KR100232541B1 - 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-0-알킬 혹은 아릴 옥심 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)을 가진 신규한 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-0-알킬 혹은 아릴 옥심 유도체에 관한 것이다:
상기 식에서, P1과 P2는 수소, 알킬기, 아미노보호기이고, R는 알킬, 페닐 등이다.
본 발명의 (Ⅰ) 화합물은 항균제로 유용한 퀴놀린 유도체의 제조용 출발물질로 유용하다.

Description

4-아미노메틸피롤리딘-3-온-0-알킬 혹은 아릴 옥심 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 퀴놀론계 항생제의 중간체로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-0-알킬 혹은 아릴 옥심 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, P1과 P2는 같거나 혹은 각기 다른 수소, C1-4의 알킬기(바람직하게는 메틸 또는 에틸)이거나, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐, 아세틸 또는 벤조일기와 같은 아미노 보호기이며; R은 C1-4의 직쇄 혹은 측쇄 알킬기이거나, 다음의 구조식(Ⅱ)와 같은 형태이며,
이때, n은 0 또는 1 이고; m은 0, 1 또는 2이고; X는 메틸렌, 산소 또는 질소와 같은 헤테로 원자이거나, 페닐, 알킬, 푸로파질 혹은 호모푸로파질, 메톡시메틸, 2-할로에틸, 메톡시카보닐메틸기이거나, 다음의 구조식(Ⅲ)과 같은 형태이거나,
이 때, X는 탄소 혹은 질소이고; Y는 수소, 2, 3 또는 4 위치의 나이트로, 시아노, 메톡시, 플루오로 혹은 t-부틸이며, 다음의 구조와 같은 헤테로기가 포함된 아릴기이다.
1962년 날리딕신산 (G. Y Lesher, et at., J. Med. Chem. 1962, 5, 1063-1065)이 요로감염증 치료제로 처음 알려진 후, 옥솔리닉산(Osolinic acid), 로속사신(Rosoxacin), 피페미딕산(Pepemidic acid)들이 초기의 퀴놀론계 항생제로 개발되었으나, 이들 초기의 항생제(Albrect R., Frog. Drug Res., 1977, 21, 9)들은 그람 양성균에 대해서는 거의 활성을 보이지 않아 주로 그람 음성균에 대한 항균제로 사용되어 왔다.
그 후, 퀴놀론계 화합물 모핵의 6번 위치에 불소를 첨가함으로 항균력이 개선된 새로운 세대의 퀴놀론계 화합물, 즉 플루오로퀴놀론인 토플로사신(Norflox-acid: H. Koga, et al., J, Med. Chem. 1980, 23, 1358-1363)이 개발되면서 퀴놀론계 항생제가 전체 항생제에서 중요한 위치를 갖게 되었으며, 이에 대한 연구도 매우 광범위하게 시도되었다. 이러한 연구결과, 시프로플록사신(Ciprofloxacin: R. Wise, et al., J. Antimicrob. Agents Chemother 1983,23,559), 오플록사신(Ofloxacin K. Sata, et at., Antimicrob. Agents Chemother., 1982, 22, 548)등이 개발되었으며, 이러한 항균제들은 초기의 항균제들보다 광범위한 항균력을 갖으며 퀴놀론계 항생제가 갖고 있는 특성, 즉 높은 분포 및 흡수율로 인하여 오늘날 실제로 임상에 널리 사용되어 빠른 속도의 성장을 계속하고 있다.
그러나, 위에서 언급된 퀴놀론계 항생제들은 그람양성균에 대한 비교적 약한 항균력과 내성을 갖는 균주들의 발현으로 인하여, 이러한 약점을 개선하고, 즉 그람양성균에 대해서도 강한 항균력을 가지며, 내성을 갖는 균주에 효과적인 퀴놀론계 화합물의 발굴이 절실하여 많은 연구가 진행되고 있다.
