KR100251296B1 - 항앨러지성 트리아졸로(피롤로, 티에노 또는 푸라노)아제핀 유도체(Antiallergic triazolo(pyrrolo, thieno or furano)azepine derivatives) - Google Patents

항앨러지성 트리아졸로(피롤로, 티에노 또는 푸라노)아제핀 유도체(Antiallergic triazolo(pyrrolo, thieno or furano)azepine derivatives)

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Abstract

본 발명은 항앨러지성 화합물인 하기 일반식(I)의 트리아졸로(피롤로, 티에노 또는 푸라노)아제핀, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기식에서, 각각의 점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내고; -E-G-는 일반식 -X-C(R1)=CH- (a-1) 또는 -CH=C(R2)-X- (a-2)의 이가 래디칼이며; 여기에서, X는 0, S 또는 NR3이고; R3는 수소, C1-6알킬 또는 C1-4알킬카보닐이며; -B=D-는 일반식 -C(R4)=N- (b-1) 또는 -N=C(R5)- (b-2)의 이가 래디칼이며; L은 수소; C1-6알킬; 치환된 C1-6알킬; C3-6알케닐; 아릴에 의해 치환된 C3-6알케닐이거나; L은 일반식
- Alk-Y-Het1 (c-1),
- Alk-NH-CO-Het2(c-2) 또는
- A1k-Het3(c-3)의 래디칼이다.
본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 조성물, 그의 제조방법 및 그의 제조시 중간체에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭
항앨러지성 트리아졸로(피롤로, 티에노 또는 푸라노) 아제핀 유도체(Antiallergic triazolo(pyrrolo, thieno or furano)azepine derivatives)
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항앨러지성 활성을 갖는 신규한 트리아졸로(피롤로, 티에노 또는 푸라노)아제핀 유도체에 관한 것이다.
유럽 특허원 제0,339,978호에서, PAF길항제, 항히스타민제 및/또는 소염제로서 유용한(벤조- 또는 피리도)사이클로헵타 헤테로사이클릭을 기술하고 있다.
문헌[참조: J. Med. Chem., 26(1983), 974-980]에서, 신경억제성을 갖는 몇가지 1-메틸-4-피페리디닐리덴-9-치환된 피롤로[2,1-b][3]벤즈아제핀 유도체를 기술하고 있다.
WO 92/06981에서 항앨러지 활성 및 소염 활성을 갖는 치환된 이미다조벤즈아제핀 및 이미다조피리도아제핀을 기술하고 있다.
본 발명의 화합물은 중심부 7-원 환이 융합된 트리아졸 환의 질소 원자를 항상 함유하는 사실과 그의 탁월한 항앨러지 활성에 의해 인용한 공지된 화합물과 구조적으로 상이하다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 트리아졸로(피롤로, 티에노 또는 푸라노)아제핀, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기식에서, 각각의 점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내고; -E-G-는 일반식 -X-C(R1)=CH- (a-1) 또는 -CH=C(R2)-X- (a-2)의 이가 래디칼이며; 여기에서, X는 O, S 또는 NR3이고; R3는 수소, C1-6알킬 또는 C1-4알킬카보닐이며; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; 할로; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐; 하이드록시 C1-4알킬; 포르밀; 하이드록시카보닐; 또는 하이드록시카보닐 C1-4알킬이고; -B=D-는 일반식 -C(R4)=N- (b-1) 또는 -N=C(R5)- (b-2)의 이가 래디칼이며; 여기에서, R4는 수소; C1-4알킬; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-4알킬; 하이드록시 C1-4알킬; 포르밀; 또는 하이드록시카보닐이고; R5는 수소; C1-4알킬; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-4알킬; 하이드록시 C1-4알킬; 포르밀; 하이드록시카보닐; 페닐; 또는 피리디닐이며; L은 수소; C1-6알킬; 하이드록시, C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐 C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐 C1-4알킬옥시, C1-4알킬아미노카보닐아미노, C1-4알킬아미노티오카보닐아미노, 아릴 및 아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 및 아릴옥시 모두에 의해 치환된 C1-6알킬; C3-6알케닐; 또는 아릴에 의해 치환된 C3-6알케닐이고; 여기에서, 각각의 아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 아미노카보닐에 의해 치환된 페닐이며; 또는 L은 일반식
- Alk-Y-Het1(c-1),
- Alk-NH-CO-Het2(c-2) 또는
- Alk-Het3(c-3)의 래디칼이고;
여기에서, Alk는 C1-4알칸디일이며; Y는 O, S 또는 NH이고; Het1, Het2, Het3은 각각 하나 또는 두개의 C1-4알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴; 포르밀, 하이드록시 C1-4알킬, 하이드록시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐에 의해, 또는 하나 또는 두개의 C1-4알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 피롤릴 또는 피라졸릴; 아미노 또는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 티아디아졸릴 또는 옥사디아졸릴; 또는 각각 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 아미노, 하이드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이며; Het3또한 C1-4알킬에 의해 치환된 4, 5-디하이드로-5-옥소-1H-테트라졸릴, 2-옥소-3-옥사졸리디닐, 2, 3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일 또는 일반식의 래디칼일 수 있고; 여기에서, A-Z는 S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH 또는 CH2-CH2-CH2-CH2이다.
상기에서 사용된 정의에서 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이고; C1-4알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1, 1-디메틸에틸과 같은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C1-6알킬은 상기에서 언급한 C1-4알킬 래디칼, 및 예를 들어 펜틸 및 헥실과 같은 탄소수가 5 또는 6인 그들의 고급 동족체를 의미하고; C3-6알케닐은 예를 들어 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3, 3-디메틸-2-프로페닐, 헥세닐 등과 같은 탄소수가 3 내지 6이고 하나의 이중결합을 함유하는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미하며; C1-4알칸디일은 예를 들어 메틸렌, 1, 1-에탄디일, 1, 2-에탄디일, 1, 3-프로판디일, 1, 4-부탄디일 등과 같은 탄소수가 1 내지 4인 이가 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미한다.
상기에서 언급한 용어 약제학적으로 허용되는 부가염은 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 부가염 형태를 의미한다. 염기 성질을 갖는 일반식(I)의 화합물은 유리염기 형태를 통상적인 방법에 따라 적당량의 적합한 산으로 처리하여 상응하는 치료학적으로 활성인 무독성 산부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적합한 산의 예로는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산(예 : 염산, 브롬화수소산 등), 황산, 질산, 인산 등; 또는 예를 들어 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2, 3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1, 2, 3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 유기산이 있다.
산 성질을 갖는 일반식(I)의 화합물을 유사한 방식에 의해 상응하는 치료학적으로 활성인 무독성 염기 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 이러한 염기부가염 형태의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘염, 및 또한 예를 들어 암모니아, 알킬아민, 벤즈아틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라브아민, 아미노산(예 : 아르기닌, 리신)과 같은 약제학적으로 허용되는 아민과의 염이 있다. 용어 약제학적으로 허용되는 부가염은 또한 일반식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매화물, 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등을 포함한다.
상기에서 사용한 용어 입체화학적 이성체는 일반식(I)의 화합물이 가질 수 있는 입체 구조 형태 뿐아니라 존재가능한 상이한 이성체를 의미한다. 다른 지시 또는 언급이 없는 한, 화합물의 화학적 표기는 모든 존재가능한 입체화학적 및 입체구조적 이성체의 혼합물을 의미하며, 이들 혼합물은 기본 분자구조의 모든 부분입체이성체, 거울상 이성체 및/또는 형태이성체를 함유한다. 순수 형태 또는 서로 다른 것과의 혼합물 형태인 일반식(I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위내에 포함되게 하고자 한다.
본 발명의 일부의 화합물은 상이한 호변이성체로 존재할 수 있으며, 이들 모든 호변이성체 또한 본 발명의 범위내에 포함되게 한다.
관심있는 일반식(I)의 화합물 그룹은 R1, R2, R4및 R5가 수소인 일반식(I)의 화합물이다.
또다른 관심있는 일반식(I)의 화합물 그룹은 X가 S 또는 NCH3인 화합물이다.
추가로 관심있는 일반식(I)의 화합물은 L이 C1-4알킬인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 5, 6, 7, 10-테트라하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)피롤로[3, 2-d][1, 2, 4]-트리아졸로[1, 5-a]아제핀; 10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-10H-티에노[3, 2-d]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]아제핀; 및 6, 10-디하이드로-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀, 그들의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 부가염이다.
