KR100251893B1 - 항앨러지성 트리아졸로벤즈아제핀 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항앨러지성 화합물인 하기 일반식(I)의 트리아졸로벤즈아제핀에 관한 것이다.
상기식에서,
각각의 점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내고;
R1은 수소; 할로; C1-4알킬; 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시를 나타내며;
R2는 수소; 할로; C1-4알킬; 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시를 나타내고;
R3는 수소; C1-4알킬 또는 할로를 나타내며;
-B=D-는 일반식 -C(R4)=N- (a-1) 또는 -N=C(R5)- (a-2)의 2가 래디칼이고;
여기에서,
R4및 R5는 수소; C1-4알킬; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-4알킬; 하이드록시 C1-4알킬; 하이드록시 C1-4알킬; 포르밀; 또는 하이드록시카보닐을 나타내며;
R5는 또한 페닐 또는 피리디딜을 나타내고;
L은 수소; C1-6알킬; 치환된 C1-6알킬, C3-6알케닐; 또는 아릴에 의해 치환된 C3-6알케닐을 나타내거나 일반식 -Alk-Y-Het1(b-1), -Alk-NH-Het2(b-2) 또는 -Alk-Het3(b-3)의 래디칼을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 조성물. 그의 제조방법 및 그의 제조시 중간체에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항앨러지 활성을 갖는 트리아졸로벤즈 아제핀 유도제에 관한 것이다.
유럽 특허원 제 0,339,978 호에서, PAF 길항제, 항히스타민제 및/또는 소염제로서 유용한 (벤조-또는 피리도)사이클로헵타 헤테로사이클릭을 기술하고 있다.
WO 92/06981 에서 항앨러지 활성 및 소염 활성을 갖는 치환된 이미다조벤즈아제핀 및 이미다조피리도아제핀을 기술하고 있다.
문헌[참조: J.Med. Chem.,26 (1983),974-980]에서, 신경억제성을 갖는 몇 가지 1-메틸-4-피페리디닐리덴-9-치환된 피롤로[2, 1-b][3]벤즈아제핀 유도체를 기술하고 있다.
본 발명의 화합물은 중심부 7-원 환이 융합된 트리아졸 환의 질소 원자를 항상 함유하는 사실과 그의 탁월한 항앨러지 활성에 의한 상기 인용한 공지된 화합물과 구조적으로 상이하다.
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ) 의 신규한 트리아졸로밴즈아제핀, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기식에서,
각각의 점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내고;
R1은 수소; 할로; C1-4알킬; 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시를 나타내며;
R2는 수소; 할로;C1-4알킬; 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시를 나타내고;
R3는 수소; C1-4알킬 또는 할로를 나타내며;
-B=D- 는 일반식 -C(R4)=N- (a-1) 또는 -N=C(R5)- (a-2)의 2가 래디칼이고;
여기에서
R4는 수소 C1-4알킬;하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된
에테닐;하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-4알킬;
하이드록시 C1-4알킬; 포르밀; 또는 하이드록시카보닐을 나타내며;
R5는 수소; C1-4알킬; 하이드록시카보닐 또는 C1-3알킬올시카보닐에 의해 치환된 에테닐; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-4알킬 ;
하이드록시 C1-4알킬;포르밀; 하이드록시카보닐;페닐;또는 피리디닐을 나타내고;
L은 수소; C1-6알킬; 하이드록시, C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐 C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐 C1-4알킬옥시, C1-4알킬아미노카보닐아미노, C1-4알킬아미노티오카보닐아미노, 아릴 및 아릴옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환제에 의해 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 및 아릴옥시 모두에 의해 치환된 C1-6알킬; C3-6알케닐; 또는 아릴에 의해 치환된 C3-6알케닐을 나타내며;
여기에서,
각각의 아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 아미노카보닐에 의해 치환된 페닐이거나;
L은 일반식
-Alk-Y-Het1(b-1)
-Alk-NH-CO-Het2(b-2) 또는
-Alk-Het3(b-3) 의 래디칼을 나타내고 ;
여기에서,
Alk는 C1-4알칸디일을 나타내며;
Y는 O, S 또는 NH 를 나타내고;
Het1, Het2, Het3은 각각 하나 또는 두개의 C1-4알킬 치환제에 의해 임의로 치환된 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴; 포르밀, 하이드록시 C1-4알킬,하이드록시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐에 의해, 또는 하나 또는 두개의 C1-4알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 피롤릴 또는 피라졸릴; 아미노 또는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 티아디아졸릴 또는 옥사디아졸ㄹ릴; 또는 각각C1-4 알킬 C1-4 알킬옥시, 아미노, 하이드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고;
Het3는 또한 C1-4알킬에 의해 치환된 4,5-디하이드로-5-옥소-1H-테트라졸릴, 2-옥소-3-옥사졸리디닐,2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일 또는 일반식의 래디칼을 나타낼 수 있으며;
여기에서,
A-Z는 -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-을 나타낸다.
상기에서 사용된 정의에서 할로는 플루오로, 클로로,브로모 및 요오드이고; C1-4알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸과 같은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래티칼을 의미하며; C1-6알킬은 상기에서 언급한 C1-4알킬 래디칼, 및 예를들어 펜틸 및 헥실돠 같은 탄소수가 5 또는 6인 그들의 고급 동족체를 의미하고; C3-6알케닐은 예를 들어 2-프로페닐, 2-부테닐,3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3,3-디메틸-2-프로페닐, 헥세닐 등과 같은 탄소수가 3 내지 6 이고 하나의 이중결합을 함유하는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미하며; C1-4 알칸디일은 예를 들어 메틸렌, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일 등과 같은 탄소수가 1 내지 4인 이가 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미한다.
상기에서 언급한 용어 약제학적으로 허용되는 부가염은 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 부가염 형태를 의미한다.
염기 성질을 갖는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 유리염기 형태를 통상적인 방법에 따라 적당량의 적합한 산으로 처리하여 상응하는 치료학적으로 활성인 무독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적합한 산의 예로는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이트록시프로파노, 2-옥소프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산,(Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3,-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 유기산이 있다.
산 성질을 갖는 일반식(Ⅰ) 의 화합물을 유사한 방식에 의해 상응하는 치료학적으로 활성인 무독성 염기 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 이러한 염기 부가염 형태의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘염, 및 또한 예를 들어 암모니아, 알킬아민, 벤즈아틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라브아민, 아미노산(예: 아르기닌, 리신)과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과의 염이 있다. 용어 약제학적으로 허용되는 부가염은 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물, 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등을 포함한다.
상기에서 사용한 용어 입체화학적 이성체는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물이 가질 수 있는 입체 구조 형태 뿐만아니라 존재 가능한 상이한 이성체를 의미한다. 다른 지시 또는 언급이 없는 한, 화합물의 화학적 표기는 모든 존재가능한 입체화학적 및 입체구조적 이성체의 혼합물을 의미하며, 이들 혼합물은 기본 분자구조의 모든 부분입체이성체, 거울상 이성체 및/또는 형태이성체를 함유한다. 순수 형태 또는 서로 다른 것과의 혼합물 형태인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위내에 포함되게 하고자 한다.
본 발명의 일부의 화합물은 상이한 호변이성체로 존재할 수 있으며, 이들 모든 호변이성체 또한 본 발명의 범위내에 포함되게 하고자 한다.
