석 결과 판독기를 제공한다.

분석 장치/판독기 조합물은 단일 테스트 키트로서 소비자에게 공급될 수 있다. 그러나, 일반적으로 판독기는 소비자가 몇 번이나 사용할 수 있는(또한, 많은 계속적인 분석 결과들이 평가될 수 있도록 하는 전자 메모리/데이타-처리 설비가 제공될 수 있는) 비교적 영구적인 장치인 반면, 테스트 장치는 단지 한번 사용한 후 버려지도록 되어 있다. 따라서, 시험 장치는 판독기와는 별도로, 예를 들면, 멀티-팩(multi-packs)으로 소비자에게 공급될 수 있다.

테스트 장치와 판독기 사이의 정확한 연동을 확실히 하고, 또한 테스트 장치 그 자체 내에서 검출 대역의 위치의 정확한 체결을 확실히 함으로써, 테스트 대역은 테스트 장치가 판독기 내로 삽입될 때마다 일정한 소정의 위치로 판독기에 제공된다. 그러므로, 감지기가 예를 들면, 검출 대역의 정확한 위치가 알려져 있지 않을 경우 요구되는 스캐닝 설비를 포함할 필요가 없기 때문에, 판독기 내의 광학 시스템(광원 및 감지기)의 구성은 가능한 한 간단하게 유지될 수 있다 복잡한 광학 판독 시스템을 필요로 하지 않으므로 판독기/모니터의 비용을 절감할 수 있다. 광학 판독 시스템의 단순화는 또한 판독기/모니터가 가정에서의 편리하고 조심스러운 사용에 도움을 주게 되는 소형의 것이 될 수 있도록 할 수 있다. 물론, 필요에 따라서는 스캐닝 설비를 판독기 내에 포함시킬 수도 있다.

테스트 장치 내에서 검출 대역의 정확한 위치를 확실하게 하는 내부 체결 시스템을 제공하는 추가의 이점은 테스트 장치의 자동화 제조 및 품질 조절이 용이하다는 것이다. 예를 들면, 배란 주기 모니터의 경우 소비자는 매달 수개의 테스트 장치를 사용할 필요가 있기 때문에, 테스트 장치는 저 비용에서 대량으로 제조되어야 할 필요가 있다. 내부 체결 시스템은 자동화 제조 및 높은 생산량을 용이하게 할 수 있다.

원칙적으로는, 임의의 전자기 방사선을 사용하여 본 발명에서의 투과율 측정을 행할 수 있다. 전자기 방사선은 바람직하게는 분산될 수 있는 것이어야 한다.

바람직하게는, 전자기 방사선은 가시 영역 또는 가시 영역 부근의 빛이다. 가시영역 부근의 빛에는 적외선과 자외선이 포함된다. 일반적으로, 분석에서 표지로서 사용된 검출가능한 물질은 예를 들면, 흡수에 의해, 가시 영역 또는 가시 영역 부근의 빛과 상호작용하도록 의도된다. 선택된 전자기 방사선의 파장은 바람직하게는 표지에 의해 강하게 영향을 받는, 예를 들면, 흡수되는 파장 또는 그 부근의 파장이다. 예를 들면, 표지가 강하게 착색된, 즉, 물질이 농축되었을 때 사람의 육안으로 가시적인 물질일 경우, 이상적인 전자기 방사선은 보색 주파장을 갖는 빛이다. 입자상의 직접적인 표지, 예를 들면, 금속(예를 들면, 금) 졸, 비금속 원소(예를 들면, 셀레늄, 탄소) 졸, 염료 졸 및 착색된 라텍스(폴리스티렌) 입자들이 이상적인 예이다. 예를 들면, 청색으로 염색된 라텍스 입자의 경우, 이상적인 전자기 방사선은 청색 입자에 의해 강하게 흡수되는 적색 가시광이다.

본 발명의 바람직한 실시태양에서, 감지기(들)에 도달되는 투과된 전자기 방사선은 분산되어야 한다. 분산은 담체 스트립 또는 시트를 통한 전자기 방사선의 투과 결과로서 일어날 수 있지만, 보다 바람직하게는 에너지를 고도로 분산된 형태로 방출하는 방사선원에 의해 일어난다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상기 공급원은 고도로 분산 방사를 생성시키고, 이 방사가 결과적으로 통과하게 되는 담체 스트립 또는 시트는 비교시 약한 분산제이다.

본 발명에 있어서 분산광 또는 다른 방사선을 사용하는 것의 주요 이점은 분석 결과의 판독이 분석 장치상의 결합 또는 오염 물질에 의해 악영향을 덜 받게 된다. 예를 들면, 방사가 통과해야 하는 영역에서 분석 장치 상의 먼지 또는 긁힌 자국은 분산광보다는 촛점광이 사용되는 경우 특정 결과의 정확도를 크게 방해할 수 있다. 본 발명에 따라 분산광원을 사용함으로써, 분석 장치의 미세한 오염 또는 손상(예를 들면, 표면의 긁힘)에 의해서 분석 결과가 악영향을 받지 않고서, 본질적으로 투명한 분석 장치 중에서 행해진 분석의 결과를 정확하게 해석할 수 있는 분석 결과 판독기를 제공할 수 있다.

본 발명의 바람직한 실시태양에서는 공급원으로부터의 방사선을 펄스시킨다. 검출기들(감지기들)이 단지 펄스된 방사선원을 갖는 상태에서만 작용하도록 검출기들(감지기들)을 동기화(synchronizing)시킴으로써, 외부의 방사, 예를 들면, 주위의 빛에 의해 야기될 수 있는 임의의 배경 간섭을 제거할 수 있다. 분석은 주로 자연광 또는 보다 자주는 인공광의 환경 하에서 수행된다. 인공광은 일반적으로 전기 공급의 교류성에 의해 야기되는 펄스성(전형적으로는 50 내지 100Hz)을 갖는 것이다. 판독기 내에서 분석 장치를 조사하기 위한 펄스된 방사선원을 사용함으로써, 자연광의 침투는 무시할 수 있다. 주된 인공광과는 충분히 상이하도록 펄스 주파수를 선택함으로써 인공광에서 기인한 어떠한 간섭도 역시 피할 수 있다. 바람직하게는, 에너지의 펄스 주파수는 약 1 ㎑ 이상이어야 한다. 이상적인 펄스 주파수는 약 16 ㎑이다. 동기적으로 펄스된 감지를 달성하는데 필요한 전자부품은 당업계의 통상의 숙련인에게 잘 알려져 있다.

펄스된 광을 사용하는 것은, 모니터에 ″빛이 스며들지 않도록(light tight)″할 필요가 없기 때문에 매우 유리하다. 이것은 모니터의 구성을 단순하게 할 뿐만 아니라 모니터가 ″개방″되어 있는 동안에 분석 결과의 판독이 행해질 수 있어서 사용자의 조작을 단순화시킨다.

광원 또는 기타 전자기 방사선원은 전적으로 종래의 성분들을 포함할 수 있다. 이상적인 예는 시판되는 LED′s이고, 바람직하게는 테스트 대역(들) 내에서 농축되는 검출가능 물질에 의해 강하게 흡수되는 적절한 파장의 빛을 제공하도록 선택된다. LED′s로부터의 빛은 분석장치에 도달하기 전에 강한 확산기를 통과해야 한다. 필요에 따라서는, 순서대로 에너지화되는 LED′s의 어레이(array)를 사용할 수 있다.

적합한 분산제는 예를 들면, 플라스틱 물질로부터 제조될 수 있으며 시판되고 있다. 필요에 따라, 분산 물질의 광산란성을 이산화티탄 및 황산바륨과 같은 입상 물질을 포함시킴으로써 형성시킬 수 있다 이상적인 분산 물질은 이산화티탄을 함유하는 폴리에스테르 또는 폴리카르보네이트를 포함한다. 입자상 물질의 양호한 함유율은 약 1 중량% 이상, 바람직하게는 약 2 중량%이다. 분산제를 사용함으로써, 분석 스트립의 모든 관련 영역을 동시에 측정할 수 있고, 공급원으로부터의 광배출량의 차이가 제거된다.

노출 광을 검출하는 감지기(들)는 광전 다이오드, 예를 들면, 규소 광전 다이오드와 같은 종래의 부품일 수 있다.

바람직하게는, 제1 분산제와 동일한 물질로부터 제조될 수 있는 제2 분산제를 감지기(들) 앞에 위치시킨다. 이것은 감지기에 의해 나타내어지는 시계(view)가 판독 헤드 내의 테스트 스트립의 존재 또는 부재에 의해 영향을 받지 않도록 한다. 결과적으로, 모니터는 테스트 스트립 부재하에 눈금측정된 다음 분석 스트립 존재하에 분석 결과를 측정할 수 있다.

본 발명에 따라 균일한 광원을 사용함으로써, 스캐닝 감지기 부재하에서 하나의 스트립과 또다른 스트립의 테스트 대역(들) 위치 변화에 비교적 내성인 테스트 스트립 등을 위한 판독 시스템을 제공할 수 있다. 테스트 대역 위치가 본 명세서에서 기재되는 바와 같이 조절될 수 있을 경우 추가의 이점을 얻을 수 있다.

임신 가능성을 향상시키기 위하여, 사용자가 대략 배란일 하루 전에 날카롭게 피크를 나타내는 황체화 호르몬(LH)의 뇨 농도를 모니터할 수 있도록 한 분석 장치가 이미 시판되고 있다. 매일의 뇨 LH 농도 테스트를 예를 들면, ″딥스틱″ 기술을 사용하여 행하고, 분석 결과는 착색된 말단점, LH 농도에 비례하는 색의 강도에 의해 제공된다. 소비자에게 매일의 결과를 기준과 비교할 수 있도록 색상 차트를 제공함으로써, ″LH 배설″은 눈으로 간단히 검출될 수 있다. 불행하게도, LH 농도의 모니터는 상기 간단한 기술을 사용할 수 있는 반정량적인 데이타에 의존하는 매우 드문 분석예이며, 이는 단지 LH 배설이 상대적인 농도 차원에서 매우 극적인 사상이기 때문에 가능하다. 대부분의 다른 잠재적으로 유용한 분석의 경우, 체액 중의 분석물질의 농도 변화가 훨씬 더 미묘하여 기기 수단에 의해서만 정확하게 검출할 수 있다.