하기에는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 상이한 방법이 기술되어 있다. 일반식(I)의 화합물 및 그의 제조에 개입되는 중간체의 구조식을 간략하게 나타내기 위하여, 트리아졸로(피롤로, 티에노 또는 푸라노)아제핀 부위는 하기 기호 T로 표시한다.
일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 알코올 또는 하기 일반식(Ⅲ)의 케톤을 폐환시켜 제조할 수 있다.
상기 폐환반응은 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 중간체를 적합한 산으로 처리하여 일반식(I)의 화합물로 폐환되는 반응성 중간체를 수득함으로써 편리하게 수행한다. 적합한 산은 예를 들어 강산, 특히 초강산 시스템, 예를 들어 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산/삼불화붕소, 불화수소산/삼불화붕소, 또는 루이스산, 예를 들어 염화알루미늄, 염화주석(Ⅳ) 등, 트리메틸실릴 요오다이드, 포스포릴클로라이드 등이다. 명백하게, L이 제시된 반응조건하에서 안정한 일반식(I)의 화합물만이 상기 반응방법에 따라 제조될 수 있다. 초강산의 경우에, 반응은 바람직하게는 과량의 상기 언급한 산 중에서 수행하고; 루이스산, 예를 들어 염화주석(Ⅳ)의 경우에 반응은 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄 등과 같은 반응-불활성 용매 중에서 편리하게 수행할 수 있다.
상기 및 이후 제조에서, 반응 혼합물을 당업계에 공지된 방법에 따라 후 처리하고 반응 생성물을 분리한 후, 필요에 따라 추가로 정제한다.
트리사이클릭 부위의 중심환이 임의의 결합을 함유하지 않는 일반식(I)의 화합물은 또한 하기 일반식(Ⅳ)의 중간체를 폐환시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 일반식(Ⅳ) 및 이후에서, W는 예를 들어 할로(예: 클로로, 브로모 등); 또는 예를 들어 메탄설포닐옥시, 4-메틸벤젠설포닐옥시 등의 설포닐옥시 그룹과 같은 적합한 이탈 그룹을 나타낸다. 상기 폐환 반응은 예를 들어 방향족 탄화수소, 알칸올, 케톤, 에테르, 이극성 비양성자성 용매, 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 반응-불활성 용매중에서 편리하게 수행할 수 있다. 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 알콕사이드, 수소화물, 아미드, 수산화물 또는 산화물; 또는 유기염기와 같은 적합한 염기를 첨가하여 반응 과정 동안에 유리되는 산을 포획할 수 있다. 몇몇 경우에는, 요오다이드 염, 바람직하게는 알칼리 금속 요오다이드를 가하는 것이 적합하다. 약간의 상승된 온도 및 교반은 반응속도를 촉진시킬 수 있다.
변법으로, 이중결합이 피페리디닐과 트리아졸로(피롤로, 티에노 또는 푸라노)아제핀 부위 사이에 존재하는 일반식(I)의 화합물[일반식(I-a)로 표시된다]은 하기 일반식(V) 또는 (Ⅵ)의 알코올을 탈수시켜 제조할 수 있다.
상기 탈수 반응은 당업계에 공지된 방법에 따라 통상적인 탈수제를 사용하여 편리하게 수행할 수 있다. 적합한 탈수제로는 예를 들어 산, 예를 들어 황산, 인 산, 염산, 메탄설폰산, 카복실산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산), 및 이들의 혼합물; 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 오산화인 등; 그밖의 적합한 시약, 예를 들어 염화아연, 티오닐 클로라이드, 삼불화붕소 에테레이트, 포스포릴 클로라이드 피리딘, 이황산칼륨, 수산화칼륨 또는 포스포릴 클로라이드가 있다. 임의로, 상기 탈수 반응은 예를 들어 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄)와 같은 반응-불활성 용매 중에서 수행한다. 일부의 경우에, 상기 탈수 반응은 반응 혼합물을, 더욱 특히는 환류 온도 이하에서 가열하는 것이 필요할 수 있다. 또한, L이 제시된 반응조건하에서 안정한 일반식(I-a)의 화합물만이 상기 반응 방법에 따라 제조될 수 있다. 특히, 후자 반응은 점선이 임의의 결합을 나타내지 않는 중간체(V)에 대해 수행되는 경우에, 일부 경우에서 트리사이클릭 부위에 이중결합, 및 트리사이클릭 부위와 피페리딘을 연결하는 단일결합을 갖는 화합물이 수득될 수 있다는 점에서 주목할 만하다 :
L이 C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-b)로 표시된다]은 다수의 방법으로 L이 수소인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-c)로 표시된다]로 전환시킬 수 있다. 제1방법은 일반식(I-b)의 화합물을 C1-4알킬클로로포르메이트로 탈알킬화-카보닐화시키고, 계속해서 이렇게 수득한 일반식(Ⅶ-a) 의 화합물을 가수분해시킴을 포함한다.
C1-4알킬클로로포르메이트와의 반응은 출발물질(I-b)를 적합한 염기의 존재하에 적합한 용매 중의 시약과 교반 및 가열함으로써 편리하게 수행한다. 적합한 용매는 예를 들어 방향족 탄화수소, 예를 들어 메틸벤젠, 디메틸벤젠, 클로로벤젠; 에테르, 예를 들어 1, 2-디메톡시에탄 등의 용매이다. 적합한 염기는 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 수산화물, 또는 N, N-디에틸 에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민과 같은 유기염기 등이다. 일반식(Ⅶ-a)의 화합물은 통상적인 방법에 따라 산성 또는 염기성 매질 중에서 가수분해시킨다.
예를 들어 브롬화수소산, 염산 또는 황산과 같은 진한 산이 사용될 수 있거나, 또한 물, 알칸올 또는 물-알칸올의 혼합물 중의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 염기가 사용될 수 있다. 적합한 알칸올은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등이다. 반응 속도를 촉진시키기 위해서는 반응 혼합물을 특히 환류온도 이하에서 가열하는 것이 유리하다.
일반식(I-b)의 화합물은 또한 이 화합물을, 임의로 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 수산화물 또는 아민, 예를 들어 N, N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 등과 같은 염기의 존재하에, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 트리클로로메탄; 방향족 탄화수소, 예를 들어 메틸벤젠, 디몌틸벤젠; 에테르, 예를 들어 1, 2-디메톡시에탄; 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올과 같은 적합한 용매 중에서 α-할로C1-4알킬 클로로포르메이트와 함께 교반 및 가열함으로써, 일반식(I-c)의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다.
일반식(I-c)의 화합물은 또한 일반식(I-d)의 화합물을 반응-불활성 용매 중에서 수소 및 적합한 촉매의 존재하에 촉매적 수소화시켜 탈벤질화시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응에 적합한 촉매는 예를 들어 목탄상 백금, 목탄상 팔라듐 등이다. 상기 언급한 탈벤질화 반응에 적합한 반응-불활성 용매는 예를 들어 알코올(예 : 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등), 에스테르(예 : 에틸 아세테이트 등), 산(예 : 아세트산 등)이다.
L이 수소 이외의 것(이러한 L은 L1으로 표시한다)인 일반식(I)의 화합물[일반식(I-e)로 표시된다]은 일반식(I-c)의 화합물을 일반식 L1-w(Ⅷ)의 시약으로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
여기에서 N-알킬화 반응은 예를 들어 방향족 탄화수소, 알칸올, 케톤, 에테르, 이극성 비양성자성 용매, 할로겐화 탄화수소, 또는 이들 용매의 혼합물과 같은 반응-불활성 용매 중에서 편리하게 수행할 수 있다. 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 탄산수소염, 알콕사이드, 수소화물, 아미드, 수산화물 또는 산화물, 또는 유기염기와 같은 적합한 염기를 첨가하여 반응 과정 동안에 유리되는 산을 포획할 수 있다. 몇몇 경우에는, 요오다이드 염, 바람직하게는 알칼리 금속 요오다이드를 가하는 것이 적합하다. 약간의 상승된 온도 및 교반은 반응속도를 촉진시킬 수 있다. 또한, 상기 N-알킬화는 당업계에 공지된 상전이 촉매반응의 조건을 적용하여 수행할 수 있다.
L이 C1-6알킬 또는 치환된 C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물은 또한 당업계에 공지된 방법에 따라 일반식(I-c)의 화합물을 환원적 N-알킬화시켜 제조할 수 있다. L이 C1-6알킬 또는 치환된 C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물은 추가로 당업계에 공지된 방법에 따라 일반식(I-c)의 화합물을 적합한 알켄으로 부가 반응시켜 제조할 수 있다. L이 하이드록시로 치환된 C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물은 또한 당업계에 공지된 방법에 따라 일반식(I-c)의 화합물을 적합한 에폭사이드로 반응시켜 제조할 수 있다.