특정 화합물 그룹은 R1및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬 또는 C1-4알킬옥시인 일반식 (Ⅰ) 의 화합물이다.
관심있는 화합물 그룹은 R1,R2,R3,R4, 및 R5가 수소를 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.
또 다른 관심있는 화합물 그룹은 R1,R2또는 R3가 할로인 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.
추가의 관심있는 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식 (I-a-1)의 화합물이다.
상기식에서, R1,R2,R3,-B=D- 및 L은 일반식 (Ⅰ)에 정의된 바와 같다.
또 다른 관심있는 화합물은 -B=D- 가 일반식 -C(R4)=N- (a-1)의 2 가 래디칼인 화합물이다.
바람직한 화합물은 L이 C1-4알킬 또는 일반식 Alk-Het3(b-3) 을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 L이 메틸, 피리디닐, 2-옥소-3-옥사졸리디닐 또는 일반식
의 래디칼인 바람직한 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-1,2,4-트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀, 그들의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 부가염이다.
하기에는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 상이한 방법이 기술되어 있다.
일반식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그의 제조에 개입되는 중간체의 구조식을 간략하게 나타내기 위하여, 트리아졸로벤즈아제핀 부위는 하기 기호 T 로 표시한다.
일반식 (Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식 (Ⅱ)의 알코올 또는 하기 일반식 (Ⅲ)의 케톤을 폐환시켜 제조할 수 있다.
상기 폐환반응은 일반식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 의 중간체를 적합한 산으로 처리하여 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 폐환하는 반응성 중간체를 수득함으로써 편리하게 수행한다. 적합한 산은 예를 들어 강산, 특히 추강산 시스템, 예를 들어 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산/삼불화붕소, 불화수소산/삼불화붕소, 또는 루이스산, 예를 들어 염화알루미늄 등이다. 명백하게, L 이 제시된 반응조건하에서 안정한 일반식(Ⅰ) 의 화합물만이 상기 반응방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 및 이후 제조에서, 반응 혼합물을 당해 기술에 공지된 방법에 따라 후처리하고 반응 생성물을 분리한 후, 필요에 따라 추가로 정제한다.
트리사이클릭 부위의 중심환이 임의의 결합을 함유하지 않은 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한하기 일반식(Ⅳ)의 중간체를 폐환시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 일반식 (Ⅳ) 및 이후에서, W는 예를 들어 할로 (예: 클로로, 브로모 등); 또는 예를 들어 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠포닐옥시 등의 설포닌옥시 그룹과 같은 적합한 이탈 그룹을 나타낸다. 성기 폐환 반응은 예를 들어 방향족 탄화수소, 알칸올, 케톤, 에테르, 이극성 비양성자성 용매, 할로겐화 탄화수소 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 반응-불화성 용매중에서 편리하게 수행할 수 있다. 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 알콕사이드, 수소화물, 아미드, 수산화물 또는 산화물; 또는 유기염기, 예를들어 아민과 같은 적합한 염기를 첨가하여 반응 과정 동안에 유리되는 산을 포획할 수 있다. 몇몇 경우에는, 요오다이드 염, 바람직하게는 알칼리 금속 요오다이드를 가하는 것이 적합하다.
약간의 상승된 온도 및 교반은 반응속도를 촉진시킬 수 있다.
변법으로, 이중결합이 피페리디닐과 트리아졸로벤즈아제핀 부위 사이에 존재하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 [일반식 (I-a) 로 표시된다] 은 하기 일반식 (Ⅴ) 또는 (Ⅵ) 의 알코올을 탈수시켜 제조할 수 있다.
상기 탈수 반응은 당해 기술에 공지된 방법에 따라 통상적인 탈수제를 사용하여 편리하게 수행할 수 있다. 적합한 탈수제로는 예를 들어 산, 예를 들어 황산, 인산, 염산, 메탄설폰산, 카복실산(예: 아세트산, 트리츨루오로아세트산), 및 이들의 혼합물; 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 오산화인 등; 그 밖의 적합한 시약, 예를 들어 염화아연, 티오닐 클로라이드, 삼불화붕소 에테레이트, 포스포릴 클로라이드, 이황산칼륨, 수산화칼륨이 있다. 일부의 경우에, 상기 탈수 반응은 반응 혼합물을, 더욱 특히는 환류 온도 이하에서 가열하는 것이 필요할 수 있다. 또한, L이 제시된 반응조건하에서 안정한 일반식(I-a)의 화합물만이 상기 반응 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반식 (I-a)의 화합물은 당해 기술에 공지된 방법에 따라 촉매적 수소화 시켜 일반식 (I-b)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
L이 C1-6알킬인 일반식 (Ⅰ) 의 화합물[일반식 (I-c) 로 표시된다] 은 다수의 방법으로 L이 수소인 일반식 (Ⅰ) 의화합물 [일반식 (I-d)로 표시된다] 로 전환시킬 수 있다. 제 1방법은 일반식 (I-c) 의 화합물을 C1-4알킬클로로포르메이트로 카보닐화시키고, 계속해서 이렇게 수득한 일반식 (Ⅶ-a) 의 화합물을 가수분해시켜 탈알킬화시키는 것을 포함한다.
C1-4알킬클로로포르메이트와의 반응을 출발물질 (I-c)를 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 시약과 교반 및 가열함으로써 편리하게 수행한다.
적합한 용매는 예를 들어 방향족 탄화수소, 예를 들어 메틸벤젠, 디메틸벤젠, 클로로벤젠; 에케르, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄 등의 용매이다. 적합한 염기는 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 수산화물, 또는 N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2- 프로판아민과 같은 유기염기 등이다. 일반식 (Ⅶ-a)의 화합물은 통상적인 방법에 따라 산성 또는 염기성 매질중에서 가수분해 시킨다. 예를 들어 브롬화수소산, 염산 또는 황산과 같은 진한 산이 사용될 수 있거나, 또는 물, 알칸올 또는 물-알칸올의 혼합물중의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물과 같은 염기가 사용될 수 있다. 적합한 알칸올은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등이다. 반응 속도를 촉진시키기 위해서는 반응 혼합물을 특히 환류온도 이하에서 가열하는 것이 유리하다.
일반식 (I-c)의 화합물은 또한 이 화합물을, 임의로 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 수산화물 또는 아민, 예를 들어 n,n-디에틸에탄아민, n-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 등과 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 메틸벤젠, 디메틸벤젠; 에테르, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄; 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올과 같은 적합한 용매중에서 α-할로C1-4 알킬 클로로포르메이트와 교반 및 가열함으로써 일반식 (I-d) 의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다.
일반식 (I-d) 의 화합물은 또한 일반식(I-e)의 화합물을 반응- 불활설 용매 중에서 수소 및 적합한 촉매의 존재하에 촉매적 수소화시켜 탈벤질회시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응에 적합한 촉매는 예를 들어 목탄상 백금, 목탄상 팔라듐 등이다. 상기 언급한 탈베질화 반응에 적합한 반응- 불활성 용매는 예를 들어 알코올 (예: 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등), 에스테르(예: 에틸 아세테이트 등), 산(예: 아세트산 등) 이다.