그러므로, 현재 시판되는 정성적인 가정용 테스트법을 정확한 정량적 테스트 분야로까지 확장시킬 필요가 있다. 가정용 임신 테스트 및 배란 예측 테스트에 대한 현재의 소비자 관심의 필연적 확대의 간단한 예는, 단지 임신의 가능성을 향상시키기 위해서 뿐만 아니라 피임의 목적으로 신뢰할 만한 정보를 제공하는 배란 주기의 정확한 모니터로의 확대이다. 이러한 목적으로, 체액을 분석하는 제안들이 제시되어 왔다. 일반적인 주제는 뇨 중의 각종 호르몬 대사물질 수준의 주기적인 변동을 모니터하는 것이다.

본 발명은 임의의 체액 분석물질을 측정하는데, 특히 뇨와 같은 체액 중의 1종 이상의 호르몬 또는 그의 대사물질, 예를 들면, LH 및(또는) 에스트론-3-글루쿠로니드(E3G)의 측정에 의해 사람의 배란 주기를 모니터하는데 사용할 수 있다.

본 발명의 바람직한 면은 가정용 시료 액체 테스트 장치는 뇨와 같은 가해진 시료 액체가 투과할 수 있는 다공성 담체 물질, 예를 들면, 스트립을 포함하는 것이며, 이 때 고정화된 특이적 결합제를 함유하는 담체의 정확하게 정의된 영역(검출 대역), 예를 들면, 좁은 선 또는 작은 점 내에서의 검출가능한 물질의 특이적 결합에 의해 분석 결과가 나타난다. 그러므로, 본 발명은 검출 대역내 국소화된 검출가능한 물질이 간단하고 비용을 절약할 수 있는 방식으로 정확하게 측정될 수 있는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 임신 테스트 및 배란 예측 테스트에서 뇨를 분석하기 위한 가정용 장치는 이제 광범위하게 시판되고 있다. 많은 이러한 장치는 면역 크로마토그래피의 원리에 기초하고, 전형적으로는 예비 투여된 시약을 갖는 다공성 분석 스트립을 함유하는 플라스틱 물질로 구성된 중공 케이스를 포함한다. 장치 내의 시약은 스트립의 비교적 작은 테스트 영역 내에서 농축되었을 때 눈으로 볼 수 있는 염료 졸, 금속(예를 들면, 금) 졸 또는 착색된 라텍스(예를 들면, 폴리스티렌) 미립자와 같은 직접적인 표지로 표지된 1종 이상의 시약을 포함할 수 있다 사용자는 단지 뇨 시료를 케이스의 한 부분에 가하여 분석을 개시하기만 하면 된다. 분석 결과는 사용자가 추가의 작업없이 수 분 이내에 눈으로 볼 수 있게 된다. 이러한 장치들의 예는 유럽 특허 출원 공개 제EP-A-291194호 및 동 제EP-A-383619호에 기재되어 있다. 시료 수집은 예를 들면, 뇨 스트림으로부터 시료 액체를 용이하게 채취할 수 있고, 장치의 한 부분인 흡수성 부재에 의해 편리하게 달성된다. 임의로, 흡수성 부재는 시료 적용을 용이하게 하기 위하여 장치의 케이스로부터 돌출될 수 있다.

본 발명의 다른 실시태양은 a) 본 명세서에서 기재하는 바와 같은 2가지 분석물질 분석 장치를 판독하기 위한 판독 수단, b) 상기 분석 장치의 판독으로부터 상기 2종 이상의 분석물질에 대한 시료 액체 농도치를 측정하기 위한 정보 처리 수단, c) 상기 측정된 농도치 및 이전에 측정된 농도치로부터 테스트를 받는 사람의 현재의 가임 상태에 대한 지시를 유도해 내는 정보 처리 수단 및 메모리 수단, 및 d) 현재의 가임 상태를 전자 장치의 사용자에게 알리기 위한 디스플레이 수단을 포함하는, 사람 배란 주기의 가임 상태를 모니터하고, 장치의 사용자에게 상기 가임 상태에 대한 지시를 제공하기 위한 전자 장치이다 바람직하게는, 상기 장치는 상기 분석 장치를 수용하기 위한 수용 수단을 추가로 포함하며, 이 때 판독 수단은 상기 수용 수단 내에 위치한다. 판독은 상기 수용 수단에 의해 수용되는 동안에 상기 분석 장치를 통한 광학 투과율에 의해 가장 잘 이루어진다. 바람직하게는, 디스플레이 수단은 사용자에게 착색된 시그널을 제공하는 1개 이상의 광원을 포함하며, 가임 상태의 변화는 색상 변화에 의해 나타내어진다.

하기의 본 발명의 상세한 설명으로부터 명백하게 되는 본 발명의 다른 실시 태양은 판독기/분석 장치 조합물의 부품으로서 사용하기 위한 분석 장치, 상기 분석 장치의 제조 방법 및 상기 분석 장치 및 판독기의 사용 방법을 포함한다.

[도면의 간단한 설명]

이제, 단지 실시예로서, 본 발명에 따른 분석 장치 및 판독기를 수반하는 도면을 참고로 하여 설명하고자 한다. 수반되는 도면 중에서,

제1도는 시트 상에 시약 침착 및 시트의 분석 스트립으로의 세분 동안의 다공성 물질의 시트, 예를 들면, 종이의 평면도를 나타낸다.

제2도는 제1도에 나타낸 바와 같이 제조된 분석 스트립을 포함하는 본 발명의 분석 장치의 ″분해도″를 나타낸다.

제3도는 분석 스트립을 통해 투과되는 빛에 의해 작동되는, 본 발명에 따른 모니터의 판독 헤드 내에 위치하는 제2도의 분석 장치의 개략적인 횡단면도를 나타낸다.

제4(a), 4(b) 및 4(c)도는 본 발명에 따른 완전한 모니터의 주요 특징부를 부분적으로 ″분해한″ 형태로 나타낸다. 즉, 제4(a)도는 뚜껑 및 케이스의 상반부이고, 제4(b)도는 판독 헤드를 포함하는 전자 회로판이고, 제4(c)도는 케이스의 하반부 및 관련 전지 용기이다.

제5도는 확대시킨 크기의 제4(b)도에 나타낸 판독 헤드를 나타낸다.

제6도는 바로 아래의 테스트 장치 내로 향하는 제5도의 판독 헤드의 수용 슬롯의 도면을 나타낸다.

제7도는 기록 헤드의 수용 슬롯 내로 삽입되도록 디자인된 테스트 장치의 한 단면의 횡단면도이다.

제8도는 사람의 배란 주기에 적용하였을 때 본 발명에 사용하기 위한 전자 모니터에 요구될 수 있는 기초 작용을 개략적으로 나타낸다.

제9(a)도는 2가지 분석물질 테스트 스트립을 나타낸다.

제9(b)도는 제9(a)도의 테스트 스트립을 포함하는 분석 장치의 길이방향의 횡단면도를 나타낸다.

제9(a)도 및 제9(b)도는 하기 실시예 5에서 설명된다.

[분석 장치/모니터 조합물의 상세한 설명]

제1도를 살펴보면, 다공성 물질, 예를 들면, 니트로셀룰로오스의 시트(100)는 중심축 A-A 및 측면 축 B-B를 따라 절단하여 다수개의 동일한 분석 스트립(101)으로 나누도록 되어 있다.

세분하기 전에 분석 시약의 평행선(102-107)을 시트(100) 상에 위치시킨다. 단지 예시를 위하여 시약은 선(102 및 107)에는 제1 고정화된 항체가 있고, 선(103 및 106)에는 상이한 제2 고정화된 항체가 있다고 본다. 시약 침착은 컴퓨터 제어되는 ″x-y″ 플롯팅 메카니즘(나타나 있지 않음) 상에서 조작되고 계량된 가요성 튜브(109)를 통해 적절한 완충 시약 용액이 공급되는 ″펜″(108) 등에 의할 수 있다. 시트(100) 물질이 니트로셀룰로오스인 경우, 항체 및 항원과 같은 시약은 니트로셀룰로오스 상으로의 단순한 직접 도포에 이어서, 시트 물질을 예를 들면, 알부멘 또는 폴리비닐 알콜로 블록킹시킴으로써 고정화될 수 있다. 시약 침착 및 블록킹 후, 이동가능한 표지된 시약, 예를 들면, 착색된 라텍스와 같은 입자상의 직접적인 표지로 표지된 항원(예를 들면, E3G) 또는 다른 항체(예를 들면, 항-LH)로 이루어진 2개의 선(104 및 105)를 침착시킬 수 있다. 이 침착은 예를 들면, 다른 펜(나타나 있지 않음)에 의해 행해질 수 있다. 별법으로는, 표지된 시약은 테스트 스트립 물질에 직접적으로 도포하기보다는 별도의 다공성 패드 등에 고정시킬 수 있다.