트리사이클릭 부위의 이중결합 및/또는 트리사이클릭 부위를 결합하는 이중결합을 갖는 일반식(I)의 화합물 및 피페리딘을 당업계에 공지된 환원 방법에 따라 상술한 부위 중 하나 또는 둘 모두에 단일 결합을 갖는 일반식(I)의 화합물로 반응시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 추가로 당업계에 공지된 작용 그룹 변환 방법에 따라 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
예를 들어, R1또는 R2가 포르밀인 일반식(I)의 화합물은 R1또는 R2가 수소인 상응하는 일반식(I)의 화합물을 적합한 시약, 예를 들어 포스포릴 클로라이드의 존재하에 N, N-디메틸포름아미드와 반응시켜 제조할 수 있다. R1또는 R2가 포르밀인 일반식(I)의 화합물을 당업계에 공지된 환원 방법에 따라 상응하는 하이드록시메틸 화합물로 추가로 전환시킬 수 있다.
상기 제조에 개입되는 일반식(Ⅶ-a) 의 화합물은 신규하고, 특히 상기 제조에서 중간체로서 사용하기 위해 개발되어 왔다. 결과적으로, 본 발명은 또한 신규한 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물, 그의 부가염 및 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기식에서, 각각의 점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내고; -E-G- 및 -B=D-는 일반식(I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같으며; Q는 할로, 시아노 또는 아미노로 치환된 C1-6알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐 또는 C1-6알킬, 또는 메틸설포닐옥시이다.
특히 관심있는 일반식(Ⅶ)의 화합물은 Q가 C1-6알킬옥시카보닐인 화합물, 그의 부가염 및 입체화학적 이성체이다.
하기에서 상기 제조에 사용한 출발물질을 제조하는 다수의 방법을 기술하고 있다.
일반식(Ⅱ)의 중간체는 환원에 의해 상응하는 일반식(Ⅲ)의 케톤으로 부터 제조할 수 있다.
상기 환원은 출발 케톤(Ⅲ)을 목탄상 팔라듐, 목탄상 백금, 라니 니켈과
같은 수소화 촉매의 존재하에 예를 들어 알코올(예 : 메탄올, 에탄올); 산((예 : 아세트산); 에스테르(예 : 에틸 아세테이트)와 같은 용매 중에서 수소와 반응시켜 편리하게 제조할 수 있다. 반응 속도를 촉진시키기 위해, 반응 혼합물을 가열할 수 있고, 경우에 따라 수소 기체의 압력을 증가시킬 수 있다.
또다른 방법으로, 일반식(Ⅱ)의 알코올은 또한 케톤(Ⅲ)을 예를 들어 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란등); 알코올(예 : 메탄올, 에탄올 등)과 같은 적합한 용매 중에서 환원제, 예를 들어 수소화 리툼 알루미늄, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드 등으로 환원시켜 제조할 수 있다.
L이 수소인 일반식(Ⅲ)의 케톤은 일반식(I-c)의 화합물을 일반식(I-b)의 화합물로부터 제조하는 방법에서 상술한 바와 같이 통상의 방법에 따라 산성 또는 염기성 매질 중에서 하기 일반식(Ⅲ-a)의 카바메이트를 가수분해시켜 제조한다.
일반식(Ⅲ-a)의 중간체는 하기 일반식(Ⅸ)의 산 할라이드를 하기 일반식(X) 의 트리아졸 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어 피리딘, 아세토니트릴, 또는 그의 혼합물 중에서 염기, 예를 들어 아민(예 : N, N-디에틸에탄아민, N-메틸모르폴린 등)의 존재하에 반응물을 교반하고 가열시켜 편리하게 수행한다.
일반식(Ⅲ-c)의 중간체는 하기 일반식(XI)의 에스테르를 적합한 반응-불활성 용매(예 : 테트라하이드로푸란, 헥산, 메틸벤젠 등) 또는 그들의 혼합물 중에서, 강염기, 예를 들어 메틸 리튬, 부틸 리튬, 나트륨 아미드, 디알킬 리튬 아미드(예 : 디이소프로필 리튬 아미드) 또는 그들의 혼합물의 존재하에 일반식(X)의 트리아졸과 반응시켜 또한 제조할 수 있다.
상기 반응은 저온에서 편리하게 수행한다. 예를 들어, 시약(X)는 약 -80℃ 내지 약 -40℃의 온도에서 교반할 수 있는 반면, 강염기를 가한다. 이어서 에스테르를 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 온화하게 가온시킨다.
일반식(V)의 중간체는 하기 일반식(XⅡ)의 그리그냐드(Grignard) 시약을 반응-불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란 중에서 하기 일반식(XⅢ)의 케톤에 가하여 제조할 수 있다.
하기 일반식(XⅢ)의 트리사이클릭 케톤은 하기 일반식(XⅣ)의 중간체를 반응-불활성 용매 중에서 적합한 산화제로 산화시켜 제조한다.
적합한 산화제는 예를 들어 이산화망간, 이산화셀레늄, 질산 암모늄 세륨등이다. 반응-불활성 용매는 예를 들어 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등), 또는 이극성 비양성자성 용매(예 : N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등), 또는 카복실산 및 물(예 : 아세트산 및 물)의 혼합물이다.
점선이 임의의 결합을 나타내지 않는 일반식(XⅣ)의 화합물은 점선이 임의의 결합을 나타내는 상응하는 일반식(XⅣ)의 화합물을 당업계에 공지된 수소화 방법에 따라, 예를 들어 수소화 촉매의 존재하에서 수소와 반응시켜 제조할 수 있다.
-B-D-가 일반식 -N=CH-의 래디칼인 일반식(XⅣ-a)의 중간체[일반식(XⅣ-a-1)로 표시된다]는 하기 일반식(XV)의 벤즈아제핀을 반응-불활성 용매, 예를 들어 알코올(예 : 메탄올, 에탄올 등) 중에서 하기 일반식(XⅥ)의 시약 또는 그의 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XV)의 중간체는 하기 일반식(XⅦ)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 알코올(예 : 메탄올, 에탄올 등) 중에서 하이드라진 또는 그의 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(XⅦ)의 중간체는 산성 매질에서 하기 일반식(XⅧ)의 중간체 또는 그의 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(XⅧ)에서, R은 C1-4알킬이거나, 결합된 래디칼 R 모두는 함께 C2-6알칸디일, 예를 들어 1, 2-에탄디일, 1, 3-프로판디일, 2, 2-디메틸-1, 3-프로판디일을 나타낸다.
상기 폐환 반응은 출발물질(XⅧ)를 예를 들어 아세트산, 프로파노산 등과 같은 카복실산, 임의로 브롬화수소산, 메탄설폰산 등과 같은 광산과의 혼합물 중에서 교반함으로써 편리하게 수행한다.
하기 일반식(XⅧ)의 중간체는 하기 일반식 (XⅨ)의 중간체 또는 그의 유도체를 반응-불활성 용매, 예를 들어 에테르(예 : 1, 2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등) 중에서 하기 일반식(XX)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
또다른 방법으로, 하기 일반식(XⅣ-a-1)의 중간체는 하기 일반식(XXI)의 중간체를 반응-불활성 용매 중에서, 예를 들어 메탄올, 에탄올 등에서 적합한 촉매(예 : 라니 니켈 등)의 존재하에 수소압력하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
하기 일반식(XXI)의 중간체는 또한 하기 일반식(XXⅡ)의 중간체를 산, 예를 들어 황산의 존재하에 폐환시켜 제조할 수 있다.
하기 일반식(XXⅡ)의 중간체는 하기 일반식(XXⅢ)의 중간체를 반응-불활성 용매(예 : 메탄올, 에탄올 등) 중에서, 임의로 염기(예 : 나트륨 메톡사이드)의 존재하에 일반식 R'-W(XXⅣ)의 시약으로 S-알킬화시켜 제조할 수 있다.
일반식(XXⅢ)의 중간체는 하기 일반식(XXV)의 중간체를 염기(예 : 수산화칼륨)의 존재하에 일반식(XXV)의 중간체를 폐환시켜 제조할 수 있다.