L이 수소 이외의 것이고, L1으로 표시되는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물[일반식 (I-f)로 표시된다]은 일반식 (I-d)의 화합물을 일반식 L1-W (Ⅷ)의 시약으로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
여기에서 N-알킬화 반응은 예를 들어 방향족 탄화수소, 알칸올, 케톤, 에테르, 이극성 비양성자성 용매, 할로겐화 탄화수소, 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 반응-불활성 용매중에서 편리하게 수행할 수 있다. 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 알콕사이드, 수소화물, 아미드, 수산화물 또는 산화물, 또는 유기염기, 예를 들어 아민과 같은 적합한 염기를 첨가하여 반응 과정 동안에 유리되는 산을 포획할 수 있다. 몇몇 경우에는, 요오다이드 염, 바람직하게는 알칼리 금속 요오다이드를 가하는 것이 적합하다. 약간의 상승된 온도 및 교반은 반응속도를 촉진시킬 수 있다. 또한, 상기 N-알킬화는 당해 기술에 공지된 상전이 촉매반응의 조건을 적용하여 수행할 수 있다.
L이 C1-6알킬 또는 치환된 C1-6알킬인 일반식 (I) 의 화합물은 또한 당해 기술에 공지된 방법에 따라 일반식(I-d)의 화합물을 환원적 N-알킬화시켜 제조할 수 있다. L이 C1-6알킬 또는 치환된 C1-6알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 추가로 당해 기술에 공지된 방법에 따라 일반식 (I-d)의 화합물을 적합한 알켄과 부가반응시켜 제조할 수 있다. L이 하이드록시로 치환된 C1-6알킬인 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 또한 당해 기술에 공지된 방법에 따라 일반식(I-d)의 화합물을 적합한 에폭사이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
R4또는 R5가 하이드록시 C1-4알킬인 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 R4또는 R5가 수소인 일반식 (Ⅰ)의 사응하는 화합물을 산, 예를 들어 아세트산의 존재하에서 알테하이드, 예를 들어 포름알데하이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 추가로 당해 기술에 당해 기술에 공지된 작용 그룹 변환 방법에 따라 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 방법의 몇가지 예를 이후에 기술한다. 시아노 치환체를 함유하는 일반식(Ⅰ) 의 화합물은 예를 들어 라니 니켈 등과 같은 적합한 촉매의 존재하에 수소를 함유하는 매질 중에서 반응시켜 상응하는 아민으로 전환시킬수 있다. 아미노 그룹은 당해 기술에 공지된 방법에 따라 N-알킬화 시키거나, N-아실화시킬수 있다. 또한 에스테르 그룹을 함유하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 당해 기술에 공지된 가수분해 방법에 따라 상응하는 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 방향족 에테르를 당해 기술에 공지된 에테르 분해 방법에 따라 상응하는 알코올로 전환시킬 수 있다.
상기 제조에 개입되는 일반식(Ⅶ-a)의 화합물은 신규하고, 특히 상기 제조에서 중간체로서 사용하기 위해 개발되어 왔다. 결과적으로, 본 발명은 또한 신규한 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물, 그의 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기식에서,
각각의 점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내고;
R1, R2, R3및-B=D- 는 일반식 (Ⅰ) 에서 정의한 바와 같으며;
Q는 할로, 시아노, 아미노 또는 메틸설포닐옥시로 치환된 C1-6알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐 또는 C1-6알킬이다.
특히 관심있는 일반식(Ⅶ)의 화합물은 Q가 시아노 또는 아미노로 치환된 C1-6알킬인 화합물, 그의 부가염 및 입체화학적 이성체이다.
하기에서 상기 제조에 사용한 출발 물질을 제조하는 다수의 방법을 기술하고 있다.
일반식(Ⅱ)의 중간체는 환원에 의해 상응하는 일반식(Ⅲ)의 케톤으로부터 제조할 수 있다.
상기환원은 출방 케톤(Ⅲ)을 예를 들어 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금, 라니 니켈과 같은 수소화 촉매의 존재하에 예를 들어 알코올(예: 메탄올, 에탄올); 산(예: 아세트산); 에스테르(예: 에틸 아세테이트) 와 같은 용매 중에서 수소와 반응시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다. 반응 속도를 촉진시키기 위해, 반응 혼합물을 가열하고, 경우에 따라 수소 기체의 압력을 증가시킬 수 있다.
또 다른 방법으로, 일반식 (Ⅱ)의 알코올은 또한 케톤(Ⅲ)을 예를 들어 에테르(예: 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란 등); 알코올(예: 메탄올, 에탄올 등) 과 같은 적합한 용매 중에서 환원제, 예를 들어 수소화 리튬 알루미늄, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 등으로 환원시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 케톤은 일반식(Ⅸ)의 화합물을 일반식(Ⅹ)의 화합물에 가하여 제조할 수 있다.
점선이 임의의 결합이 아닌 일반식(Ⅲ)의 케톤은 일반식(Ⅸ)의 중간체를 일반식 일반식(ⅩⅠ)의 시약으로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, W는 상기언급한 바와 같은 반응성 이탈 그룹을 나타낸다.
상기N-알킬화 반응은 일반식 (I-d)의 화합물로 부터 일반식(I-f)의 화합물을 제조하는데 사용된 방법에 따라 편리하게 수행할 수 있다.
일반식 (Ⅴ) 의 중간체는 하기 일반식(ⅩⅡ)의 그리그냐드(Grignard)시약을 반응- 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 중에서 하기 일반식(ⅩⅢ)의 케톤에 가하여 제조할 수 있다.
하기 일반식(ⅩⅢ)의 트리사이클릭 케톤은 하기 일반식(ⅩⅣ)또는 (ⅩⅤ)의 중간체를 반응-불활성 용매 중에서 적합한 산화제로 산화시켜 제조한다.
적합한 산화제는 예를 들어 이산화망간, 이산화셀레늄, 질산 암모늄 세륨 등이다. 반응-불활성 용매는 예를 들어 할로겐화 탄화수소 (예: 디클로로메탄), 또는 이극성 비양성자성 용매(예: N,N-디메틸포름아미르)이다.
점선이 임의결합을 나타내지 않는 일반식(ⅩⅣ)의 화합물은 점선이 임의 결합을 나타내는 상응하는 일반식 (ⅩⅣ)의 화합물을 당해 기술에 공지된 수소화 방법에 따라, 예를 들어 수소화 촉매의 존재하에서 수소와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(ⅩⅣ)의 중간체는 또한 하기 일반식(ⅩⅣ)의 중간체를 폐환시켜 제조할 수 있다.
상기 폐환반응은 루이스산, 예를 들어 염화 알루미늄 등의 존재하에 편리하게 수행한다. 일부의 경우에, 반응 혼합물에 적당량의 염화나트륨을 보충하는 것이 적합할 수 있다.
하기 일반식(ⅩⅤ)의 중간체는 또한 하기 일반식(ⅩⅦ)의 중간체를 산, 예를 들어 메탄설폰산의 존재하에서 폐환시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 중간체는 또한 하기 일반식(Ⅲ)의 중간체를 산의 존재하에 반응 불활성 용매 중에서 폐환시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에서 적합한 산은 예를 들어 루이스산(예: 염화주석(Ⅳ), 삼염화알루미늄 등)이다. 적합한 반응- 불활성 용매는 예를 들어 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등)이다.