시약을 함유하는 선들을 정확하게 위치시키기 위하여, 시트(100)의 각 길이방향의 주변부(110, 111)에 다수개의 동일한 작은 구멍(112)을 내는데, 각 구멍은 지정된 스트립(113)의 폭 이내에 위치한다. 구멍(112)은 임의의 시약을 침착시키기 전에 시트(100)에 뚫는다. 미처리 시트를 시트의 각 측면 주변부 상에 아래쪽으로 압착되는 바아(114)를 사용하여 프레임(나타나 있지 않음) 또는 유사 작동 표면 상에 위치시킨다. 이들 바 중의 1개만을 (부분적으로) 나타내었다. 각 바는 아래쪽으로 돌출되어 있는 핀(115)을 다수개 갖고, 이들 핀 각각은 구멍(112) 중의 하나에 정확하게 위치한다. 시약 침착 펜(108)의 트랙킹(tracking)을 시트를 고정시키는 바의 위치로 정확하게 체결하고, 따라서 시약 침착은 시트의 천공에 대한 정확하게 예정된 선에 행해진다.

모든 필요한 시약 침착 및 기타 시트 처리 후에, 시트를 절단 수단(나타나 있지 않음)으로 개개의 동일한 스트립(101)으로 세분한다. 그러므로, 각 개개의 스트립은 1개의 자리잡기 구멍(112)과, 각 스트립의 폭을 가로질러 계속되는 정확한 소정의 위치에 구멍(112)에 대해 적절하게 위치하는 2개의 시약 함유 선 또는 반응 대역(예를 들면, 102 및 103)을 포함한다. 구멍(112)로부터 떨어진 위치에는 이동성의 표지된 시약을 함유하는 스트립의 영역(예를 들면, 104)이 있다. 구멍에 대한 표지된 시약의 정확한 위치가 반응 대역의 위치잡기만큼 중요하지는 않다.

제2도를 살펴보면, 본 발명의 분석 장치는 분석 스트립(101)을 함유하기 위해 사용된 상반부 및 하반부(200 및 201)를 갖는 플라스틱 케이스 및 조립된 케이스의 한 단면(203)으로부터 연장될 수 있는 흡수성 시료 수용 부재(202)를 포함한다. 조립된 장치에서, 흡수성 수용 부재(202)는 부착된 표지된 시약에 인접한 분석 스트립의 단부(204)와 겹쳐진다. 케이스의 상반부(200)는 2개의 검출 대역(102 및 103)이 모두 이를 통해 케이스 외부로부터 관찰 창 또는 개구부(205)를 포함한다. 케이스의 상반부는 그의 외부 표면(206) 상에, 시료 수용 부재를 받아들이는 케이스의 단부(203)에 대해 관찰 창을 지나 단거리로 케이스의 중심의 길이방향에 근접한 위치에 원형의 함몰부(207)를 갖는다. 케이스의 상반부의 안쪽에는 함몰부(207) 바로 아래에 위치하는 아래쪽으로 연장되는 핀 또는 페그(208)가 있다 아래쪽으로 연장되는 핀 또는 페그(208)의 직경은 분석 스트립(101) 내의 구멍(112) 직경과 일치하여, 스트립은 조립된 장치 내에서 페그 상에 위치할 수 있다.

케이스의 하반부(201)도 또한 조립된 장치내에서 케이스 상반부의 결과 창(205)과 바로 마주보게 놓여지는 광투과 창 또는 개구부(209)를 포함한다. 케이스의 하반부도 또한 케이스의 2개의 절반부가 함께 위치하여 폐쇄용기를 이를 때 핀 또는 페그(208)의 바닥부를 수용할 수 있는 함몰부(210)를 포함한다.

조립된 장치에서, 케이스의 상반부와 하반부 사이에 스트립 및 흡수성 부재를 둘러싸는 작업은 스트립 및 흡수성 부재의 겹쳐지는 부분(204 및 211)이 함께 크림핑(crimping)되도록 하여 양호한 수분 전도성 연결부를 제공한다.

일반적으로, 케이스의 물질은 불투명, 예를 들면, 백색 또는 착색된 플라스틱 물질일 수 있지만 경우에 따라서는 반투명 또는 투명할 수 있는 것으로 의도된다.

제3도를 살펴보면, 분석 장치(300)가 모니터(302) 중의 슬롯(301) 내에 위치하는 것으로 보여진다. 분석 장치의 이 영역은 2개의 반대편의 창(205 및 209)을 포함한다.

모니터의 케이스는 슬롯팅되어 결과 창을 포함하는 분석 장치 부분을 수용한다. 슬롯의 반대면 상에는 광원(303) 및 판독 헤드(304)가 있다.

슬롯은 분석 장치의 케이스의 외부 표면 상의 함몰부(207) 내로 꼭 맞을 수 있는 단추 또는 돌출부(305)를 포함한다. 그러므로, 슬롯 내에서 케이스의 정확하고 실제정인 위치잡기가 달성된다. 함몰부(depression)가 분석 장치, 따라서 분석 스트립(101) 내의 체결 구멍(112) 내에서 내부의 핀 또는 페그(208)에 대하여 고정된 위치에 있기 때문에, 스트립 상의 2개의 검출 대역(102 및 103)은 판독 헤드에 대하여 정확한 위치에 위치된다. 그러므로, 분석 스트립 중의 구멍은 분석 장치의 제조 동안에 실제적인 기준으로 작용하고, 장치가 사용되어 모니터로 제공된 후에도 스트립 상의 검출 대역이 각 시간 판독 헤드에 대하여 동일한 위치에 있도록 할 것이다. 따라서, 각 제공된 장치에서 검출 대역을 위치시키기 위하여 판독 헤드에 스캐닝 설비를 포함시킬 필요가 없다.

광원 또는 조명기(303)는 광을 생성시키는 다수개의 LED′s(306)를 포함하고, 이것은 분산기(307) 및 분석 장치 케이스의 하반부에 있는 관찰 창(209)을 통해 분석 스트립 상으로 비춰진다. 광은 얇은 니트로셀룰로오스 스트립(101)을 통과하고, 케이스의 상반부 중의 결과 창(205)을 통해 분석 장치를 빠져나간다. 바로 밖의 창(205)이 제2 분산기(308)이다. 제2 분산기(308)를 통과한 후, 광은 다수개의 천공(310-314)을 갖는 플레이트(309)와 만나게 된다. 여기에는 총 5개의 천공이 있고, 이들 중 2개(311, 313)는 검출 대역에 인접해 있고, 나머지들(310, 312 및 314)은 이들 검출 대역 천공들의 각 면 상에 위치한다. 천공들은 스트립 상의 검출 선들에 대응하는 슬릿 형태를 갖는다. 검출 대역 그 자체에 대응하는 2개의 천공(311 및 313) 각각의 폭은 작용하는 3개의 대조용 다른 천공 각각의 폭의 2배이다.

이들 천공들을 통과하는 광은 배플판(320)에서 상응하는 슬롯(315-319) 아래로 이동한다. 각 슬롯의 멀리 있는 단부에는 광 검출기(321)가 있다. 검출기(321)는 동일한 크기 및 규격을 갖는 것이다. 배플판(320)의 앞면(322)에서는 각 슬롯이 대응하는 천공과 동일한 크기를 갖는다. 광 검출기에 인접한 배플의 뒷면에서, 각 슬롯을 이에 인접하는 광 검출기의 면과 동일한 크기를 갖는다. 따라서, 검출 대역 천공과 관련된 2개의 슬롯(316, 318)은 평행한 면을 이루고 있다. 대조용 천공과 관련된 3개의 슬롯(315, 317 및 319)은 이들이 광 검출기를 향해 전진함에 따라 크기가 증가한다.

모니터 중의 슬롯은 또한 슬롯 내에서의 분석 장치의 실제적인 위치잡기를 추가로 향상시키기 위하여 1개 이상의 스프링 부하된 플레이트 또는 핀(나타나 있지 않음)과 같은 그립 또는 바이어스 수단을 갖출 수 있다.

이상적으로는, 동일한 광학 시그널은 천공 반대편의 정확한 선 위치와는 무관하게 각 천공으로부터 유도된다. 천공은 이러한 목적을 촉진시키기 위하여 상이한 크기를 갖는 것일 수 있다 참고 대역의 치수는 스트립 상의 검출 대역의 실제 영역과 가능한 한 근접하게 대응하도록 선택되어야 한다.

천공들 사이의 누화(cross-talk)의 가능성을 감소시키기 위하여, 분석 장치가 모니터 중의 슬롯 내에 위치할 때 분석 스트립은 천공과 가능한 한 근접하게 유지되어야 한다.

상기한 바와 같이, 판독 장치 중에는 5개의 광학 측정 채널이 있다. 또한, 검출기 회로에서의 전자적 이득을 캘리브래이션하는 6번째의 전자 참고 채널이 있을 수 있다.

대표적인 테스트 스트립은 그의 길이를 따른 검출가능한 표지 농도의 구배를 나타낼 수 있고, 반응 대역에서의 검출가능한 표지는 이에 대해 측정되어야 한다. 이를 적용하기 위하여, 측정은 이상적으로는 테스트 스트립 상의 반응 대역의 각 면에서 행해진다. 반응 대역으로부터의 시그널은 스트립 상의 2개의 인접한 기준 영역으로부터 기록된 전체 시그널에 대한 비율로서 표현될 수 있다.

5개의 측정 채널은 2개의 반응 대역 및 3개의 참고 대역으로 나누어진다. 2개의 반응 대역 사이의 1개의 참고 대역은 2개의 반응 영역 측정치에 대한 기준 광학 측정치를 제공한다.

반사율 측정 시스템은 모두 테스트 스트립의 한 면상에 장착되어야 한다. 5개의 채널에 대해 동일한 수준의 치밀도를 달성하기 위하여, 판독 장치는 (비교적) 값비싼 소비 부품의 사용을 필요로 할 것이다. 투과 디자인은 전적으로 시판되는 구체적 광전자 부품으로부터 소형이고 비교적 값싼 모니터의 제조를 용이하게 하도록 제조될 수 있다.