이러한 퀴놀론계 항생제의 항미생물 활성은 퀴놀론 모핵의 7번에 위치한 아민 치환기의 종류에 따라 영향을 받는 것은 잘 알려진 사실이다(J. M. Domagala J. Antimicrobial Chemotherapy 1994, 33, 685-706). 퀴놀론 모핵의 7번 위치에는 시프로플록사신이나 오플록사신에서와 같이 피페라진이 치환되어 있는 유도체가 주를 이루고 있으나, 3-아미노 또는 3-아미노메틸피롤리딘 그룹을 도입시키면 7번 위치에 피페라진 그룹을 갖는 화합물들에 비해 그람음성균에 대한 항균력을 유지하는 동시에 그람양성균에 대한 항균력이 증가되는 것이 발견되었다.
그러나 불행하게도 일반적으로 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물들은 피페라진 치환체를 갖는 화합물에 비해 물에 대한 낮은 용해도 등의 이유로 인해 생체 외에서의 항균력과 같은 강력한 항균성을 생체내에서 보여주지 못하는 단점이 있다. 따라서, 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물의 이러한 단점을 개선하여 물에 대한 용해도를 증가시키고 또한 약동력학적 성질을 개선하기 위해 피롤리딘 고리에 여러 치환체를 도입하는 연구가 보고되고 있으나(Rosen, T: Chu, D.T.W, etc. J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611; Matsumoto, J. etc. Proceedings of the 14th International Congress of Chemotherapy Ishigami, J., Ed.: University of Tokyo Press: Tokyo, 1985: pp1519-1520), 만족할만한 결과를 얻지 못하고 있다.
한편, 피롤리딘에 치환되어 있는 아미노기 대신에 다른 작용기를 도입시킨 새로운 아민 유도체에 대한 연구도 많이 시도되었으며, 이러한 노력의 일환으로 피롤리딘이나 피페라진에 옥심기를 도입시킨 예가 몇 가지 보고되었다.
즉, 아보트(Abbott)등의 전문잡지(J. Med. Chem. 1992, 35, 1392-1398)에 발표된 바에 의하면 하기 일반식(A)와 같은 3-옥심(혹은 메틸옥심)피롤리딘이나 4-옥심(또는 메틸옥심)피페리딘 그룹이 퀴놀론계 항생제에 유용함을 보여주고 있다.
상기 식에서, R은 수소 또는 메틸이며; n은 1 또는 2 이다.
그러나 이와 같은 아민이 퀴놀론의 7번 위치에 치환된 화합물의 경우, 그람양성균에 대해서는 우수한 항균력을 나타내는 반면, 그람음성균에 대해 상대적으로 약한 항균력을 나타내고 있으며, 또한 생체내 실험에서도 비교적 낮은 항균력을 보여주고 있어 일반식(A) 화합물의 유용성을 제한하고 있다.
한편, 일본국 특허 공개 제 01-100165 호 (1989)에는 옥심 또는 하이드록시아미노 피롤리딘계 화합물이 매우 광범위하게 언급되어 있으나, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물과 가장 근사한 화합물로서 3-하이드록시아미노피롤리딘[하기구조식 a], 3-메톡시아미노피롤리딘[하기구조식 b], 3-아미노-4-메톡시아미노피롤리딘[하기구조식 c], 3-옥심피롤리딘[하기구조식 d] 및 3-메틸옥심피롤리딘[하기구조식 e]등에 대한 예시가 있을 뿐, 상기 특허문헌에서는 3-위치가 옥심 구조로 되어 있고 동시에 4-위치에 아미노메틸기를 갖는 피롤리딘 치환체에 대한 구체적인 언급은 전혀 없다.
또한, 유럽특허 공개 제 0.541,086호에는 하기의 구조와 같은 옥심유도체 화합물들이 기술되어 있다.
상기의 옥심유도체의 경우에도 피롤리딘 고리에 옥심기와 아미노메틸기가 동시에 도입된 화합물을 포함하고 있지 않아, 본 발명의 화합물(Ⅰ)과는 상이하다.