하기 일반식 (Ⅵ)의 중간체는 하기 일반식(ⅩⅧ)의 케톤을 반응-불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중에 리튬 이디소프로필 아미드의 존재하에서 하기 일반식(ⅩⅣ)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
11H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀을 제외한 상기 언급한 제조에 개입되는 일반식(Ⅴ),(ⅩⅢ)및 (ⅩⅣ)의 화합물은 신규하며, 특히 상기 제조에서 중간체로 사용되도록 개발되었다. 따라서, 본 발명은 또한 하기 일반식(Ⅴ),(ⅩⅢ)및(ⅩⅣ)의 신규한 화합물 그의 부가염 및 그의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기식에서,
L,R1,R2,R3및 -B=D-는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, 이들 화합물 중에서 11H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀은 제외된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 일반식(Ⅶ)의 화합물의 일부, 특히 Q가 시아노 또는 아미노로 치환된 C1-6알킬옥시카보닐 또는 C1-6알킬인 화합물, 그의 산 부가염 및 입체화학적 이성체는 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히 이들 화합물은 활성 항앨러지제이며, 이들의 활성은 다수의 지침되는 시험으로 수득한 시험결과에 의해 명백히 입증될 수 있다. 항 히스타민 활성은 시험['Protection of Rsts from Conpound 48/80- induced Lethality' test (참조: Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.,234, 164-176, 1978)]으로 입증될 수 있다. 화합물 1 내지 8, 10,16,20내지 33, 36내지 38, 40내지 42,44 및 45에 대한 ED50-값은 0.31 mg/kg 이하인 것으로 발견되었다.
본 발명의 화합물의 유리한 장점은 그의 탁월한 경구 활성에 있다; 즉, 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여되는 경우에 피하내로 투여되는 경우와 실제적으로 마찬가지의 효능을 나타내는 것으로 확인되었다.
본 발명의 화합물의 관심있는 특징은 그의 작용의 신속한 개시 및 유리한 작용지속에 관한 것이다.
그의 항앨러지 특성을 고려해 볼때, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 일반식(Ⅶ)의 화합물, 및 그들의 산 부가염은 예를 들어 앨러지성 비염, 앨러지성 결막염, 만성 두드러기, 앨러지성 천식 등과 같은 광범위한 앨러지성 질환의 치료에 매우 유용하다.
그의 유용한 항앨러지 특성을 고려하여, 본 발명의 목적 화합물은 투여목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될수 있다. 본 발명의 항앨러지성 조성물을 제조하기 위해서는. 활성성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 투여되는 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전한 혼합물로 배합시킨다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구 주사 투여하기에 적합한 일화용량 형태인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여형으로 제조하는 경우에, 현탁제, 시럽, 엘릭시르(elixirs) 및 용액과 같은 경구용 액체 제형에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 통상적인 약제학적 매질 중의 어느 것이라도 사용할 수 있거나; 분제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이며, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에, 담체는 통상 적어도 대부분이 멸균수로 구성되지만, 용해를 촉진시키기 위한 것과 같은 다른 성분이 포함될 수도 있다. 주사용 용액은 예를 들어 생리 식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 생리 식염수와 글루코오스 용액의 혼합물로 구성되는 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용할 수 있는 경우에 제조할 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물의 경우에, 담체는 임의로 소량으로 특정 성질을 나타낼 수 있는 적합한 첨가제와 배합된 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 함유하는데, 여기에서 첨가제는 피부에 상당히 유해한 효과를 유도해서는 안된다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 촉진시킬 수 있고/ 있거나, 목적하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들어 경피용 패치(transdermal patch), 점액제(spot-on)또는 연고로서 투여될 수 있다. 목적화합물의 부가염은 상응하는 염기 형태보다 물에 대한 용해도가 높기 때문에 명백히 수성 조성물의 제제의 더욱 적합하다.
투여의 용이함과 용량의 균일성을 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물은 단위 용량형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용된 단위 용량형이란 일회 복용에 적합한 물리적으로 분리된 단위체를 의미하며, 여기에서 각 단위체는, 필요한 약제학적 담체와 함께, 목적하는 치료효과를 제공하기 위해 계산되어 미리 결정된 양의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제), 캅셀제, 환제, 분제, 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼 단위형 제제, 테이블스푼 단위형 제제 등, 및 그들의 분리되어 있는 중복체가 있다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ)및(Ⅶ)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가염의 항앨러지 유효량을 온혈동물에게 투여하여 앨러지성 질환을 앓고 있는 온혈동물을 치료하는 방법에 관한 것이가.
일반적으로 항앨러지 유효량은 체중 1㎏당 약 0.001㎎ 내지 약 20㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1㎏ 당 약 0.01㎎ 내지 약 5㎎일 것이다.
하기 실시예를 설명하지만, 모든 실시약태에서 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
실시예 부분
A. 중간체 화합물의 제조
a) 헥산(119㎖) 중의 부틸리튬의 용액을 질소하에 -70℃ 에서 테트라하이드로푸란(280㎖)중의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(26.7㎖)의 용액에 가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 1-(2-페닐에틸)-1,2,4-트리아졸(0.173 몰)을 가하고, 혼합물을 -70℃에서 1시간동안 교반한다. N,N-디메틸포름아미드(17.4㎖)를 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 1시간동안 교반한 후, 실온에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, 1,1'-옥시비스에탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4),여과한 후, 증발시킨다. 잔류물(11.7g)을 실리카겔(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1)(35-70㎛)상에서 칼럼 크로마토그래피 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 증발시켜 2-(2-페닐에틸)-2H-1,2,4-트리아졸-3-카복스알테하이드(중간체1)7g(40%)을 수득한다.
유사한 방법으로 융점 87.5℃인 2-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-2H-1,2,4-트리아졸-3- 카복스알데하이드(중간체 2); 2-[2-(4-클로로페닐)에틸]-2H-1,2,4-트리아졸-3-카복스알데하이드(중간체 3);[2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-2H-1,2,4-트리아졸-3-일](1-메틸-4-피페리디닐)-메티논(중간체 4); 및 2-[2-(2-메틸페닐)에틸]-2H-1,2,4-트리아졸-3-일](1-메틸-4-피페리디닐)-메타논(중간체 5)을 제조한다.
b) 메탄설폰산(30㎖)중의 중간체(1)(0.0398 몰)을 실온에서 3 시간동안 교반한다. 혼합물을 얼음에 뭇고, 암모니아로 염기화 시킨 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물(37.3g)을 실리카겔(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/20.1)(35-70㎛)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 증발시켜(±)-6, 11-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-올(중간체6) 14g(47%)을 수득한다.
유사한 방법으로 융점 179.8℃인 (±)-8플로오로-6,11-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-올(중간체7); 및 융점 138.8℃인 (±)-9-클로로-6,11-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-올(중간체8) 을 제조한다.
c) N,N-디메틸포름아미드(30㎖) 중의 이산화망간(50g) 및 중간체 6(0.0235 몰)의 혼합물을 40℃ 에서 2시간 동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척한다. 여액을 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물(10.58g)을 실리카겔(용출제: CH2Cl2/CH3OH/98/2)(35-70㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 증발시킨다. 잔류물(8.95g)을 2,2'-옥시비스프로판으로 결정화시켜 5,6-디하이드로-11H-1,2,4-트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-온(중간체9) 7.16g(77%)을 수득한다.