5개의 검출기(321)는 배플판의 이면 상에 장착된다. 각 검출기는 배플 중의 천공을 통해 테스트 스트립을 살핀다. 배플은 하나의 천공을 통과한 광이 인접한 검출기 상에 떨어지는 것을 막고, 또한 선 위치 허용 오차에 대한 설비를 제공한다. 검출기의 시계 내의 테스트 대역의 위치는 천공의 한 연부로부터 X축의 다른 연부 사이에서 변할 수 있다. 이러한 효과로부터 일어나는 시그널의 변화는 측정 검출기의 중심에 대한 각 변위의 함수이다. 배플의 깊이는 검출기에 대한 테스트 대역의 가능한 각 변위를 조절하고 판독의 정확도를 유지하도록 선택될 수 있다.

돌출부(305)는 천공에 대한 정확한 위치로 유지된다. 기준 핀은 테스트 장치중의 함몰부내로 위치된다. 이 함몰부는 또한 테스트 장치 내로 만들어져 있는 내부 핀(208)에 대해 정확하게 위치하고, 테스트 장치 상에서 테스트 스트립은 스트립을 통해 천공된 그 자신의 위치잡기 구멍에 의해 위치된다. 반응 대역은 위치잡기 구멍에 대하여 정확하게 위치된다. 이러한 방식으로, 제조 허용 오차 내에서 반응 대역은 검출기가 이를 통해 테스트 스트립을 살피는 천공에 대한 정확한 위치에 고정된다.

조명기는 참고 및 시그널 대역을 덮는 테스트 스트립의 균일하고 분산된 조사를 제공하는 분산 매질 중에 매립되거나 또는 분산 매질 뒤에 위치하는 일련의 LED로 이루어질 수 있다.

천공과 테스트 스트립 사이에 분산기를 포함시킨 것은 눈금 매기기 목적에 유리하다. 테스트 스트립 부재하에 각각의 광학 채널을 캘리브레이션하기 위하여, 각 검출기가 테스트 장치가 존재할 때의 경우에서와 같이 조명기의 동일한 영역으로부터의 광을 모은다. 분산기는 테스트 스트립의 도입이 검출기에 의해 관찰되는 조사 분포를 상당히 변화시키지 않도록 광학 경로 중에서 우세한 분산기이도록 선택될 수 있다. 또한, 분산기 엘레멘트는 광학 조립체가 광학 조립체의 장기간의 반복되는 성능에 바람직한 ″와이프 크린″ 표면을 포함시킬 수 있도록 할 수 있다. 조명기의 세기를 변조시킴으로써 팡학 채널은 이동가능한 부품의 도움없이 테스트 장치의 삽입 전에는 사용자에게 ″비가시적으로″ 눈금매겨질 수 있다.

테스트 스트립은 바람직하게는 광학적으로 투명한 필름, 예를 들면, ″Mylar″와 같은 폴리에스테르로 이루어진 2개의 층 사이에 샌드위치된 니트로셀룰로오스 등으로 된 광학적으로 분산층으로 이루어질 수 있다. 투명한 필름은 분석 반응이 이 안에서 일어나는 니트로셀룰로오스를 보호한다. 얇은 투명한 필름을 통한 반사율 측정은 거울 반사로부터 발생되는 문제점들 때문에 특히 어렵다. 투과율 측정은 광학체가 측정 표면에 대해 직교로 구성될 수 있도록 하고 반사의 악영향을 최소화시킨다.

본 발명은 특히, 바람직하게는 약 1 mm 두께를 넘지 않는 니트로셀룰로오스 및 유사한 분산 막으로 제조된 테스트 스트립의 판독에 적용할 수 있다.

제4(a)도를 보면, 모니터는 일반적으로 난자의 둥근 형태를 갖는 예를 들면, 플라스틱 물질로 된 성형된 케이스를 포함한다. 케이스는 원칙적으로는 상반부(400) 및 하반부를 포함하는데, 단지 상반부만을 제4(a)도에 나타내었다. 케이스(400)의 오른쪽 면을 향하여, 뒤쪽으로 경사를 이룬 뒷면(402)을 갖는 요부(401)가 있다. 뒷면(402)은 누름 단추(push button)(나타나 있지 않음)용 개구부(403), 디스플레이 패널(나타나 있지 않음)을 보여주는 창(404) 및 정보를 사용자에게 전달시키는 착색된 광 또는 다른 지시약(역시 나타나 있지 않음)을 보여주는 2개의 창(405 및 406)을 포함한다. 요부(401)의 왼쪽 단부로부터는 판독 헤드(나타나 있지 않음)로의 접근을 제공하는 긴 슬롯(407)이 연장되어 있다. 요부(401) 및 슬롯(407)은 2개의 힌지 지점(409 및 410)에 의해 케이스의 뒷면에 부착되는 뚜껑(408)에 의해 닫힐 수 있다. 케이스(400)의 상부 표면(411)은 닫혔을 때 뚜껑을 수용하기 위하여 약간 들어가 있고, 따라서 닫혀진 장치의 외부는 사용자에게 비교적 완만한 연속적인 표면을 제공한다. 뚜껑은 모니터의 사용자가 쉽게 접근할 수 있는 특징을 나타내기 위하여 위로 접혀져 올라갈 수 있다. 뚜껑은 케이스의 정면 연부(413) 중의 오리피스(412)를 통해 위쪽으로 연장되는 스프링 클립(제4(a)도에서는 나타나 있지 않음)에 의해 닫힐 수 있다. 케이스의 정면의 연부(413)는 이를 통해 추가로 지시제 빛(나타나 있지 않음)이 나타날 수 있는 추가의 오리피스(414)를 포함한다.

제4(b)도를 보면, 회로판(430)은 케이스의 내부의 형태와 맞도록 둥근 직사각형의 것이고, 모니터의 모든 작동가능한 특징들을 갖는다. 이들은 사용자가 배란 주기의 모니터를 시작할 때 누를 수 있는 누름 단추(431)를 포함한다. 회로판이 케이스 내에 장착되어 그의 상반부에 의해 덮혀질 때, 누름 단추는 개구부(403)를 통해 접근할 수 있다. 누름 단추의 오른쪽에는 창(404)을 통해 사용자가 볼 수 있는 액정 디스플레이와 같은 가시적인 디스플레이 패널(432)이 있다. 디스플레이 패널 오른쪽에는 예를 들면, 2개의 LED 또는 유사 램프(나타나 있지 않음)로부터 착색된 광을 전달하는 2개의 광 가이드(433 및 434)가 있다. 적절한 ″칩″ 및 기억 회로(435, 436)들이 회로판 상상에 장착된다. 회로판의 정면의 연부(438)에 장착된 추가의 라이트 가이드(437)는 다른 LED(나타나 있지 않음)로부터 개구부(414)로 빛을 이동시킬 수 있다. 이 라이트는 예를 들면, 사용자에게 분석이 필요함을 지시할 수 있다. 이 라이트는 예를 들면, 황색의 디스플레이 패널과 관련된 라이트와는 상이한 색상일 수 있다. 전지 접속기(439)가 회로판 아래로부터 하부 케이스 내에 보유된 전지를 접속시키기 위하여 매달려 있다(제4(c)도 참조). 또한, 회로판의 정면에는 뚜껑(408)의 스프링 캐치에 의해 작동가능한 스위치(440)가 있다.

회로판의 왼쪽 단부에는 분석 장치(나타나 있지 않음)의 한 단부를 수용시키기 위한 중앙의 수용 슬롯(442)을 포함하는 판독 헤드(441)가 장착된다. 수용 슬롯(442)의 정면 상에는 조명기(443)가 있고, 바로 맞은 편의 슬롯 뒷면에는 광학 감지 시스템(444)이 있어, 빛이 슬롯을 통해(또한, 삽입되었을 때 테스트 장치를 통해) 통과하여 감지기에 의해 평가될 수 있다.

제4(c)도를 보면, 케이스의 하반부(460)는 상반부(400)와 맞도록 전체적으로 난자 형태를 갖고, 회로판(430)을 설치할 수 있다. 케이스(460)의 정면 연부(461)는 닫혔을 때 뚜껑(408)을 체결시키는 스프링 부하된 캐치(462)를 설치한다. 캐치(462)는 예를 들면, 손가락 끝에 의해 가해지는 정면(463) 상의 압력에 의해 유리된다. 케이스의 플로어(464)는 전지 실(아래)을 포함하고, 작은 접근 구멍(465)이 전지 접속기(439)가 이를 통해 통과하여 전지(466)에 연결되는 케이스의 오른쪽 단부를 향해 제공된다. 전지는 케이스의 아래면(468)에 클립핑될 수 있는 커버(467)에 의해 보유된다.

케이스의 구성 부품은 고충격 또는 유사 플라스틱 물질, 예를 들면, 폴리스티렌 및 폴리카르보네이트로부터 성형되어 ″누름 핏(fit)″클립 또는 나사 스크류 또는 다른 적절한 기작에 의해 함께 고정될 수 있다.

제5도에 나타낸 바와 같은 판독 헤드의 확대된 예시도를 살펴보면, 분석 장치를 수용하기 위한 슬롯(442)은 평행하게 면을 이룬 형태이지만, 그의 폭은 단계적인 방식으로 그의 오른쪽 단부(500)에서 확대되어 한 쌍의 숄더 또는 교대(501, 502)를 제공하고, 분석 장치의 대응적으로 확대된 부분이 이를 향해 기대고 있을 수 있다. 이것은 분석 장치의 판독 헤드 내로의 효과적인 삽입을 용이하게 한다. 슬롯의 보다 좁은 작동부(503) 내에는 슬롯의 뒷벽(505) 상에 장착된 단추(504)가 있고, 이것은 판독 메카니즘을 활성화시키기 위해서는 완전히 눌러져야 한다. 테스트 장치의 적절한 삽입은 이 단추의 적절한 함몰을 야기시킨다.