하기 일반식(XXV)의 중간체는 하기 일반식(XXⅥ)의 중간체를 반응-불활성 용매(예 : 에탄올) 중에서 하이드라진 또는 그의 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 생성된 하기 일반식(XXⅦ)의 중간체를 이어서 추가로 반응-불활성 용매(예 : 벤젠 등) 중에서 하기 일반식(XXⅧ)의 시약과 반응시킨다.
일반식(XⅣ)의 중간체는 또한 하기 일반식(XXⅨ)의 중간체를 폐환시켜 제조할 수 있다.
상기 폐환반응은 루이스산, 예를 들어 염화 알루미늄 등의 존재하에 편리하게 수행한다. 일부 경우에, 반응 혼합물을 적당량의 염화나트륨으로 보충시키기에 적합할 수 있다.
하기 일반식(V)의 중간체는 또한 하기 일반식(Ⅲ)의 중간체를 반응-불활성 용매 중의 산의 존재하에 폐환시켜 제조할 수 있다.
상기 반응에서 적합한 산은 예를 들어 루이스산(예 : 염화주석(Ⅳ) 등)이다. 적합한 반응-불활성 용매는 예를 들어 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 1, 2-디클로로에탄 등)이다.
하기 일반식(Ⅵ)의 중간체는 하기 일반식(XXX)의 케톤을 반응-불활성 용매(예 : 테트라하이드로푸란)중의 리튬 디이소프로필 아미드의 존재하에 하기 일반식(XⅣ)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 언급한 제조에 개입되는 일반식(V), (XⅢ) 및 (XⅣ)의 화합물은 신규하며, 특히 상기 제조에서 중간체로 사용되도록 개발되었다. 따라서, 본 발명은 하기 일반식(V), (XⅢ) 및 (XⅣ) 의 신규한 화합물, 그들의 부가염 및 그들의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기식에서, L, -B=D- 및 -E-G-는 일반식(I)에서 정의한 바와 같다.
일반식(I)의 화합물 및 일반식(Ⅶ) 의 화합물의 일부, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체화학적 이성체는 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히 이들 화합물은 활성 항앨러지제이며, 이들의 활성은 다수의 지침되는 시험으로 수득한 시험결과에 의해 명백히 입증될 수 있다. 항히스타민 활성은 시험[참조 : 'Protection of Rats from Compound 48/80-induced Lethality' test (Arch.Int. Pharmacodyn. Ther., 234, 164-176, 1978)]으로 입증될 수 있다. 화합물 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 14, 16, 19, 23, 26, 27, 29 및 31에 대한 ED50-값이 0.31mg/kg 이하임으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물의 유리한 장점은 그의 탁월한 경구 활성을 나타낸다; 즉, 본 발명의 화합물은 경구적으로 투어되는 경우에 피하내로 투여되는 경우와 실제적으로 마찬가지의 효능을 나타내는 것으로 확인되었다.
본 발명의 화합물의 관심있는 특징은 그의 작용의 신속한 개시 및 탁월한 작용지속에 관한 것이다.
그의 항앨러지 특성을 고려해 볼때, 일반식(I)의 화합물, 일반식(Ⅶ)의 화합물, 및 그들의 부가염은 예를 들어 앨러지성 비염, 앨러지성 결막염, 만성 두드러기, 앨러지성 천식 등과 같은 광범위한 앨러지성 질환의 치료에 매우 유용하다.
그의 유용한 항앨러지 특성을 고려하여, 뵨 발명의 목적 화합물은 투여목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 항앨러지성 조성물을 제조하기 위해서는, 활성 성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 투여되는 제제 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전한 혼합물로 배합시킨다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구 주사 투여하기에 적합한 일회용량 형태인 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여형으로 제조하는 경우에, 현탁제, 시럽, 엘릭시르(elixirs) 및 용액과 같은 경구용 액체 제형에는 물, 글리콜, 오일, 알코을 등과 같은 통상적인 약제학적 매질 중의 어느 것이라도 사용할 수 있거나; 분제, 환제, 캅셀제 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이며, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에, 담체는 통상 적어도 대부분이 멸균수로 구성되지만, 용해를 촉진시키기 위한 것과 같은 다른 성분이 포함될 수도 있다. 주사용 용액은 예를 들어 생리식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 생리식염수와 글루코오스 용액의 혼합물로 구성되는 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용할 수 있는 경우에 제조할 수도 있다. 경피투여에 적합한 조성물의 경우에, 담체는 임의로 소량으로 특정 성질을 나타낼 수 있는 적합한 첨가제와 배합된 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 함유하는데, 여기에서 첨가재는 피부에 상당히 유해한 효과를 유도해서는 안된다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 촉진시킬 수 있고/있거나, 목적하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들어 경피용 패치(transdermal patch), 점액제(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다. 목적 화합물의 부가염은 상응하는 염기 형태보다 물에 대한 용해도가 높기 때문에 명백히 수성 조성물의 제제에 더욱 적합하다.
투여의 용이함과 용량의 균일성을 위하여 상기 언급된 약제학적 조성물은 단위 용량형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허청구의 범위에서 사용된 단위용량형이란 일회복용에 적합한 물리적으로 분리된 단위체를 의미하며, 여기에서 각 단위체는, 필요한 약제학적 담체와 함꼐, 목적하는 치료효과를 제공하기 위해 계산되어 미리 결정된 양의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제), 캅셀제, 환제, 분제 패킷(packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼 단위형, 테이블스푼 단위형 등, 및 그들의 분리되어 있는 중복체가 있다.
본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물, 일반식(Ⅶ)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 부가염의 항앨러지 유효량을 온혈동물에게 투여하여 앨러지성 질환을 앓고 있는 온헐동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로 항앨러지 유효량은 체중 1kg당 약 0.001mg 내지 약 20mg, 더욱 바람직하게는 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 약 5mg일 것이다.
하기 실시예를 설명하지만, 모든 실시양태에서 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
[실험 부분]
[A. 중간 화합물의 제조]
[실시예 1]
a) 아세토니트릴(1100㎖)중의 3-티오펜에탄올 메탄설포네이트(에스테르) (0.286몰), 1, 2, 4-트리아졸(0.571몰) 및 탄산칼륨(39.47g)의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시켜 증발시킨다. 잔류물(49.08g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제 : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1 내지 97/3/0.1) (35 내지 70㎛)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜, 1-[2-(3-티에닐)에틸]-1H-1, 2, 4-트리아졸(중간체 1) 42.4g(83%)을 수득한다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물을 제조한다: 1-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에텐-1H-1,2,4-트리아졸(중간체 2); 및 1-[2-(5-메틸-2-푸라닐)에틸]-1H-1, 2, 4-트리아졸(중간체 27).
b) 헥산(192㎖)중의 부틸리튬을 -70℃에서 질소하에 테트라하이드로푸란(400 ㎖)중의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(43.4㎖)의 용액에 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(50㎖) 중의 중간체(1)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란(50 ㎖) 중의 에틸 1-메틸-4-피페리딘카복실레이트(0.284몰)를 가하고, 첨가를 종결한 후 혼합물을 -70 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 서서히 실온이 되게 한다. 혼합물을 물에 붓고, 1, 1'-옥시비스에탄/디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔류물(64.3g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1 내지 90/10/0.1)(35 내지 70㎛)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜, (1-메틸-4-피페리디닐)[2-[2-(3-티에닐)에틸]-2H-1, 2, 4-트리아졸-3-일]메타논(중간체 3) 29.55g(41%)을 수득한다; 유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다: (1-메틸-4-피페리디닐)[1-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-1H-1, 2, 4-트리아졸-5-일]메타논(중간체 4); [1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피 페리디닐][2-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)에틸]-2H-1, 2, 4-트리아졸-3-일]메타논(중간체 5); [1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐][2-[2-(3-티에틸)에틸]-2H-1, 2, 4-트리아졸-3-일]메타논(중간체 28); 및 [2-[2-(5-메틸-2-푸라닐)에틸]-2H-1, 2, 4-트리아졸-3-일](1-메 틸-4-피페리디닐)메타논(중간체 29).
c) 염화주석(Ⅳ)(0.394몰)을 실온에서 1, 2-디클로로에탄(500㎖)중의 중간체 (3)(0.0985몰)의 용액을 적가하고, 혼합물을 교반하여 80℃에서 4시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각하여 얼음에 붓고, 암모니아로 염기성화하여 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하여 건조시키고(MgSO4), 여과하여 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/1 이어서 85/15/1)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜, 생성물 16.4g(55%)을 수득한다. 샘플(3.2g)을 메탄올에 용해시키고, 혼합물을 노리트(norit)의 존재하에 수시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 2-프로파논/1,1'-옥시비스에탄으로부터 결정화하여, 융점이 158.3℃인 (±)-6, 10-디하이드로-10-(1-메틸-4-피페리디닐)-5H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]-트리아졸로[1, 5-a] 아제핀-10-올(중간체 3) 1.44g을 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조한다 : (±)-6, 10-디하이드로-10-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐]-5H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]-트리아졸로[1, 5-a]아제핀-10-올(중간체 30).
