KR100221762B1 - Use of emodin in the treatment of cancer - Google Patents
Use of emodin in the treatment of cancer Download PDFInfo
- Publication number
- KR100221762B1 KR100221762B1 KR1019960049795A KR19960049795A KR100221762B1 KR 100221762 B1 KR100221762 B1 KR 100221762B1 KR 1019960049795 A KR1019960049795 A KR 1019960049795A KR 19960049795 A KR19960049795 A KR 19960049795A KR 100221762 B1 KR100221762 B1 KR 100221762B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- protein kinase
- casein protein
- emodin
- cell
- activity
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/70—Polygonaceae (Buckwheat family), e.g. spineflower or dock
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/02—Solvent extraction of solids
- B01D11/0261—Solvent extraction of solids comprising vibrating mechanisms, e.g. mechanical, acoustical
- B01D11/0265—Applying ultrasound
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/30—Extraction of the material
- A61K2236/33—Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 1의 에모딘을 항암제로 사용하는 용도 및 그의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to the use of emmodine represented by the following formula (1) as an anticancer agent and a method for producing the same.
보다 상세하게는, 본 발명은 에모딘을 항암제로 사용하는 용도와 이를 천연의 대황(Rhei Rhizoma)으로부터 용이하게 얻는 제조방법에 관한 것으로서, 에모딘이 포함된 대황 추출물은 효과적인 항암제로 널리 이용될 수 있다.More particularly, the present invention relates to a use of emodin as an anticancer agent and a method of easily obtaining it from natural Rhodi Rhizoma, wherein the rhododendron extract containing emodin can be widely used as an effective anticancer agent have.
Description
제1도는 본 발명의 에모딘을 질량 스펙트럼으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.FIG. 1 shows the results of mass spectrometry analysis of emodimine of the present invention.
제2도는 본 발명의 에모딘을 양성자핵 자기 공명 스펙트럼으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.FIG. 2 shows the results of the proton nuclear magnetic resonance spectrometry of the emodimin of the present invention.
제3도는 본 발명의 에모딘을 탄소핵 자기 공명 스펙트럼으로 분석한 결과를 나타낸 것이다.FIG. 3 shows the results of analysis of emodim for the present invention by carbon nuclear magnetic resonance spectroscopy.
제4도는 본 발명의 에모딘이 아데노신 삼인산염에 대하여 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성을 경쟁적으로 억제하는 효과를 나타낸 것이다.FIG. 4 shows the effect of the inventive emmodine to competitively inhibit the activity of casein protein kinase II on adenosine triphosphate.
[발명의 목적][Object of the invention]
본 발명은 하기 화학식 1의 에모딘을 항암제로 사용하는 용도 및 그의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to the use of emmodine represented by the following formula (1) as an anticancer agent and a method for producing the same.
보다 상세하게는, 본 발명은 에모딘을 항암제로 사용하는 용도와 이를 천연의 대황(Rhei Rhizoma)으로부터 용이하게 얻는 제조방법에 관한 것으로서, 에모딘이 포함된 대황 추출물은 효과적인 항암제로 널리 이용될 수 있다.More particularly, the present invention relates to a use of emodin as an anticancer agent and a method of easily obtaining it from natural Rhodi Rhizoma, wherein the rhododendron extract containing emodin can be widely used as an effective anticancer agent have.
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술][TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION AND RELATED ART OF THE SAME]
인류는 암에 대한 도전을 계속해 오고 있다. 항암제 개발의 역사를 살펴보면, 지금까지는 암세포를 죽이는 물질의 개발에 주력해 왔다. 1954년 스트렙토마이세스(Streptomyces)속에서 분리된 L-아자세린(L-Azaserine)을 백혈병 치료에 사용한 이래, 미토마이신(mitomycin), 블레오마이신(bleomycin), 안트라마이신(anthramycin), 다우노마이신(daunomycin) 등이 개발되어 암치료에 이용되고 있는데, 이러한 항암제들은 세포를 죽이는 물질들로서, 암세포 뿐만 아니라 정상세포에도 독성을 나타내는 것으로 부작용이 심각하였다.Human beings are continuing to challenge cancer. Looking at the history of development of cancer drugs, until now, has been focused on the development of substances that kill cancer cells. Since the use of L-Azaserine isolated in Streptomyces in 1954 for the treatment of leukemia, mitomycin, bleomycin, anthramycin, daunomycin daunomycin) have been developed and used in cancer treatment. These anticancer drugs are substances that kill cells, which are toxic to normal cells as well as cancer cells.
이와 같이 종래의 항암제들은 정상세포까지 죽이는 경우가 많았기 때문에, 최근에는 정상세포에는 작용하지 않고 암세포에만 작용할 수 있는 새로운 기전의 항암제에 대한 연구가 진행되고 있다.Since conventional anticancer drugs often kill normal cells, research on anticancer agents of a novel mechanism capable of acting only on cancer cells without acting on normal cells is under way.
최근에 암의 발생은 세포가 정상적으로 분화되지 못하고 이상적으로 증식을 계속하기 때문인 것으로 밝혀짐에 따라, 항암제의 개발도 종래의 암세포를 죽이는 방법에서 암세포의 분화를 촉진시키거나 세포주기를 조절하여 이상증식을 하고 있는 암세포의 증식을 억제시키는 방향으로 나아가고 있다.Since cancer development has recently been shown to be due to the fact that cells can not normally differentiate and continue to proliferate ideally, the development of anticancer drugs has also been shown to promote the differentiation of cancer cells or control the cell cycle, In the direction of inhibiting the proliferation of the cancer cells that are carrying out the treatment.
진핵세포는 세포주기에 따라 증식한다. 진핵세포의 증식은 DNA 합성(Synthesis phase; S기)과 세포분열과정(Mitosis phase; M기)이 주기적으로 일어나는 것으로서, S기와 M기 사이에는 G1기와 G2기가 있으며, 진핵세포는 G1 SG2 M기의 주기를 차례로 돌며 증식하게 된다. 세포분열을 끝낸 세포는 다시 G1기로 들어가는데 이 G1기는 세포내 대사가 가장 활발한 시기로 대부분의 세포는 많은 시간을 G1기로 존재하게 된다.Eukaryotic cells proliferate according to the cell cycle. Proliferation of eukaryotic cells is a DNA synthesis (Synthesis phase; S group) and the cell division process (Mitosis phase; M group) as occurs with a periodic, between S group and M group has groups G 1 group G 2, the eukaryotic cell is a G 1 S G 2 M cycle. Cell division is completed cell enters the G 1 group is a group G 1 again, most of the cells in my cell metabolism is most active when there is a lot of time group G 1.