슬롯의 뒷벽(505) 상에는 역시 삽입된 분석 장치 내의 대응하는 구멍과 정합되어야 하는 고정된 위치잡기 핀(506)이 있다. 뒷벽(505) 상에는 또한 광학 감지기를 덮고 있는 광투과성 패널(507)이 있다. 패널(507)은 슬롯의 뒷벽(505)의 평면을 지나 바깥쪽으로 연장되고, 여기에 독특한 프로필을 제공하는 경사진 연부(508, 509)를 갖는다. 슬롯의 정면 벽(510)의 마주보는 단부에는 예를 들면, 2개의 하우징(511,512) 내에 함유되어 있는 스프링 기작에 의해 슬롯 내로 바깥쪽으로 바이어스된 2개의 핀(제5도에는 나타나 있지 않음)이 있다.

이들 동일한 특징들은 수용 슬롯 내로 바로 아래쪽으로 본 제6도에 도시되어 있다. 2개의 바이어스된 핀(600, 601)이 나타나 있다. 이들 핀의 목적은 삽입된 분석 장치를 슬롯의 뒷벽(505)을 향해 미는 바이어스 수단을 제공하는 것이다. 분석 장치의 수용할 수 있는 부분이 고정된 위치잡기 핀(506) 및 돌출되어 있는 패널(507)을 수용하기 위한 적절하게 형태를 이룬 구멍 또는 함몰부 갖는 경우, 분석 장치는 슬롯의 뒷벽에 충분히 가깝도록 눌러 단추(504)를 함몰시키고 광학 감지 과정을 개시시킬 수 있다.

제7도는 제6도에 나타낸 특징부들과 협력할 수 있는 프로필을 갖는 분석 장치(700)의 일부분을 횡단면으로 나타낸다. 분석 장치는 숄더(501, 502)를 향해 기대고 있는 보다 넓은 중심부(701)를 갖는 슬롯 내로 삽입될 수 있다. 분석 장치의 선도 단부(702)는 핀(600)을 지나 슬롯으로의 삽입을 용이하게 하기 위하여 약간 비스듬하게 된 연부(703)를 갖는다. 분석 장치는 2개의 투명한 물질로 된 시트(705, 706) 사이에 샌드위치된 다공성 분석 스트립(704)을 함유하는 중공 케이스를 포함한다. 앞에서 설명한 바와 같이, 스트립(704)은 스트립 중의 구멍(708)을 통해 연장되는 핀(707)에 의해 분석 장치 케이스 내에 정확하게 위치된다. 위치잡기 핀(707)의 중심에 대응하는 위치에서 분석 장치 케이스의 외부에는 판독기 슬롯 중의 고정된 위치잡기 핀(506)을 수용할 수 있는 원추형 구멍(709)이 있다. 분석 장치 케이스의 각 면은 개구부(710, 711)를 갖고, 이것은 분석 장치가 슬롯 내에 정확하게 삽입될 때 각각 광원(443) 및 광 감지기(444)에 인접하게 된다. 이들 2개의 개구부의 프로필은 상이하고, 특히 원추형 구멍(709)과 같은 분석 장치의 동일한 면 상의 개구부(711)의 프로필은 광 감지기를 덮는 돌출 패널(507)의 프로필과 맞는 형태를 취한다. 이것은 단추(504)가 확실히 눌러 지도록 분석 장치가 정확한 배향으로 삽입될 때에만 판독 헤드가 작동할 수 있도록 한다.

모니터의 전반적인 배치 및 일반적인 형태는 상기한 설명으로부터 본 발명의 영역을 벗어나지 않고서 상당히 변화를 받을 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 판독 헤드의 일반적인 형태 및 배치는 분석 장치와 함께 효율적으로 협동해야 할 필요에 의해 결정되지만, 이 형태는 상당히 변할 수 있다. 사용자가 접근할 수 있는 대조용 및 정보 디스플레이 특징부들의 배치 및 성질은 마찬가지로 상당히 변화될 수 있고, 많은 정도 미관을 고려하여 결정된다.

분석물질 농도 데이타를 비교하고, 기억하고 처리할 수 있을 뿐만 아니라 본 명세서에서 논의한 장치의 바람직한 전자적 특징들을 제공할 수 있고, 적절할 경우 상기한 데이타에 기초한 배란 주기 중의 가임기와 같은 미래의 사건을 예측할 수 있는 모니터 장치의 상세한 전자부품들은 전자 업계의 통상의 숙련인이 일단 상기한 장치가 고려해야 하는 인자 및 장치가 사용자에게 제공해야 하는 정보를 알기만 한다면 용이하게 제공할 수 있을 것이다. 단지 예로서, 상기한 장치에 필요할 수 있는 기본적인 기능을 첨부 도면 중의 제8도에 개략적으로 나타나 있고, 아래에서 간략하게 설명된다. 개개의 특징부들은 전적으로 종래의 것일 수 있고, 전자 업계 사람들은 상기 특징부들의 다른 조합물 및 배치를 사용하여 본 발명의 목적을 달성할 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다. 예를 들면, ″칩″기술에 기초한 종래의 마이크로프로세서 대신에 소위 ″하드-와이어드(hard-wired)″시스템 및 ″신경 망조직(neural network)″을 사용할 수 있다.

제8도에 도시한 바와 같이, 조합물은 테스트 장치, 예를 들면, 분석 스트립으로부터 정보를 유도하는 판독 장치(800)를 반드시 포함하고, 이 판독 장치는 조명기(801) 및 판독기(802)(여기서는 광전 다이오드로서 나타나 있음)를 포함한다. 판독 장치는 광학 시그널을 마이크로프로세서(804)에 의해 이용할 수 있는 형태의 시그널로 전환시키는 전환 장치(803)로 공급된다. 광학 특징부로서, 판독 장치로부터 유도된 시그널을 예를 들면, 절대 농도치에 대응하는 데이타로 전환사키는 캘리브레이션 시스템(805)이 제공된다.

주기 내에서의 측정을 조절하기 위하여 시계(clock)(806)와 같은 타이머가 필요할 수 있다. 마이크로프로세서(804)는 이전의 사건, 특히 이전의 주기들로부터 기록된 것에 비추어 결과를 처리하고, 기억하고 해석한다. 사용자 경계면(807)은 일반적으로 적어도 사용자가 주기의 개시 시에 작동시켜 장치의 작동을 대체적으로 개시시킬 수 있는 누름 단추와 같은 수단을 포함한다. 전력 공급원(808)은 전지를 교환할 필요가 있을 때 지금까지의 데이타의 손실을 막기 위하여 메모리 백업 축전기(809)와 같은 수단을 포함한다.

정보는 예를 들면, 액정 또는 LED 디스플레이에 의해 사용자에게 전달될 수 있다. 필요할 경우, 가임기의 상태에 대한 정보는 간단한 가시적인 지시, 예를 들면, 색상 표지의 조합에 의해, 예를 들면, 불임의 경우 녹색, 가임의 경우 적색에 의해 전달될 수 있다. 특히 장치가 주로 피임에 대한 보조장치로 의도될 때, 이것은 ″가임″시그널을 나타냄으로써 ″페일 세이프″이어야 한다.

상기한 바와 같이, 특징부(803 및 806)는 함께 특징부(435)에 대응하고(제4(b)도), 특징부(804)는 특징부(436)(제4(b)도)에 대응한다.

투과율 분광광도 측정 방법이 투명한 액체 용액 중에서의 염료 농도의 정량화에 널리 사용되는 기술이다. 시판되는 분광광도계는 일반적으로 분산(산란) 용액에 대한 측정을 행하기 위하여 상당한 변형을 필요로 한다. 투과율 분광광도 측정 방법은 일반적으로 고도의 분산 시료를 측정하는 적절한 방법으로 생각되지 않으므로, 일반적으로 단지 별법의 방법이 적용될 수 없는 때에만 채택된다. 본 발명의 목적을 위하여, 투과율 측정은 이전의 테스트 스트립에 사용된 보다 일반적인 반사율 방법에 비해 양의 이점을 제공한다.

몇몇 종래의 스트립 분석은 스트립 표면 상에서의 염료 농도를 평가하기 위하여 반사율 측정을 사용한다(예를 들면, 글루코스 모니터). 이들 분석 화학은 테스트 스트립의 표면 상의 매우 얇은 층 내에서 일어난다. 대조적으로, 본 발명의 바람직한 스트립 장치의 화학은 테스트 스트립의 두께 전체를 통해 일어난다. 흐름 및 시약 침착에 있어서의 변화 때문에 반응 대역에서 포획된 검출가능한 표지의 농도는 깊이에 따라 상이할 수 있다.

곡선, 표면 물질, 마무리 및 용매 효과는 분산 반사에 대한 거울 반사의 비율을 변화시킬 수 있다. 반사율 측정의 경우, 시그널 정보를 운반하는 것은 스트립 표면으로부터의 분산적으로 반사된 빛(즉, 그 빛은 검출가능한 표지와 상호작용을 하게 된다)인 반면에, 거울 반사된 빛은 어떠한 정보도 함유하지 않는다(이 빛은 분산 스트립 중의 검출가능한 표지와의 상호작용없이 표면으로부터 튀어나온 성분이기 때문이다). 비교적 부피가 크고 값비싼 시스템을 쓰지 않고서, 투과율 측정을 사용하여, 특히 본 발명에 따른 경우와 같이 분산광을 사용하여 가능한 정도로 거울 반사를 최소화시키는 반사율 측정 시스템을 디자인하는 것은 어렵다.