[실시예 2]
a) 하이드라진 일수화물(65㎖)을 에탄올(300㎖)중의 메틸 1-메틸-1H-피롤-2-아세테이트(0.326몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 건조될 때까기 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 및 탄산칼륨 수용액(10%)에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔류물(48.8g)을 1,1'-옥시비스에탄에 용해시키고, 침전을 여과하여 1-메틸-1H-피롤-2-아세트산, 하이드라진(중간체 7) 45.3g(90%)을 수득한다.
b) 2-이소티오시아나토-1, 1-디메톡시에탄(0.357몰)을 벤젠(500㎖)중의 중간체(7)(0.286몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 교반하여 1시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 침전을 여과하고 1, 1'-옥시비스에탄으로 건조시켜, 2-[[2, 2-디메톡시에틸)아미노]-티옥시메틸]-1-메틸-1H-피롤-2-아세트산, 하이드라자이드(중간체 8) 78.2g(91%)을 수득한다.
c) 2N수산화칼륨(524㎖)중의 중간체(8)(0.26몰)의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨다. 염화암모늄을 가하고 여과한다. 침전을 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 4-(2,2-디메톡시에틸)-5-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]-4H-1, 2, 4-트리아졸-3-티올(중간체 9) 61.72g(84%)을 수득한다.
d) 요오도메탄(15.4㎖)을 메탄올(53.2㎖)중의 나트륨 메톡사이드의 용액 및 메탄올(500㎖)중의 중간체(9)(0.193몰)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시켜 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하여 건조시키고(MgSO4), 증발시킨다. 잔류물을 1,1'-옥시비스에탄에 용해시키고, 침전을 여과하여 4-(2,2-디메톡시에틸)-3-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]-5-(메틸티오)-4H-1, 2, 4-트리아졸(중간체 10) 56g(98%)을 수득한다.
e) 황산(500㎖)중의 중간체(10)(0.287몰)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙수에 붓고, 암모니아로 알칼리화하여 디클로로메탄(+ 메탄올)로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔류물(39.67g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 내지 97/3/0.1) (35 내지 70㎛)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜, 9, 10-디하이드로-9-메틸-3-(메틸티오피롤로[2, 3-d]-1,2,4-트리아졸로[4, 3-a]아제핀(중간체 11) 25g(34%)을 수득한다.
f) 중간체(11)(0.108몰)을 24시간 동안 에탄올(400㎖)중의 라니 니켈 촉매(140g)(메탄올로 세척한)와 함께 환류시킨다. 혼합물을 24시간 이상 가열한다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물(15g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜, 생성물 10.6g(53%)을 수득한다. 샘플(2g)을 메탄올/1, 1'-옥시비스에탄으로부터 재결겅화하여, 융점이 177.7℃인 9, 10-디하이드로-9-메틸피롤로 [2,3-d]-1, 2, 4-트리아졸로[4,3-a]아제핀(중간체 12) 1.5g을 수득한다.
[실시예 3]
a) 1, 2-디메톡시에탄(150㎖)중의 O-에틸 3-티오펜에탄이미데이트 하이드로클로라이드(0.14몰)의 혼합물을 15℃에서 교반한다. 2, 2-디메톡시에탄아민(0.14몰)을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 증발시켜, N-(2,2-디메톡시에틸)-3-티오펜에탄이미드아미드 모노하이드로클로라이드(중간체 13)을 수득한다.
유사한 방법이지만, 용매로서 테트라하이드로푸란을 사용하여 하기의 화합물을 제조한다 : N-(2, 2-디메톡시에틸)-2-티오펜에탄이미드아미드 모노하이드로클로라이드(중간체 14).
b) 아세트산(150㎖)중의 중간체(13)(0.14몰)의 혼합물을 질소하에 교반한다. 메탄설폰산(27g)을 적가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 얼음에 붓고, 수산화나트륨으로 알칼리화한다. 침전을 여과하고 물 층을 디클로로메탄/메탄올로 추출하여 증발시긴다. 침전 및 잔류물을 함꼐 모아, 4H-티에노-[2, 3-d]아제핀-5-아민(중간체 15) 13.8g(60%)을 수득한다.
유사한 방법이지만, 메탄설폰산 대신에 아세트산 중의 30% 브롬화수소를 사용하여 하기의 화합물을 제조한다 :
8H-티에노[2, 3-d]아제핀-7-아민(중간체 16).
c) 하이드라진 일수화물(31.35㎖) 및 메탄올(780㎖)중의 중간체(15)(0.15 몰) 의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 용적이 200㎖가 될 때까지 40℃에서 진공하에 증발시키고, 물로 희석시켜 여과하고, 분획 1을 수득한다. 수성층을 디클로로몌탄으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시켜(MgSO4) 여과하고, 증발시켜 분획 2를 수득한다. 두 분획을 함께 모아, 5-하이드라지노-4H-티에노[2, 3-d]아제핀(중간체 17) 19.88g(73%)을 수득한다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물을 제조한다 : 7-하이드라지노-4H-티에노[2, 3-d]아제핀(중간체 18).
d) 에탄올(1200㎖)중의 중간체(17)(0.111몰) 및 메탄이미드아미드 아세테이트(0.166몰)의 혼합물을 2시간 30분 동안 환류시킨다. 냉각시킨 잔류물을 여과하고, 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하여 건조시키고(MgSO4), 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 2, 2'-옥시비스프로판으로부터 결정화하여, 생성물 15.58g(74%)을 수득한다. 샘플을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제:CH2Cl2/CH3OH 97/3)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트/2, 2'-옥시비스프로판으로부터 재결정화하여, 융점이 146.3℃인 10H-티에노[3, 2-d]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]아제핀(중간체 19) 1.08g을 수득한다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물을 제조한다 : 융점이 184.1℃인 10H-티에노[2, 3-d]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]아제핀(중간체 20).
e) N, N-디메틸포름아미드(840㎖)중의 중간체(19)(0.0835몰) 및 이산화망간(158g)의 혼합물을 급속히 교반하고, 40℃에서 48시간 동안 가열한다. 혼합물을 셀라이트 상에서 뜨겁게 여과하고, 뜨거운 N, N-디메틸포름아미드로 세척하여 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 2-프로파논/2, 2'-옥시비스프로판에 용해시키고, 여과한다. 침전을 2, 2'-옥시비스프로판으로 세척하고 건조시켜, 10H-티에노[3, 2-비-1, 2, 4-트리아졸로[1, 5-a]아제핀-10-온(중간체 21) 9.85g(58%)을 수득한다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물을 제조한다 : 9-메틸피롤로[2, 3-d]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]아제핀-10(9H)-온 (중간체 22).
유사한 방법이지만, 용매로서 아세트산 및 물의 혼합물을 사용하여 하기의 화합물을 제조한다:
10H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[4, 3-a]아제핀-10-온(중간체 23).
f) 1, 2-디브로모에탄(소적)을 질소하에 테트라하이드로푸란(5㎖)중의 마그네슘 부스러기(0.105몰)의 교반된 혼합물에 가한다. 반응이 개시된 경우, 순수한 4-클로로-1-메틸피페리딘(소적)을 가하고, 남은 테트라하이드로푸란(50㎖)중의 4-클로로-1-메틸피페리딘(0.115몰)을 적가하여 온도를 40 내지 50℃에서 유지되게 한다. 혼합물을 테트라하이드로푸란(50㎖)으로 희석하여 2시간동안 환류시킨다. 테트라하이드로푸란(200㎖)중의 중간체(21)(0.049몰)를 60℃에서 적가하고, 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고, 염화암모늄 용액으로 분해시킨 후, 디클르로메탄/메탄올로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제 1 : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1 및 용출제 2 : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 50/50/1)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜 10-(1-메틸-4-피페리디닐)-10H-티에노[3, 2-d]-1, 2, 4-트리아졸로[1, 5-a]아제핀-10-올(중간체 24) 2.53g(17%)을 수득한다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물을 제조한다 : (±)-9, 10-디하이드로-9-메틸-10-(1-메틸-4-피레리디닐)피롤로[2, 3-d]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]아제핀-10-올(중간체 25); 및 (±)-10-(1-메틸-4-피페리디닐)-10H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[4, 3-a]아제핀-10-올(중간체 26).