유사한 방법으로 8-플로오로-5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-온(중간체10); 및 융점 160.6℃인 9-클로로-5,6-디하이드로11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-온(중간체11) 을 제조한다.
[실시예 2]
a) 메탄올(980㎖) 중의 포름산 히드라지드(12.25g) 및 1H-4,5-디하이드로- 벤즈아제핀-2-아민(0.068 몰)의 혼합물을 교반하고 72 시간동안 환류시킨다. 혼합물을 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 5% 탄산칼륨(150㎖) 중에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4),여과한 후, 증발시킨다. 잔류물(9.9g)을 실리카겔(용출제: CH2Cl2/CH3OH 95/5) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 증발시켜 8.8g(70%) 의 생성물을 수득한다. 샘플(1.9g) 을 2,2'-옥시비스프로판으로 결정화시켜 융점 191.4℃ 인 6,11-디하이드로-5H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀(중간체12) 1.6g을 수득한다.
유사한 방법으로 6,11-디하이드로-3-페닐-5H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀(중간체13); 6,11-디하이드로-3-메틸-5H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]-벤즈아제핀(중간체14);및 융점 214.4 ℃ 인 6,11-디하이드로-3-(4-피리디닐)-5H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]-벤즈아제핀(중간체15) 을 제조한다.
b) N,N-디메틸포름아미드(220㎖) 중의 이산화망간(64.4g) 및 중간체(12)(0.035 몰)의 혼합물을 40℃ 에서 24 시간동안 격렬하게 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 뜨거운 상태로 여과하고, 뜨거운 N,N-디메틸포름아미드로 세척한 후, 80℃, 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 2,2옥시비스프로판에 용해시키고, 여과한다. 침천을 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하고, 건조시켜 5.8g(83%)을 수득한다. 샘플(2.1g)을 메탄올로 재결정화시켜 으로 결정화시켜 융점 187.2℃인 5,6-디하이드로-11H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀-11-온(중간체16) 0.92g을 수득한다.
유사한 방법으로 11H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀-11-온(중간체17); 융점188.3℃ 인 5,6-디하이드로-3-페닐-11H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀-11-온(중간체18); 5,6-디하이드로-3-메틸-11H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀-11-온(중간체19); 및 5,6,-디하이드로-3-(4-피리디닐)-11H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀-11-온(중간체20) 을 제조한다.
[실시예 3]
마그네슘 부스러기(1.91 g) 및 1,2-디브로모에탄(3 적)을 테트라하이드로푸란(수 ㎖) 중에서 교반한다. 4-클로로-1-메틸피페리딘(수 ㎖) 을가하고, 반응이 시작되면 테트라하이드로푸란(40㎖)중의 4-클로로-1-메틸피페리딘(9.52g)을 적가한 다음 혼합물을 환류시킨다. 혼합물을 2시간동안 환류시키고,테트라하이드로푸란(90㎖) 중의 중간체(9)(0.036 몰) 를 60℃에서 가한 후, 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고, 염화암모늄/얼음의 혼합물에 부은 후, 추출한다. 수성층을 디클로로메탄 및 메탄올로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후 증발시킨다. 잔류물(16.5g)을 실리카겔(용출제: CH2Cl2/CH3OH/95/5/0.05)(15㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 증발시켜 (±)-6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-올(중간체21)4.14g(39%)을 수득한다.
유사한 방법으로 (±)-8플로오로-6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-올(중간체22);(±)-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-11H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀-11-올(중간체23);(±)-6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-5H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀-11-올(중간체24);(±)6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-3-페닐-5H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀-11-올(중간체25);(±)-6,11-디하이드로-3-메틸-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-5H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀-11-올(중간체26);(±)-6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-3-(4-피리디닐)-5H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀-11-올(중간체27); 및 (±)-9-클로로-6,11--디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-올(중간체28) 을 제조한다.
[실시예 4]
1,2-디클로로에탄(400㎖) 중의 삼염화알루미늄(65.35g) 및 중간체(5)(0.098 몰) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반된다. 혼합물을 빙수에 붓고, 암모니아로 염기화 시킨다. 이 무기물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 증발시킨다. 잔류물(25 g)을 실리카겔 (용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2)(15-40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 분획 1을 모으고 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로 결정화시켜 융점 190.8 ℃인 (±)-6,11-디하이드로-7-메틸-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-올(중간체29) 1.33 g(4%)을 수득한다.
B. 최종 화합물의 제조
[실시예 5]
메탄설폰산(220 ㎖) 중의 중간체(4)(0.127 몰) 의 혼합물을 밤새 교반하고, 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 붓고, 암모니아로 염기화 시킨 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 증발시킨다. 잔류물(44.8g)을 실리카겔 (용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5)내지 80/20/0.5)(15-40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 증발시킨다. 분획 1(18.8g)을 2-부타논/2,2'-옥시비스프로판으로 재결정화시켜 융점 165.6 ℃인6,11-디하이드로-8-메톡시-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀(화합물1) 3.8g(20%)을 수득한다. 분획2(6 g)를 메탄올/2,2'-옥시비스프로판으로 결정화시켜 융점 285.3℃인 6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-8-올(화합물2) 5.1g(16%)을 수득한다.
[실시예 6]
1,2-디클로로에탄(400 ㎖) 중의 삼염화알루미늄(65.35 g)및 중간체(5)(0.098 몰) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, 암모니아로 염기화 시킨다. 이 무기물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 증발시킨다. 잔류물(25g) 을 실리카겔 (용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2)(15-40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 분획 1을 모으고, 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로 재결정화시켜(±)-6,11-디하이드로-7-메틸-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-올 1.33g (4%)을 수득한다.
분획2를 모으고 증발시킨다. 잔류물(14.2 g)을 /2,2'-옥시비스프로판으로 재결정화시켜 융점 150.2 ℃인 6,11-디하이드로-7-메틸-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀(화합물3) 6.66g(49%)을 수득한다.
[실시예 7]
포스포릴 클로라이드(80㎖) 중의 중간체(28)(0.006 몰) 의 혼합물을 교반하고, 24시간동안 환류시킨다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 빙수 및 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 수산화나트륨으로 염기화 시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 (용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 증발시켜 1.5 g(80%)을 수득한다. 생성물을 2,2'-옥시비스프로판으로 결정화시켜 융점 176.2 ℃인 (±)-9-클로로-6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀(화합물 4) 1.04 g(55%)을 수득한다.
[실시예 8]
황산(400㎖) 중의 중간체(21)(0.0139 몰) 의 혼합물을 80℃ 에서 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각하여 빙수에 부은 후, 암모니아로 염기화 시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 증발시킨다.잔류물(2.28g) 을 실리카겔 (용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1)(15 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 증발시킨다. 잔류물(1.93 g)을 2,2'-옥시비스프로판으로 결정화시켜 융점 126.8 ℃인 6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-1,2,4트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀(화합물5) 1.36g(49%)을 수득한다.
유사한 방법으로 융점 146.2℃ 인 8플로오로 -6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀(화합물 6); 융점 252.2℃ 11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-11H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀-(화합물7);융점 213.8℃인 6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀(화합물8); 융점221.5℃인6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-3-페닐-5H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀(화합물9);융점226.7℃인6,11-디하이드로-3-메틸-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀(화합물10);및 융점 239.6℃인 6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-3-(4-피리디닐)-5H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀(화합물11)을 제조한다.