반사율 시스템은 캘리브레이션하기 위해서는 광학 경로로부터 제거되어야 하는 테스트 표면의 사용을 필요로 한다. 이 기준 표면은 이것이 광학 조립체의 일부분을 형성하는 경우 손상되지 않아야 한다. 또한, 분석 스트립을 측정할 필요가 있을 때 이 기준 물질을 변위시키키 위해서는 기계적인 운동이 필요하다. 이러한 문제점들은 본 발명에 의해 제거된다.

본 명세서에서 이미 언급한 검출가능한 물질의 구체적인 예 외에, 본 발명은 전자기 방사선을 흡수하기보다는 블록킹하거나 반사시키는 표지 물질, 예를 들면, 천연의 착색되지 않은 상태의 라텍스 입자와 같은 ″백색″입자로서 사용할 수 있다. 별법으로는, 표지는 방사선 흡수 또는 방사선 블록킹 물질의 생성에 참여하는 반응 물질 또는 촉매, 예를 들면, 검출 대역 중에서 착색된 물질과 같은 검출가능한 물질을 생성시키는 기질과 반응하는 효소일 수 있다.

[실시예]

본 발명의 구성 면들은 하기 실시예 중에서 예시된다. 이들은 사람의 배란 주기의 모니터에 관한 것이다.

[실시예 1]

본 실시예는 본 발명에 따른 모니터 방법이 여기에 기초할 수 있는 편리한 연산법을 진술한다. 사용자에게 제공된 키트는 역시 제공된 모니터에 의해 판독될 수 있는 형태로 뇨의 E3G 및 뇨의 LH를 분석할 수 있는, 다수개의 2가지 분석물질의 일회용 뇨 테스트 장치를 포함한다. 일회용 테스트 장치 및 모니터는 상기한 바와 같다. 모니터는 사용된 각 테스트 장치를 수용하고 각 분석물질의 뇨의 농도를 측정할 수 있다. 이러한 정보는 모니터 중에 저장되고 동일한 주기 내의 후속되는 날들에서 얻어진 유사한 데이타와 비교된다. 모니터는 사용자가 주기의 시작 시에 반드시 눌러야 하는 월경 단추 및 주기 상태에 대한 정보를 이동시키고 테스트가 수행되어야 할 때를 사용자에게 지시하는 디스플레이 패널 등을 갖는다.

a) 연산법 규칙 구조

i) 개인의 주기 중에서의 LH 배설 위치를 확인하고,

ii) 그 주기의 제6일에 E3G 농도에 대하여 개인의 주기 중의 E3G 농도의 상당한 증가를 확인하고

iii) 바람직하게는, 기대한 시간 간격 내에서 E3G 농도의 상당한 증가를 확인하지 못할 경우 페일-세이프 방법을 포함하는 것이 목적이다.

각 일상적인 달에 이용할 수 있는 테스트의 수를 8로 제한하고, i) 및 ii)를 달성할 기회를 최대화하는 테스트 전략을 채택한다.

b) 시작 주기

적절한 초기 데이타 기준을 확정하기 위하여, 사용한 제1 주기 동안에 모니터는 16회의 테스트를 필요로 한다. 이것은 개인에 대한 기준 데이타를 확정하는 것이다. 사용자는 그녀의 월경이 시작된 다음날 아침에 모니터 상의 월경 단추를 누른다. 이 날을 모니터로 제1일으로 기록한다. 테스트는 제8일에 시작하여 제23일까지 매일 계속한다. 이러한 테스트는 LH 배설을 관찰할 기회를 최대화하기 위한 것이다.

주기(2)의 시작 및 모든 후속되는 주기들의 시작 시에 상기한 바와 같이 월경 단추를 누른다. 주기(2)로부터, 각 주기에 대해 단지 8회만의 테스트를 사용한다. 모든 8회의 테스트는 동일한 배치로부터 행해져야 하고 모두 완료하여야 한다. 주기(2)로부터 시작하여 모든 주기에서, 테스트는 제6일에 개시된다. 주기(2·및 3)의 경우, 2회 내지 8회의 테스트를 전형적인 LH 배설일로부터 4일을 뺀 날에 시작하여 연속되는 날들 동안에 수행한다. 제1 일상 주기로 간주되는 주기(4)로부터는, 2회 내지 8회의 테스트를 전형적인 LH 배설일로부터 5일을 뺀 날로부터 연속적으로 수행한다. 전형적인 LH 배설일은 최대로 이전 6개월 동안의 평균 LH 배설일로 정의된다.

c) 가임기의 시작

주기(1)에서, 모니터는 주기 특성에 관한 어떠한 정보도 수집되지 않은 경우, 제6일부터 그 여성이 가임인 것으로 선언한다. 주기(2 및 3)에서는, 모니터는 이전의 주기(들)로부터 LH 배설의 전형적인 위치를 사용하여 가임기의 시작을 결정할 수 있다. 그러나, 제한된 양의 데이타만 입수할 수 있기 때문에, 모니터는 여전히 주기(2 및 3) 동안 제6일에 또는 전형적인 LH 배설 일에서 7을 뺀 날 중 더 늦은 날로부터 그 여성이 가임인 것으로 선언한다.

이어지는 일상의 주기에서는, 제6일에 대한 E3G 시그널에서의 상당한 변화의 검출에 의해 가임기의 개시가 정해진다. 제6일의 E3G 시그널(56)에 대한 현재 날짜의 E3G에 대한 시그널(Si) 비가 상기한 바와 같이 정해진 역가에 도달할 때, 그 여성은 가임인 것으로 선언된다. 페일-세이프 방법으로서, 모니터는 E3G 시그널에서의 보다 이른 상당한 변화의 검출이 없을 때 전형적인 LH 배설일로부터 2를 뺀 날로부터 그 여성이 가임인 것으로 선언한다.

d) 가임기의 종료

정상적인 조작에서, 가임기의 종료는 LH 배설이 검출된 날로부터 4일 후 아침으로서 정의된다. 일련의 테스트 동안 검출가능한 LH 배설이 없을 경우 시스템은 가임기의 종료가 마지막 테스트로부터 6일 후인 것으로 선언한다. 이러한 계산에 대한 이론적 근거는 다음과 같다. 테스트 양생법은 전형적인 LH 배설일에 1일 더한 날을 포함하도록 디자인된다. 출간된 WHO 연구 데이타는 LH 배설일이 여성 개개인에 따라 차이가 있기는 하나 1.8일인 것으로 나타나 있다. 테스트가 완료된 후 선언된 가임기에 5일을 더한 것은 2개의 표준 편차에 LH 배설이 지정한 가임 기간 내에 일어날 것이라는 확신을 준다.

모니터가 전형적인 LH 배설일에 대한 정보를 갖지 않는 비정상적인 조작(주기 1)에서 이 파라미터가 검출되지 않을 경우, 가임기의 종료는 주기 제28일에 선언된다.

[실시예 2]

본 실시예는 2명의 여성, 낮은 수준의 뇨 E3G를 갖는 것으로 알려져 있는 1명 및 비교적 높은 수치를 갖는 것으로 알려진 다른 1명으로부터의 대표적인 E3G 프로필을 사용한다. 각 표의 처음 2개의 컬럼에서 각 주기의 30일들은 그의 가임성에 관하여 진술된다. 제1기는 불임기로 불리고 이 기간 동안에는 예방되지 않은 성관계가 임신을 야기시키지 않을 것으로 예측되는 포상기(follicular phase) 부분으로 이루어지고, 여기에 이어 가임 상태로 이끄는 변화가 이 기간 동안에 일어나고 가임기의 개시를 의미하는 양의 시그널이 이 기간 동안에 요구되는 전이기가 이어진다. 가임기는 이 기간 동안 예방하지 않은 성관계가 임신을 야기시키기 가장 쉬운 배란 전 및 후의 기간이다. 배란전의 이의 지속 기간은 전적으로 정자의 실제적인 생명에 의해 결정되고, 이것은 다시 여성 호르몬 특히 점액에 의해 조절되는 인자에 의해 영향을 받는다. 가임기 후의 황체기는 난자가 자궁을 떠난 후의 기간으로서 현주기에서의 임신이 더이상 가능하지 않다.

E3G 값을 3번째 컬럼에 제공한다. 이들을 매일 수거한 이른 아침 뇨 시료 상의 면역 분석에 의해 유도하였다. 면역분석은 종래의 효소 표지된 항원 경쟁적 분석이었다. 이 값은 ng/ml 단위로 제공된다.

실제적인 배란은 LH 배설로부터 24시간 후에 일어나는 것으로 간주한다. 이들 LH 값은 동일한 시료 상에서의 종래의 효소 표지된 샌드위치 면역분석에 의해 결정하였지만, 이 값은 배란일이 본질적인 결과이기 때문에 표 중에 포함시키지 않는다.

E3G 개시점을

≥2로서 취하여, 실시예 1의 연산법을 가 주기에 적용하였다.

[개체 A]

LH 배설은 제17일에 있었고, 따라서 다음 주기에서는 반복되는 테스트를 제13일에 개시한다.

주기 A1 및 A2의 평균 LHS는 ″제16.5일″이고, 따라서 다음 주기에서는 반복되는 테스트를 제12일에 개시한다.

주기 A1 및 A3의 평균 LHS: ″제15.7일″. 제1 일상 주기에 대한 반복되는 테스트 개시일: 제10일. 제1 일상 주기에 대한 페일-세이프일: 제13일.

실제 배란의 경고일수: 3

주기 A1 내지 A4의 평균 LHS: ″제15.6일″.

다음 주기에 대한 반복되는 테스트 개시일: 제10일.

다음 주기에 대한 페일-세이프일: 제13일.

실제 배란의 경고일수: 4(페일-세이프에 의해 개시됨).

주기 Al 내지 A5의 평균 LHS: ″제15.4일″.

다음 주기에 대한 반복되는 테스트 개시일: 제10일.

다음 주기에 대한 페일-세이프일: 제13일.