정상세포는 G1기에서 외부에서 신호가 있으면 S기로 진입하며, G2기를 거쳐 세포분열을 일으켜 증식하고, 외부신호가 없으면 세포주기가 중단되어 G1기에서 오래 정지된 상태인 G0기로 존재한다.Normal cells are present in the group G 1, if the outside of the signal enters a group S, the growth causes a cell division through a group G 2 and, if there is no external signal it stops the cell cycle group G 0 is the old stationary in the group G 1 do.
반면 암세포는 외부신호와는 상관없이 즉, 외부신호가 없는 경우에도 세포주기를 따라 DNA 합성과 세포분열을 계속하면서 증식한다.On the other hand, cancer cells proliferate without any external signal, that is, in the absence of external signals, continuing DNA synthesis and cell division along the cell cycle.
따라서 세포주기를 조절할 수 있다면, 세포주기를 중단시킴으로서 암세포의 증식을 억제할 수도 있는 것이다.Therefore, if the cell cycle can be controlled, the cell cycle can be stopped to inhibit the proliferation of cancer cells.
최근 일련의 연구를 통해 이러한 세포주기의 몇몇 지점을 조절하는 효소들이 밝혀졌는데 이들은 모두 단백질인산화 효소(Protein Kinase A, Kinase C, cdc2, Casein Kinase Ⅱ 등)이며 세포주기의 가장 낮은 단계에서 작용하는 효소는 cdc2 단백질인산화 효소이며 이 효소를 직접적으로 인산화하여 조절하는 단백질인산화 효소가 바로 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ이다.Recently, a series of studies have revealed enzymes that regulate several points in the cell cycle, including protein kinase A (Kinase C, cdc2, Casein Kinase II, etc.) Is a cdc2 protein kinase, a protein kinase that directly regulates phosphorylation of the enzyme, which is the casein protein kinase II.
DNA에 있는 유전정보를 단백질로 전환시키는 과정에서 필수적인 첫 단계로 유전자 발현이 조절되는 전사과정이다. 전사과정 그 자체나 조절은 유전자의 증진자(promter)나 강화자(enhancer)부위에 존재하는 선택성이 있는, 짧은 DNA 서열에 의해 조절된다. 이러한 서열은 유전자의 전사과정 속도에 영향을 미치는 전사조절인자로 알려진 특성 단백질이 결합함으로써 그 작용을 나타낸다. 따라서 이러한 전사 조절인자들에 대한 연구를 통해 유전자의 발현을 조절할 수 있다.It is a transcriptional process in which gene expression is regulated as an essential first step in the conversion of genetic information in DNA into protein. The transcription process itself or regulation is regulated by short DNA sequences that are selective in the promoter or enhancer region of the gene. Such a sequence exhibits its action by binding a characteristic protein known as a transcription regulator that affects the rate of transcription of a gene. Thus, studies on these transcriptional regulators can control gene expression.
전사 조절인자의 활성은 크게 3가지 방법에 의하여 변화된다. 첫 번째로 전사 조절인자를 인산화시키거나, 세포의 지지 단백질(anchor protein)을 인산화시켜 전사 조절인자를 세포질에 격리시킴으로써, 전사 조절인자의 작용점이 되는 DNA서열로의 접근을 방해하여 그 활성을 조절할 수 있다. 두 번째로, 핵내의 전사 조절인자들의 DNA 결합활성을 인산화를 통해 조절할 수 있다. 세 번째로는 인산화가 전사 조절인자의 전사 활성화 부위와 전사 기구와의 상호작용에 영향을 미쳐 전사과정을 조절할 수 있다. 인산화가 일어나면 정전기적 반발력뿐만 아니라 단백질의 형태가 변하기 때문에 단백질의 활성에 큰 영향을 준다.The activity of the transcription factor is largely altered by three methods. First, by phosphorylating a transcriptional regulator or by phosphorylating an anchor protein of the cell to isolate the transcriptional regulatory factor into the cytoplasm, the activity is regulated by interfering with access to the DNA sequence that is the point of action of transcriptional regulatory factors . Second, the DNA binding activity of transcriptional regulators in the nucleus can be regulated through phosphorylation. Third, phosphorylation affects the transcriptional activation site of the transcriptional regulator and the interaction with the transcriptional machinery, thus regulating the transcriptional process. Phosphorylation affects protein activity as well as electrostatic repulsion, as well as protein morphology.
최근의 연구에 의하면 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ가 세포성장을 조절하는 전사 조절인자를 인산화시켜 DNA 결합 활성을 변화시킨다는 많은 보고가 이다. 그 예로는 c-Myc(Luscher B. et al., EMBO J. 8, 1111-1119, 1989; Street A. J. et al., Curr. Top. Micro. Immunol. 166, 251-258, 1990), c-Myb(Luscher B. et al., Nature 344, 517-522, 1990), Max(Berberich S. J. and Cole M. D., Genes & Dev. 6, 166-176, 1992; Bousset K. et al., Oncogene, in press), c-Jun(Lin A. et al., Cell, 70, 777-789, 1992), SRF(Gauthier-Rouviere C. et al., EMBO J. 10, 2921-2930, 1992; Manak J.R. et al., Genes & Dev. 4, 955-967, 1990; Marais R.M. et al., EMBO J. 11, 97-105, 1992; Janknecht R. et al., EMBO J. 11, 1045-1054, 1992; Manak J.R. and Prywes R. Oncogene 8, 703-711, 1993) 등이 있다.Recent studies have shown that casein protein kinase II phosphorylates transcriptional regulators that regulate cell growth, thereby altering DNA binding activity. For example, c-Myc (Luscher B. et al., EMBO J. 8, 1111-1119, 1989; Street AJ et al., Curr. Top. Micro. Immunol. 166, 251-258, Bousset K. et al., Oncogene, in press (2001), Max (Berberich SJ and Cole MD, Genes & Dev. 6, 166-176,1992, Nature 344, 517-522, 1990) ), c-Jun (Lin A. et al., Cell, 70, 777-789, 1992), SRF (Gauthier-Rouviere C. et al., EMBO J. 10, 2921-2930, 1992; Manak JR et al EMBO J. 11, 97-105, 1992, Janknecht R. et al., EMBO J. 11, 1045-1054, 1992, Manak et al. JR and Prywes R. Oncogene 8, 703-711, 1993).