[실시예 9]
a) 카보노클로라이드산 에틸 에스테르(34.1 ㎖)를 80℃에서 메틸벤젠 (800 ㎖) 및 N,N-디에틸에탄아민(12.4 ㎖) 중의 화합물(5)(0.0446 몰) 의 용액에 적가하고, 혼합물을 교반하고, 2시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, 경사 분리시킨 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 추가의 정제없이 사용하여 19.3 g(100%) 의 생성물을 수득한다. 샘플(2 g)을 실리카겔(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1)(15 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올/2,2'-옥시비스프로판으로 재결정화시켜 융점 105.9 ℃인 에틸 4-(5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리딘카복실레이트(화합물12) 1 g을 수득한다.
유사한 방법으로 융점 118.2℃ 인 에틸4-(8-플루오로-5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리딘카복실레이트(화합물 13); 융점 163.0℃인 에틸 4-(5,6-디하이드로-7-메틸-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리딘카복실레이트(화합물14);및 에틸4-(9-클로로-5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]-트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리딘카복실레이트(화합물 15)를 제조한다.
b) 48% 브롬화수소산 수용액(315 ㎖) 중의 화합물 (12)(0.051 몰) 의 혼합물을 교반하고, 100℃에서 6시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음을 붓고, 암모니아 염기화 시킨 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물(10.2g)을 실리카겔 (용출제: CH2Cl2/CH3OH /NH4OH 93/7/0.2)(15-40㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 증발시켜 9.2 g(68%)을 수득한다. 샘플(2 g)을 2-부타논/2,2'-옥시비스프로판으로결정화시켜융점 116.2℃인6,11-디하이드로-11-(4-피페리디닐리덴)-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀 반수화물(화합물 16) 1.88 g을 수득한다.
유사한 방법으로융점 125.3℃인 8-플루오로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리디닐리덴)-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀 반수화물(화합물 17); 융점 217.5℃인 9-클로로-6,11-디하이드로-11-(4-피페리디닐리덴)-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀 에탄디오에이트(1:1)-11-(화합물18); 및 융점 144.0℃인 6,11-디하이드로-7-메틸-11-(4-피페리디닐리덴)-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀 반수화물 (화합물 19)를 수득한다.
[실시예 10]
4-메틸-2-펜타논(50 ㎖) 중의 탄산칼륨(2.1g), 요오드화칼륨(0.125g), 1-(2-브로모에틸)-4-메톡시벤젠(0.0113 몰) 및 화합물(16)(0.00751 몰)의 혼합물을 교반하고, 밤새 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고, 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물(4.5 g)을 실리카겔 (용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99.5/1.5/0.2 내지 98/2/0.2)(15 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물(2.5 g) 을 2-프로파논/2.2'-옥시비스프로판으로 재경정화시켜 융점 129.3 ℃ 인 6,11-디하이드로-11-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐리덴-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]-벤즈아제핀(화합물20) 1.94 g(88%)을 수득한다.
유사한 방법으로 융점 128.2 ℃ 인 8-플루오로-6,11-디하이드로-11-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸-4-피페리디닐리덴]-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀(화합물 21); 융점 196.2℃인 6-[2-[4[(8-플루오로-5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-은(화합물 22); 융점 161.7℃인
8-플루오로-6,11-디하이드로-11-[1-[2-(2-피리디닐)에틸-4-피페리디닐리덴]-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀 에탄디오에이트(1:2) 반수화물(화합물 23); 융점 129.7 ℃ 인 6-[2-[4[(8-플루오로-5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디히드로-7-메틸-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-5-온 1 수화물(화합물24); 융점 176.4 ℃ 인 3-[2-[4[(8-플루오로-5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화합물 25);융점 131.8℃인 1-[3-[4-(8-플루오로-5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리디넬]프로필]-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 반화수물(화합물 26); 융점 190.0℃ 인 1-에킬-4-[2-[4[(8-플루오로-5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]-1,4-디하이드로-5H-테트라졸-5-온 에탄디오에이트(2:5)(화합물 27); 융점 185.5 ℃ 인 11-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필-4-피페리디닐리넨]-6,11-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀 에탄디오에이트(1:1)(화합물 28); 융점 212.9 ℃인 (E)-8-플루오로-6,11-디하이드로-11-[[1-(3-페틸-2-프로페닐)-4-피페리디닐리덴]-5H-1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀에탄디오에이트(1:1)(화합물 29); 융점 160.2 ℃ 인 3-[2-[4[(5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]-2-옥사졸리디논 에탄디오에이트(1:1) 반수화물(화합물 30); 융점 99.0 ℃ 인 11-[1-(2-에톡시에틸)-4-피페리디닐리덴]-6,11-디하이드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀(화합물 31); 및 융점 161.5 ℃ 인 4-(5,6-디하이드로- 11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀 -11-일리덴)-1-피페리딘아세토니트릴(화합물 32)을 제조한다.
[실시예 11]
삼브롬화붕소(28 ㎖)를 0 ℃ 에서 디클로로메탄(50 ㎖) 중의 화합물(21)(0.00471 몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, 탄산칼륨으로 염기화 시킨 후, 디클로로메탄으로 추출한다.
유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물(1.8 g)을 실리카겔 (용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5)(15-40㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고, 증발시킨다. 잔류물 (0.61 g)을 2-프로파논 중에서 에탄디오산 염(1:1) 으로 전환시켜 융점 181.2 ℃ 인 4-[2-[4[(8-플루오로-5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]-페놀 에탄티오에이트(1:1) 반수화물(화합물 33) 0.57 g(32%)을 수득한다.
[실시예 12]
암모니아로 포화된 메탄올(200ml)중의 화합물(32)(0.245 몰)의 혼합물을 촉매로서 라니 니켈(7.5g)을 사용하여 파르(Parr)장치 (실온; 압력 3바)중에서 12시간동안 수소화시킨다. 수소(2 당량)가 흡수된 후에, 프라스크에 질소를 흘려보내고, 촉매를 여과하여 제거한 다음 증발시켜 4-(5,6-디하이드로-11H0[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리딘 에탄아민(다음 반응 단계에 더 이상의 정제없이 사용된다) (화합물 34) 7.3g(96%)을 수득한다. 생성물을 실리카겔(용출제: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/1)(15-40μm)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 증발시킨다. 잔류물(2.7g)을 (E)-2-브텐디오산 염(1:2)으로 전환시키고, 메탄올(무수)로 재결정화시켜 융점 184.3℃인 4-(5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리딘에탄아민 (E)-2-부텐디오에이트(1:2) 수화물(2:5)(화합물 35) 1.53g을 수득한다.
[실시예 13]
테트라하이드로푸란중의 1,1′-카보닐비스-1H-이미다졸(0.028 몰)의 요액을 실온에서 테트라하이드로푸란중의 화합물(34)(0.00937 몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물중의 메탄아민(40%)(1.5g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 증발시킨다. 잔류물(3.6g)을 실리카겔(용출제: CH2CI2/CH3OH /NH4OH 92/8/0.5)(15-40μm)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 증발시킨 2.4g의 생성물을 수득한다. 샘플(1.95g)을 에탄올 중에서 (E)-2-부텐디오산 염(1:1)으로 전환시켜 융점 196.3℃인 N-[2-[4-(5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b-[3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]-N′-메탈우레아 (E)-2-부텐디오에이트(1:1) (화합물 36) 1.95g(56.8%)을 수득한다.