LH 배설은 제19일에 있었고, 따라서 다음 주기에서는 반복되는 테스트를 제15일에 개시한다.

주기 Bl 및 B2의 평균 LHS는 ″제17.5일″이고, 따라서 다음 주기에서는 반복되는 테스트를 제13일에 개시한다.

주기 Bl 내지 B3의 평균 LHS: ″제17일″

제1 일상 주기에 대한 반복되는 테스트 개시일: 제12일

제1 일상 주기에 대한 페일-세이프일: 제15일.

실제 배란의 경고일수: 4.

주기 Bl 내지 B4의 평균 LHS: ″제16.5일″

다음 주기에 대한 반복되는 테스트 개시일: 제11일.

다음 주기에 대한 페일-세이프일: 제14일.

실제 배란의 경고일수: 5.

테스트 마지막 날에 LHS 검출됨. 주기 Bl 내지 B5의 평균 LHS: ″제16.7일″.

다음 주기에 대한 반복되는 테스트 개시일: 제11일.

다음 주기에 대한 페일-세이프일: 제14일.

[실시예 3]

본 실시예는 단지 매 주기당 제한된 수의 뇨 분석물질 E3G 분석에 의존하는, 매우 간단하지만 편리한 사람의 피임 시스템을 예시한다.

각각의 분석 장치에는 뇨 시료가 가해질 수 있는 분석 스트립이 포함되고, 이 때 스트립이 예를 들면, 뇨 시료 중의 E3G 농도에 정비례 또는 반비례하는 양으로 스트립 상의 검출 대역 중에서 결합하게 되는 표지된 특이적 결합제와 관련된 경쟁 반응에 의해 E3G 농도를 나타내는 시그널이 제공될 수 있도록 하는 모든 필요한 시약을 포함하는, 8개의 동일한 일회용 분석 장치로 이루어진 ′매달의′뱃치를 사용자에게 제공한다. 사용된 스트립으로부터 얻은 시그널 정보를 수치상의 데이타로 전환시키고 이 데이타를 처리하여 사용자에게 주기 상태에 관한 적절한 정보를 제공하는 광학 전자 판독기도 또한 제공된다.

현 주기의 제6일(제1일은 월경이 처음으로 관찰된 날임)에 처음의 뇨 분석을 수행하여 이 주기에서의 E3G 농도에 대한 기준을 확정한다.

두번째 뇨 분석은 제9일에, 그리고 그 후 모든 테스트 장치가 사용될 때까지 또는 임박한 배란을 나타내는 증가된 E3G 농도에 대한 지시가 제공될 때까지 매일 수행한다. 테스트 농도 [i]에 대한 기준 농도 [r]의 비가, 테스트 시그널과 E3G 농도가 정비례하는 경우 기준

≥2를 처음으로 만족시키거나, 또는 반비례하는 경우 기준

≥2를 처음으로 만족시킬 때 충분히 상승된 E3G 농도가 선언된다.

충분히 상승된 E3G 농도가 검출된 날 및 그 직후 12일의 계속되는 날들 동안 예방되지 않은 성관계를 피한다.

충분히 상승된 E3G 농도가 모든 테스트 장치를 사용하기 전에 검출되지 않은 경우, 마지막 테스트일 이후 15일의 계속되는 날들 동안 예방되지 않은 성관계를 피한다.

추가의 페일-세이프로서, E3G 피크(상기에서 정의된 바와 같음)를 사용하여 이전 주기에서의 배란일을 기록하고, 충분히 상승된 E3G 농도가 평균 배란일 3일 전에 검출되지 않은 경우 사용자에게 가임기가 개시되었음을 알린다.

임신은 일어나지 않았다.

본 실시예는 매달 단지 작은 수의 테스트만이 필요하다는 이점을 사용자에게 제공한다. 단지 1개의 분석물질(E3G)이 분석되기 때문에 제조의 간단함도 또한 제공된다.

필요에 따라, 분석은 예를 들면, 뇨의 LH 농도 데이타를 포함시킴으로써, 및 이전의 주기들로부터의 데이타를 모음으로써 배란 사상이 검출될 수 있도록 하여 앞에서 일반적으로 설명한 바와 같이 임신의 가능성을 증가시키지 않고서 금욕 기간을 추가로 감소시킬 수 있도록 보다 복잡하게 이루어질 수 있다.

[실시예 4]

본 실시예는 본 발명에 따른 합해진 LH/E3G 분석을 예시한다. 물리적인 구

성 및 시약의 제조 방법을 포함하는 적절한 장치의 제조 방법은 유럽 특허 출원 공개 제EP-A-291194호 및 동 제EP-A-383619호에 상세하게 기재되어 있다.

청색으로 착색된 라텍스 입자(평균 직경 380 mm)를 약 10¹⁰리터/몰의 용액중에서의 친화도를 갖는 항-E3G 모노클론 항체와 결합시켜 E3G 라텍스를 제조한다. 항체 (170 ㎍/ml)를 pH 8.5에서 붕산나트륨 완충제 중에서 라텍스 입자(고형분 0.5 %)와 혼합시킨다. 라텍스 표면 상의 비어있는 결합 부위를 BSA [25 mg/ml]로 블록킹시킨다. 이어서 라텍스를 세척하여 흡수되지 않은 물질을 제거하였다.

청색으로 착색된 라텍스 입자(380 nm) 상으로 흡수된 항-베타 LH 모노클론 항체로부터 LH 라텍스를 제조한다. 이 방법을 에탄올을 함유하는 붕산나트륨 완충제(pH 8.5) 중의 0.5 % 고형분에 대한 100 ㎍/ml의 비의 라텍스(6 내지 1 v/v의 비)가 되도록 항체와 함께 수행한 후 비어있는 결합 부위를 BSA (25 mg/ml)로 블록킹시킨다. 이어서 라텍스를 세척하여 흡수되지 않은 물질을 제거하였다.

시판되고 세제로 예비처리된 약 100 미크론의 기공 크기를 갖는 마크로다공성 폴리에틸렌 시트(두께 1.4 mm)를 3 % BSA 및 1 % 설탕을 함유하는 pH 8.5의 트리스 완충제 중의 총 고형분 0.008 %의 상기에서 제조한 동일한 양의 2개의 라텍스 입자들의 집단의 수성 현탁액으로 포화시켰다. 시트를 동결건조시키고 약 50 μL의 액체 용량을 갖는 각 6 x 12 mm 크기의 부분들로 절단하였다.

LH 및 E3G의 양이 검출되는 고체상 스트립은 폴리에스테르 이면시트에 결합된 공칭 기공 크기 8 μ의 니트로셀룰로오스였다. E3G-단백질(오발부멘) 복합체 및 항-알파 LH 항체를 pH 7.4의 포스페이트 완충제 중의 각각의 시약 2 mg/ml를 함유하는 용액을 사용하여 별도로 상이한 위치(제9도 참조)에서 니트로셀룰로오스 상에 선으로서 플롯팅하여 분리하였다. 니트로셀룰로오스는 스트립으로 절단되기 전에 PVA로 블록킹시켰다.

유럽 특허 출원 공개 제EP-A-383619호의 실시태양 1로 일반적으로 설명되고 예시된 바와 같은 분석 장치의 조립체 중에 상기 시약들을 사용한다.

수반되는 도면의 제9(a) 및 9(b)도는 이 장치를 예시한다.

제9(a)도는 투명한 폴리에스테르의 이면 스트립(902) 상의 니트로셀룰로오스 스트립(901)을 나타낸다. 스트립은 40 mm의 길이 및 6 mm의 폭을 갖는다. 선(903)은 스트립 상에 고정화된 항-LH 항체의 위치를 나타낸다. 이 선은 약 1 mm 폭이고, 스트립(1)의 왼쪽 단부(904)로부터 10 mm에서 중심을 갖는다. 선(905)은 고정화된 E3G의 위치를 나타낸다. 이것도 또한 약 1 mm폭이고, 스트립의 왼쪽 단부로부터 16 mm에서 중심을 갖는 선이다.

제9(b)도는 조립된 장치를 횡단면으로 나타낸다. 이 장치는 상반부(910) 및 하반부(911)를 갖는 케이스를 포함한다. 흡수성 시료 수용 부재(위크)(912)는 케이스의 왼쪽 단부(913)로부터 돌출된다. 2개의 라텍스 입자들의 집단을 함유하는 마크로 다공체(914)를 케이스 이내에서 위크와 접촉시켰다. 케이스는 또한 스트립(901) 및 그의 관련 이면 시트(902)를 함유한다. 시료 수집기(912)에 첨가되는 시료 액체는 마크로 다공체(914)를 지나 스트립(901)으로 이동할 수 있다. 이 케이스는 빛이 한 면으로부터 다른 면으로 케이스를 통해 통과할 수 있고, 이러는 동안 스트립 부분을 통과하게 되도록 서로 반대편에 배치된 상부의 개구부 또는 창(914) 및 하부의 개구부 또는 창(916)을 갖는다. 이 부분은 시약 선(903 및 905)을 함유한다. 케이스의 말단부(917)는 필요에 따라 수채 또는 건조제를 함유할 수 있다.

LH 및 E3G를 함유하는 뇨 시료를 장치에 가할 때 이것은 다공체(914)를 지나 스트립으로 이동한다. 2개의 라텍스 입자들의 집단을 방출시켜 시료와 함께 이동시킨다. 시료 중의 2가지 분석물질의 농도에 따라, 적합한 결합 물질을 운반하는 라텍스 입자들은 선(903 및 905) 중의 스트립에 부착되게 된다. 이들 선 중에서의 입자들의 결합 정도는 상기에서 상세하게 설명한 바와 같이, 스트립을 통한 광 투과율에 의해 결정될 수 있다.

상기한 바와 같이 LH 및 E3G의 상대적 위치잡기는 2가지 분석물질의 각각의 농도를 측정할 수 있는 효능을 상당히 향상시켰다.