카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ는 진핵세포내에 널리 존재하는 세린/스레오닌 단백질인산화 효소로 두 개의소단위체(또는' 소단위체)와 두 개의소단위체로 구성된 효소로 세포의 성장과 증식과정을 조절하는 중요한 인자로서 많은 증거가 보여지고있다. 최근 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ에 대한 관심이 높아지고 있는데 이는 (1) 성장세포의 핵내에서 이 효소의 활성이 축적되어 있음이 보고되었고, (2) 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ가 핵내의 종양 단백질, 전사 조절인자를 포함하여 세포내 중요한 여러 단백질을 인산화하며, (3) 효모에서 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성을 제거하였을 때 세포가 죽는 것이 관찰되었고 (4)소단위체의 유전자는 종양 단백질인 것으로 제안되었기에 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.Casein protein kinase II is a serine / threonine protein kinase that is widely found in eukaryotes, Subunit (or 'Subunit) and two The enzyme is composed of a subunit, and many evidence has been shown as an important factor controlling the cell growth and proliferation process. Recently, interest in casein protein kinase II has been increasingly reported. (1) Accumulation of the activity of this enzyme in the nucleus of growth cells has been reported. (2) Casein protein kinase II has been shown to be involved in tumor protein, (3) cell death was observed when the activity of casein protein kinase II was removed in yeast (4) Since the subunit gene has been suggested to be a tumor protein, studies on casein protein kinase II have been actively conducted.
특히 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ는 세포성장이 정지해 있는 세포보다는 세포증식이 활발한 세포에서, 비종양 조직에서보다는 종양세포의 조직에서 그 활성이 급격하게 증가되어 있음을 관찰할 수 있다(Prowald K. et al., FEBS Lett 176, 479-483, 1984; Munstermann U. et al., Eur. J. Biochem. 189, 251-257, 1990). 또한 효모인 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)의 연구에서 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 촉매 소단위체인소단위체를 코딩하는 CKA1 유전자'소단위체를 코딩하는 CKA2 유전자의 발현을 억제했을 경우 생존력을 상실하는데 여기에 초파리(Drosophila)의 기능적인소단위체를 코딩하는 cDNA를 도입시켰을 경우 생존력이 복구되는 것을 관찰하였다. 반면, 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성이 결핍된소단위체를 코딩하는 cDNA를 도입시켰을 경우에는 이러한 현상이 관찰되지 않았다. 즉 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 단백질인산화 활성은 생존하는데 반드시 필요하다는 것을 알 수 있고소단위체는 서로 다른 유기체들 간에서도 기능적으로 보존되어 있다는 것을 알 수 있다(Birnbaum M. J. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 181, 524-528, 1991).In particular, casein protein kinase II is observed to be more abundantly active in tumor cell tissues than in non-tumor tissues in proliferating cells rather than cells in which cell growth has ceased (Prowald K. et al., FEBS Lett 176, 479-483, 1984; Munstermann U. et al., Eur. J. Biochem., 189, 251-257, 1990). In a study of yeast Saccharomyces cerevisiae, the catalytic subunit chain of casein protein kinase II The CKA1 gene encoding the subunit Inhibition of the expression of the CKA2 gene coding for the subunit loses its viability. Here, the function of Drosophila When the cDNA coding for the subunit was introduced, survival was restored. On the other hand, when the activity of casein protein kinase II is deficient This phenomenon was not observed when the cDNA encoding the subunit was introduced. That is, the protein phosphorylation activity of casein protein kinase II is essential for survival It can be seen that subunits are functionally conserved among different organisms (Birnbaum MJ et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 181, 524-528, 1991).
포유동물의 경우에서도 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ가 세포의 증식을 조절하는 신호전달 체계에서 매우 중요한 역할을 한다는 많은 보고가 있었다. 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의,소단위체의 안티센스(antisense) 올리고 뉴클레오타이드를 일차 인간 상피세포(IMR-90)에 전처리하고 세포증식 촉진인자(mitogen)로 자극하였을 때 세포주기 중 S기로 들어가는 것이 지연되는 것을 관찰하였고(Pepperkok R. et al., Exp. Cell Res. 197, 245-253, 1991; Pyerin W. et al., Ann. NY Acad. Sci. 650, 295-298, 1992), 유사한 실험으로 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의소단위체의 선택적인 단일 클론 항체를 넣어 주었을 경우 카제인 단백질인산화 효소 II의 핵으로의 전위를 방해함으로써 혈청에 의해 유도되는 세포증식을 억제한다는 실험 보고도 있다(Lorenz P. et al., Biol. J. Chem. 268, 2733-2739, 1993).There have been many reports that casein protein kinase II plays a very important role in the signal transduction system that regulates cell proliferation even in mammals. Casein protein kinase II , It was observed that when the subunit antisense oligonucleotide was pretreated with primary human epithelial cell (IMR-90) and stimulated with a cell growth promoter (mitogen), the entry into the S phase of the cell cycle was delayed (Pepperkok R. et In a similar experiment, the activity of casein protein kinase II was measured by the method described in U. S. et al., Exp. Cell Res 197, 245-253, 1991; Pyerin W. et al., Ann. It has been reported that inhibition of serum-induced cell proliferation by interfering with the nuclear translocation of casein protein kinase II when a subunit selective monoclonal antibody is added (Lorenz P. et al., Biol. J Chem. 268, 2733-2739, 1993).
또한 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ는 세포주기 조절인자로 알려진 cdc2 단백질인산화 효소의 활성화를 인산화를 통해 조절하고, 세포성장에 필요한 유전자의 발현을 조절하는 전사조절 인자(transcriptiom factor)를 인산화시켜 그 활성을 조절한다. 따라서 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성을 선택적으로 조절하는 물질은, 정상세포와는 달리 급격하게 증식하고 있는 암세포에서 세포증식 촉진인자의 활성과 전사 조절인자의 활성을 조절함으로써 암치료에 이용될 수 있다.In addition, casein protein kinase II regulates the activation of cdc2 protein kinase, known as a cell cycle regulator, through phosphorylation, phosphorylates a transcriptiom factor that regulates the expression of the gene necessary for cell growth, and regulates its activity do. Therefore, a substance that selectively regulates the activity of casein protein kinase II can be used for the treatment of cancer by controlling the activity of cell proliferation promoter and the activity of transcription regulator in cancer cells that are rapidly proliferating unlike normal cells .
여뀌과 식물인 대황(Rhei Rhizoma)은 예로부터 잘 알려진 약용식물로 한방에서 사하약, 고혈압 치료제, 해열 소염 진통제, 피부질환 치료제로 보이는 처방(삼황사심탕, 인진호탕, 소승기탕, 조위승기탕, 대황목단피탕 등)에 배합되어 왔다. 더 많은 응용으로는 위장관 출혈 치료제, 조경제, 건위제, 완하약으로 사용하기도 한다.Rhei Rhizoma is a well-known medicinal herb that has been known for a long time. It is widely used as a herb medicine, antihypertensive agent, antipyretic analgesic agent, prescription which is considered to be a treatment for skin disease (such as Tamsan Sanshi Tang, Injin Tang Tang, Rhubarb mordanti tang, etc.). More applications include gastrointestinal hemorrhage medications, hemorrhoids, rats, and laxatives.