[실시예 14]
디클로로메탄 중의 N,N-디에틸에탄아민(1.5 g), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(0.00744 몰) 및 3-푸란카복실산(0.00741 몰)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 디클로로메탄 중의 화합물(34)(0.00743 몰)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반한다. 혼합물을 5% 탄산칼륨에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한 후, 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5)(15-40 ㎛) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 증발시킨다. 잔류물(1.9 g)을 2-부탄논으로 재결정화시켜 융점 167.2℃인 N-[2,-[4-(5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]-3-푸란카복스아미드 반수화물(화합물 37) 1.15 g(38 %)을 수득한다.
[실시예 15]
N,N-디멜틸포름아미드(100m1)중의 탄산칼륨(0.0194 몰), 2-클로로피리미딘(0.0116 몰) 및 화합물(34)(0.00969 몰)의 혼합물을 교반하고, 12시간동안 환류 시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 물에서 교반하고, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 용매를 증발시킨다. 잔류물(3.1g)을 실리카겔(300g; 15-40μm; 용출제: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 증발시킨다. 잔류물(1.95g)을 2-부탄논으로 재결정화시킨다. 침전을 여과하고, 건조시켜 용점 161.52℃인 N-[2-[4-(5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b-[3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]-2-피리미딘아민(화합물 38) 1.1g(29%)을 수득한다.
[실시예 16]
a) 메틸 2-프로페노에이트(0.0176 몰)을 메탄올(30ml)중의 화합물(17)(0.0088 몰)의 혼합물에 적가하고, 혼합물을 교반한 후, 12시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 오일로서 수집하여 2.8g (86%)의 생성물을 수득한다. 생성물을 에타놀 중에서 (E)-2-부텐디오산 염(1:1)으로 전환시키고, 융점 170.6℃인 메탈 4-(8-플루오로-5,6-디하이드로-11h0[1,2,4]트리아졸로[5,1-b[3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리딘프로파노에이트 (E)-2-부텐디오에이트(1:1) 1 수화물(화합물 39) 2.7g(61%)을 수득한다.
유사한 방법으로 용점 144.4℃인 메틸 4-(5,6-디하이드로-11h-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b[3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리딘프로파노에이트 에탄디오에이트(2:3) 반수화물(화합물 40)을 제조한다.
b) 테트라하이드로푸란(80ml) 및 물(10ml)중의 수산화칼륨(0.45g) 및 화합물(39)(0.0081 몰)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출한다. 수성층을 증발시키고, 잔류물을 1N HCI로 중화시킨 후, 건조될 때까지 증발시킨다. 생성물을(2.05g)을 물로 재결정화시켜 용점 120.1℃인 메탈4-(8-플루오르-5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b-[3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리딘프로파노산 이수화물(화합물 41) 1.2g(38%)을 수득한다.
[실시예 17]
0℃에서 옥시란(2 당량)을 메탄올을 통해 기포화시킨다. 혼합물을 실온에서 교반된 메탄올 중의 화합물(16)(0.0113 몰)의 용액에 적가한다. 반응혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(260g; 15-40μm; 용출제: CH2CI2/ CH3OH/NH4OH 95/5/0.3)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시킨다. 잔류물(2.3g)을 2-부탄논으로 재결정화시킨다. 침전을 여과하고, 건조시켜 용점 153.7℃인 4-(5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b-[3]벤즈아제핀-11-일리덴)-1-피페리딘에탄올(화합물 42) 1.62g(46%)을 수득한다.
[실시예 18]
아세토니트릴(150ml)중의 탄산칼륨(1.38g), (±)-[(4-플루오로페녹시)메틸]옥시란(0.02 몰) 및 화합물(17)(0.01 몰)의 혼합물을 교반하고, 20시간동안 환류시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 오일상 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제: CH2CI2/ CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 증발시켜 2.6g(57%)을 수득한다. 생성물을 1,1′-옥시비스에탄으로 결정화시켜 융점134.4℃인 (±)-4-(8-플루오로-5,6-디하이드로-11H-[1,2,4]트리아졸로[5,1-b-[3]벤즈아제핀-11-일리덴)-α-[(4 -플루오로페녹시)메틸]-1-피페리딘에탄올(화합물 43) 1.7g(38%)을 수득한다.
[실시예 19]
에탄올(200ml)중의 화합물(5)(0.00767 몰)을 촉매로서 활성탄(2.2g)상의 팔라듐을 사용하여 50℃에서 3 바 압력하에 파르 장치중에서 수소화 시킨다. 수소(1 당량)가 흡수된 후에, 촉매를 셀라이트를 통해 여과한 다음 여액을 증발시킨다. 잔류물(2.1g)을 실리카겔(용출제; CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5내지 90/10/0.5(15-40μm)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 증발시킨다. 잔류물을 2,2′-옥시비스프로판으로 결정화시켜 융점 133.8℃인 (±)-6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐)-5H-[1,2,4]트리아졸로[5,1,-b][3]벤즈아제핀(화합물 44) 1.22g(83%)을 수득한다.
[실시예 20]
아세트산(80ml) 및 포름알데하이드(540ml)중의 나트륨 아세테이트(수 g) 및 화합물(8)(0.0327 몰)의 혼합물을 130℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 냉각하여 얼음에 붓고, 암모니아로 염기화 시킨 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 건조 될 때까지 증발시킨다. 잔류물을
3N HCl에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성층을 3N 수산화나트륨으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후, 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔(용출제: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/1)상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 분획을 모으고 증발시키고 7.71g(76%)을 수득한다. 샘플(2g)을 2-프로판올로 재결정화시켜 융점 250.1℃인 6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-b-[3]벤즈아제핀-3-메탄올 반수화물(화합물 45) 1.2g을 수득한다.
C. 조성물 실시예
하기 제제는 온혈 동물에 전신 또는 국소 투여하기에 적합한 단위 복용형의 발명에 따른 대표적인 약제학적 조성물에 예시한다.
실시예에서 사용된 것으로 "활성성분(A.I)."은 일반식(I)의 화합물 또는 일반식(VⅡ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 입체 화학적 이성체에 관한 것이다.
[실시예21 : 경구용 드롭제 ]
A.Ⅰ 500g을 60내지 80℃에서 2-하이드록시프로파노산 0.5ℓ 및 폴리에틴렌 글리콜 1.5ℓ에 용해시킨다. 30 내지 40ℓ로 냉각시킨 후, 여기에 폴리에틸렌 글리콜 35ℓ를 첨가한 후, 혼합물을 완전히 교반한다. 그후 여기에 정제수 2.5ℓ중의 사카린 나트륨 1750g의 용액을 가하고, 교반하면서 여기에 코코아 향료 2.5ℓ 및 50ℓ의 부피가 되기에 적당량의 폴리에틸렌 글리콜을 가하여 ml당 A.Ⅰ. 10㎎을 함유하는 경구용 드롭제 용액을 수득한다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전시킨다.