이상에서 언급한 공지의 옥심 또는 하이드록시아민계 화합물들의 공통적인 특징은, MIRSA(Methicillin Resistant Staphlococcus aureus)균들을 포함한 그람양성균에 대해서는 이전의 퀴놀론계 항균제에 비하여 상당한 정도로 항균력을 개선하였으나, 그람음성균에 대해서는 심지어 오플로사신이나 시프로플록사신과 같은 기존의 항균제보다도 미약한 항균력을 나타내는 경우도 있으므로 항균 스펙트럼은 오히려 더 좁아졌다고 할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 전술한 공지의 화합물과는 구조적으로 완전히 구별되는 화합물로서, 이러한 본 발명의 화합물이 퀴놀론 화합물의 7번 위치에 도입될 경우 그람음성균 및 그람양성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대해 매우 강력한 항균 활성을 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 이렇게 하여 얻어진 하기 일반식(B)의 신규 퀴놀론계 화합물에 관한 제조방법은 이후에 참조예로서 구체적으로 설명될 것이다.
상기 식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-OH. C-O-메틸, 또는 N이고, R은 수소, 메틸 또는 아미노이며, R1은 사이클로프로필, 에틸 또는 1개 이상의 불소원자로 치환된 페닐이고, R3는 수소, C1-4알킬기 (바람직하게는 메틸 또는 에틸)이며, R2는 C1-4의 직쇄 혹은 측쇄 알킬기이거나, 다음의 구조식(Ⅱ)와 같은 형태이고,
이때, n은 0 또는 1 이고; m은 0, 1 또는 2 이고; X는 메틸렌, 산소 또는 질소와 같은 헤테로 원자이거나, 페닐, 알릴, 푸로파질 혹은 호모푸로파질, 메톡시메틸, 2-할로에틸, 메톡시카보닐메틸기이거나, 다음의 구조식(Ⅲ)과 같은 형태이거나,
이 때, X는 탄소 혹은 질소이고; Y는 수소, 2, 3 또는 4 위치의 니트로, 시아노, 메톡시, 플루오로, 티-부틸이며, 다음의 구조와 같은 헤테로기가 포함된 아릴기이다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피롤리딘 유도체는 하기 반응도식 1에 따라 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로 얻을 수 있다.
즉, 케톤화합물(Ⅳ)를 O-치환된 하이드록실아민(Ⅴ)과 반응시키면 O-치환된 옥심화합물(Ⅰ)을 얻을 수 있다.
[반응도식 1]
상기 식에서, R, P1과 P2는 전술한 바와 동일하다.
또한, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 유도체는 반응도식 2에서와 같이 케톤화합물(Ⅳ)와 히드록실아민을 반응시키어 옥심유도체(Ⅵ)을 만들고, 이에 O-알킬화를 통해 원하는 일반식화합물(Ⅰ)을 제조할 수 있다.
[반응도식 2]
상기 식에서, R, P1및 P2는 전술한 바와 동일하며; X는 유기화학분야에서 통상적으로 사용되는 이탈기(leaving group)를 나타낸다.
반응도식 1 및 2의 제조방법을 설명하면 다음과 같다.
케톤화합물(Ⅳ)를 물(J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 271)이나 메탄올, 에탄올과 같은 알콜용매, 디옥산(dioxane), 테트라히드로퓨란(THF), 피리딘(T.W. Green and P.G.M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis” 2nd Ed. Wiley-lntersicence, p214) 혹은 디메틸포름이미드(DMF)와 같은 유기용매에 용해시킨 후, 트리에틸아민(유럽특허 제 0,541,086 A1 호), 소디움비카보네이트(NaHCO3, J. Med. Chem. 1992, 35, 1392), 소디움아세테이트(NaOAc, J. Am. Chem. Soc. 19689453)과 같은 유기 혹은 무기염기와 O-치환된 히드록실아민 혹은 그 염산염이나 히드록실아민 혹은 그 염산염을 첨가한 후, 실온이나 가열환류하여 옥심유도체 화합물(Ⅰ)이나 화합물(Ⅵ)을 얻을 수 있다. 이 때 사용하는 유기 또는 무기염기의 양은 1 내지 2 당량을 사용하거나 옥심형성에 유리한 pH=4(Jencks J. Am. Chem. Soc. 1959, 81,475)정도로 조정할 수 있다.