[B. 최종 화합물의 제조]
[실시예 4]
옥시염화인(96㎖)중의 중간체(25)(0.008몰)의 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, 암모니아로 염기성화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하여 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 증발시킨다. 잔류물(2g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94.5/5/0.5)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물(1.5g)을 2-부타논/메탄올로 재결졍화시켜, 융점이 262.0℃인 9,10-디하이드로-9-메틸-10-(1-메틸-4-피페리닐리덴)피롤로[2, 3-d]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]아제핀(화합물 1) 0.8g(36%)을 수득한다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물을 제조한다: 융점이 244.9℃인 10-(1-메틸-4-피페리닐리덴)-10H-티에노[3, 2-d]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]아제핀(화합물 2); 융점이 239.5℃인 10-(1-메틸-4-피페리닐리덴)-10H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[4, 3-a]아제핀(화합물 3); 융점이 158.6℃인 6, 10-디하이드로-10-[1-[2-(4-메톡시페닐)에텐-4-피페리닐리덴]-5H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀 에탄디오에이트(2 : 3) 일수화물(화합물 16); 및 융점이 170.8℃인 (±)-10-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸1-4-피페리디닐]-10H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀(화합물 17).
[실시예 5]
중간체(4)(0.116몰)을 0℃에서 메탄설폰산(210㎖)에 적가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음에 붓고, 수산화나트륨으로 염기성화시켜 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물(28g)을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2)(15㎛)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물(0.87g)을 1, 1'-옥시비스에탄으로 결정화시켜, 융점이 169.1℃인 5, 6, 7, 10-테트라하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)피롤로[3, 2-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀(화합물 4) 0.67g(2%)을 수득한다.
[실시예 6]
염화주석(Ⅳ)(12.6㎖)을 1, 2-디클로로에탄(300㎖) 중의 중간체(5)(0.0285몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 교반하여 80℃에서 2시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 부어 암모니아로 염기성화시킨다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 여액을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시킨다. 잔류물(11.52g)을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제 : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 내지 95/5/0.1)(35 내지 70㎛)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물을 2-부타논 및 2, 2'-옥시비스프로판으로부터 재결정화시켜, 융점이 140.1℃인 (±)-7, 10-디하이드로-10-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐)-7메틸피롤로[3, 2-d]-1, 2, 4-트리아졸로[1, 5-a]아제핀 (화합물 5) 3.19g(38%)을 수득한다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물을 제조한다: 융점이 111.8℃인 (±)-8-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐)-10H-푸로[3, 2-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀(화합물 18).
[실시예 7]
에탄올(250㎖)중의 화합물(1)(0.00355몰)을 파르(Parr) 장치에서 3바아의 압력하에 실온에서 6시간동안 촉매로서 10% 활성탄 상 팔라듐(1g)으로 수소화시킨다. 수소(1 eq.)를 흡수시킨 후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물(0.9g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제 : CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5)(15 내지 40㎛)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물(0.7g)을 2-부타논/2, 2'-옥시비스프로판으로 결정화시켜, 융점이 214.1℃인 5, 6, 9, 10-테트라하이드로-9-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)피롤로[2, 3-d]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]아제핀(화합물 6) 0.57g(70%)을 수득한다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물을 제조한다: 융점이 132.1℃인 (±)-5, 6, 7, 10-테트라하이드로-10-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐-7-메 틸피롤로[3, 2-d]-1, 2, 4-트리아졸로[1, 5-a]아제핀 (화합물 7); 및 융점이 142.8℃인 (±)-5, 6, 7, 10-테트라하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐)피롤로[3, 2-d]-1, 2, 4-트리아졸로[1, 5-a]아제핀(화합물 8).
[실시예 8]
a) 98% 인산(80㎖)중의 중간체(6)(0.034몰)의 혼합물을 교반하고, 100℃에서 6시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 부어 암모니아로 염기성화시 킨 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시킨다. 잔류물(10.61g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1 내지 90/10/0.1 내지 75/25/0.2)(35 내지 70㎛)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 분획 1을 n-펜탄으로 결정화시켜, 융점이 141.2℃인 6, 10-디하이드로-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀(화합물 9) 1.6g(21%)을 수득한다. 분획 2를 메탄올 중의 노리트로 처리하고, n-펜탄으로 결정화시켜, 융점이 136.7℃인 (±)-10-(1-메틸-4-피페리디닐)-10H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀(화합물 10) 1.12g(12%)을 수득한다.
b) 화합물(10)(0.00342몰) 및 화합물(9)(0.00342몰)의 혼합물을 촉매로서 활성탄 상 팔라듐(2g)을 사용하여 파르 장치에서 3바아의 압력하에 50℃에서 아세트산(1.65㎖) 및 에탄올(150㎖)중에서 밤새 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 10% 탄산칼륨으로 세척한다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1)(15 내지 40㎛)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물(1.5g)을 2, 2'-옥시비스프로판으로 결정화시켜, 융점이 123.4℃인 (±)-6, 10-디하이드로-10-(1-메틸-4-피페리디닐)-5H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀(화합물 11) 0.92g(76%)을 수득한다.
[실시예 9]
a) N, N-디에틸에탄아민(5.4㎖) 및 메틸벤젠(500㎖)중의 카보노클로라이드산에틸 에스테르(14.8㎖)을 80℃에서 화합물(4)(0.0193몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 교반하여 3시간동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 부어 경사분리한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 증발시킨다. 잔류물(9.34g)을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)(15㎛)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물을 2-부탄논/2, 2'-옥시비스프로판으로 재결정화시켜, 융점이 104.1℃인 에틸 4-(5, 6, 7, 10-테트라하이드로-7-메틸피롤로[3, 2-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀-10-일리덴)-1-피 페리딘카복실레이트 일수화물(화합물 12) 1.8g(36%)을 수득한다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물을 제조한다: 에틸 4-(5, 6-디하이드로-10H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀-10-일리덴)-1-피페리딘카복실레이트(화합물 13); (±)-에틸 4-(10H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀-10-일)-1-피페리딘카복실레이트(화합물 19); 및 에틸 10-(10H-티에노[3, 2-d]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]아제핀-10-일리덴)-1-피페리딘카복실레이트(화합물 20).
b) 화합물(12)(0.0205몰)을 63시간 동안 2-프로판올(175㎖) 및 물(175㎖)중의 수산화칼륨(11.5g)의 용액에서 가열한다. 혼합물을 냉각하고, 증발시킨다. 잔류물을 물(200㎖)로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 건조시키고 (MGSO4), 여과하여 증발시킨다. 잔류물(5.95g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5 내지 80/20/0.5)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시켜, 생성물 4.1g(74%)를 수득한다. 샘플(2g)을 2-부타논/2, 2'-옥시비스프로판으로 결정화시켜, 융점이 183.1℃인 5, 6, 7, 10-테트라하이드로-7-메틸-10-(4-피페리디닐리덴) 피롤로[3, 2-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀(화합물 14) 1.8g을 수득한다.
유사한 방법이지만, 산 환경을 사용하여 하기의 화합물을 제조한다: 융점이 198.8℃인 6, 10-디하이드로-10-(4-피페리디닐리덴)-5H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀(화합물 15); 융점이 136.3℃인 (±)-10-(4-피페리디닐)-10H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀 반수화물(화합물 21); 및 10-(4-피페리디닐리덴)-10H-티에노[3, 2-d]-1,2,4-트리아졸로[4, 3-a]아제핀(화합물 22).
[실시예 10]
4-메틸-2-펜타논(50㎖)중의 화합물(14)(0.00471몰), 1-(2-브로모에틸)-4-메톡시벤젠(0.007몰), 요오드화칼륨(0.08g) 및 탄산칼륨(1.3g)의 혼합물을 교반하고, 밤새 환류시킨다. 혼합물을 냉각하고 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척하여 건조시키고(MgSO4), 여과하여 증발시킨다. 잔류물 (4g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.2)(15㎛)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물(1.45g)을 에탄올/2, 2'-옥시비스프로판으로 재결정화시켜, 융점이 138.9℃인 5, 6, 7, 10-테트라하이드로-10-[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리디닐리덴)-7-메틸-피롤로[3, 2-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀(화합물 23) 1.14g(55%)을 수득한다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물을 제조한다: 융점이 131.3℃인 10-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로픽-4-피페리디닐리덴]-6, 10-디하이드로-5H-티에노[2, 3-d] [1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀(화합물 24); 융점이 149.0℃인 (±)-(E)-10-[1-(3-페닐-2-프로페닐)-4-피페리디닐]-10H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀(화합물 25); 1-에틸-1, 4-디하이드로-4-[2-[4-(5, 6, 7, 10-테트라하이드로-7-메틸피롤로[3, 2-d][1, 2, 4]-트리아졸로[1, 5-a]아제핀-10-일리덴)-1-피페리디닐]에틸]-5H-테트라졸-5-온(화합물 26); 융점이 82.5℃인 10-[1-(2-에톡시에틸)-4-피페리디닐리덴)-6, 10-디하이드로-5H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]-트리아졸로[1, 5-a]아제핀(화합물 27); 및 융점이 200.1℃인 (±)-2-메틸-3-[2-[4-(10H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로 [1, 5-a]아제핀-10-일)-1-피페리디닐]에틸]-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온(화합물 28).