[실시예 22 : 경구용 용액]
메틸-4-하이드록시벤조에이트 9g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1g을 비등 정제수 4ℓ에 용해시킨다. 이 용액 3ℓ에 우선 2,3-디하이드록시부탄디오산 10g을 용해시킨 후에 이어서 A.Ⅰ. 20g을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액의 나머지와 합하고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12ℓ 및 70% 솔비톨 용액 3ℓ을 가한다. 사카린 나트륨 40g을 물 0.5ℓ에 용해시키고, 라즈베리(raspberrry) 2ml 및 구즈베리(gooseberry) 에센스 2ml를 가한다. 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고, 용적이 20ℓ가 되도록 하는 적당량의 물을 가하여 티스푼양(5ml)당, A.Ⅰ 5㎎을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전시킨다.
[실시예 23 : 캅셀제]
A.Ⅰ. 20g, 나트륨 라울릴 설페이트 6g, 전분 56g, 락토즈 56g, 콜로이드성 이산화규소(0.8g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2g을 함께 격렬히 교반하다. 이어서 생성된 혼합물을 각각 A.Ⅰ. 20㎎씩을 함유하도록 적합한 경질 젤라틴 캅셀 1000개에 충전시킨다.
[실시예 24 : 필름-피복 정제]
정제 핵의 제조
A.Ⅰ. 100g, 락토즈 570g 및 전분 200g의 혼합물을 잘 혼합시킨 후에 물 약 200ml중의 나트륨 도데실 설페이트 5g 및 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K 90) 10g의 용액으로 습윤시킨다. 습윤 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀롤로오즈(Avicel)100g 및 수소첨가된 식물유(Sterotex)15g을 가한다. 전체를 잘 혼합하여 각 정제당 활성성분 10㎎을 함유하도록 10000개의 정제를 타정한다.
피복
변성 에탄올 75ml중의 메틸 셀롤로오즈(Methocel 60HG) 10g의 용액에 디클로로메탄 150ml중의 에틸 셀롤로오즈(Ethocel 22 cps) 5g의 용액을 가한다. 그후에 디클로로메탄 75ml 및 1,2,3-프로판트리올 2.5ml를 가한다. 폴리에틸렌글리콜 10g을 용융시키고 디클로로메탄 75ml에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음에, 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5g, 폴리비닐피롤리돈 5g 및 농축 색소 현탄액(Opaspray K-1-2109) 30ml를 가하고, 전체를 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득된 혼합물로 피복 장치내에서 정제 핵을 피복시킨다.
[실시예 25 : 주사용 용액]
메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2g을 주사용 비등수 약 0.5ℓ에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각시킨 후에 교반하면서 락트산 4g, 포로필렌글리콜 0.05g 및 활성성분 4g을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 주사용수 적당량을 보충하여 1ℓ로 만들어 ㎖당 활성성분 4㎎을 함유하는 용액을 수득한다. 용액을 여과하여 멸균하고(U.S.P XVⅡ p.81)멸균용기에 충전한다.
[실시예 26 : 좌제]
A.Ⅰ. 3g을 25㎖의 폴리에틸렌글리콜 400중의 2,3-디하이드록시부탄디오산 3g의 용액에 용해시킨다. 계면활성제(SPAN) 12g 및 300g을 채우는데 적당한 양의 트리글리세라이드(Witepsol 555)를 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합한다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 37내지 38℃의 온도에서 주형에 부어 각각 ㎖당 활성성분 30㎎씩을 함유하는 좌제 100개를 제조한다.
Claims (8)
- 일반식 (Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체.상기식에서,각각의 점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내고;R1은 수소; 할로; C1-4알킬; 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시를 나타내며;R2는 수소; 할로; C1-4알킬; 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시를 나타내고;R3는 수소; C1-4알킬 도는 할로를 나타내며;-B=D- 는 일반식 -C(R4)=N- (a-1) 또는 -N=C(R5)- (a-2)의 2가 래디칼이고; 여기에서 R4는 수소를 나타내며;R5는 수소; C1-4알킬; 하이드록시 C1-4알킬; 페닐; 또는 피리디닐을 나타내고;L은 수소; C1-6알킬; 하이드록시, C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐 C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐 C1-4알킬옥시, C1-4알킬아미노카보닐아미노, C1-4알킬아미노티오카보닐아미노, 알릴 및 아릴옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 및 아릴옥시 모두에 의해 치환된 C1-6알킬; C3-6알케닐; 또는 아릴에 의해 치환된 C3-6알케닐을 나타내거나(여기에서, 각각의 아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 아미노카보닐에 의해 치환된 페닐이다);일반식 -Alk-Y-Het1 (b-1)-Alk-NH-CO-Het2(b-2) 또는-Alk-Het3(b-3)의 래디칼을 나타내고;여기에서,Alk는 C1-4알칸디일을 나타내며;Y는 O, S 또는 NH를 나타내고;Het1은 피리미디닐이며;Het2은 푸라닐이고;Het3은 피리디닐, C1-4알킬에 의해 치환된 4,5-디하이드로-5-옥소-1H-테트라졸릴, 2-옥소-3-옥사졸리디닐, 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일 또는 일반식의 래디칼을 나타낼 수 있으며;여기에서,A-Z는 -S-CH=CH-, -S-CH2-CH2-, -S-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, -B-D- 가 일반식 -C(R4)=N- (a-1)의 2가 래디칼인 화합물.
- 제2항에 있어서, L이 C1-4알킬 또는 일반식 Alk-Het3(b-3)의 래디칼을 나타내는 화합물.
- 제1항에 있어서, 6,11-디하이드로-11-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-1,2,4-트리아졸로[5,1-b][3]벤즈아제핀, 그의 입체이성체 또는 그의 산 부가염인 화합물
- 활성성분으로서 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항앨러지용 약제학적 조성물.
- 일반식(VⅡ)의 화합물, 그의 부가염 또는 입체화학적 이성체.상기식에서,각각의 점섬은 독립적으로 임의의 결합을 나타내고;R1는 수소; 할로; C1-4알킬; 하이드록시 또는 C1-4알킬옥실를 나타내며;R2는 수소; 할로; C1-4알킬; 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시를 나타내고;R3는 수소; C1-4알킬 또는 할로를 나타내며;-B=D-는 일반식 -C(R4)=N- (a-1) 또는 -N=C(R5)- (a-2)의 2가 래디칼이고;여기에서,R4는 수소를 나타내며;R5는 수소; C1-4알킬; 하이드록시 C1-4알킬; 페닐; Ehm 피리디닐을 나타내고;Q는 할로, 시아노, 아미노 또는 메틸설포닐옥시로 치환된 C1-6알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐 또는 C1-6알킬을 나타낸다.
- 일반식 (ⅩⅢ) 또는 (ⅩⅠⅤ)의 화합물, 그의 부가염 또는 입체화학적 이성체.상기식에서,점선, R1, R2, R3, 및 -B=D-는 제1항에서 정의한 바와 같으며,단, 이중에서 11H-1,2,4-트리아졸로[3,4-b][3]벤즈아제핀은 제외된다.
- 일반식(ll)의 알코올 또는 일반식(III)의 케톤을 산의 존재하에서 폐환시키고; 추가로 필요에 따라 일반식 (I)의 화합물을 공지된 작용 그룹 변환방법에 따라 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키거나; 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로 처리하여 염으로 전환시키거나; 반대로, 염을 각각 알칼리 또는 산으로 처리하여 유리염기 또는 유리산으로 전환시키고/시키거나; 그의 입체화학적 이성체 형태를 제조함을 특징으로 하여, 제1항에 따르고 화합물을 제조하는 방법.
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