한편, 반응도식 2 에서와 같이 옥심유도체 화합물(Ⅵ)을 요오드메탄과 같은 여러 가지 알킬 친전자체와 유기 또는 무기염기 존재 하에 반응시켜 원하는 옥심유도체 화합물(Ⅰ)들을 제조할 수 있다.
일반식 화합물(Ⅰ)에서 P1과 P2가 아민 보호기인 경우, 퀴놀론의 모핵과 아민을 반응시키기 위해 다음의 반응도식 3과 같이 보호기에 따라 적당한 방법으로 탈보호화하여 P1과 P2가 수소인 화합물(2)를 제조할 수 있다.
[반응도식 3]
한편, 피롤리딘 4번 위치의 아미노메틸기가 알킬에 의해 치환된 일반식(7)이 화합물은 하기 반응도식 4에 따라 제조할 수 있다.
[반응도식 4]
반응도식 4의 방법에 따라, 아민화합물(3)을 C1-C3의 알데히드로 처리하고 환원시킴으로써 치환된 아민화합물(4)을 얻고, 하이드록실기를 산화하여 케톤화합물(5)를 수득한 후, 상기 반응도식 1 혹은 2와 같은 방법에 의해 O-치환된 화합물(6)을 얻을 수 있다. 또한, 반응도식 3과 같은 방법에 의해 보호기를 탈보호화하여 아민화합물(7)을 용이하게 합성할 수 있다.
반응도식 1과 2에서 출발물질로 사용된 케톤화합물(Ⅳ)는 다음의 반응도식 5와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
[반응도식 5]
즉, 글리신 에틸에스테르 염산염과 아크릴로니트릴과 반응시켜 얻어진 물질의 아민기를 보호하여 제조한 화합물(8)을 에탄올과 같은 용매 존재 하에 나트륨에폭사이드와 반응시켜 4-케토-3-시아노피롤리딘(9)를 얻는다. 시아노피롤리딘(9)은 백금 촉매 하에서 수소 기류를 통과시켜 줌으로써 환원시켜 아미노알코올(10)을 만든다. 이 때 다른 환원제를 이용하여 아미노알코올(10)을 제조할 수도 있다. 즉, 리튬알루미늄하이드라이드(LAH), 라니니켈(Raney Ni, J. Org. Chem. 1981, 46, 1263)이나 리튬 보로하이드라이드(LiBH4)등을 이용하여 케톤기, 시아노기를 환원할 수 있다. 또한, 소디움보로히드리드(NaBH4)등을 이용하여 케톤기를 먼저 하이드록실기로 환원한 후 시아노기를 그 후에 환원하는 방법을 이용하여 아미노알코올(1)을 합성할 수도 있다. 이러한 아미노알코올(10)의 아미노기를 선택적으로 보호시키면 보호된 아민화합물(11)을 수득할 수 있다. 아민화합물(11)을 피리딘-SO3혼합물과 디메틸설폭사이드 용매 하에서 처리하거나(Parikh, J. R. and Doering, W.E. J Am. Chem. Soc., 1967, 89, 5505), 다른 산화제로 산화시키면 케톤화합물(Ⅳ)를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물의 피롤리딘 그룹에서 아미노메틸기가 치환된 4번 위치는 비대칭탄소로서 R 또는 S 형태이며, R, S 혼합물 형태도 포함하고 있다. 또한, 피롤리딘의 3번 위치에 치환된 옥심 또는 알킬옥심기의 경우, 기하학적 형태에 따라 syn- 및 anti-의 이성체가 존재하며 본 발명은 이들 각 이성체 및 이들의 혼합물도 포함한다.