대황과 같은 여뀌과 식물에 주로 함유되어 있는 화합물인 에모딘은 1911년 대황뿌리에서 처음으로 분리되었으며(Tutin & Clewer, T.Chem. Soc. 99, 946, 1911), 1933년 턱갈매나무 껍질로부터 분리되었고(Bridedel & Caraux, Bull. Soc. Chim. Biol. 15, 648, 1933) 그 외에도 카스카라 사그라다(Cascara sagrada), 기타 다른 여뀌과 식물에서도 분리되었다 1923년에는 3,5-디니트로프탈릭 무수물(3,5-dinitrophthalic anhydride)과 m-크레졸(m-cresol)로부터 처음 합성되었다(Elder & Widmer, Helv. Chim. Acta. 6, 966, 1923).Emmodine, a compound mainly found in rhododendrons such as rhubarb, was first isolated from rhizomes in 1911 (Tutin & Clewer, T. Chem. Soc. 99, 946, 1911) (Bridedel & Caraux, Bull. Soc. Chim. Biol. 15, 648, 1933), as well as in Cascara sagrada and other varieties. In 1923, 3,5-dinitro phthalic anhydride (Elder & Widmer, Helv. Chim. Acta., 6, 966, 1923) were synthesized from 3,5-dinitrophthalic anhydride and m-cresol.
본 발명자들은 세포주기와 전사 조절인자를 조절함으로서 암세포의 증식을 억제할 수 있는 새로운 기전의 항암제의 개발에 노력한 결과, 약용식물인 대황의 추출물이 뛰어난 항암 효과가 있음을 발견하였으며, 특히 세린/스레오닌 단백질인 산화 효소(serine/threonine kinase)인 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 강력한 억제제로 자궁암 세포(HeLa cells. ATCC CCL-2.)의 성장억제 작용이 있다는 것을 확인하였다. 또한, 본 발명자들은 대황 추출물에서 뛰어난 항암 효과를 나타내는 성분이 기지의 안트라퀴논(anthraquinone)류 화합물인 에모딘임을 알아냄으로써 본 발명을 완성하였다.The present inventors have made efforts to develop a novel anticancer agent capable of inhibiting the proliferation of cancer cells by controlling the cell cycle and transcriptional regulatory factors. As a result, it has been found that the extract of rhubarb, a medicinal plant, has an excellent anticancer effect, It was confirmed that there is a growth inhibitory action of uterine cancer cells (HeLa cells, ATCC CCL-2.) As a strong inhibitor of casein protein kinase II, an onin protein serine / threonine kinase. In addition, the inventors of the present invention have completed the present invention by finding out that the component exhibiting an excellent anticancer effect in the rhubarb extract is the known anthraquinone-type compound, emodine.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제][Technical Problem]
본 발명은 하기 화학식 1의 에모딘을 유효성분으로 하는 항암제용 약학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for an anticancer agent comprising emodine of the following formula (1) as an active ingredient.
보다 상세하게는, 본 발명은 에모딘의 세포주기 조절제, 특히 카제인 단백질 인산화 효소 Ⅱ의 저해제로서의 용도에 관한 것이다.More particularly, the present invention relates to the use of cell cycle regulators of emodin, particularly as an inhibitor of casein protein kinase II.
또한 본 발명은 대황 추출물을 유효 성분으로 하는 항암제용 약학적 조성물에 관한 것이다.The present invention also relates to a pharmaceutical composition for an anticancer agent comprising an extract of rhubarb as an active ingredient.
또한 본 발명은 대황 추출물의 제조방법에 관한 것으로서, 대황을 아세톤으로 추출한 후 다시, 에틸아세테이트와 물로 추출하여 제조한다.The present invention also relates to a method for producing a rhubarb extract, which comprises extracting rhubarb with acetone and then extracting it with ethyl acetate and water.
또한 본 발명은 에모딘의 제조방법에 관한 것으로서, 대황 추출물을 크로마토그라피하여 제조한다.The present invention also relates to a method for preparing emodine, which is prepared by chromatographically extracting a rhubarb extract.
[발명의 구성 및 작용][Structure and operation of the invention]
본 발명은 대황을 적절한 용매로 추출하여 대황 추출물을 얻고 이 대황 추출물을 정제하여 에모딘을 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for extracting rhubarb with an appropriate solvent to obtain a rhubarb extract and purifying the rhubarb extract to prepare emodin.
구체적으로 대황 추출물은 대황을 아세톤으로 초음파 분해를 통해 추출하여 증류한 다음 이를 다시 물과 에틸 아세테이트로 추출하여 얻는다. 추출 분획들 중 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ에 대한 저해능을 측정하여 가장 높은 저해능을 나타낸 분획을 클로로포름-메탄올 혼합용매를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 수행하여 활성 있는 분획을 분리한다. 이 물질을 톨루엔-에테르 혼합용매를 사용하여 박막 크로마토그라피를 행하여 전개시켜 에모딘을 분리하였다.Specifically, the rhubarb extract is obtained by extracting rhubarb with acetone by ultrasonic digestion, distilling it, and then extracting it with water and ethyl acetate. The fraction exhibiting the highest inhibitory activity against the casein protein kinase II in the extracted fractions was subjected to silica gel column chromatography using a chloroform-methanol mixed solvent to separate the active fractions. This material was subjected to thin-film chromatography using toluene-ether mixed solvent to develop emodin.
이 때, 클로로포름-메탄올 혼합용매는 클로로포름이 70％ 이상 90％ 이하인 것이 바람직하고, 80％인 것이 더욱 바람직하다.At this time, the amount of chloroform in the chloroform-methanol mixed solvent is preferably 70% or more and 90% or less, more preferably 80%.
또한 이 때 톨루엔-에테르 혼합용매는 톨루엔이 40％ 이상 60％ 이하인 것이 바람직하고, 50％인 것이 더욱 바람직하다.In this case, the toluene-ether mixed solvent preferably has a toluene content of 40% or more and 60% or less, more preferably 50% or less.
상기 과정에서 얻은 물질을 가지고 질량 스펙트럼 양성자 핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼 및 탄소 핵자기 공명(13C-NMR) 스펙트럼을 수행하고 이를 상기 화학식 1의 에모딘으로 확인한다.The mass spectrometric proton nuclear magnetic resonance ( 1 H-NMR) spectrum and the carbon nuclear magnetic resonance ( 13 C-NMR) spectrum of the material obtained in the above procedure are carried out and identified as the emodin of the above formula (1).
또한 본 발명은 에모딘 및 에모딘을 함유하는 대황 추출물의 항암제로서의 용도에 관한 것이다.The present invention also relates to the use of rhubarb extracts containing emodin and emodin as anticancer agents.
대황 추출물 및 이 추출물로부터 분리된 에모딘의 항암제로서의 효과를 알아 보기 위하여, 다음과 같은 실험을 하였다.In order to investigate the effects of rhubarb extract and emodin isolated from this extract as anticancer drugs, the following experiment was conducted.