[실시예 11]
메탄올(40㎖)중의 화합물(14)(0.0092몰) 및 메틸 2-프로페노에이트(0.018몰)의 혼합물을 교반하고, 밤새 환류시킨다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물 (2.7g)을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물을 2-프로파논/2, 2'-옥시비스프로판으로 결정화시켜, 융점이 138.9℃인 4-(5, 6, 7, 10-테트라하이드로-7-메틸피롤로[3, 2-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀-10-일리덴)-1-파레리딘프로파노에이트(화합물 29) 1.3g(52%)를 수득한다.
유사한 방법으로, 하기의 화합물을 제조한다: 융점이 128.1℃인 메틸 10-(10H-티에노[3, 2-d]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]아제핀-10-일리덴)-1-피페리딘프로파노에이트(화합물 30).
[실시예 12]
0℃에서 옥시란(0.017몰)을 메탄올을 통해 기포화시킨다. 이 혼합물을 실온에서 30분에 걸쳐서 메탄올 중의 화합물(15)(0.00844몰)의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5) (15 내지 40㎛)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 잔류물(2g)을 2-프로파논으로 재결정화시켜, 융점이 149.8℃인4-(5, 6-디하이드로-10H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀-10-일리덴)-1-피페리딘에탄올(화합물 31) 1.15g(43%)을 수득한다.
[실시예 13]
a) 0℃에서, 포스포릴 클로라이드(0.022몰)를 N, N-디메틸포름아미드(13㎖)에 적가한다. 이 혼합물을 30분간 교반한다. 화합물(4)(0.0106몰)를 0℃에서 적가한다. 이어서, 온도를 30℃로 상승시키고, 이 온도에서 3시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, 빙수에 부은 후, 생성된 용액을 탄산칼륨으로 알칼리화시킨다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 분리된 유기층을 물로 세척하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 활성탄으로 처리하고, 규조토 상에서 여과시켜 여액을 증발시킨다. 잔류물을 2, 2'-옥시비스프로판으로 결정화시킨다. 침전을 여과하고(2.2g), 아세토니트릴로부터 재결정화시킨다. 침전을 여과하고 건조시켜, 융점이 204.5℃인 5, 6, 7, 10-테트라하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리 덴)피롤로[3, 2-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀-8-카복스알데하이드(화합물 32) 1.3g(39%)을 수득한다.
b) 메탄올(190㎖)중의 화합물(32)(0.018몰)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 나트륨 보로하이드라이드(5.8g)를 적가하고, 혼합물을 1시간동안 교반한다. 혼합물을 얼음에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하여 건조시키고(MgSO4), 여과한 후 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물(5.05g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(용출제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 수집하고 증발시킨다. 생성물을 2.2'-옥시비스프로판으로 재결정화시켜, 융점이 201.2℃인 5, 6, 7, 10-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)피롤로[3, 2-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀-8-메탄올 반수화물(화합물 33) 1.4g(24%)을 수득한다.
[C. 조성물 실시예]
하기 제제는 온혈 동물에 전신 또는 국소 투여하기에 적합한 단위 복용 형태의 본 발명에 따른 전형적인 약제학적 조성물을 예시한다.
실시예에서 사용된 것으로 "활성성분(A.I.)"은 일반식(I)의 화합물 또는 일반식(Ⅶ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 입체 화학적 이성체에 관한 것이다.
[실시예 14 : 경구용 드롭제]
A.I. 500g을 60 내지 80℃에서 2-하이드록시프로파노산 0.5ℓ 및 폴리에틸렌 글리콜 1.5ℓ에 용해시킨다. 30 내지 40℃로 냉각시킨 후, 여기에 폴리에틸렌 글리콜 35ℓ를 가한 후, 혼합물을 완전히 교반한다. 이어서, 여기에 정제수 2.5ℓ중의 사카린 나트륨 1750g의 용액을 가하고, 교반하면서 여기에 코코아 향료 2.5ℓ, 및 50ℓ의 부피가 되도록 적당량의 폴리에틸렌 글리콜을 가하여 A.I. 10mg/㎖을 함유하는 경구용 드롭제 용액을 수득한다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전시킨다.
[실시예 15 : 경구용 용액]
메틸-4-하이드록시벤조에이트 9g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1g을 비등 정제수 4ℓ에 용해시킨다. 이 용액 3ℓ에 우선 2, 3-디하이드록시부탄디오산 10g을 용해시킨 후에 이어서 A.I. 20g을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액의 나머지와 합하고, 여기에 1, 2, 3-프로판트리올 12ℓ 및 70% 솔비톨 용액 3ℓ를 가한다. 사카린 나트륨 40g을 물 0.5ℓ에 용해시키고, 라즈베리(raspberry) 2㎖ 및 구즈베리(gooseberry) 에센스 2㎖를 가한다. 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고, 용적이 20ℓ가 되도록 하는 적당량의 물을 가하여 티스푼양(5㎖)당 A.I. 5mg을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성된 용액을 적합한 용기에 충전시킨다.
[실시예 16 : 캅셀제]
A.I. 20g, 나트륨 라우릴 설페이트 6g, 전분 56g, 락토오즈 56g, 콜로이드성 이산화규소 0.8g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2g을 함께 격렬히 교반한다. 이어서 생성된 혼합물을 각각 A.I. 20mg씩을 함유하도록 적합한 경질 젤라틴 캅셀 1000개에 충전시킨다.
[실시예 17 : 필름-피복 정제]
정액 핵의 제조
A.I. 100g, 락토오즈 570g 및 전분 200g의 혼합물을 잘 혼합시킨 후에 물 약 200㎖중의 나트륨 도데실 설페이트 5g 및 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K 90) 10g의 용액으로 습윤시킨다. 습윤 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨후에 다시 체로 친다. 이어서 미세결정성 셀룰로오즈(Avicel) 100g 및 수소화된 식물유(Sterotex) 15g을 가한다. 전체를 잘 혼합하여 각 정제당 활성성분 1Omg을 함유하도록 1OO00개의 정제로 타정한다.
피복
변성 에탄올 75㎖중의 메틸 셀룰로오즈(Methocel 60 HG) 10g의 용액에 디클로로메탄 150㎖중의 에틸 셀룰로오즈(Ethocel 22 cps) 5g의 용액을 가한다. 이어서 디클로로메탄 75㎖ 및 1, 2, 3-프로판트리올 2.5㎖를 가한다. 폴리에틸렌 글리콜 10g을 용융시키고 디클로로메탄 75㎖에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음에, 마그네숨 옥타데카노에이트 2.5g, 폴리비닐피롤리돈 5g 및 농축 색소 현탁액(Opaspray K-1-2109) 30㎖를 가하고, 전체를 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득된 혼합물로 피복장치내에서 정제 핵을 피복시킨다.
[실시예 18 : 주사용 용액]
메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2g을 주사용 비등수 약 0.5ℓ에 용해시킨다. 약 50℃로 냉각시킨 후에 교반하면서 락트산 4g, 프로필렌글리콜 0.05g 및 A.I. 4g을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 주사용수 적당량을 보충하여 부피 1ℓ가 되게 하여 , ㎖당 A.I. 4mg을 함유하는 용액을 수득한다. 용액을 여과하여 멸균하고(U.S.P. XⅦ p.811), 멸균용기에 충전시킨다.
[실시예 19 : 좌제]
A.I. 3g을 25㎖의 폴리에틸렌글리콜 400중의 2, 3-디하이드록시부탄디오산 3g 의 용액에 용해시킨다. 계면활성제(SPAN) 12g, 및 300g을 채우는데 적당한 양의 트리글리세라이드(Witepso1 555)를 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합한다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 37 내지 38℃의 온도에서 주형에 부어 각각 A.I.30mg씩을 함유하는 좌제 100개를 제조한다.