Claims (23)

1. 체액을 채취 및 테스트하고, 배란 주기의 가임 상태와 관련이 있는 2종 이상의 분석물질의 체액중 농도를 나타내는 판독가능한 시그널을 제공하기 위한 다수의 일회용 테스트 장치, 및 상기 판독가능한 시그널을 판독 및 해석하여 사용자에게 상기 가임 상태를 알려주기 위한 전자 판독기/모니터를 포함하고, a) 상기 판독가능한 시그널은 상기 테스트 장치들 중의 하나가 상기 판독기/모니터의 수용 수단 내에 위치하는 동안에 판독되고, b) 상기 판독가능한 시그널은 상기 채취한 체액이 다공성 담체를 통해 흐르는 동안, 상기 테스트 장치 내 상기 다공성 담체의 제1 검출 대역에서 제1 검출가능한 물질을 농축시키고, 상기 다공성 담체의 제2 검출 대역(제2 검출 대역은 상기 체액과 접촉하여 테스트를 개시하는 상기 테스트 장치의 수용부에 대하여 상기 제1 검출 대역 하류에 존재함)에서 제2 검출가능한 물질을 농축시켜 발생되고, c) 상기 제1 검출 대역 시그널은 실제 배란 시기와 밀접하게 연관된 유의적인 농도 변화를 나타내는 황체화 호르몬(LH)의 체액중 농도를 나타내고, d) 상기 제2 검출 대역 시그널은 상기 배란 주기의 가임기의 개시 전에 유의적인 농도 변화를 나타내는 에스트라디올 또는 그의 대사물질의 체액중 농도를 나타내는 것을 특징으로 하는, 자성 포유동물의 배란 주기를 모니터하는데 사용되는 테스트 키트.
2. 제1항에 있어서, 상기 제1 검출 대역이 고정화된 항-LH 항체를 함유하고, 상기 제2 대역이 고정화된 E3G 또는 고정화된 E3G의 동족체를 함유하는 것인 테스트 키트.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 판독가능한 시그널이 상기 테스트 장치를 통한 광학 투과율에 의해 판독되는 것인 테스트 키트.
4. 제3항에 있어서, 상기 판독기/모니터가 a) 상기 검출가능한 물질에 의해 강하게 흡수되는 파장을 갖는 분산 광원, b) 상기 광원으로부터의 입사광을 감지하는 감지 수단, c) 상기 검출 대역 각각이 상기 광원과 상기 감지기 사이의 광 경로 중에 있도록 상기 테스트 장치를 수용 및 고정시키기 위한 수단, 및 d) 상기 각각의 검출 대역에서 검출가능한 물질이 농축된 정도를 감지된 입사광으로부터 유도하여 측정하도록 프로그래밍된, 상기 감지 수단에 연결된 전자 수단을 포함하는 것인 테스트 키트.
5. 제4항에 있어서, 상기 분산광이 펄스되고, 상기 전자 수단은 상기 감지 수단이 상기 펄스된 광과 위상이 같은 입사광만을 감지하여 감지 수단을 제어하도록 프로그래밍된 것인 테스트 키트.
6. 제4항에 있어서, 상기 판독기/모니터가 상기 테스트 장치를 수용할 때 상기 검출 대역이 상기 감지 수단에 대하여 소정의 공간적인 관계를 유지하면서 위치하도록, 상기 수용 수단이 상기 테스트 장치 상의 대응하는 체결 수단과 정합될 수 있는 체결 수단을 포함하는 것인 테스트 키트.
7. 제6항에 있어서, 상기 수용 수단이 상기 테스트 장치의 수용에 의해 개시되는 작동 수단을 포함하고, 이 작동 수단에 의해 상기 검출 대역의 판독이 개시되는 것인 테스트 키트.
8. 제6항에 있어서, 상기 테스트 장치가 상기 다공성 담체의 체결 수단과 정합되는 내부 체결 수단을 포함하는 케이스 또는 커버를 가져서, 상기 테스트 장치 케이스 또는 커버 내에서 검출 대역이 상기 테스트 장치 케이스 또는 커버 상의 상기 체결 수단에 대해 소정의 공간적인 관계로 배치되는 것인 테스트 키트.
9. 제7항에 있어서, 상기 내부 체결 수단이 상기 다공성 담체 중의 구멍 또는 요면과 정합가능한 핀 등을 포함하고, 상기 검출 대역이 상기 구멍 또는 요면에 대해 상기 다공성 담체 상의 소정의 위치에 존재하는 것인 테스트 키트.
10. 제1항에 있어서, 상기 판독가능한 시그널이 각각의 검출 대역 안에 표지된 시약 입자를 농축시킴으로써 발생되는 것인 테스트 키트.
11. 제1항에 있어서, 사용자가 한 배란 주기에서 1일 1회를 기준으로 최대 16일 동안 테스트를 행하기에 충분한 다수의 일회용 테스트 장치를 함유하는 것인 테스트 키트.
12. 제1항 기재의 테스트 키트를 보충하는 다수의 일회용 테스트 장치, 및 한 배란 주기 과정 동안 상기 테스트 장치를 모두 사용하도록 하는 사용자에 대한 지시사항이 추가되어 있는 배란 주기 모니터용 테스트 장치 교환 팩.
13. a) 시료 액체가 이동할 수 있는 다공성 물질로 된 스트립, b) i) 제1 분석물질에 대한 특이적 결합제 또는 상기 제1 분석물질을 포함하는 샌드위치-포맷 복합체를 포획할 수 있는 특이적 결합제인 고정화된 포획제를 함유하는 하나 이상의 검출 대역, 및 ii) 제2 분석물질인 고정화된 포획제를 함유하는 하나 이상의 다른 검출 대역으로 이루어지는, 상기 스트립에 시료 액체가 가해지는 위치의 하류에 위치하는 상기 스트립 상의 2개 이상의 검출 대역(측정하고자 하는 분석물질 1종 당 1개 이상), 및 c) i) 상기 제1 분석물질에 대해 특이적이거나, 장치 중에 존재하는 다른 특이적 결합제에 대해 특이적이며 상기 제1 분석물질과의 샌드위치-포맷 반응에 참여할 수 있는 결합제를 함유하는 하나 이상의 입자군, ii) 상기 제2 분석물질에 대해 특이적인 결합제를 함유하는 하나 이상의 다른 입자군으로 이루어지고, 상기 시료 액체와 함께 상기 스트립을 통해 이동할 수 있고 상기 검출 대역의 상류에 위치하는 2개 이상의 입자군으로 이루어지며, 상기 시료 액체 중에 상기 제1 분석물질이 존재하는 경우 그 농도에 비례하는 양으로 상기 하나 이상의 검출 대역에서 입자의 결합이 일어나고, 상기 시료 액체 중에 상기 제2 분석물질이 존재하는 경우 그 농도에 비례하는 양으로 상기 하나 이상의 다른 검출 대역에서 입자들의 결합의 감소가 일어나며, 고정화된 제2 분석물질을 함유하는 검출 대역은 상기 제1 분석물질과 관련된 검출 대역의 하류에 위치하는 것을 특징으로 하는, 하나의 시료 액체중에 존재하는, 분석물질 상의 상이한 에피토프에 대하여 2개의 특이적 결합제가 관여하는 샌드위치-포맷 결합 반응에 의해 측정될 수 있는 하나 이상의 제1 분석 물질과, 하나 이상의 다른 분석물질인 제2 분석물질(샌드위치-포맷 결합 반응에 의해 용이하게 측정될 수 없음)을 포함하는 2종 이상의 분석물질을 측정하는데 사용하기 위한 체액 분석 장치.
14. 제13항에 있어서, 상기 제1 분석물질이 황체화 호르몬(LH)인 장치.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 제2 분석물질이 에스트라디올 또는 그의 대사물질인 장치.
16. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 시료 액체가 뇨인 장치.
17. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 입자들이 라텍스 입자인 장치.
18. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 항-제2 분석물질 특이적 결합체의 친화도가 약 10⁹몰/리터 이상인 장치.
19. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 스트립 물질이 적어도 그의 두께를 통해 반투명한 것인 장치.
20. a) 제13항의 분석 장치(여기서, 체액은 뇨이고, 제1 분석물질은 LH이며, 제2 분석물질은 에스트라디올 또는 그의 대사물질이고, 제2 검출 대역은 제1 검출 대역의 하류에 존재함)를 판독하기 위한 판독 수단, b) 상기 분석 장치를 판독하여 상기 2종의 분석물질에 대한 뇨중 농도를 측정하기 위한 정보 처리 수단, c) 상기 측정된 농도 및 이전에 측정된 농도로부터 테스트를 받는 사람의 현재 가임 상태에 대한 지시를 유도해 내는 정보 처리 수단 및 메모리 수단, 및 d) 상기 현재 가임 상태를 사용자에게 표시하기 위한 디스플레이 수단을 포함하는, 사람 배란 주기의 가임 상태를 모니터하고 사용자에게 상기 가임 상태에 대한 지시를 제공하기 위한 배란 주기 모니터용 전자 장치.
21. 제20항에 있어서, 상기 분석 장치를 수용하기 위한 수용 수단을 추가로 포함하고, 상기 판독 수단이 상기 수용 수단 내에 배치되는 것인 전자 장치.
22. 제20항에 있어서, 상기 분석 장치가 상기 수용 수단에 의해 수용되었을 때 상기 분석 장치를 통한 광학 투과율에 의해 판독이 달성되는 것인 전자 장치.
23. 제20항에 있어서, 상기 디스플레이 수단이 사용자에게 착색된 시그널을 제공하는 하나 이상의 광원을 포함하고, 가임 상태의 변동이 색상 변화에 의해 표시되는 것인 전자 장치.

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