카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성을 억제하는 효과를 조사하기 위하여 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ에 특이적으로 인산화되는 합성 펩타이드를 기질로 이용하여, 에모딘의 농도를 달리 하면서 에모딘이 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성을 억제하는 정도를 조사하였다. 이때 에모딘은 1.9μM에서 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성을 50％ 억제하는 것을 확인할 수 있다(표 1 참조).In order to investigate the effect of inhibiting the activity of casein protein kinase II, a synthetic peptide which is specifically phosphorylated on casein protein kinase II was used as a substrate, and the concentration of emodin was changed to that of casein protein kinase II The degree of inhibition of the activity was examined. At this time, it can be confirmed that the activity of casein protein kinase II is inhibited by 50% at 1.9 [mu] M (see Table 1).
또한 본 발명은 에모딘의 아데노신 삼인산염(ATP)에 대한 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ활성 억제효과를 조사하였다. 아데노신 삼인산염에 대한 효소동력학(Kinetics)실험 결과 에모딘이 아데노신 삼인산염에 대해 경쟁적으로 작용하여 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ를 저해한다는 것을 알 수 있다(도 4 참조).The present invention also investigated the inhibitory effect of emodin on adenosine triphosphate (ATP) in casein protein kinase II activity. Enzyme kinetics experiments on adenosine triphosphate show that modulin acts competitively on adenosine triphosphate and inhibits casein protein kinase II (see FIG. 4).
또한 본 발명은 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성화를 억제하는 물질인 에모딘이 세포성장에 미치는 영향을 알아보기 위하여 MTT 실험과 티미딘 도입율 실험을 수행하였다. MTT 실험 결과 에모딘이 세포성장을 억제하는 물질임을 확인할 수 있으며, 특히 10μM 농도에서 48시간 처리할 때 50％의 세포성장 억제 현상을 관찰할 수 있다(표 2, 표 3 및 표 4 참조). 티미딘 도입율 실험은 에모딘의 DMA 합성억제능을 알아보기 위한 것인데, 3.4μM 농도에서 50％의 DNA 합성 억제 현상을 관찰할 수 있다(표 5 참조).In addition, MTT and thymidine incorporation experiments were carried out in order to examine the effect of emodin, a substance that inhibits the activation of casein protein kinase II, on cell growth. The results of MTT assay showed that modulin is an inhibitor of cell growth. In particular, 50% inhibition of cell growth can be observed when treated at a concentration of 10 μM for 48 hours (see Table 2, Table 3 and Table 4). The thymidine incorporation experiment was conducted to examine the inhibition of DMA synthesis of emodine. At the concentration of 3.4 μM, 50% inhibition of DNA synthesis can be observed (see Table 5).
따라서 에모딘은 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성을 저해함으로써 세포의 주기를 조절하여 세포증식을 억제함으로써 항암제로 작용한다는 것을 알 수 있다.Therefore, it can be seen that emodin acts as an anticancer agent by inhibiting the activity of casein protein kinase II, thereby regulating cell cycle and inhibiting cell proliferation.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예들은 본 발명을 구체적으로 예시하는 것으로서, 본 발명의 내용이 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples. The following examples illustrate the present invention in detail, but the present invention is not limited to the examples.
[실시예 1][Example 1]
대황 추출물의 제조Manufacture of rhubarb extract
대황(Rhei Rhizoma)을 아세톤으로 1시간 동안 초음파 분해를 통해 추출하여 이를 증류한 다음, 이를 다시 에틸 아세테이트와 물로 추출하여 대황 추출물을 제조하였다.Rhei Rhizoma was extracted with acetone for 1 hour by sonication and distilled. The extract was extracted with ethyl acetate and water to prepare a rhubarb extract.
[실시예 2][Example 2]
대황 추출물에서 에모딘의 분리Isolation of emodine from rhubarb extract
대황의 에틸 아세테이트 분획에서 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 저해능을 지닌 물질을 찾기 위하여 실리카겔 박막 크로마토그라피를 클로로포름 : 메탄올=8 : 3(물로 포화)의 용매 조건에서 전개시켜 전개율(Rf값)에 따라 분리하고 각 분획을 메탄올로 추출하여 추출물질의 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 저해능을 검색하였고 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ에 대해 높은 저해능을 보여 주었던 분획을 실리카겔 칼럼을 이용하여 클로로포름 : 메탄올= 8.5 : 3(물로 포화시킴)의 용매 조건하에서 활성 있는 분획을 분리하였다. 이 물질을 박막 크로마토그라피로 톨루엔 : 에테르 = 1 : 1의 용매조성에서 전개시켜 분리하여 황갈색 분말인 에모딘을 얻었다. 정제된 에모딘을 질량 스펙트럼, 양성자 핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼 및 탄소 핵자기 공명(13C-NMR) 스펙트럼을 수행하여 그의 구조를 확인하였다(도 1, 도 2 및 도 3 참조).Silica gel thin layer chromatography was carried out under solvent conditions of chloroform: methanol = 8: 3 (saturated with water) in order to find a substance having an inhibitory effect on casein protein kinase II in the ethylacetate fraction of rhubarb. Each fraction was extracted with methanol to examine the inhibitory effect of casein protein kinase II in the extract. The fractions, which showed high inhibitory activity against casein protein kinase II, were analyzed by silica gel column chromatography using chloroform: methanol = 8.5: 3 ) Under a solvent condition. This material was eluted by thin layer chromatography on a toluene: ether = 1: 1 solvent composition to obtain ephedrine, a yellowish brown powder. The structure of the purified emodin was confirmed by mass spectrometry, proton nuclear magnetic resonance ( 1 H-NMR) spectrum and carbon nuclear magnetic resonance ( 13 C-NMR) spectra (see FIGS. 1, 2 and 3) .