Claims (9)

  1. 일반식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체:
    상기식에서, 각각의 점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내고; -E-G-는 일반식
    - X-C(R1)=CH- (a-1) 또는
    - CH=C(R2)-X- (a-2) 의 이가 래디칼이며;
    여기에서, X는 O, S 또는 NR3이고; R3는 수소, C1-6알킬 또는 C1-4알킬카보닐이며; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; 할로; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐; 하이드록시 C1-4알킬; 포르밀; 하이드록시카보닐; 또는 하이드록시카보닐 C1-4알킬이고; -B=D-는 일반식
    - C(R4)=N- (b-1) 또는
    - N=C(R5)- (b-2)의 이가 래디칼이며;
    여기에서, R4는 수소; C1-4알킬; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-4알킬; 하이드록시 C1-4알킬; 포르밀; 또는 하이드록시카보닐이고; R5는 수소; C1-4알킬; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-4알킬; 하이드록시 C1-4알킬; 포르밀; 하이드록시카보닐; 페닐; 또는 피리디닐이며; L은 수소; C1-6알킬; 하이드록시, C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐 C1-4알킬옥시, 하이드록시카보닐 C1-4알킬옥시, C1-4알킬아미노카보닐아미노, C1-4알킬아미노티오카보닐아미노, 아릴 및 아릴옥시로 구성된 그룹 중에서 선택된 하나의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬; 하이드록시 및 아릴옥시 모두에 의해 치환된 C1-6알킬; C3-6알케닐; 또는 아릴에 의해 치환된 C3-6알케닐이고; 여기에서, 각각의 아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시 또는 아미노카보닐에 의해 치환된 페닐이며; 또는 L은 일반식
    - Alk-Y-Het1(c-1),
    - Alk-NH-CO-Het2(c-2) 또는
    - Alk-Het3(c-3)의 래디칼이고;
    여기에서, Alk는 C1-4알칸디일이며; Y는 O, S 또는 NH이고; Het1, Het2, Het3은 각각 하나 또는 두개의 C1-4알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴; 포르밀, 하이드록시 C1-4알킬, 하이드록시카보닐, C1-4알킬옥시카보닐에 의해, 또는 하나 또는 두개의 C1-4알킬 치환체에 의해 임의로 치환된 피롤릴 또는 피라졸릴; 아미노 또는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 티아디아졸릴 또는 옥사디아졸릴; 또는 각각 C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 아미노, 하이드록시 또는 할로에 의해 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이며; Het3는 또한 C1-4알킬에 의해 치환된 4, 5-디하이드로-5-옥소-1H테트라졸릴, 2-옥소-3-옥사졸리디닐, 2, 3-디하이드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-1-일 또는 일반식의 래디칼일 수 있고; 여기에서, A-Z는 S-CH=CH, S-CH2-CH2, S-CH2-CH2-CH2, CH=CH-CH=CH 또는 CH2-CH2-CH2-CH2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2, R4및 R5가 수소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X가 S 또는 NCH3인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 5, 6, 7, 10-테트라하이드로-7-메틸-10-(1-메틸-4-피페리디 닐리덴)피롤로[3, 2-d][1, 2, 4]-트리아졸로[1, 5-a]아제핀; 10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-10H-티에노[3, 2-d]-1, 2, 4-트리아졸로[4, 3-a]아제핀; 및 6, 10-디하이드로-10-(1-메틸-4-피페리디닐리덴)-5H-티에노[2, 3-d][1, 2, 4]트리아졸로[1, 5-a]아제핀으로 구성되는 그룹 중에서 선택된 화합물, 그들의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 화합물.
  5. 활성성분으로서 제1항에 따르는 화합물의 치료학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 따르는 화합물의 치료학적 유효량을 약제학적 담체와 완전히 혼합함 을 특징으로 하여, 제5항에 따르는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  7. 일반식(Ⅶ)의 화합물, 그의 부가염 또는 입체화학적 이성체 :
    상기식에서, 각각의 점선은 독립적으로 임의의 결합을 나타내고; -E-G-는 일반식
    - X-C(R1)=CH- (a-1) 또는
    - CH=C(R2)-X- (a-2)의 이가 래디칼이며;
    여기에서, X는 O, S 또는 NR3이고; R3는 수소, C1-6알킬 또는 C1-4알킬카보닐이며; R1및 R2는 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; 할로; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐; 하이드록시 C1-4알킬; 포르밀; 하이드록시카보닐; 또는 하이드록시카보닐 C1-4알킬이고; -B=D-는 일반식
    - C(R4)=N- (b-1) 또는
    - N=C(R5)- (b-2)의 이가 래디칼이며;
    여기에서, R4는 수소; C1-4알킬; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-4알킬; 하이드록시 C1-4알킬; 포르밀; 또는 하이드록시카보닐이고; R5는 수소; C1-4알킬; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 에테닐; 하이드록시카보닐 또는 C1-4알킬옥시카보닐에 의해 치환된 C1-4알킬; 하이드록시 C1-4알킬; 포르밀; 하이드록시카보닐; 페닐; 또는 피리디닐이며; Q는 할로, 시아노, 아미노 또는 메틸설포닐옥시에 의해 치환된 C1-6알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐 또는 C1-6알킬이다.
  8. 일반식(XⅢ) 또는 (XⅣ)의 화합물, 그의 부가염 또는 입체화학적 이성체 :
    상기식에서, 점선,-E-G- 및 -B=D-는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. a) 일반식(Ⅱ)의 알코올 또는 일반식(Ⅲ)의 케톤을 산의 존재하에서 폐환시키거나; b) 일반식(Ⅳ)의 중간체(여기에서, W는 적합한 이탈 그룹이다)를 폐환시켜트리사이클릭 부위의 중심 환이 임의의 결합을 함유하지 않는 일반식(I)의 화합물을 수득하거나; c) 일반식(V) 또는 일반식(Ⅵ)의 알코올을 공지된 방법에 따라 탈수제로 탈수시켜 이중 결합이 피페리디닐과 트리아졸로(피롤로, 티에노 또는 푸라노)아제핀 부위 사이에 존재하는 일반식(I)의 화합물을 수득하거나; d) 트리사이클릭 부위의 중심 환이 임의의 결합을 함유하지 않는 일반식(V)의 알코올을 탈수제의 존재하에 탈수시켜 트리사이클릭 부위에 이중결합, 및 트리사이클릭 부위 및 피페리딘을 결합하는 단일결합을 갖는 일반식(I)의 화합물을 수득하거나; e) 일반식(I-b)의 화합물을 염기의 존재하에 C1-4알킬클로로포르메이트로탈알킬화-카보닐화시키고 이어서 공지된 방법에 따라 이렇게 수득한 일반식(Ⅶ-a) 의 화합물을 가수분해시켜 L이 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나; f) 일반식(I-b)의 화합물을 반응-불활성 용매중에서 α-할로-C1-4알킬 클로로포르메이트와 반웅시켜 일반식(I-c)의 화합물을 수득하거나; g) 일반식(I-d)의 화합물을 수소 및 적합한 촉매의 존재하에 촉매적 수소화시켜 일반식(I-c)의 화합물을 수득하거나; h) 일반식(I-c)의 화합물을 반응-불활성 용매 중에서, 임의로 염기의 존재하에 일반식 L1-W(Ⅷ)의 시약으로 N-알킬화하여 L은 수소이외의 것(이러한 L은 L1으로 표시한다)인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나; i) 일반식(I-c)의 화합물을 공지된 방법에 따라 환원적 N-알킬화하여 L이 C1-6알킬 또는 치환된 C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나; j) 일반식(I-c)의 화합물을 공지된 방법에 따라 알켄과 반응시켜 L이 C1-6알킬 또는 치환된 C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나; k) 일반식(I-c)의 화합물을 공지된 방법에 따라 에폭사이드와 반응시켜 L이 하이드록시로 치환된 C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나; 1) R1또는 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물을 N, N-디메틸포름아미드와 반응시켜 R1또는 R2는 포르밀인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나; 추가로 필요에 따라 일반식(I)의 화합물을 공지된 작용 그룹 변환방법에 따라 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키거나; 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로 처리하여 염으로 전환시키거나; 반대로, 염을 각각 알칼리 또는 산으로 처리하여 유리염기 또는 유리산으로 전환시키고/시키거나; 그의 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 화합물을 제조하는 방법 :
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