이하, 본 발명을 위에서 언급된 합성 방법들에 대해서 제조예 및 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명될 것이다.
그러나, 하기의 제조예 및 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 주요 구성이 변경되지 않는 한 본 발명의 범위가 여기에 국한되는 것은 아니다.
[제조예 1. (2-시아노-에틸아미노)-아세트산 에틸에스테르의 합성]
글리신 에틸에스테르 염산염 139.6g (1몰)을 증류수 80ml에 용해시키고, 이 용액에 수산화칼륨 67.3g(1.2 몰 당량)이 용해되어 있는 230ml의 수용액을 첨가한 후 50 내지 60℃로 가열 교반시키면서 아크릴로니트릴 106.2g(2 몰 당량)을 적가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 가열 교반시키고 유기층을 분리한 다음, 물층을 에틸 에테르로 추출한 후 유기층과 혼합한다. 혼합한 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조 및 여과시키고, 여과액을 감압 농축한 이 용매를 제거한 다음 감압 증류하여(100 내지 150℃/10.25 torr) 표제화합물 65.6g(수율: 48%)을 수득한다.
[제조예 2. 4-시아노-1-(N-t-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-온의 합성]
상기 식에서, Boc는 t-부톡시카르보닐을 나타내며, 이하에서도 동일한 의미로 사용된다.
제조예 1에서 수득한 화합물 29g(0.186 몰)을 클로로포름 200ml에 용해시켜 1l플라스크에 넣은 다음 디-t-부톡시카르보닐카보네이트 45g(1.1 몰 당량)을 조금씩 가하고 상온에서 17시간 동안 교반한다. 반응물을 농축시키고 무수 에탄올 250ml에 희석시킨다. 이 용액을 소듐에폭사이드(NaOH) 용액, 즉 무수에탄을 250ml에 나트륨(Na) 금속 6g을 잘게 썰어 가하여 만든 용액에 가열 환류시키면서 가한다. 1시간 더 가열 환류 반응시킨 다음 감압 농축시키고 물로 희석시킨 후 메틸렌클로라이드로 세척한다. 1N HCl을 사용하여 다시 물층의 pH를 4로 조정한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 합한다. 무수마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과, 농축시켜 정제되지 않은 상태의 표제화합물을 정량적으로 수득한다.
[제조예 3. 4-아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-올 염산염의 합성]
제조예 2에서 수득한 화합물 3g(14 밀리몰)을 무수에탄올 357ml 및 클로로포름 7ml의 혼합 용액에 용해시켜 플라스크에 넣은 뒤 플라티늄옥사이드(Pt2-O)를 촉매량 가한다. 감압으로 공기를 제거한 후, 수소가스를 채워 넣은 풍선을 달아 상온에서 17시간정도 교반한다. 반응물을 여과, 농축시켜 표제화합물을 정량적으로 수득한다.
[제조예 4. 4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-올의 합성]
[방법 A]
제조예 3에서 수득한 화합물 20g(0.094 몰)을 디옥산 456ml 및 증류수 268ml의 혼합액에 용해시킨 후, 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 9 정도로 조정한다. 여기에 디-t-부톡시카르보닐카보네이트 30.9g(1.5 몰당량)을 가하고 10상온에서 30분간 교반한다. 반응물을 감압 농축시키고 메틸렌클로라이드에 희석시킨 다음, 물을 가하고 물층의 pH를 약 4로 산성화한다. 물층을 메틸렌클로라이드로 추출하여 합하고, 무수마그네슘설페이트로 건조시킨 후 농축시키고 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 17g(수율: 57%) 수득한다.
[방법 B]
1l플라스크에 제조예 2에서 얻어진 물질 10g(0.047 몰)을 넣고 건조한 테트라히드로퓨란 500ml로 녹인다. 얼음-염화나트륨 중탕으로 영하 3℃로 냉각시킨 다음 리튬알루미늄히드리드(LAH) 3.8g(0.094 몰)을 20분간에 걸쳐 조금씩 가한다. 모두 첨가한 후 얼음-물 중탕에서 1시간 교반하였다. 반응완결 후 물 4ml, 15% 수산화나트륨 수용액 4ml 그리고 물 12ml를 차례로 조심스럽게 가하였다. 상온에서 3시간 강하게 교반한 다음 무수 마그네슘 술페이트 10g을 넣고 교반 후 여과하여 농축하였다. 정량적으로 얻어진 생성물을 디옥산-물(2:1 부피비) 200ml에 묽히고 디-티-부틸카보네이트 12.3g(0.056 몰)을 상온에서 넣어 주었다. 상온에서 1시간 교반하여 반응 완결시킨 다음 농축하고 다시 에틸아세테이트에 묽히고 포화염화나트륨 수용액으로 씻어 주었다. 무수마그네슘술페이트로 건조하고 여과 농축 후 관크로마토그라피를 이용하여 용리액 헥산-에틸아세테이트 (2:1 부피비)로 정제하여 표제화합물 8.2g(수득률: 55%)을 얻었다.
[방법 C]
6l 용기에 온도계를 설치하고 제조예 2에서 얻은 물질 210g(1몰)을 메탄올 44에 녹인다. 반응용기를 드라이아이스-아세톤 중탕으로 내부 온도를 10℃로 냉각하였다. 소디움보로하이드리드(NaBH4) 76g(2몰)을 1.5시간에 걸쳐 조금씩 가하였다. 이 때 내부온도를 10-13℃를 유지하였다. 모두 가한 후 같은 온도에서 30분 더 교반하여 케톤을 모두 알콜로 환원시킨 후 코발트클로라이드 수화물 243g(1몰)을 10 분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 완결 후 암모니아수 4l로 생성된 고체착물을 용해시키고 물 8l로 묽히고 에틸아세테이트로 추출하여 합하였다. 유기층을 포화 소금물로 씻어주고 무수마그네슘술페이트로 건조 후 여과 농축하였다. 이것을 디옥산(dioxane) 1.5l와 증류수 0.5l 혼합액에 섞은 후 디 티-부틸카보네이드 212g을 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응완결 후 감압, 농축하고 다시 디클로로메탄에 묽히고 물로 씻어주었다. 무수마그네슘술페이트로 건조 후 여과하고 농축한 다음 실리카겔이 채워진 관 크로마토그라피(헥산-에틸아세테이트 2:1 부피비)를 이용하여 정제하여 표제화합물 203g(수득률: 64%)을 얻었다.
[방법 D]
1l 플라스크에 제조예 2에서 수득한 화합물 10g(0.047 몰)을 넣고 메탄을 500ml로 녹였다. 얼음 중탕으로 냉각시키고 소디움보로하이드라이드 3.6g(0.094 몰)을 20분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 30분 더 교반하여 반응을 완결시킨 다음 감압, 농축하고 다시 에틸아세테이트에 묽혔다. 물로 씻어 준 다음 무수마그네슘술페이트로 건조시키고 여과 농축하여 목적하는 케톤기만이 알코올로 환원된 화합물을 얻었다. 이 알코올화합물 10.1g(0.047 몰)을 건조한 테트라히드로퓨란 200ml에 녹인 후, 얼음-소금 중탕으로 영하 5℃로 냉각시켰다. 리튬알루미늄하이드라이드 2.6g(0.066 몰)을 20 분에 걸쳐 가하였다. 같은 온도에서 30분 더 교반하여 반응을 완결시킨 다음 물 2.6m4, 15% 수산화나트륨 2.6ml. 물 7.8ml를 차례로 가하고 상온에서 1시간 교반시켰다. 무수 마그네슘술페이트 6g을 가하고 30분 더 교반한 후, 여과 및 농축하여 생성물을 얻었다. 이 생성물을 디옥산(dioxane)-물(2:1 부피비) 200ml에 묽히고 디티-부틸카보네이트 12-3g (0.056 몰)을 조금씩 가한 다음 30분 교반하여 반응을 완결시켰다. 농축 후 다시 에틸아세테이트에 묽히고 포화된 소금물로 씻어주고 무수마그네슘술페이트로 건조하고 여과, 농축하였다. 관 크로마토그라피로 정제하여 표제화합물 12.3g(83%)를 얻었다.
[제조예 5. 4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온의 합성]
제조예 4에서 수득한 화합물 14g(0.044 몰)을 디메틸설폭사이드 64ml에 용해시킨 다음 트리에틸아민 18.5ml(3몰 당량)를 가하고 얼음 중탕으로 냉각시킨다. 플라스크의 기벽이 얼기 시작할 때 산화제인 피리딘-설포트리옥아이드(Py-SO3) 12.7g(1.8 몰 당량)를 조금씩 가한다. 다 가한 다음 중탕을 제거하고 상온에서 3시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 희석시킨 다음 메틸렌-클로라이드로 추출하여 합하고 무수마그네슘설페이트로 건조, 농축시켜 정제되지 않은 상태의 표제화합물을 정량적으로 수득한다.
[실시예 1. 4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온-0-메틸옥심의 합성]
반응용기에 제조예 5에서 수득한 화합물 260mg (8.28 × 10-4몰)을 95% 에탄올 5ml 및 테트라하이드로퓨란 2.5ml의 혼합액에 용해시켜 가한 다음, 메톡시아민 염산염 256mg (3.7 몰 당량)을 가한다. 여기에 탄산수소나트륨(Na2HCO3) 257mg (3.7 몰 당량)을 증류수 2.5ml에 용해시켜 가한다. 40℃의 오일중탕에서 17시간동안 교반한다. 반응물을 감압 농축시킨 후 암모늄클로라이드 수용액과 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척해 주고 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과, 농축시켜 표제화합물 250ml (수율: 88%)을 수득한다.
[실시예 2 내지 30]
제조예 6과 동일한 방법으로 실시하되, 메톡시아민 염산염 대신에 표 1에서와 같은 R 그룹이 치환된 하이드록실아민 혹은 그 염산염을 사용하여 표 1의 화합물을 수득한다.
[표 1a]
[표 1b]
[실시예 31. 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-0-메틸옥심 트리플루오로아세트산염의 합성]
실시예 1에서 수득한 화합물 259mg에 트리플루오로아세트산 5ml를 가하고 상온에서 20분간 교반한다. 감압, 농축시킨 후, 최소량의 아세토니트릴에 용해시키고 에틸에테르로 고체화시켜 정제된 상태의 표제화합물 220mg (수율: 84%)을 수득한다.
[실시예 32 내지 60]
실시예 31과 동일한 방법으로 하여 실시예 2 내지 30에 의해 수득한 화합물로부터 실시예 32 내지 60의 화합물을 표 2와 같이 각각 수득한다.
[표 2a]
[표 2b]
[참조예. 7-(4-아미노메틸-3-메톡시이미노피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산의 합성]
1-사이클로프로필-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산(141mg, 0.5 밀리몰) 및 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-0-메틸옥심 디트리플루오로아세트산염(205mg, 0.5 밀리몰)을 건조된 아세토니트릴 1ml에 가하고, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데센-7-엔(0.23g, 1.5 밀리몰)을 첨가하여 0.5시간 동안 가열 환류시킨 뒤, 상온으로 방냉시킨다. 상기반응물을 증류수를 가하여 침전된 로체를 여과, 건조시켜 표제화합물 167mg (수율: 85%)을 수득한다.

Claims (5)

  1. 일반식(Ⅰ)의 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-0-알킬 혹은 아릴 옥심 유도체 :
    상기 식에서, P1과 P2는 같거나 혹은 다른 수소, C1-4의 알킬기이거나, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐, 아세틸 또는 벤조일기이며, R은 C1-4의 직쇄 혹은 측쇄 알킬기이거나, 다음의 구조식(Ⅱ)와 같은 형태이고,
    이때, n은 0 또는 1 이고; m은 0, 1 또는 B 이고 ; X는 메틸렌, 산소 또는 질소와 같은 헤테로 원자이거나, 페닐, 알릴, 푸로파질 혹은 호모푸로파질, 메톡시메틸, 2-할로에틸, 메톡시카보닐메틸기이거나, 다음의 구조식(Ⅲ)과 같은 형태이고,
    이 때, X는 탄소 혹은 질소이고; Y는 수소, 2, 3 또는 4 위치의 나이트로, 시아노, 메톡시, 플루오로 혹은 t-부틸이거나, 다음의 구조와 같은 헤테로기가 포함된 아릴기이다.
  2. 제1항에 있어서, P1과 P2는 같거나 다른 메틸 또는 에틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서, P1과 P2는 같거나 혹은 다른 수소, C1-4의 알킬기이거나, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐, 아세틸 또는 벤조일기이며; R은 C1-4의 직쇄 혹은 측쇄 알킬기이거나, 다음의 구조식(Ⅱ)와 같은 형태이고,
    이때, n은 0 또는 1이고; m은 0, 1 또는 2이고; X는 메틸렌, 산소 또는 질소와 같은 헤테로 원자이거나, 페닐, 알릴, 푸로파질 혹은 호모푸로파질, 메톡시메틸, 3-할로에틸, 메톡시카보닐메틸기이거나, 다음의 구조식(Ⅲ)과 같은 형태이고,
    이 때, X는 탄소 혹은 질소이고; Y는 수소, 2, 3 또는 4 위치의 나이트로, 시아노, 메톡시, 플루오로 혹은 t-부틸이거나, 다음의 구조와 같은 헤테로기가 포함된 아릴기이다.
  4. 다음 구조식(Ⅳ)의 케톤 화합물을 히드록실아민과 반응시켜 다음 일반식(Ⅵ)의 옥심유도체를 제조하고 O-알킬화반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서, P1과 P2는 같거나 혹은 다른 수소, C1-4의 알킬기이거나, t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 2,2,2-트리블로로에틸옥시카보닐, 아세틸 또는 벤조일기이며, R은 C1-4의 직쇄 혹은 측쇄 알킬기이거나, 다음의 구조식(Ⅱ)와 같은 형태이고,
    이때, n은 0 또는 1이고; m은 0, 1 또는 2이고; X는 메틸렌, 산소 또는 질소와 같은 헤테로 원자이거나, 페닐, 알릴, 푸로파질 혹은 호모푸로파질, 메톡시메틸, 2-할로에틸, 메톡시카보닐메틸기이거나, 다음의 구조식(Ⅲ)과 같은 형태이고,
    이 때, X는 탄소 혹은 질소이고; Y는 수소, 2, 3 또는 4 위치의 나이트로, 시아노, 메톡시, 플루오로 혹은 t-부틸이거나, 다음의 구조와 같은 헤테로기가 포함된 아릴기이다.
  5. 다음 일반식(Ⅰ′) 화합물을 탈 보호반응시켜 다음 일반식(Ⅰ″) 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서, R은 C1-4의 직쇄 혹은 측쇄 알킬기이거나, 다음의 구조식(Ⅱ)와 같은 형태이고,
    이때, n은 0 또는 1 이고; m은 0, 1 또는 2 이고; X는 메틸렌, 산소 또는 질소와 같은 헤테로 원자이거나, 페닐, 알릴, 푸로파질 혹은 호모푸로파질, 메톡시메틸, 2-할로에틸, 메톡시카보닐메틸기이거나, 다음의 구조식(Ⅲ)과 같은 형태이고,
    이 때, X는 탄소 혹은 질소이고; Y는 수소, 2, 3 또는 4 위치의 나이트로, 시아노, 메톡시, 플루오로 혹은 t-부틸이거나, 다음의 구조와 같은 헤테로기가 포함된 아릴기이며;
    P1′과 P2″는 아민보호기를 나타낸다.
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