[실시예 3][Example 3]
대황 추출물로부터 분리한 에모딘의 농도에 따른 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성 억제효과Inhibitory Effect of Casein Protein Phosphorylase II on Emmodin Levels Isolated from Rhubarb Extracts
카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 저해능을 측정하는 방법으로 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ에 특이적으로 인산화되는 합성 펩타이드를 기질로 이용한다. 래트(rat)의 간에서 분리하여 정제한 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ(Promega 제품)를 시료당 3U씩 효소로 사용하였다. 이 효소액과 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 특이적 기질로 알려진 Arg-Arg-Arg-Glu-Glu-Glu-Thr-Glu-Glu-Glu의 아미노산 서열을 지닌 펩타이드 600μM을 억제능을 측정하고자 하는 물질과 함께 인산화 효소 반응 완충액(25mM 트리스-염산 완충액(pH 7.4), 10mM 염화마그네슘, 200mM 염화나트륨, 100㎍/ml 소 혈청알부민, 100μM 아데노신 삼인산염(ATP), 2.5μCi[-32P] 아데노신 삼인산염]에 넣고 적량의 이차 증류수를 가하여 최종 부피가 50㎕가 되도록 부피를 조절하여 37℃에서 15분간 반응시킨다. 반응조를 얼음에 박아 반응을 정지시키고 반응액의 1/5부피를 P-81용지에 15초 간격으로 점적하여, 2％ 인산액에 넣어 10분씩 3회 수세하여 건조시킨 후 방사능을 액체 섬광 계수기(Liquid Scintillation Counterm Wallac 1409)를 이용하여 측정하였다. 실험결과 에모딘은 1.9μM에서 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ 활성을 50％ 억제하는 것을 확인하였다(표 1참조). 또한 아데노신 삼인산염(ATP)에 대한 효소동력학(Kinetics)실험 결과, 에모딘이 아데노신 삼인산염에 대해 상경적으로 작용하여 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ를 저해한다는 것을 알게 되었다(도 4참조).As a method for measuring the inhibitory effect of casein protein kinase II, a synthetic peptide which is specifically phosphorylated on casein protein kinase II is used as a substrate. The casein protein kinase II (Promega product) purified and isolated from rat liver was used as an enzyme in an amount of 3 U per sample. Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu, which is known as a specific substrate of casein protein kinase II, is phosphorylated with a substance to be assayed with 600 μM of the peptide An enzyme reaction buffer (25 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), 10 mM magnesium chloride, 200 mM sodium chloride, 100 μg / ml bovine serum albumin, 100 μM adenosine triphosphate (ATP), 2.5 μCi [ - 32 P] adenosine triphosphate] and an appropriate amount of secondary distilled water is added to adjust the volume to 50 μl in a final volume, and the reaction is carried out at 37 ° C for 15 minutes. The reaction was stopped by putting the reaction vessel on ice, and 1/5 volume of the reaction solution was dropped on P-81 paper at intervals of 15 seconds. The reaction solution was put in a 2% phosphoric acid solution and washed with water for 10 minutes three times. The radioactivity was measured with a liquid scintillation counter Liquid Scintillation Counterm Wallac 1409). As a result, it was confirmed that modulin inhibits the activity of casein protein kinase II by 50% at 1.9 μM (see Table 1). In addition, as a result of the enzyme kinetics test for adenosine triphosphate (ATP), it was found that emodin acts as an adenosine triphosphate and acts as an inhibitor of casein protein kinase II (see FIG. 4).
실시예 1에서 분리한 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성을 억제하는 물질이 세포성장에 미치는 영향을 알아보기 위하여 하기 실시예 3 및 실시예 4의 실험을 행하였다.Experiments in Example 3 and Example 4 were conducted to investigate the effect of a substance inhibiting the activity of casein protein kinase II isolated in Example 1 on cell growth.
[실시예 4][Example 4]
MTT 실험MTT experiment
에모딘은 세포주기를 조절하는 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성을 억제하므로 암세포 배양상에서 상기 물질에 의해 세포 성장이 억제되는지를 알아보기 위하여 MTT 실험을 실시하였다.Since EMD inhibits the activity of casein protein kinase II, which regulates cell cycle, MTT experiment was conducted to investigate whether cell growth was inhibited by the above substance in cancer cell culture.
여성의 자궁암 세포(HeLa cell. ATCC CCL-2.)를 웰(well)당 5×103개/180㎕가 되도록 96 웰 플레이트(well plate)에 희석하여 세포를 접종한 후에 37℃, 이산화탄소 가스 5％ 조건에서 24시간 배양하여 세포가 자랄 수 있는 환경을 제공한다. 그런 다음 에모딘을 농도별로 희석하여 시험관에 넣어 주고 24, 48 및 72시간동안 배양한 후 MTT 시약(5㎎/㎖)을 50㎕ 가한 상태에서 4시간 더 배양하였다. 4시간 후 상층액을 완전히 제거한 후 형성된 포마잔(formazan)을 200㎕ DMSO 용액을 넣어 용해시켜 UV 흡광도(MultiskanMCC/340)를 측정하였다. 그 측정 결과를 자궁암 세포의 배양시간에 따라 하기 표 2, 표 3 및 표 4에 나타내었다.Cells were inoculated in a 96-well plate at a density of 5 × 10 3 cells / 180 μl per well in female uterine cancer cells (HeLa cell, ATCC CCL-2.), 5% < / RTI > for 24 hours to provide an environment in which the cells can grow. Then, modine was diluted by concentration and put into a test tube. After culturing for 24, 48 and 72 hours, 50 μl of MTT reagent (5 mg / ml) was further cultured for 4 hours. After 4 hours, the supernatant was completely removed, and the formed formazan was dissolved in 200 μl of DMSO solution. The UV absorbance (Multiskan MCC / 340) were measured. The measurement results are shown in Tables 2, 3 and 4 according to the culture time of uterine cancer cells.
상기 표 2, 표 3 및 표 4에 나타난 바와 같이 에모딘은 세포성장을 억제하는 효능이 있음을 확인할 수 있었다. 특히 10μM 농도의 에모딘으로 48시간 처리하였을 때, 50％의 세포 성장 억제 현상을 관찰할 수 있었다.As shown in Tables 2, 3 and 4, it was confirmed that emodin has an effect of inhibiting cell growth. Especially, 50% inhibition of cell growth was observed when treated with 10 μM emomidine for 48 hours.
[실시예 5][Example 5]
티미딘 편입 실험Thymidine incorporation experiment
에모딘의 DNA 합성 억제능력을 알아보기 위하여 티미딘 도입율을 실시하였다.The thymidine incorporation rate was examined to determine the ability of the drug to inhibit DNA synthesis.
자궁암 세포를 48시간 혈청 결핍에 의해 동조 배양시킨 후 상기 물질을 농도별로 투여하여 24시간에서 트리튬(3H)-티미딘 도입율을 측정하였다. 트리튬-티미딘을 처리한 자궁암 세포를 인산염 완충액 식염수(PBS)로 세척한 후 다시 인산염 완충액 식염수로 수확한 다음 500㎕의 메탄올로 5분 동안 세포를 고정시켰다. 5분후 메탄올을 제거하고 인산염 완충액 식염수로 세척한 후 10％ 트리클로로아세트산을 가하여 얼음 위에서 방치하였다. 0,2N의 수산화나트륨과 5％ SDS 용액을 가하여 37℃에서 30분간 방치하여 용해시킨 후 이 중 1/2용량의 액을 취하여 액체 섬광 계수기를 이용하여 DNA에 편입된 트리튬의 방사능을 측정하였다. 실험결과를 하기 표 5에 나타내었다.Cervical cancer cells were co-cultured by serum deprivation for 48 hours, and then the concentration of the substance was administered at a concentration of 24 hours to measure the rate of introduction of tritium ( 3 H) -thymidine. Tritium-thymidine-treated uterine cancer cells were washed with phosphate buffered saline (PBS), then harvested with phosphate buffered saline, and then fixed with 500 μl of methanol for 5 minutes. After 5 minutes, the methanol was removed, washed with phosphate buffered saline, 10% trichloroacetic acid was added, and the mixture was allowed to stand on ice. After adding 0, 2N sodium hydroxide and 5% SDS solution, the solution was allowed to stand for 30 minutes at 37 ° C to dissolve. Then 1/2 of the solution was taken and the radioactivity of tritium incorporated into the DNA was measured using a liquid scintillation counter. The experimental results are shown in Table 5 below.
상기 표 5에 나타난 바와 같이 3.4μM의 농도에서 50％의 DNA 합성 억제효과가 관찰되었다.As shown in Table 5, 50% inhibition of DNA synthesis was observed at a concentration of 3.4 μM.
[실시예 6][Example 6]
정제된 에모딘(Sigma 제품)의 농도에 따른 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성 억제효과Inhibitory effect of casein protein kinase II on the concentration of purified emomidine (Sigma)
상기 실시예 1∼4의 결과에서 알 수 있는 바와 같이 대황으로부터 분리한 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성물질이 에모딘으로 확인됨에 따라, 에모딘의 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성 억제작용을 확인하기 위하여 정제된 에모딘(Sigma 제품)을 가지고 실시예 2의 단백질인산화 효소의 저해능을 측정하는 방법에 따라 실험하여, 에모딘의 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 저해능을 확인하였다.As can be seen from the results of Examples 1 to 4, the active substance of casein protein kinase II isolated from rhubarb was identified as emodine, and thus, in order to confirm the activity inhibition of casein protein kinase II of emodin The inhibition of the casein protein kinase II of emodin was confirmed by conducting the experiment according to the method of measuring the inhibitory effect of the protein kinase of Example 2 with purified emomidine (Sigma product).
상기 표 6에서 나타난 바와 같이 본 발명을 통하여 에모딘은 카제인 단백질 인산화 효소 Ⅱ의 활성을 저해함으로써 세포의 주기를 조절하여 세포증식을 억제함으로써 항암제로 작용한다는 것을 암세포 배양실험을 통하여 인지할 수 있다.As shown in Table 6, it can be recognized from the experiment that cancer cells act as an anticancer drug by inhibiting cell proliferation by regulating cell cycle by inhibiting the activity of casein protein kinase II through the present invention.
[발명의 효과][Effects of the Invention]
본 발명의 대황 추출물 및 에모딘 화합물은 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ 저해제라는 새로운 개념의 항임제로서 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ를 강력하게 억제하여, 자궁암 세포(HeLa cells, ATCC CCL-2.)의 성장 억제에 매우 효과적이다.The rhubarb extract of the present invention and the emodine compound strongly inhibit casein protein kinase II as a new concept of anti-casein protein kinase II inhibitor and inhibit the growth of uterine cancer cells (HeLa cells, ATCC CCL-2.) It is very effective.
또한 본 발명의 대황 추출물 및 에모딘 화합물은 천연에서 용이하게 얻을 수 있는 대황의 추출물로부터 분리되어 경제적이고, 암세포를 죽임으로써 인체에 독성을 나타내는 기존의 항암제와는 달리 카제인 단백질인산화 효소 Ⅱ의 활성을 억제하여 세포주기를 조절하는 작용에 의해 항암효과를 나타내므로 인체에 대한 부작용을 최소한으로 억제할 수 있다.In addition, the rhubarb extract and the emodin compound of the present invention are economically separated from the extract of rhubarb which can be easily obtained from natural, and the activity of casein protein kinase II is different from the conventional anticancer agent which is toxic to human body by killing cancer cells And suppresses the cell cycle, thereby exhibiting anticancer effects, so that the side effects on the human body can be minimized.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019960049795A KR100221762B1 (en) | 1996-10-29 | 1996-10-29 | Use of emodin in the treatment of cancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019960049795A KR100221762B1 (en) | 1996-10-29 | 1996-10-29 | Use of emodin in the treatment of cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19980030402A KR19980030402A (en) | 1998-07-25 |
| KR100221762B1 true KR100221762B1 (en) | 1999-09-15 |
Family
ID=19479612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019960049795A KR100221762B1 (en) | 1996-10-29 | 1996-10-29 | Use of emodin in the treatment of cancer |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100221762B1 (en) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009148620A3 (en) * | 2008-06-06 | 2010-03-04 | Bionovo, Inc. | Anthraquinones and analogs from rhuem palmatum for treatment of estrogen receptor beta-mediated conditions |
| WO2011052846A1 (en) * | 2009-11-02 | 2011-05-05 | 한국과학기술연구원 | Pharmaceutical composition containing extracts of native plants as active ingredients for preventing or treating cancer |
| US8092841B2 (en) | 2007-08-08 | 2012-01-10 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts of Ligustrum lucidum ait. of the oleaceae family and uses thereof |
| US8110228B2 (en) | 2005-04-01 | 2012-02-07 | Bionovo, Inc. | Composition for treatment of menopause |
| US8197868B2 (en) | 2007-11-19 | 2012-06-12 | Bionovo, Inc. | Process of making purified extract of Scutellaria barbata D. Don |
| US8512961B2 (en) | 2007-11-19 | 2013-08-20 | Bionovo, Inc. | Methods of detecting and treatment of cancers using Scutellaria barbata extract |
| US8541382B2 (en) | 2010-11-13 | 2013-09-24 | Sirbal Ltd. | Cardiac glycoside analogs in combination with emodin for cancer therapy |
| US9066974B1 (en) | 2010-11-13 | 2015-06-30 | Sirbal Ltd. | Molecular and herbal combinations for treating psoriasis |
| US9095606B1 (en) | 2010-11-13 | 2015-08-04 | Sirbal Ltd. | Molecular and herbal combinations for treating psoriasis |
| US9155770B2 (en) | 2007-09-07 | 2015-10-13 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts of Scuttelaria barbata D. don of the labiatae family and uses thereof |
| US9220740B2 (en) | 2007-09-07 | 2015-12-29 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts of Astragalus membranaceus fisch. bge. var. mongolicus bge. of the Leguminosae family and uses thereof |
| US9339523B2 (en) | 2007-09-07 | 2016-05-17 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts of Asparagus conchinchinensis (Lour.) Merr of the Liliaceae family and uses thereof |
| KR20170035459A (en) | 2015-09-23 | 2017-03-31 | 김동아 | (system for managing solitude oldster and patient using living body signals sensing function and wireless communication function |
| KR20200047083A (en) | 2018-10-26 | 2020-05-07 | 주식회사 보노아이씨티 | Emergency monitoring system for people with disabilities and the elderly according to voice recognition |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100867202B1 (en) | 2006-03-22 | 2008-11-06 | 한국화학연구원 | A composition for external application for skinwhitening containing extract of seeds of cassia tora or emodin isolated therefrom |
-
1996
- 1996-10-29 KR KR1019960049795A patent/KR100221762B1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8110228B2 (en) | 2005-04-01 | 2012-02-07 | Bionovo, Inc. | Composition for treatment of menopause |
| US9446086B2 (en) | 2005-04-01 | 2016-09-20 | Bionovo, Inc. | Composition for treatment of menopause |
| US8092841B2 (en) | 2007-08-08 | 2012-01-10 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts of Ligustrum lucidum ait. of the oleaceae family and uses thereof |
| US9155770B2 (en) | 2007-09-07 | 2015-10-13 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts of Scuttelaria barbata D. don of the labiatae family and uses thereof |
| US9220740B2 (en) | 2007-09-07 | 2015-12-29 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts of Astragalus membranaceus fisch. bge. var. mongolicus bge. of the Leguminosae family and uses thereof |
| US9339523B2 (en) | 2007-09-07 | 2016-05-17 | Bionovo, Inc. | Estrogenic extracts of Asparagus conchinchinensis (Lour.) Merr of the Liliaceae family and uses thereof |
| US8197868B2 (en) | 2007-11-19 | 2012-06-12 | Bionovo, Inc. | Process of making purified extract of Scutellaria barbata D. Don |
| US8512961B2 (en) | 2007-11-19 | 2013-08-20 | Bionovo, Inc. | Methods of detecting and treatment of cancers using Scutellaria barbata extract |
| WO2009148620A3 (en) * | 2008-06-06 | 2010-03-04 | Bionovo, Inc. | Anthraquinones and analogs from rhuem palmatum for treatment of estrogen receptor beta-mediated conditions |
| WO2011052846A1 (en) * | 2009-11-02 | 2011-05-05 | 한국과학기술연구원 | Pharmaceutical composition containing extracts of native plants as active ingredients for preventing or treating cancer |
| US8541382B2 (en) | 2010-11-13 | 2013-09-24 | Sirbal Ltd. | Cardiac glycoside analogs in combination with emodin for cancer therapy |
| US9066974B1 (en) | 2010-11-13 | 2015-06-30 | Sirbal Ltd. | Molecular and herbal combinations for treating psoriasis |
| US9095606B1 (en) | 2010-11-13 | 2015-08-04 | Sirbal Ltd. | Molecular and herbal combinations for treating psoriasis |
| KR20170035459A (en) | 2015-09-23 | 2017-03-31 | 김동아 | (system for managing solitude oldster and patient using living body signals sensing function and wireless communication function |
| KR20200047083A (en) | 2018-10-26 | 2020-05-07 | 주식회사 보노아이씨티 | Emergency monitoring system for people with disabilities and the elderly according to voice recognition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19980030402A (en) | 1998-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100221762B1 (en) | Use of emodin in the treatment of cancer | |
| Kwok et al. | The anti-inflammatory natural product parthenolide from the medicinal herb Feverfew directly binds to and inhibits IκB kinase | |
| Guo et al. | Inhibition of human telomerase reverse transcriptase gene expression by gambogic acid in human hepatoma SMMC-7721 cells | |
| Pan et al. | Comparative studies on the suppression of nitric oxide synthase by curcumin and its hydrogenated metabolites through down-regulation of IκB kinase and NFκB activation in macrophages | |
| Zhang et al. | Cytotoxicity of flavones and flavonols to a human esophageal squamous cell carcinoma cell line (KYSE-510) by induction of G2/M arrest and apoptosis | |
| Choi et al. | Endoplasmic reticulum stress mediates withaferin A-induced apoptosis in human renal carcinoma cells | |
| Dilshara et al. | Anti-inflammatory mechanism of α-viniferin regulates lipopolysaccharide-induced release of proinflammatory mediators in BV2 microglial cells | |
| Zhang et al. | Chelidonine inhibits TNF‐α‐induced inflammation by suppressing the NF‐κB pathways in HCT116 cells | |
| Gertsch et al. | Influence of helenanolide-type sesquiterpene lactones on gene transcription profiles in Jurkat T cells and human peripheral blood cells: anti-inflammatory and cytotoxic effects | |
| Rauter et al. | Bioactivity studies and chemical profile of the antidiabetic plant Genista tenera | |
| WO2000050053A1 (en) | Natural product composition for use in treating cancer | |
| Tang et al. | Dihydromyricetin suppresses TNF-α-induced NF-κB activation and target gene expression | |
| Chiou et al. | 2‐Methoxystypandrone represses RANKL‐mediated osteoclastogenesis by down‐regulating formation of TRAF6–TAK1 signalling complexes | |
| Bai et al. | Acutissimalignan B from traditional herbal medicine Daphne kiusiana var. atrocaulis (Rehd.) F. Maekawa inhibits neuroinflammation via NF-κB Signaling pathway | |
| Elmann et al. | Glutamate toxicity to differentiated neuroblastoma N2a cells is prevented by the sesquiterpene lactone achillolide A and the flavonoid 3, 5, 4′-trihydroxy-6, 7, 3′-trimethoxyflavone from Achillea fragrantissima | |
| TW201000112A (en) | Use of dehydrosulphurenic acid for inhibiting the growth of cancer cells | |
| Tuasha et al. | Cytotoxic and other bioactivities of a novel and known sesquiterpene lactones isolated from Vernonia leopoldi (Sch. Bip. ex Walp.) Vatke in breast cancer cell lines | |
| Wagner et al. | 7-Benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidino-pteridine, a potent inhibitor of cAMP-specific phosphodiesterase, enhancing nuclear protein binding to the CRE consensus sequence in human tumour cells | |
| Chovolou et al. | Identification of angular naphthopyrones from the Philippine echinoderm Comanthus species as inhibitors of the NF-κB signaling pathway | |
| Piao et al. | 8-Geranylumbelliferone isolated from Paramignya trimera triggers RIPK1/RIPK3-dependent programmed cell death upon TNFR1 ligation | |
| JPH11106395A (en) | New glycolipid, its production amd its use | |
| Dilshara et al. | Potential chemoprevention of LPS-stimulated nitric oxide and prostaglandin E2 production by α-L-rhamnopyranosyl-(1→ 6)-β-D-glucopyranosyl-3-indolecarbonate in BV2 microglial cells through suppression of the ROS/PI3K/Akt/NF-κB pathway | |
| Lee et al. | Inhibitory effect of methyl caffeate on Fos-Jun-DNA complex formation and suppression of cancer cell growth | |
| Myobatake et al. | Pyrenocine A induces monopolar spindle formation and suppresses proliferation of cancer cells | |
| KR100321312B1 (en) | Use of costunolide as antiinflammatory agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20060502 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |