KR100219995B1 - 환-치환된2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 및 3-아미노크로만 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세로토닌 1A 수용체에서 결합 활성을 나타내는 신규한 환-치환된 2-아미노-1,2,3,4-테트라히이드로나프탈렌 및 3-아미노크로만에 관한 것이다.

Description

환-치환된 2-아미노-1,2,3,4-테트라히이드로나프탈렌 및 3-아미노크로만
지난 수년간에 걸쳐 신경전달물질 세로토닌 (5-하이드록시트립타민--5-HT)이 식욕, 기억, 체온조졸, 수면, 성적행동, 불안, 우울 및 환각유발적 행동을 비롯하여 다수의 심리적 현상과 직접적으로 또는 간접적으로 관련있다는 것이 명백해졌다[Glennon, R. A., J. Med. Chem. 30, 1 (1987)].
다양한 유형의 5-HT 수용체가 존재한다는 것은 인지되어 왔다. 이 수용체들은 5-HT1, 5-HT2및 5-HT3수용체로서 분류되며, 5-HT1는 다시 아부류 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C및 5-HT1D로 나뉜다.
선택된 2-아미노-1,2,3,4-테트라히이드로나프탈렌(2-아미노테트랄린) 및 3-아미노크로만 5-HT1A수용체에서 결합 친화성을 나타낸다고 밝혀졌다. 유럽 특허원 제 385,658 호 (1990년 9월 9일자로 공개됨)에는 설파이드, 설폭사이드 및 설폰에 의해 8-위치가 치환된 2-아미노테프랄린 및 5-위치가 치환된 3-아미노크로만이 기재되어 있다.이 화합물들은 또한 5-HT1A수용체에서 결합 친화성을 갖는 것으로서 기재되어 있다.
2-아미노테프랄린의 또다른 부류는 유럽 특허원 제 343,830호(1989년 11월 29일자로 공개됨)에 기재되어 있다. 이 화합물들은 2-위치에 치체라지닐 또는 호모피페라지닐 잔기를 가지며, 상기 페트랄린과는 달리, 이 화합믈들은 세로토닌 수용체의 결합 힌화성과 대조적으로 세로토닌의 재흡수를 억제한다. 유럽 특허원 제 399,982호(1990년 11월 28일자로 공개됨)에는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수도 있는 5원 또는 6원 아릴을 8-위치에 갖는 2-아미노테프랄린이 기재되어 있다.
PCT 특허원 제 WO90/15047 호 (1990년 12월 13일자로 공개됨)에는 het 에 의해 5-, 6-, 7- 또는 8- 위치중의 임의의 위치가 치환된 2-아미노테프랄린이 기제되어 있다. Het 는 직소, 탄소, 및 몇몇의 경우에는 산소를 함유한 5원 헤테로고리 환으로소 나타낸다.
본 발명자들은 특별한 5-HT1A활성으로 인해, 예를 들면 성기능 장애, 불안, 우울 및 식욕장애(예를들면 식욕부진)의 치료에 매우 유용한 화합물 부류를 발견하였다.
본 발명은 한정된 이속사졸-3-일 또는 이속사졸-5-일 치환제를 테트라하이드로나프탈렌의 8-위치에 또는 크로만의 5-위치에 갖는 신규한 환-치환된 2-아미노-1,2,3,4-테트라히이드로나프탈렌 및 3-아미노크로만을 제공한다. 이 화합물들은 5-HT1A수용체에서 부분 작용물질 및 길항물질 작용을 갖는다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 일반식의 화합물 및 약학적으로 호용가능한 그의 산 부가염에 관한 것이다.
상기식에서,
R 은 C1-C4알킬, 알릴 또는 사이크로프로필메틸이고 ; R1은 수소, C1-C4알킬, 알릴, 사이크로프로필메틸 또는 아릴( C1-C4알킬)이며 ; X 는 - CH2- 또는 -O- 이고 ; Y는 그것이 결합되는 탄소원자와 함께및중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 방향족 헤테로고리 5원환이다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 하기 일반식의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 그의 산 부가염을 포함하는 약제를 제공한다 :
상기식에서,
R 은 C1-C4알킬, 알릴 또는 사이크로프로필메틸이고 ; R1은 수소, C1-C4알킬, 알릴, 사이크로프로필메틸 또는 아릴( C1-C4알킬)이며 ; X 는 - CH2- 또는 -O- 이고 ; Y는 그것이 결합되는 탄소원자와 함께및중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 방향족 헤테로고리 5원환이다.
본 발명의 또다른 태양은 5-HT1A수용체에서의 생물학적 반응을 조졸하는 방법이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 태양은 포유동물의 5-HT1A수용체를 조졸함으로써 치료할 수도 있는 다양한 질환을 치료하는 방법이다. 이러한 질환으로는 불안, 우울, 성기증장애, 위장장애, 고혈압 및 식욕장애가 포함된다. 이러한 반법중 어떠한 갓은 하기 일반식의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 산 부가염을 사용한다 :
상기식에서,
R 은 C1-C4알킬, 알릴 또는 사이크로프로필메틸이고 ; R1은 수소, C1-C4알킬, 알릴, 사이크로프로필메틸 또는 아릴( C1-C4알킬)이며 ; X 는 - CH2- 또는 -O- 이고 ; Y는 그것이 결합되는 탄소원자와 함께및중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 방향족 헤테로고리 5원환이다.
상기 일반식들에서, C1-C4이란 용어는 탄소수 1 내지 4의 직소는 분지쇄 알킬을 위미한다. 이러한 C1-C4알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이다.
아릴(C1-C4알킬)이란 용어는 C1-C4알킬 그룹에 연걸된 방향족의 카보고리 구조를 위미한다. 이러한 그룹의 실례는 벤직, 페닐에틸,α-메틸벤질, 3-페닐프로필,α-나프틸메틸,β-니프틸메틸, 4-페닐부틸등이다.
언급된 바와 같이, 그룹는 일반식또는를 갖는 치환된 및 치환되지 않은 방향족 헤테로고리 5원환을 의미한다.
반향족 헤테로고리 5원환은 치혼되지 않는 것이 바람직하다. 그러나, 이 환은 C1-C4알킬, C1-C4알콕시,C1-C4티오알킬, 하이드록시, 아미노, 시아노 또는 페닐둥에서 선택된 임의의 그룹으로 치환된 환 구조내에 어느 하나 또는 모든 탄소상에 존재하는 수소를 가질 수도 있다.
다양한 치환체가 본 발명위 범주내에 포함된다.
따라서, 모든 탄소들은 상기 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 그러나, 환-치환데가 존재하는 경우, 환은 일치환되는 것이 바람직 하다.
상기식에서, C1-C4알킬 이란 용어는 이후에 정의된 바와 같다. C1-C4알콕시 란 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시 중의 임의의 것을 의미한다. C1-C4알콕시 이란 용어는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부팅티오, 2급- 부틸티오 및 3급-부틸티오중의 임의의 것을 의미한다.
아릴이란 용어는 방향족의 카보고리 구조를 의미한다. 이러한 환 구조의 실례는 페닐, 나프틸등이다.
본 발명의 모든 화합물들은 포유동물의 5-HT1A수용체기능을 조절하는 능력에 의해 다양한 장애를 치료하는데 유용하지만, 특정의 화합물들이 바람직하다.
따라서, R 및 R1은 둘다 C1-C4알킬이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 둘다 n-프로필이다.
그룹는 치환되지 않은 이속사종-3-일 또는 이속사졸-5-일 그룹이 바람직하다.
본 발명의 화합물들은 하기 일반식에서 별표로 표시한 탄소원자로 나타낸 비대칭 탄소를 갖는다 :
각각의 화합물들은 그들 개개의 d- 및 ℓ-입체이성체로서 존재하며, 또한 이러한 이성체들의 라세믹 혼합물로서 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물들에는 dℓ-라세미체 뿐만 아니라 그들 각각의 광학 활성 d- 및 ℓ-이성체가 포함된다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발면은 상기 일반식으로 정의된 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 아민이기 때문에, 이화합물들은 본래 염기성이며, 따라서 임의의 다수의 무디간 및 유기산과 반응하여 약학적으로 허용가능한 산 부가염을형성한다. 본 발명의 화합물의 유리 아민은 전형적으로 실온에서 오일이고, 그의 상응하는 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 실온에서 통상적으로 고체이므로, 쉽게 조작하고 투여하기 이해 유리 아민을 그의 상응하는 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 이러한 염들을 형성시키기 위해 보통 사용한 산은 무기산(예를들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등) 및 유기산 (예를들면 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등)이다. 따라서 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 실례는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트,프로올레이트,옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베르에이트, 세바크에이트, 푸마레이트, 말리레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트,ｒ-하이드록시부티에이트, 글리콜레이트, 타르레이트,메탄설포레이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 바람직한 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 염산 및 브롬화 수소산과 같은 무기산과 함께 형성된 것들 및 말레산과 같은 유기산과 함께 형성된 것들이다.
또한, 이들 염중 몇몇은 물 또는 에탄올과 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수도 있다. 이러한 용매화물도 또한 본 발명의 화합물로서 포함된다.
하기 화합물들은 본 발명의 범주내에 포함되는 화합물들을 예시한다 : 2-에틸아미노-8-(이속사졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌; 3-(디 -n-프로필아미노)-5-(이속사졸-3-일)크로만; 3-(디 -n-프로필아미노)-5-(이속사졸-3-일)크로만 등.
본 발명의 화합물들은 당해분야의 숙련된자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. X가-ch2-인 화합물들은 8-브로모-2-테트랄톤을 거쳐 합성할 수도 있다. 8-브로모-2-테트랄톤은 이어서 목적하는 아민을 사용하여 환원적으로 아민화시켜 목적으로 2-아미노-8-브로모테트랄린 중간체를 생성한다. 이어서 8-브로모 중간체를 임의의 다양한순서로 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
X가 산소인 본 발명의 화합물은 상기와 같이 이용되지만, 단,5-치환된 3-크로마논을 사용한다. 이 분자는 m-브로모페놀로 시작하는 일련의 반응에 의해 생성할 수 있다. 간단하게, m-브로모페놀을 탄산칼륨의 존재하에 알릴 브로마이드로 처리하여 알릴 3-브로모페닐 에테르를 생성한다. 에테르는 N,N-디메틸아닐린의 존재하에 가열시 2-알릴-3-브로모페놀로 전환된다. 페놀은 에틸 클로로아세테이트와 반응시 2-알릴-3-(카복시메톡시)브로모벤젠의 에틸 에스테르로 전환된다. 오존을 사용하여 산화시킨후 환원적인 후처리시, 알릴 그룹은 포르밀메틸 치환체로 전환되고, 이어서 이를 죤스 시약을 사용하여 카복시메틸 치환제로 추가로 산화시키며, 생성된 생성물은(2-카복시메틸-3-브로모)페녹시-아세트산의 에틸 에스테르이다. 이 화합물의 카복실산 그룹을 t-부틸 아세테이트 및 농축 H2SO4로 에스테르화하여 3-브로모-2-(카보-t-부톡시메틸)페녹시아세트산의 에틸 에스테르를 생성한다. 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에, 디에스테르는 고리화되어 4-t-부톡시-카보닐-5-브로모-3-크로마논을 생성한다. 산 존재하에 실온에서 교반시, 4-t-부톡시-카보닐-5-브로모-3-크로마논은 5-브로모-3-크로마논으로 전환된다.
본 발명의 화합물을 Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(PPh3)2Cl2, 니켈 아세토네이트, NiCl2(PPh3)2등과 같은 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에 할로(또는 트리폴루오로메틸설폰옥시)헤테로고리 화합물(임의로 추가의 치환체를 함유함)을 하기 일반식의 화합물과 반응시킴으로써 합성할 수도 있다:
상기식에서,
M은Li, Mg(할로), Sn(알킬)3, Zn(할로), Hg(할로) 또는 BO2H2이다.
리튬 및 마그네슘 시약은 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매내에서 적합한 클로로, 브로모 또는 요오드-치환된 화합물을 각각 유기리튬 시약 및 마그네슘 금속과 반응시킴으로써 제조한다. 아연, 주석 및 수은 시약은 리튬화된 헤테로고리를 아연 클로라이드, 클로로트리알킬스탄난 또는 수은 클로라이드와 같은 아연, 주석 또는 수은 유도체와 반응시킴으로써제조한다. 붕소산 유도체는 리튬 화합물을 트리메틸보레이트와 반응시키고, 생성된 보로네이트 에스테르를 산 가수분해함으로써 제조한다.
선택적으로, 헤테로고리(임의로 추가의 치환체를 함유함)로부터 유도된 유기금속 시약을 Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(PPh3)2Cl2, 니켈 아세틸아세토네이트, NiCl2(PPh3)2등과 같은 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에 하기 일반식의 화합물과 반응시킬 수도 있다:
상기식에서,
Q는 브로모, 요오드 또는 트리플루오로메틸설포닐이다.
헤테고리의 유기금속 유도체중의 금속은 리튬, 마그네슘(그리냐드 시약), 아연, 주석, 수은 또는 붕소산(-BO2H2)일수 있다. 리튬 및 마그네슘 시약은 적합한 클로로, 브로모 또는 요오드 치환된 헤테로고리를 각각 유기리튬 시약 및마그네슘 금속과 반응시킴으로써 제조한다. 선택적으로, 리튬화된 헤테로고리는 헤테로고리를 알킬리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기로 처리함으로써 제조할 수도 있다. 아연, 주석 및 수은 시약은 리튬화된 헤테로고리를 아연 클로라이드, 클로로트리알킬-스탄난 또는 수은 클로라이드와 같은 아연, 주석 또는 유도체와 반응시킴으로써 제조한다. 붕소산 유도체는 리튬 시약을 트리메틸보레이트와 반응시키고, 생성된 보로네이트 에스테르를 산 가수분해함으로써 제조한다.
또한, 본 발명의 화합물들은 하기 일반식(1)의 화합물을 하기 유형(2)의 1,3-쌍극자로 고리화 첨가하여 하기 유형(3)의 생성물을 생성함으로써 제조할 수도 있다:
상기식에서,
T, U 및 V는 다음과 같고 :
RB은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4티오알킬, 하이드록시, 아미노, 시아노 및 페닐등의 임의의 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물들은 다수의 알반적 반응에 의해 이용가능하다. 일반 도식은 하기에 나타나 있다 ; 각각의 경우, 그룹 Ra 및 Rc 는 다름과 같다 :
Ra-수소, C1-C4알킬, OH, O(C1-C4알킬), S(C1-C4알킬), NH2, CN 또는 펜닐 ; Rc -수소 또는 C1-C3알킬.
이속사졸
상기 언급한 합성방법은 헤테로방향족 환이치환체를 함유할 수도 있거나 함유하지 않을 수도 있는 화합물을 제공한다. 하기 일반 반응들은 헤테로방향족 환상에 치환체를 혼입하고, 상호 전환하며, 제거하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 변환을 수행하기 위한 추가의 방법은 문헌 [Comprehensive Organic Transformations] (by Richard C. Larocke, VCH Publishers, Inc., New York(1989)에서 인용한다. 하기에서, Ar' 는 C-8 에서 2-아미노테트랄린 환 시스템에 연결되거나, 또는 C-5 에서 3-아미노크로만 환 시스템에 연결된 헤테로방향족 시스템을 지칭한다.
본 발명의 라세미체의 광학 활성 이성체도 또한 본 발명의 일부분으로서 간주된다. 이러한 광학 활성 이성체는 상기 기재된 공종에 의해, 또는 라세믹 혼합물을 분해시킴으로써 광학 활성 이성체 각각의 광학 활성 전구체로부터 제조할 수 있다. 상기 분해 단계는 크로마토그라피 또는 반복 결정화에 의해 분해제 존재하에 수행할 수 있다. 특히 유용한 분해제는 d- 및 ℓ-타르라트산, d- 및 ℓ-디톨루오일-타르라트산 등이다.
본 발명의 화합물의 광학 활송 이성체를 제조하기 위한 특히 유용한 방법은 8-치환된-2-테트랄론 또는 5-치환된-3-크로마논을 경유한다. 이 중간체중의 어느 하나를 광학 활성α-펜에틸아민으로 환원 알킬화한 후 생성된 부분입체이성체의 혼합물을 크로마토그라피와 같은 인정된 방법에 의해 분리한다.α-펜에틸 잔기를 분해하면 상응하게 치환된 광학활성 2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 또는 3-아크로만이 생성된다.
펜에틸 잔기를 제거하는데 필요한 조건은 비교적 엄격하며, 테트랄린 또는 크로만 분자 핵의 결합성을 분해하는 경향이 있다. 상기 분해는 사용한 특정의α-펜에틸아민이 p-니트로-α-펜에틸아민인 경우 보다 용이하고 단지 온화한 분해 조건을 필요로 하는 효율적인 방법으로 수행할 수 있음이 밝혀졌다.
p-니트로-α-펜에틸 잔기의 분해는 p-니트로 그룹을 환원시킨 후 생성된 p-아미노-α-펜에틸 잔기를 산-접촉시 가용매 분해시킴으로써 이룩된다. 니트로 그룹의 환원은, 예를 들면 티타늄 트리클로라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 아연/아세트산을 비롯한 광범위한 환원제에 의해, 또는 접촉식 수소화에 의해 수행할 수 있다. 가용매 분해는 환원 생성물의 모노염산염(또는 다른 모노염기성 염)을 실온에서 또는 몇몇의 경우에 승온에서 물또는 알컬로 처리하는 경우 일어난다. p-니트로-α-펜에틸 잔기를 제거하는데 특히 편리한 조곤은 백금 촉매상에서 메탄올중의 아민 모노염산염을 수소화하는 것이다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대해 중간체로서 매우 유용한 화합물은 상응하는 8-브로모테트랄란이다. 광학 활성 형태의 8-브로모 화합물은 통상의 방법을 사용하여 이용할 수 없고, p-니트로-α-펜에틸아민을 사용한 상기 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다고 밝혀졌다.
본 발명의 화합물의 합성시 초기 출발물질로서 사용된 화합물은 공지되어 있으며, 당해분야의 숙련된자가 통상적으로 사용하는 표준 공정에 의해 쉽게 합성할 수 있다.
본 벌명의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 본 발명의 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 또는 크로만을 동몰량 또는 과량의 산과 반응시킴으로써 전형적으로 생성된다. 반응물은 일반적으로 디에틸 에테르 또는 멘젠과 같은 상호 용제와 배합하며, 염은 보통 약 1 시간 매지 10 일이내에 용약으로부터 침전되며, 이 염은 여과에 의해 단리시킬 수 있다.
하기 실시예 8, 18, 19, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 및 31 은 본발명의 화합물 및 이들의 합성법을 더 예시한다. 이 실시예들은 어떠한 측면에서도 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니며, 그렇게 해석해서도 안된다. 나머지 실시예들은 비교 목적을 위해 제공한다.
(실시예 1)
2-디-n-프로필아미노-8-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
나트륨(1.4g, 62.5mmol)을 에탄올(100㎖)중에 용해시키고,하이드록실아민 하이드로클로라이드 (4.3g, 62.5mmol)를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 여과하여 염화나트륨을 제거한다. 여액을 에탄올(50㎖)중의 2-디-n-프로필아미노-8-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 (3.2g, 12.5mmol)의 용액에 가한다. 반응을 75℃ 에서 64 시간동안 교반하고, 묽은 NaOH 용액에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 3.5g의 조 생성물을 수득한다. 용출 용매로서 미량의 수소화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 5% 메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제하여 1.37g 의 2-디-n-프로필아미노-8-(아미노하이드록스이미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 제공한다.
상기 생성물(0.5g, 1.7mmol)을 50㎖의 THF중에 용해 시킨 후 0.14㎖(1.7mmol)의 피리딘을 가한다. 이어서 이 혼합물에 아세느산과 포름산의 혼합 무수물 180mg(2.1mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후 1시간동안 환류시킨다. 트리에틸아민(1당량) 및 1.2 당량의 혼합 무수물을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 2 시간동안 환류시킨 후 실온에서 1 주일동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 480mg의 잔사를 수득한다.
잔사를 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 3% 메탄올을 혼합물로 용출시킨다. 적절한 분획물(미량의 수산화암모늄을 사용하여 염화메틸렌중의 5% 메틴올 내에서 Rf=0.7)을 배합하여 130mg의 표제 화합물을 수득한다. MS(FD) : 300(100)
(실시예 2)
2-디-n-프로필아미노-8-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 말리에이트 염의 제조
에틴올중에 용해된, 실시예 1 에서 제조한 2-디-n-프로필아미노-8-(아미노하이드록스이미노)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(290mg, 1.0mmol)을 30mg(1.25mmol)의 나트륨을 에탄올에 가함으로써 제조한 나트륨 에톡사이드를 함유한 에탄올에 가한다. 생성된 혼합물중의 에탄올의 총량은 15㎖이다. 메틸 벤조에이트(1.2㎖ ;10.0mmol)을 가하고, 혼합물을 70℃까지 2 시간동암 가열하며, 이때 혼합물은 약간 흐려진다. 혼합물을 물에 붓고, 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 염화메틸렌 추출액을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 1.0g의 오일을 수득한다.
오일을 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 헥산과 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물로 용출시킨다. 적절한 분획물을 배합하여 300mg의 고형물을 수득한다. 물질의 일부를 말리에이트 염으로 전환시키고, 에탄올과 에테르뤼 혼합물로부터 재결정화하여 휜색 분말로서 145mg의 표제 화합물을 수득한다.
융점 101-102℃
분석 :
이론치 : C, 68.41 ; H, 6.77 ; N, 8.55 ;
실측치 : C, 68.37 ; H, 6.44 ; N, 8.65
(실시예 3 )
2-디-n-프로필아미노-8-(퍼-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
2-디-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.0g ; 3.2mmol)을 20㎖의 THF중에 용해시키고, 94mg(3.9mmol)의 마그네슘 조각을 갛ㄴ다. 혼합물을 환류시키고, 2 방울의 디브로모에탄올을 가하여 그리냐드 형성을 시작한다. 혼합물을 1 시간동안 환류시킨 후 이를 0℃ 까지 냉각시킨 20㎖ 의 톨루엔중의 0.58㎖(6.4mmol)의 3-브로모푸란 및 36mg(0.03mmol)의 Ni(PPh3)4의 용액에 가하며, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 추가의 0.58㎖의 3-브로모푸란 및 35mg의 Ni(PPh3)4를 가한다. 반응이 더 이상 진행하지 않는 경우, 210mg(0.3mmol)의 Ni(PPh3)2CI2를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, pH를 수란화나트륨을 사용하여 10 으로 조정한다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조시키며, 증류시켜 0.8g 의 잔사를 수득한다.
잔사를 4:1 의 헥산과 에테를의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 2회 정제하여 50mg의 순수한 표제 화합물을 수득한다. MS(FD) : 297(100)
(실시예 4 )
2-디-n-프로필아미노-8-(퍼-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
푸란 (0.3㎖, 3.9mmol)을 10㎖의 THF중에 용해시키고, 혼합물을 -20℃ 까지 냉각시킨 후 3.2㎖(3.9mmol ; 헥산중의 1.2M)의 n-부틸리튬을 가한다. 혼합물을 -20℃ 에서 3 시간동안 교반한다. 용액을 15분에 걸쳐 50㎖ 의 톨루엔중의 1.0g(3.2mmol)의 2-디-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 및 190mg(0.16mmol)의 pd(pph3)4의 혼합물을 환류시키면서 가한다. 혼합물을 3 시간동안 환류시킨 후 TLC분석에 의해 반응이 약 30% 종결되었음을 나타냈다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 85mg의 pd(pph3)4를 가하며, 혼합물을 가열환류시킨다.
또다른 1.2 당량의 형성된 푸라닐 음이온을 -78℃ 까지 냉각시켜 환류반응 혼합물에 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 3.5 시간동안 환류시킨 후 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 10% 수성 HCI 에 붓고, 에테르를 가한다. 에테르 층을 분리하고, 10% HCI 로 2회 추출한다. 생성된 수성 층을 수산화암모늄을 사용하여 pH 12로 조정하고, 염화메틸렌으로 추출한다. 염화메틸렌 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 0.74g의 갈색 오일을 수득한다.
오일을 시릴카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 1% 메탄올의 혼합물로 용출시킨다. 적절한 본획물을 배합하여 160mg의 표제 화합물을 수득한다. (미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 2% 메탄올내에서 Rf=0.33)
(실시예 5 )
2-디-n-프로필아미노-8-(1-메틸피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 말리에이트 염 및 2-디-n-프로필아미노-8-(1-메틸피라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 브롬화수소산 염
n-부틸리튬 용액(헥산중의 1.6M,15,1㎖, 24.2mmol)을 -78℃ 에서 THF (50㎖)중의 8-브로모-2-디-n-프로필아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(5.0g, 16.1mmol)의 용액을 가하고, 반응물을 -78℃ 에서 1시간동안 교반한다. 기상의 이산화탄소를 진한 보라색이 사라질 때까지 -78℃ 에서 반응을 통해 기포화시킨다. 메틸리튬(에테르중의 1.4M,23㎖)을 가한다. 반응물을 -78℃ 에서 30분동안 교반하고, 실온까지 가온시킨다. 반응물을 실온에서 10분동안 더 교반하고, 이때 핑크색이 사라진다. 10㎖의 메틸리튬 용액을 더 가하고, 반응은 다시 핑크색이 된다. 15분후에, 핑크색이 사라지고, 10㎖의 메틸리튬 용액을 더 가한다. 반응물을 얼음에 붓고, 염산을 사용하여 산성으로 만들며, 에테르로 추출한다. 수성층을 염기성으로 만들고, 염화메틸렌으로 추출한다. 염기성 추출액을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 3.8g의 조 생성물을 수득한다. 미량의 수산화암모늄을 함유한 2:1의 헥산: 에테르를 사용하여 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 의해 정제하여 황색의 오일로서 2-디-n-프로필아미노-8-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(2.7g, 61%)을 수득한다.
2-디-n-프로필아미노-8-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(3,0g ; 11.0 mmol)을 125㎖ 의 톨루엔중에 용해시킨 후 4.6㎖(27.5mmol)의 트리스 (디메틸아미노)메탄올을 가한다. 혼합물을 80℃ 까지 밤새 가열한 후 증발시키고, 잔사를 100㎖ 의 메탄올중에 용해시킨다. 메틸히드라진(2.9㎖ ; 54.9mmol)을 가한다. 혼합물을 6시간동안 환류시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 염화메틸렌 추출물을황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 둘다를 함유한 3.7g의 잔사를 수득한다.
잔사를 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 2% 메탄올의 혼합물로 용출시킨다. 적절한 분획물을 매합하여 2.1g의 중요한 이성체 2-디-n-프로필아미노-8-(1-메틸피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 2% 메탄올내에서 Rf=0.31)을 수득한다. 이 물질을 말리에니트 염으로 전환시키고, 이 염을 에탄올과 에테르의 혼합물로부커 재결정화하여 2.3g 의 흰색 결정체를 수득한다. 융점 139.5-140.5℃. MS(FD) : 311(100) 분석 :
이론치 : C, 67.42 ; H, 7.78 ; N, 9.83 ;
실측치 : C, 67.62 ; H, 7.81 ; N, 9.80.
적절한 분획물을 배합하여 165mg의 보다 중요하지 않은 이성체 2-디-n-프로필아미노-8-(1-메틸피라졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 을 수득한다(미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 2% 메탄올내에서 Rf=0.27). 이 물질의 HBr 염이 형성되고, 이 염을 메탄올과 아세테이트의 혼합물로 부터 재결정화하여 30mg 의 고형물을 수득한다, 융점 203-204℃.
MS(FD) : 311(100)
분석 :
이론치 : C, 50.76 ; H, 6.60 ; N, 8.88 ;
실측치 : C, 50.09 ; H, 6.61 ; N, 8.65.
(실시예 6 )
2-디-n-프로필아미노-8-(5-하이드록시피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌
-78℃ 에서 THF (50㎖)중의 8-브로모-2-디-n-프로필아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.0g , 3.22mmol)의 용액에 헥산중의 n-부틸리튬의 용액(1.1M,4,4㎖, 1.5당량)을 가한다. 반응물을 -78℃ 에서 1시간동안 교반하고, 이산화탄소 기체를 반응을 통해 기포화시킨다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온시킨다. 반응물로부터 휘발성 물질을 제거한 후, 갈색의 오일을 H2O 에 붓고, 에테르로 세척한다. 유기층을 버리고, 수성층을 농축시켜 메탄올에 용애시킨다. HC1 기체를 용액을 통해 기포화시키고, 반응물을 3 시간동안 가열환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응물을 H2O(50㎖)에 붓고, NaHCO3(수성)를 시용하여 염기성으로 만들며, 에테르로 추출한다. 에테르 추출액을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 1g의 검정색 오일을 수득한다. 4:1의 Hex: ETOAc 를 사용하여 용출시키면서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 440mg 의 2-디-n-프로필아미노-8-(메톡시카복실)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 수득한다.
LDA 용액을 -78℃ 에서 17mmol의 2.42㎖ 디이소프로필아민 및 17mmol(17㎖, 1M) nBuli로부터 제조한다. LDA 용액을 30분동안 -20℃ 까지 가온시키고, 2.83㎖(20.96mmol)의 t-부틸아세테이트를 가하기 전에 -78℃ 까지 냉각시킨다. 10분후에, 440mg 의 2-디-n-프로필아미노-8-메톡시카복실-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 200㎖ 무수 THF에 가한다. 이 반응물을 실온까지 가온시키고, 3일동안 교반한다.
생성된 혼합물을 H2O(50㎖)에 붓고, CH2Cl2(3×50㎖)로 추출한다. 추출액을 건조시키고(MgSO4),을 농축시켜 1.8g 의 오일을 수득한다. 디클로로메탄중의 10% 메틴올을 사용하여 용출시키면서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 황색의 오일로서 160mg 의 2-디-n-프로필아미노-8-(t-부톡시카보닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 수득한다.
히드라진(1㎖, 32mmol)을 25㎖ 의 메탄올중의 500mg(1.34mmole)의 2-디-n-프로필아미노-8-t-부톡시카보닐아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 용액에 가하고, 실온에서 24시간동안 교반한다. 생성물을 반응 혼합물을 농축시킨 후 1:1의 CH2Cl2:MeOH로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그라피하고, 최종적으로 MeOH/EtOAc로부터 결정화 함으로써 단리시킨다.융점 214-216℃
분석:
이론치 : C, 72.81 ; H, 8.68 ; N, 13.41;
실측치 : C, 73.01 ; H, 8.81 ; N, 13.27.
(실시예 7)
2-디-n-프로필아미노-8-(5-메톡시피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
20mmol의 디아조메탄 용액을, 4.29g(29mmol)의 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘을 빙욕에서 KOH(10㎖) 및 Et2O(30㎖)의 25%용액에 가함으로써 제조된다. 에테르성 상을 400mg(1.28mmol)의 2-디-n-프로필아미노-8-(5-하이드록시피라졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 함유한 25㎖의 메탄올 용액에 경사분리한다. 표제 화합물을, 반응물을 농축시키고 9:1의 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물로 용출시키면서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피에 의해 500mg의 갈색 오일의 조 생성물을 전제함으로써 단리시킨다. 190mg을 수거한다. 328의 정확한 질량을 FAB 스펙트럼을 사용하여 발견하였다.
(실시예 8 )
2-디-n-프로필아미노-8-(이속사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 말레산 염의 제조
실시예5에서 제조한 2-디-n-프로필아미노-8-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.3g, 1.1mmol)의 용액, 및 톨루엔중의 트리스(디메틸아미노) 메탄(0.32g, 2.2mmol)을 5시간동안 및 60°에서 18시간동안 가열환류시킨다. 추가의 분취량의 트리스(디메틸아미노) 메탄(0.16g, 1.1mmol)을 가하고, 반응물을 60℃에서 2시간동안 더 교반한다. 반응물을 농축시켜 점성의 오렌지색 오일로서 2-디-n-프로필아미노-8-(1-옥소-3-(디메틸아미노)-프로프-2-에닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.32g)을 수득한다.
하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.32g, 4.6mmol)를 아세트산(5㎖)중의 2-디-n-프로필아미노-8-(1-옥소-3-(디메틸아미노)-프로프-2-에닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.75g, 2.29mmol)의 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 교반한다. 반응물을 농축시키고, 잔사를 물에 용해시킨다. 이 용액을 농축 수산화암모늄 용액을 가함으로써 염기성으로 만들며, 에테르로 추출한다. 추출액을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축시켜 점성의 밝은 오렌지색 오일을 수득한다. 말리에이트염을 형성시킨다. 에탄올/에테르로부터 결정화하여 회백색 결정체로서 표제 화합물을 수득한다(0.24g). 융점 136-138°. 이 염을 에탄올로부터 재결정화하여 무색 결정체를 수득한다(155mg). 융점 139-141°.
분석:
이론치 : C, 66.65 ; H, 7.29 ; N, 6.76;
실측치 : C, 66.86 ; H, 7.33 ; N, 6.79.
(실시예 9)
2-디-n-프로필아미노-8-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 염산 염의 제조
티아졸(0.46㎖; 6.5mmol)을 10㎖의 THF 중에 용해시키고, 혼합물을 -78℃ 까지 냉각시킨 후 n-부틸리튬(6.5mmol; 헥산중의 1.0M)을 가한다. 혼합물을 -20℃ 까지 가온시키고, 다시 -78℃ 까지 냉각시킨다. 생성된 혼합물을 50㎖의 톨루엔중의 1.0g(3.2mmol)의 2-디-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 및 370mg(0.3mmol)의 Pd(Ph3P)4의 혼합물에 환류시키면서 서서히 가한다. 추가의 10㎖의 THF를 상기 물질이 반응 혼합물로 완전히 이동하도록 하기 위해 혼합물에 가한다. 반응이 나타나더라도 매우 미미하게 나타난다. 티아졸의 음이온은 형성되지 않거나 또는 분해되지 않았음을 알 수 있다. 또다른 2당량의 티아졸을 -78℃에서 30분동안 20㎖의 THF중의 N-부틸리튬으로 처리한다. 생성된 혼합물 밝은 황색 슬러리를 환류시키면서 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 45분동안 환류시키며, 실온에서 밤새 교반한다. 검정색의 반응 혼합물을 10% 수성 염산에 붓고, 에테르로 세척한다. 수성층을 분리하고, 수산화암모늄을 사용하여 염기성으로 만들며, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 1.6g의 흑갈색 오일을 수득한다.
오일을 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 3:1 내지 1:1의 헥산 및 에테르로 구비용출시킨다. 분획물 12 내지 16을 배합하고, 120mg의 갈색 오일을 수득한다.
오일을 브롬화수소산 염으로 전환시키고, 이 염을 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화하여 결정체로서 45mg의 표제 화합물을 수득한다:
분석:
이론치 : C, 47.91 ; H, 5.93 ; N, 5.88;
실측치 : C, 47.62 ; H, 6.10 ; N, 6.15.
(실시예 10)
2-디-n-프로필아미노-8-(2-아미노티아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
2-디-n-프로필아미노-8-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.39, 4.8 mmol) (실시예5 에서 제조함)을 15㎖의 아세트산중에 용해시키고, 아세트산중의 31% 브롬화 수소산의 혼합물 1.2㎖(5.7mmol)를 가한 후 아세트산중의 브롬 0.29㎖를 가한다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 후 증발시키고, 잔사를 메탄올중에 용해시킨다. 티오우레아(0.4g; 5.2mmol)를 가하고, 혼합물을 2시간동안 환류시킨후 실온에서 2일동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, pH를 수산화암모늄을 사용하여 12로 조정한다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키며, 증발시켜 1.7g의 잔사를 수득한다.
잔사를 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 2:1의 에테르와 헥산의 혼합물로 용출시킨다. 적절한 분획물을 배합하여 0.87g의 표제 화합물을 수득한다(미량의 수산화암모늄을 함유한 3:1의 에테르 및 헥산내에서 Rf=0.27)
밀리에이트 염을 형성시킨다. 에탄올로부터 재결정화하여 무색 결정체로서 말리에이트 염을 수득한다. 융점 147-149℃.
분석:
이론치 : C, 55.95 ; H, 6.43 ; N, 7.24;
실측치 : C, 56.17 ; H, 6.23 ; N, 7.15.
(실시예 11)
2-디-n-프로필아미노-8-(티아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, p-톨루엔-설포네이트 염의 제조
5㎖의 85% 인산에 0.87g(2.6mmol)의 2-디-n-프로필아미노-8-(2-아미노티아졸-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 가한다(매우 적게 용해됨). 이어서 용매의 성질을 20㎖의 35%황산을 가함으로서 변형시킨다. 혼합물을 0℃ 까지 냉각시키고, 460mg(6.6mmol)의 아질산나트륨의 농축 수용액을 주사기에 의해 반응 혼합물의 표면 아래에 가한다. 혼합물을 0℃에서 20㎖의 50% 하이포아민산에 서서히 가하고, 이어서 반응 혼합물을 1시간동안 실온까지 가온시킨다. 혼합물을 얼음에 붓고, pH를 수산화암모늄을 사용하여 11로 조정한다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 추출액을 황산마그네슘상에서 건조시키며, 여과하여 0.7g의 잔사를 수득한다.
잔사를 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 2:1의 헥산과 에테르의 혼합물로 용출시킨다. 적절한 분획물을 배합하여 350mg의 오일을 수득한다. 이 물질을 p-톨루엔 설포네이트 염으로 전환시키고, 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 220mg의 황갈색 고형물을 수득한다. 융점 143-144℃ MS(FD): 315(100)
분석:
이론치 (ㆍ1/3 H2O) : C, 63.38 ; H, 7.09 ; N, 5.69;
실측치 : C, 63.29 ; H, 7.01 ; N, 5.67.
(실시예 12)
2-디-n-프로필아미노-8-(퀴놀-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
2-디-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1g, 3.22 mmol)을50㎖의 THF중의 마그네슘 조각(120mg, 4.9mmol)의 환류 혼합물에 가한다. 그리냐드 시약의 형성은 0.2㎖의 1,2-디브로모에탄(0.002mmol)을 가함으로써 개시된다. 1.5시간후에, 10㎖의 THF중의 220mg(0.33mmol)의 Ni[PPh3]2Cl2를 가한 후 800mg(4.89mmol)의 2-클로로퀴놀린을 가한다. 용액을 15분동안 계속 환류시킨 후 냉각시키고, 물에 붓고, 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 추출액을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 2.1g의 흑색 오일을 수득한다. 조 생성물을 2개의 플래쉬 컬럼을 사용하여 정제한다. 우선 1:1의 헥산:에테르로, 이어서 20:1의 염화메틸렌:메탄올로 용출시킨다. 130mg의 표제 화합물을 생성물로서 수거한다. 에탄올 및 물중에서 결정화한 후, 66mg의 고형물을 회수한다. 융점 82℃.
분석:
이론치 (ㆍ1/3 H2O) : C, 82.37 ; H, 8.48 ; N, 7.68;
실측치 : C, 82.33 ; H, 8.44 ; N, 7.73.
(실시예 13)
2-디-n-프로필아미노-8-(퀴놀-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 브롬화수소산 염의 제조
50㎖의 THF중의 520mg(21mmol)의 마그네슘의 환류 혼합물에 5g(16.13mmol)의 2-디-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 가한다. 그리냐드 시약이 형성된 후 2시간동안 환류시키고, 25㎖의 THF중의 1.05mg(1.6mmol)의 Ni[PPh3]2Cl2를 주사기를 통해 가한다. 5분후에, 3-브로모퀸딘(3㎖; 21mmol)을 25㎖의 THF에 가한다. 반응물을 1시간동안 계속 환류시킨다.
냉각시킨 후, 용액을 중탄산나트륨의 수용액에 가하고, 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨 후, 7.2g의 흑색 오일을 수득한다. 이 물질을 1:1의 에테르:헥산의 혼합물로 용출시키면서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
이 물질의 일부분(500mg)을 사용하여 HBr 염을 만든다. 메탄올 및 에테르로부터 결정화할때, 423mg을 회수한다. 융점 200℃.
2HBr 염에 대한 분석:
이론치 : C, 57.71 ; H, 6.20 ; N, 5.38;
실측치 : C, 57.75 ; H, 6.27 ; N, 5.34.
(실시예 14)
2-디-n-프로필아미노-8-(피리드-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 옥살레이트 염의 제조.
50㎖의 THF중의 2-디-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 50㎖의 THF중의 500mg(20mmol)의 마그네슘의 환류 혼합물에 서서히 가한다. 그리냐드 시약의 개시는 1 방울의 1,2-디브로모-에탄을 가하면서 수행된다. 25㎖의 THF중의 1.05g(1.6mmol)의 Ni[PPh3)2Cl2및 25㎖의 THF중의 3㎖(31.7mmol)의 3-브로모피리딘을 가하기전에 2시간동안 계속 환류시킨다. 15분동안 더 환류시킨 후 혼합물을 냉각시키고, 중탄산나트륨에 붓고, 염화 메틸렌으로 추출한다. 추출액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키면 10.2g의 흑색 오일이 남는다. 조 생성물을 용매로서 1:1의 에테르:헥산을 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제하여, 1.05g의 표제 화합물의 자유염기를수득한다.
옥살산 염을 형성시키고, 이를 아세톤/에테르로부터 결정화하여 173mg의 생성물을 수득한다. 융점 135℃.
분석:
이론치 : C, 69.32 ; H, 7.59 ; N, 7.03;
실측치 : C, 68.94 ; H, 7.62 ; N, 6.90.
(실시예 15)
2-디-n-프로필아미노-8-(피리드-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 옥살레이트 염의 제조.
50㎖의 THF중의 2-디-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(5g, 16.72mmol0을 50㎖의 THF중의 500mg(20mmol)의 마그네슘 조각의 환류 혼합물에 서서히 가한다. 그리냐드 시약의 개시는 1방울의 1,2-디브로모에탄에 의해 수행한다. 25㎖의 THF 중의 1.05g(1.6mmol)의 Ni(PPh3)2Cl2및 25㎖의 THF 중의 3㎖(31.7mmol)의 2-브로모-피리딘을 가하기 전에 2시간동안 계속 환류시킨다. 반응물을 물에 넣고 냉각시키기 전에 15 분 동안 더 환류시키고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 10.5g의 흑색오일을 수득한다.
1:1 의 헥산:에테르로 용출시키면서 플래쉬 컬럼 트로마토그라피에 의해 정제하여 1.5g의 표제 화합물의 유리 염기를 수득한다. 옥살산 염을 형성기키고, 아세톤/에테르로부터 결정화하여 215mg의 갈색 분말을 수득한다; 융점 135℃.
분석 :
이론치 : C, 69.32 ; H, 7.59 ; N, 7.03;
실측치 : C, 69.12 ; H, 7.64 ; N, 6.88.
(실시예 16 )
2-디-n-프로필아미노-8-(피리드-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 옥살레이트 염의 제조.
50㎖의 THF중의 2-디-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(5g, 16.12mmol)을 50㎖의 THF중의 500mg(20mmol)의 마그네슘 조각의 환류 혼합물에 서서히 가한다. 그리냐드 시약의 개시는 1방울의 1,2-디브로모에탄에 의해 수행한다. 25㎖의 THF 중의 1.05g(1.6mmol)의 Ni(PPh3)2Cl2및 25㎖의 THF 중의 3㎖(31.2mmol)의 4-클로로피리딘을 가하기 전에 2시간동안 계속 환류시킨다. 반응물을 물에 넣고 냉각시키기 전에 1.5 시간동안 더 환류시키고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 9.7g의 흑색오일을 수득한다.
1:1 의 헥산:에테르로 용출시키면서 플래쉬 컬럼 트로마토그라피에 의해 정제한다. 표제 화합물의 유리 염기(850mg)를 수득한다. 옥살산 염을 형성기키고, 아세톤/에테르로부터 결정화한다. 융점 191℃.
분석 :
이론치 : C, 69.32 ; H, 7.59 ; N, 7.03;
실측치 : C, 69.47 ; H, 7.55 ; N, 6.99.
(실시예 17 )
2-디-n-프로필아미노-8-(인독스아진-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 염산 염의 제조.
THF (25㎖)중에 용해된 8-브로모-2-디-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.0g , 3.22mmol) -78℃까지 냉각시키고 2.5㎖ 의 n-부틸리튬(헥산중의 1.27M)을 가한다. 1시간후에, o-플루오로벤조알 클로라이드(0.38㎖, 3.22mmol)를 가한다. 혼힙물을 -78℃까지 10분동안 교반한 후 반응물을 -78℃에서 물을 가함으로써 급냉시킨다. 반응물을 -78℃에서 물을 가함으로써 급냉시킨다. 반응물을 NaOH 를 사용하여 염기성으로 만들고, 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 염기성 추출액을 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 2.0g의 조 잔사를 수득한다. 용매로서 미량의 수산화암모늄을 함유한 1:1의 에테르:헥산을 사용하여 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 의해 이 물질을 정제하여 2-디-n-프로필아미노-8-(2'-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(340mg)을 수득한다.
25㎖의 THF중의 47.5mg의 아세톤 옥심(0.65mmol)에 73mg(0.65mmol)의 칼륨 t-부툭사이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후 THF중의 210mg 의 2-디-n-프로필아미노-8-(2'-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 주사기를 통해 가한다. 생성된 혼합물을 3시간동안 환류시킨 후 냉각시켜 염화암모늄 수용액에 붓는다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 추출액을 건조시키며, 농축시켜 343mg 의 2-디-n-프로필아미노-8-[2-[(이소프로필리덴아미노)옥시]벤조일]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(340mg)을 수득한다.
상기 화합물을 10㎖의 5%의 염산과 10㎖ 의 에탄올의 혼합물중에서 2.5 시간동안 환류시키면서 교반한 후 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 중탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만들며, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 219mg의 조 생성물을 수득한다.
잔사를 용출제로서 10:1의 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 121mg 의 표제 화합물의 유리 염기를 수득한다.
유리 염기를 염산 염으로 전환시키고, 이를 에틸 아세테이트와 에테르의 혼합물로 재결정화하여 65mg 의 고형물을 수득한다. 융점 186℃.
(실시예 18 )
2-디-n-프로필아미노-8-(5-하이드록시이속사졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌.
2-디-n-프로필아미노-8-(t-부톡시카보닐아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(실시예 6 에서 제조함)(1.0g, 33mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 48시간동안 교반한다. 용액을 여과하여 사용되지 않은 하이드록실아민 라이드로클로라이드를 제거한다. 혼합물을 농축하고, 메탄올/에틸아세테이트로부터 3회 결정화한다. 표제 화합물(30mg)을 회수한다.
FD질량 분광분석법은 314 의 정확한 질량을 나타낸다.
(실시예 19 )
2-디-n-프로필아미노-8-(5-메톡시이속사졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조.
디아조메탄(20mmol)을, 4.29g(29mmol)의 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘을 빙욕에서 KOH(10㎖)및 에테르 (30㎖)의 25% 용액에 가함으로써 제조한다. 에테르성 용액을 200mg의 2-디-n-프로필아미노-8-(5-메톡시이속사졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 함유한 25㎖ 의 메탄올 용액에 경사분리한다. 교반한지 15 분후에, 질소기체를 반응 플라스크로 취입시켜 과량의 디아조메탄을 제거한다. 혼합물을 물에 붓고, 1g 의 조생성물을 회수한 후 렴화메틸렌으로 추출하며, 건조시키고(황산 마그네슘),을 농축시킨다. 조 생성물을 10:1의 염화메틸렌: 메탄올을 사용하여 용출시키면서 플래쉬 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한다. 표제 화합물(60mg)을 갈색 오일로서 수거한다.
(실시예 20 )
2-디-n-프로필아미노-8-(3-브로모이속사졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 말리에이트염의 제조.
트리에틸아민(100㎖)중의 2-디-n-프로필아미노-8-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(4.3g 12.1mmol)의 용액에 구리(Ⅰ)요옹다이드 (228mg), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(841mg) 및 트리메틸실릴아세틸렌(1.7㎖)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 물에 붓고, 에테르로 추츨한다. 추출액을 염ㅁ수로 세척하고, 건조시키며(NA2SO4), 농축시켜 5g의 조 생성물을 수득한다. 용매로서 20:1 의 염화메틸렌:메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제하여 4.33g의 2-디-n-프로필아미노-8-(2-트리메틸실릴에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(4.3g) 및 테트라에틸암모늄 플루오라이드(12.1mmol)의 용액을 살온에서 18시간동안 및 환류시키면서 6 시간동안 교반한다. 반응물을 농축시키고, 잔사를 염화메틸렌중에 용해시킨다. 이 용액을 물로 세척하고, 건조시키며 (NA2SO4), 농축시켜 3.6g의 갈색오일을 수득한다. 용매로서 20:1 의 염화메틸렌:메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제하여 2-디-n-프로필아미노-8-에티닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.1g, 총 36%)을 수득한다.
2-디-n-프로필아미노-8-에티닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(900mg; 3.5mmol)을 1㎖ 의 물을 함유한 90㎖ 의 에틸 아세테이트 내에서 길온에서 교반한다. 10㎖의 에틸 아세테이트중의 Br2CHOH(715.8mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한 후 150mg의 탄산칼륨 및 250mg의 Br2CHOH 를 가한다. 혼합물을 4 시간동안 더 교반한 후 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 세척한다. 에틸 아세테이트로 세척액을 배합하고, 건조시키며, 농축시켜 1.0g의 잔사를 수득한다. 잔사를 20:1 의 CH2CI2:MeOH 를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제한다. 에테를르 가하고, 고형물을 형성기키고, 이 고형물을 여과에 의해 제거한다. 생성믈을 함유한 여액을 헥산의 혼합물로부터 결정화하여 표제 화합물(840mg)을 수들한다. 융점 113-114℃
분석 :
이론치 : C, 55099 ; H, 5.92; N, 5.68;
실측치 : C, 55.77 ; H, 5.90 ; N, 5.48.
(실시예 21 )
2-디-n-프로필아미노-8-(4-메틸이속사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 말리에이트 염의 제조.
2-디-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(8.5g; 27.4mmol)을 80㎖ 의 THF 중에 용해시키고, -78℃ 까지 냉각시킨 후 25.7㎖ 의 n-부틸리튬(헥산중의 1.6M)을 가한다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간동안 교반한 후 2.4㎖(32.9mmol)의 프로피온알데하이드를 가한다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 물에 부은 후 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 9.1g의 황색 오일을 수득한다.
오일을 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화 암모늄을 함유한 염화메틸렌둥의 3% 메탄올의 혼합물로 용출시킨다. 적절한 분획물을 배합하여 등명한 오일로서 6.5g(82.0%)의 2-디-n-프로필아미노-8-(1'-하이드록시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 수득한다.
이생성물을 250㎖의 염화메틸렌중에 용해시키고, 17.0g(78.7mmol)의 피리디늄 클로롤크로메이트(PCC)를 30g 의 4A 분자체를 따라 가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후 250㎖ 의 에테르 및 셀라이트를 가한다. 혼합물을 짧은 기릴카겔 컬럼상에 붓고, 에테르로 용출시킨다. 메탄올을 가하여 갈색 슬러지를 용해시키고, 이슬러지는 반응물에 에테를를 가할때 침전한다. 이 물질을 컬럼에 가하고, 염화메틸렌중의 10% 메틴올로 용출시킨다. 용출액을 농축시켜 갈색오일을 수득하고, 용매로서 2:1의 헥산:에테르 및 이어서 순수한 에테르를 사용하여 컬럼 크로마토그라피에 의해 더 정제한다. 생성물을 함유한 분획물을 배합하고, 농축시켜 4.7g의 2-디-n-프로필아미노-8-프로피오닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 수득한다.
2-디-n-프로필아미노-8-프로피오닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.5g; 5.2mmol)을 50㎖ 의 톨루엔중에 용해시키고, 2.2㎖ 의 트리스(디메틸아미노)메탄을 가한다. 혼합물을 밤새 80℃까지 가열한다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 15㎖ 의 아세트산에 용해시킨다. 하이드록실아민 하리드로클로라이드(730mg; 10.4mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, pH 를 수산화암모늄을 사용하여 11로 저정히며, 생성된 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 1.5g 의 오렌지색 오일을 수득한다.
오일을 길리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 2:1 의 헥산과 에테르의 혼합물로 용출시키고. 적절한 분획물을 배합하여 1.0g(61.3%)의 표제 화합물의 유리 염기를 수득한다.
50mg의 유리 염기를 말리에이트 염으로 전환시키고, 에틴올과 에테르의 혼합물ㅇ로부터 재결정화하여 55mg 의 흰색 결정채르 수득한다. 융점 118℃
C24H32N2O5에 대한 분석 :
이론치 : C, 67.27 ; H, 7.53; N, 6.54;
실측치 : C, 66.99 ; H, 7.60 ; N, 6.35.
(실시예 22 )
2-디-n-프로필아미노-8-(4-에틸이속사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조.
2-디-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(5.0g; 16.1 mmol)을 50㎖ 의 THF 중에 용해시키고, 혼합물을 -78℃ 까지 냉각시킨 후 21.0㎖ 의 n-부틸리튬(헥산중의 0.92M)을 가한다. 혼합물은 30분동안 교반하고 1.85㎖(21.0mmol)의 부티르알데하이드를 가한다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 밤새 교반한 후 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 6.4g의 잔사를 스득한다. 잔사를 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화 암모늄을 함유한 염화 메틸렌중의 2% 메탄올의 혼합물로 용출시킨다. 적절한 분획물을 배합하여 진한 오일로서 4.8g 의 2-디-n-프로필아미노-8-(1'-하이드록시프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 수득한다.
오일(4.0g; 13.2mmol)을 200㎖ 의 염화메틸렌중에 용해 시키고, 4A 분자체(30g)를 가한다. 혼합물을 교반하고, 10.0g(46.2mmol)의 PCC를 가한다. 실온에서 3시간동안 계속 교반한 후 혼합물을 실리카겔의 패드상에 붓고 미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 에테르 및 3% 메탄올로 계속 용출기켜 갈색 오알로서 생성물을 회수한다.
오일을 실리카겔 컬럼상에 좋고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 3% 메탄올과 염화메틸렌의 혼합물로 용출시키고. 적절한 분획물을 배합하여 오일을 수득하고, 이오일을 에테르중에 용해 시킨 경우 갈색 침전물이 형성된다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여액을 증발시켜 밝은 갈색 오일로서 3.0g의 2-디-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 수득한다.
칼륨t-부톡사이드(0.82g; 7.3mmol)를 100㎖의 테트라하이드로푸란(THF)중에 현탁시킨다. THF중의 에틸 포르메이트(1.0g; 13.3mmol) 및 2-디-n-프로필아미노-8-1.2.3.4-테트라하이드로나프탈렌(1.0g; 3.3mmol)을 혼합물에 가한다. 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반한다. 하이드록실아민(1.2g; 16.6mmol) 가한 후 충분한 물을 가하여 고형물을 용해시킨다. pH6을 갖는 생성된 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반한 후 물에 붓고, pH를 수산화암모늄을 사용하여 12로 조정한다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발한다. 잔사를 100mg의 톨루엔중에 용해시키고, 100mg의 p-톨루엔설폰산을 가한다. 혼합물을 1.5시간동안 환류시킨 후 물에 붓고, 염화메틸렌 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다.
잔사를 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 2:1의 헥산과 에테르의 혼합물로 용출시킨다. 적절한 분획물을 배합하여 0.9g의 표제 화합물을 수득한다. MS(FD):327(100).
(실시예 23 )
2-디-n-프로필아미노-8-(3-메틸이속사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 말리에이트 염의 제조.
칼륨t-부톡사이드(450mg; 4.0mmol)를 THF중에 현탁시키고, 0.7㎖(7.3mmol)의 에틸 아세테이트 및 0.5g(1.8mmol)의 2-디-n-프로필아미노-8-1.2.3.4-테트라하이드로나프탈렌(실시예 5에서 제조함)을 가한다. 사용한 THF의 총중량은 30㎖이다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 640mg(9.2mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 64시간동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, pH를 수산화암모늄을 사용하여 6내지 12로 조정한다. 혼합물을 3:1의 클로로포름과 이소프로필 알콜의 혼합물로 추출한다. 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 450mg 의 고형물을 수득한다. 고형물을 톨루엔중에 용해시키고, 소량의 p-톨루엔설포산을 가하며, 혼합물을 2시간동안 환류시킨다. 혼합물을 물에 붓고, pH를 수산화암모늄을 사용하여 12로 조정하며, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 염화메틸렌 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 390mg의 갈색 오일을 수득한다.
오일을 실리카 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 2% 메탄올의 혼합물로 용출시킨다. 적절한 분획물을 배합하여 210mg(35%)의 표제 화합물의 유리 염기를 수득한다.
화합물을 말리에이트 염으로 전환시키고, 이를 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 200mg의 표제 화합물을 수득한다. 융점 125.5-127.5℃. MS(FD): 313(100).
C24H32N2O5에 대한 분석 :
이론치 : C, 67.27 ; H, 7.53; N, 6.54;
실측치 : C, 67.52 ; H, 7.29 ; N, 6.48.
(실시예 24 )
2-디-n-프로필아미노-8-(3-페닐이속사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 브롬화수소산염의 제조.
아세토페논 옥심(750mg; 5.5mmol)을 THF중에 용해시키고, 혼합물을 -5℃ 까지 냉각시키며, n-부틸리튬(12.0㎖; 11.1mmol)을 가하고, 혼합물을 -5℃에서 1시간동안 교반한다. THF중에 용해된 2-디-n-프로필아미노-8-메톡시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(실시예 6에서 제조함) (0.8g; 2.8mmol)을 가하고(혼합물의 THF 총량은 100㎖이다), 혼합물을 실온까지 가온시킨다. 혼합물을 물에 붓고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 1.4g의 잔사를 수득한다.
잔사를 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 2:1의 헥산과 에테르의 혼합물로 용출시킨다. 적절한 분획물을 배합하여 220mg의 표제 화합물의 유리 염기를 수득한다.
유리 염기를 브롬화수소산 염으로 전환시키고, 이를 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로 부터 재결정화하여 150mg의 흰색 분말을 수득한다. 융점 171.5-173℃. MS(FD): 374(100).
CH25H30N2OBr에 대한 분석 :
이론치 : C, 65.93 ; H, 6.86 ; N, 6.15;
실측치 : C, 65.74 ; H, 6.86 ; N, 5.92.
(실시예 25 )
2-디-n-프로필아미노-8-이속사졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 염산염의 제조.
메탄올(50㎖)중의 2-디-n-프로필아미노-8-메톡시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(3.5mmol) (실시예 5에서 제조함)의 용액에 물(10㎖)중의 하이드록실아민 하이드록클로라이드(2.4g, 35mmol)의 용액을 가한다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 물에 붓고 , pH를 12로 조정하며, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키며 1.5g의 진한 오일을 수득한다. 용출 용매로서 미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 3% 메탄올 및 미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 5% 메탄올을 사ㅏ용하여 플래쉬 므로마토그라피에 의해 정제하여 0.98g의 2-디-n-프로필아미노-8-(1-옥스이미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 수득한다.
2-디-n-프로필아미노-8-(1-옥스이미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.8g; 2.8mmol)을 THF중에 용해시키고, 이 용액을 -5℃까지 냉각시킨 후 9.2㎖(9.7mmol)의 n-부틸리튬을 가한다. 혼합물은 진한 적색이 된다. -5℃에서 1시간동안 교반한 후 N,N-디메틸포름아미드를 가하며, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 4:1의 THF와 물의 혼합물 2㎖중의 황산 3g의 용액에 붓는다. 생성된 혼합물을 1시간동안 환류시킨 후 물에 붓고, pH를 수산화암모늄을 사용하여 12로 조정한다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 추출액을 황산나트륨상에 건조시키며, 증발시켜 1.1g의 잔사를 수득한다. 잔사를 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 2:1의 헥산과 에테르의 혼합물로 용출시킨다. 적절한 분획물을 배합하여 210mg의 표제 화합물의 유리 염기를 수득한다.
유리염기를 염산 염을 전환시키고, 메탄올과 에틸아세테이트의 혼합물로부터 2회 재결정화하여 100mg의 황갈색 결정형 고형물을 수득한다. 융점 183-184℃.
분석 :
이론치 : C, 68.14 ; H, 8.13 ; N, 8.37;
실측치 : C, 67.74 ; H, 8.30 ; N, 8.20.
(실시예 26 )
2-디-n-프로필아미노-8-(4-메틸이속사졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 브롬화수소산염의 제조
메탄올(40㎖)중의 2-디-n-프로필아미노-8-프로필오닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.7g; 2.4mmol)의 용액에 물(10㎖)중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.7g, 24mmol)의 용액을 가한다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 물에 붓고, pH를 12로 조정하며, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 다음 단계에서 충분히 순수한 760mg 정제되지 않은 2-디-n-프로필아미노-8-(1-옥스이미도-프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.76g; 2.5mmol)을 THF중에 용해시키고, 이 용액을 -5℃까지 냉각시킨 후 8.8㎖(8.8mmol)의 n-부틸리튬을 가한다. 혼합물을 -5℃에서 1시간동안 교반하고, 이어서 4:1의 THF와 물의 혼합물 25㎖중의 황산 3g을 함유한 혼합물에 붓는다. 생성된 혼합물을 1시간동안 환류시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 세척하며, pH를 수산화암모늄 용액을 사용하여 12로 조정한다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키며, 증발시켜 잔사(1.0g)를 수득한다.
잔사를 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 2:1의 헥산과 에테르의 혼합물로 용출시킨다. 적절한 분획물을 배합하여 340mg의 표제 화합물의 유리 염기를 수득한다.
유리 염기를 브롬화수소산 염으로 전환시키고, 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화하여 215mg의 표제 화합물을 수득한다. 유점 156-157℃. MS(FD): 374(100).
분석 :
이론치 : C, 61.07 ; H, 7.43 ; N, 7.12;
실측치 : C, 61.06 ; H, 7.71 ; N, 6.72.
(실시예 27 )
2-디-n-프로필아미노-8-(4-에틸이속사졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
2-디-n-프로필아미노-8-부티릴-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1g; 3.3mmol) (실시예22 에서 제조함)을 40㎖의 메탄올중에 용해시키고, 물에 용해된 2.3g(33mmol)의 하이드록아민 하이드로클로라이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 20시간동안 교반한 후 물을 붓고, pH를 수산화암모늄을 사용하여 10으로 조정한다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 3내지 5%메탄올의 혼합물을 구배용출시킨다. 적절한 분획물을 배합하고, 증발시켜 1.1g의 2-디-n-프로필아미노-8-(1-옥스이미노-부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 수득한다(미량의 수산화암모늄을 함유한 4% 메탄올과 염화메틸렌내에서 Rf=0.30).
생성물(1.0g; 3.2mmol)을 THF중에 용해시키고, 5.0㎖(7.0mmol)의 n-부틸리튬을 가한다. 혼합물을 -5℃에서 1시간동안 교반하고, 이때 적색이 전개된다. N,N-디메틸-포름아미드(0.5㎖; 6.3mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서 혼합물을 6g의 황산을 함유한 4:1의 THF와 물의 혼합물 40㎖에 붓느다. 생성된 혼합물을 2시간동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키며, 물에 붓고, pH를 수산화암모늄을 사용하여 12로 조정한다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키며, 증발시켜 1.15g의 잔사를 수득한다.
잔사를 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 2:1의 헥산과 에테르의 혼합물로 용출시킨다. 적절한 분획물을 배합하여 270mg의 표제 화합물을 수득한다(미량의 수산화암모늄을 함유한 2:1의 헥산과 에테르내에서 Rf=0.28) MS(FD) : 327(100).
(실시예 28 )
2-디-n-프로필아미노-8-(4-메틸이속사졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 브롬화수소산 염의 제조
2-디-n-프로필아미노-8-(1-옥스이미도에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(실시예25 에서 제조함) (1.1g; 3.8mmol)을 100㎖의 THF중에 용해시키고, -5℃까지 냉각시킨다. n-부틸리튬(5.3㎖; 8.4mmol)을 가하고, 잔한 적색은 지속된다. 30분후에, 0.45㎖(4.6mmol)의 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 실온까지 가온시킨다. 이어서 혼합물을 물에 붓고, 전체를 염화 메틸렌으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 잔사를 수득한다. 잔사를 토루엔중에 용해시키고, 100mg의 p-톨루엔설폰산을 가한다. 혼합물을 1시간동안 환류시킨 후, 실온까지 냉각시키고, 물에 붓고, pH를 수산화암모늄을 사용하여 12로 조정한다. 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키며, 증발시켜 1.1g의 잔사를 수득한다.
잔사를 실리카겔 컬럼상에 놓고, 우선 미량의 수산화암모늄을 함유한 2:1의 헥산:에테르의 혼합물로 용출시킨다. 적절한 분획물을 배합하여 260mg의 유리 염기를 수득하고, 이를 브롬화수소산 염으로 전환시킨다. 이 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 115mg의 진한색 결정체를 수득하며, 이를 메탄올, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 결정화하여 100mg의 표제 화합물을 수득한다. 융점 165-165.5℃. MS(FD): 312(100).
분석 :
이론치 : C, 61.07 ; H, 7.43 ; N, 7.12;
실측치 : C, 61.30 ; H, 7.43 ; N, 6.92.
(실시예 29 )
2-디-n-프로필아미노-8-(5-메틸티오이속사졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
THF중에 용해된 2-디-n-프로필아미노-8-아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(실시예 5 에서 제조함) (1.0g; 3.7mmol)을 THF중의 0.9g(8.1mmol)의 칼륨 t-부톡사이드의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 이황화탄소(0.26㎖, 4.4mmol)를 가하고, 혼합물을 30분동안 교반한 후 0.52㎖(8.4mmol)의 요오드화메틸을 가한다. 밤새 계속 교반한 흐 혼합물을 물에 붓고, pH를 스산화암모늄을 사용하여 12로 조정하며, 생성된 혼합물을 염화메틸렌을 사용하여 추출한다. 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 1.5g의 황색 오일을 수득한다.
오일을 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 3% 메탄올의 혼합물로 용출시킨다. 2-디-n-프로필아미노-8-[3,3-디(메틸티오)-1-옥소-프로프-2-엔-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.1g)을 수득한다.
상기 생성물(0.36g; 0.95mmol) 및 10㎖의 메탄올중의 260mg(3.8mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를, 130mg(5.7mmol)의 나트륨을 10㎖ 의 메탄올에 가함으로써 제조한 나트륨 메톡사이드 용액에 가한다. 혼합물을 밤새 환류시킨 후 실온까지 냉각시키고, 물에 붓고, pH를 묽은 염산 용액을 사용하여 12 로 조정한다. 이어서 혼합물ㅇ르 염화메틸렌 및 3:1 의 클로롤포름과 이소프로필 알콜의 홈합물로 추출한다. 추출액을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜180mg 의 잔사를 수득한다.
잔사를 미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 3 내지 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 분리한다. 적절한 분획물을 배합하여 90mg(27.4%)의 표제 화합물을 수득한다 (미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌 및 3% 메탄올내에서 Rf=0.39). MS(FD):344(100).
(실시예 30 )
2-디-n-프로필아미노-8-(3-메틸티오이속사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 말리에이트 염의 제조
2-디-n-프로필아미노-8-[3,3-디(메틸디오)-1-옥소프로프-2-엔-1-일]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(실시예 29 에서 제조함)(0.64; 1.7mmol)을 톨루엔과 아세트산의 혼합물중에 용해시킨다. 10㎖ 의 물중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.2g;17mmol) 및 나트륨 아세테이트 (1.2g;14mmol)를 가한다. 이어서 에탄올(10㎖ )을 가하여 혼합물이 균질되게 되도록 한다. 혼합물을 18시간 동안 100℃ 까지 가열한 후 0.6g의 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 가한다. 혼합물을 100℃ 에서 4시간 동안 더 교반하고, 또다른 0.6g의 하이드록살아민 하이드로클로라이드를 가한다. 혼합물을 100℃ 에서 2시간 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 밤새교반한다. 혼합물을 물에 붓고, 수성 혼합물을 에테르로 2회 세척하며, 이어서 10% 염산으로 추출한다. 수성층을 배합하고, 염기성(pH12)으로 만든다. 혼합물을 염화메틸렌으로추출하고, 추출액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 560mg의 진한 황색 오일을 수득한다.
오일을 실리카겔 컬럼상에 놓고, 미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 1.5 내지 2% 메틴올로 구배용출시킨다. 적절한 분획물을 배합하여 230mg의 생성물을 수득한다. 생성뭉능 말리에이트 염으로 전환시키고, 에킬 아세테이트와 헥산의 혼합물로 부터 재결정화하여 210mg의 표제 화합물을 수득한다. 융점 118-119.5℃. MS(FD) : 344(100).
분석 :
이론치 : C, 62.59 ; H, 7.00 ; N, 6.08;
실측치 : C, 62.84 ; H, 7.04 ; N, 6.02.
(실시예 31 )
2-디-n-프로필아미노-8-(4-메톡시이속사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌브롬화수소산염의 제조
2-디-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(5.0g; 16.1 mmol)을 25㎖의 THF 중에 용해시키고, -78℃까지 냉각시킨 후 3.22㎖의 n-부틸리튬(헥산중의 1M)을 가한다. 혼합물을 -78℃ 에서 1.5시간동안 유지시킨다. 이 용액을 -78℃에서 캐뉼라를 통해 THF 중의 메틸 메톡시아세테이트(7.5㎖, 160mmol)의 용액으로 옮긴다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, NaHCO3용액에 붓고, CH2Cl2로 추출한다. 추출액을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 6.8g의 조 생성물을 수득한다.
이어서 이 물질을 크로마토그리피 컬럼상에 놓고, 생성물을 미량의 수산화암모늄을 함유한 염화메틸렌중의 4% 메탄올을 사용하여 용출시킨다. 적절한 분획물을 배합하여 1.4g의 2-디-n-프로필아미노-8-메톡시아세틸-1,2,3,4-테트라 하이드로나프탈렌을 수득한다.
톨루엔(25㎖)중의 2-디-n-프로필아미노-8-메톡시아세틸-1,2,3,4-테트라 하이드로나프탈렌(1.0g) 및 트리스(디메틸아미노) 메탄(1.5㎖)의 용액을 1.5시간 동안 가열환류시킨다. 반응물을 농축시켜 정제되지 않은 2-디-n-프로필아미노-8-(1-옥소-2-메톡시-3-(디메틸아미노)-프로프-2-에닐)-1,2,3,4,-테트라하이드로나프탈렌(1,2g)을 수득한다.
하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.2g)을 메탄올중의 2-디-n-프로필아미노-8-(1-옥소-2-메톡시-3-(디메틸아미노)-프로프-2-에닐)-1,2,3,4,-테트라하이드로나프탈렌(1,1g)의 용액에 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 농축시키고, 잔사를 톨루엔중에 용해시킨다. p-톨루엔설폰산(660mg)을 상기 용액에 가하고, 반응물을 2 시간동안 가열환류시킨다. 반응물을 농축 시키고, 잔사를 물과 염화메틸렌의 혼합물중에 용해시킨다. 이 혼합물을 중탄산나트륨 용액에 붓고, 생성된 혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 오일(600mg)을 수득한다. 용매로서 1:1 의 에테르:헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 160mg의 표제 화합물의 유리 염기를 수득한다. 브롬화수소산 염을 형성시킨다. 메탄올/에테르로부터 2회 재결정화하여 흰색 결정체로서 표제 화합물(86mg)을 수득한다. 융점 178℃
분석 :
이론치 : C, 58.68; H, 7.14; N, 6.84;
실측치 : C, 58.88; H, 7.23; N, 6.60.
(실시예 32)
2-디-n-프로필아미노-8-(2-아미노피리미딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
실시예 8 에서 제조한 2-디-n-프로필아미노-8-(1-옥소-3-(디메틸아미노)-프로프-2-에닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(0.18g; 0.55mmol)을 3㎖의 에탄올중에 용해시킨다. 이 혼합물에 0.07g(1.1mmol)의 구아니딘을 가하고, 혼합물을 질소하에 60℃ 에서 18시간동안 교반한다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이때 결정형 고형물이 형성된다. 결정체를 여과하고, 이소프로필 알콜, 에테르로 세척하며, 진공중에 건조시켜 반짝이는 판유리로서 70mg의 표제 화합물을 수득한다. 생성물을 이소프로필 알콜로 부터 재결정화하여 무색 결정체를 수득한다. 융점 188-189℃.
분석 :
이론치 : C, 74.04; H, 8.70; N, 17.27;
실측치 : C, 74.30; H, 8.70; N, 17.45.
(실시예 33)
2-디-n-프로필아미노-8-(피라졸-3-일)-1,2,3,4,-테트라하이드로나프탈렌 옥살레이트 염의 제조
실시예 8에서 제조한 2-디-n-프로필아미노-8-(1-옥소-2-메톡시-3-(디메틸아미노)-프로프-2-에닐)-1,2,3,4,-테트라하이드로나프탈렌(0.75g; 2.29mmol)을 10㎖의 메탄올중에 용해시킨다. 이 혼합물에 0.16㎖의 히드라진을 가하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 18 시간동안 교반한 후 휘발성 물질을 진공중에 제거하여 진한 오렌지색 잔사를 수득한다. 잔사를 에테르중에 용해시키고, 플래쉬 실리카 컬럼상에 놓는다. 컬럼을 미량의 수산화암모늄을 함유한 에테르로 용출시킨다.
분획물 9 내지 13을 수거하고, 배합하며, 진곤중에 농축시켜 0,39g 의 무색의 점성 오일을 수득한다. 오일을 옥살레이트 염으로 전환시키고, 이를 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 결정화하여 무색의 결정체로서 0.26g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 148-150℃.
분석 :
이론치 : C, 65.10; H, 7.54; N, 10.84;
실측치 : C, 65.33; H, 7.44; N, 10.83.
(실시예 34)
2-디-n-프로필아미노-8-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,3,4,-테트라하이드로나프탈렌 말리에이트 염의 제조
나트륨(0.046g; 2mmol)을 20㎖ 의 순수 에탄올에 가한다. 생성된 용액에 1.63g(12mmol)의 벤즈 아미드 옥심을 가한후 0.56g(2mmol)의 2-디-n-프로필아미노-8-메톡시카보닐-1,2,3,4,-테트라하이드로나프탈렌을 가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류 교반한 후 여과하고, 여액을 물로 희석한다. 수성 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기 부분을 배합하며, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축하여 녹색 오일을 수득한다.
오일을 염화 메틸렌중에 용해시키고, 플래쉬 실리카 컬럼상에 놓고, 컬럼을 미량의 수산화암모늄을 함유한 1:1의 헥산과 에테르의 혼합물로 용출시킨다.
분획물 4내지 7을 배합하고, 진공중에 농축하여 0.44g의 무색 오일을 수득한다. 생성물을 말리에이트 염으로 전환시키고, 실온에서 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 결정화하여 무색 결정체로서 0.28g의 표제 화합물을 수득한다. 융점 144-145℃.
분석 :
이론치 : C, 68.41; H, 6.77; N, 8.55;
실측치 : C, 68.65; H, 6.64; N, 8.55.
(실시예 35)
2-디-n-프로필아미노-8-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,3,4,-테트라하이드로나프탈렌 말리에이트 염의 제조
나트륨(0.023g; 1mmol)을 10㎖ 의 순수 에탄올에 가한다. 혼합물에 0.44g(6mmol)의 아세트아미드 옥심을 가한 후 0.29g(1mmol)의 2-디-n-프로필아미노-8-메톡시카보닐-1,2,3,4,-테트라하이드로나프탈렌을 가한다. 혼합물을 4 시간 동안 환류 교반한 후 실온까지 냉각시키고, 물로 희석한다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기 부분을 배합하며, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축하여 0.39g 의 밝은 황색 오일을 수득한다.
오일을 헥산중에 용해시키고, 플래쉬 실리카 컬럼상에 놓는다. 컬럼을 미량의 수산화암모늄을 함유한 1:1 헥산과 에테르의 혼합물로 용출시킨다.
분획물 6 내지 9 를 배합하고, 진공중에 농축하여 0.28g의 무색의 점성 오일을 수득한다. 말리에이트 염을 형성시키고, 에탄올:에테르로부터 재결정화하여 110mg의 무색 결정체를 수득한다. 융점 115-117℃.
분석 :
이론치 : C, 64.32; H, 7.28; N, 9.78;
실측치 : C, 64.29; H, 7.15; N, 9.68.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5-HT1a수용체에 대한 결합 친화성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 또다른 태양은 약학적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 5-HT1a수용체의 활성 조절을 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함하는, 5-HT1a수용체의 활성을 조절하는 방법이다.
본 명세서에 사용된 약학적으로 효과적인 양이란 용어는 세로토닌 1a 수용체에 결합할 수 있는 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 본 발명에 투여한 화합물의 특정 투여량은, 물론, 예를 들면 투여 화합물, 투여경로 및 치료하려는 상태를 비롯하여 특정한 주위 환경에 의해 결정될 것이다. 대표적인 1 일 투여량은 일반적으로 약 0.01mg/kg내지 약 20mg/kg의 본 발명의 활성 화합물을 함유할 것이다. 바람직한 1 일 투여량은 일반적으로 약 0.05 내지 약 10mg/kg이고, 이상적으로는 약 0.1 내지 약 5mg/kg 일 것이다.
본 발명의 화합물들은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비내를 비롯한 다양한 경로에 의해 투여할 수 있다.
다양한 생리 작용은 뇌 세로토닌 신경계에 의해 영향을 받는다고 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 그 자체로, 성 기능장애, 식용장애, 우울, 알콜중독, 통증, 노인성치매, 불안, 위장 장애, 고혈압 및 흡연과 같은 장애 및 다양한 5-HT 중재 상태의 포유동물을 치료하는 능력을 갖는다고 여겨진다. 따라서, 본 발명은 또한 5-HT 수용체에서의 포유동물의 작용을 위해 상기 제시된 속도로 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
하기 실험은 세로토닌 1a 수용체에 결합하는 본 발명의 화합물의 능력을 예시하기 위해 수행한다. 삼중수소화 8-하이드록시-2-디프로필아미노-1,2,3,4,-테트라하이드로나프탈렌(3H-8-OH-DPAT)에 의해 특별히 표지된 부위는 5-HT1A수용체로서 정의되어왔다. 이러한 일반 공정은 웡(Wong)등의 문헌 [J. Neural Transm. 71:207-218(1988)]에 제시되어 있다.
Harlan Industries(Cumberland, IN)산 수컷의 스프래그-돌리 래트(110-150g)을 연구에 사용하기 전에 적어도 3 일 동안 마음대로 푸리나 쵸로 키운다. 래트를 참수시켜 죽인다. 뇌를 신속히 제거하고, 대뇌 피질을 4℃에서 절단한다.
뇌 조직을 0.32M 슈크로즈내에서 균질화시킨다. 1,000 x g으로 10 분동안, 이어서 17,000 x g 으로 20 분 동안 원심분리한 후 정제되지 않은 시냅토솜 분절을 침전시킨다. 팰릿을 pH 7.4 의 50mM Tris-HCl 100 부피내에 현탁시키고, 37℃ 에서 10 분동안 기온처리하며, 50,000 x g 으로 10분 동안 원심분리 한다. 공정을 반복하고, 최종 팰릿을 얼음으로 차갑게 한 pH 7.4 의 50mM Tris-HCl 내에 현탁시킨다.
3H-8-OH-DPAT의 결합 공정은 상기 기재된 방법 [Wong et al., J. Neural Transm. 64:251-269(1985)] 에 따라 수행한다. 간단하게, 대뇌 피질로부터 단리된 시냅토솜 막을 pH 7.4 의 50mM Tris-HCl 2㎖; 10mM 파르길린; 0.6mM 아스코르브산; 5mM CaCl2; 2nM3H-8-OH-DPAT 및 0.1 내지 1,000 nm의 관심있는 화합물내에서 10 분동안 37℃에서 가온처리한다. 결합 공정은 감압하에 유리 섬유(GFB) 필터를 통해 시료를 여과함으로써 종결짓는다. 필터를 5㎖ 의 차가운 완충액으로 2회 세척하고, 10㎖의 PCS(Amersham/Searle) 섬광 용액과 함께 섬광바이알 내에 넣는다. 방사능은 액체 섬광분광계로 측정한다. 표지되지 않은 8-OH-DPAT도 또한 10uM으로 별도의 시료내에 포함되어 비-특이 결합을 한다.3H-8-OH-DPAT 의 특이 결합은 10uM 표지되지 않은 8-OH-DPAT의 부재 및 존재하에 결합한 방사능의 차이로서 정의한다.
본 발명의 화합물을 또한 뇌 5-HIAA에 대한 생체내 효과 및 혈청 코르티코스테론 함량에 대해 조사한다. 150내지 200g 중량의 수컷 스프래그-돌리 래트에 시험 화합물의 수용액을 피하 또는 경구 투여한다. 처리후 1 시간째, 래트를 참수시키고, 래트 몸의 혈액을 수거한다. 혈액을 응고시킨 후 원심분리하여 혈청을 분리한다. 혈청중의 코르티코스테론의 농도는 솔렘(Solem, J. H)및 브링크-죤스(Brink-Johnsen)의 분광인광분석법에 의해 측정한다; Scand. J. Clin. Invest. [Suppl. 80], 17, 1(1965). 참수시킨 래트로부터 전체 뇌를 신속히 제거하고, 드라이아이스상에서 동결시키며, -15℃에 저장한다. 5-HIAA 농도는 풀러(Fuller, R. W.), 스노디(Snoddy, H. D.) 및 페리 (Perry, K. W)의 문헌 [Life Sci. 40. 1921(1987)]에 기재된 바와같이 전기화학 검출법을 이용한 액체 크로마토그라피에 의해 측정한다.
본 발명의 다양한 화합물의 평가 결과는 하기 표 I 에 제시되어 있다. 표 I 에서, 제 1 세로열은 평가한 화합물의 실시예번호를 제공하고; 제 2 세로열은3H-8-OH-DPAT의 결합을 50% 저해하는데 필요한 시험 화합물의 양(nmolar 농도로 나타냄)(IC50으로 표현함)을 제공하며; 제 3 세로열은 뇌 5-HIAA 함량을 낮추는데 피하투여한 시험 화합물의 최소 효과 투여량(minimum effective dose, MED)를 제공하고; 제4 세로열은 혈청 코르티코스테론 함량을 상승시키는데 피하투여한 시험화합물의 MED를 제공하며; 제 5 세로열은 시험 화합물을 경구투여함을 제외하고 제 3 세로열과 동일한 정보를 제공한다. 세로열 3 내지 5 에 제공된 결과는 5-HT1A작용 물질 활성을 나타낸다.
[표1]
본 발명의 화합물은 투여하기전에 제형화하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 또다른 태양은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한 약제이다.
본 발명의 약제는 공지되고 쉽게 구입할 수 있는 성분들을 사용하여 공지된 공정에 의해 제조한다. 본 발명의 조성물 제조시, 활성 성분은 일반적으로 담체와 혼합하거나, 또는 담체로 희석시켜, 또는 캡슐, 향주머니 (sachet), 종이 똔 ㄴ기타 용기의 형태일 수 있는 담체내에 포함될 것이다. 담체가 희석제로서 제공된 경우, 활성 성분을 위한 베히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고상, 반고상 또는 액상 물질일 수도 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 향주머니, 카세제(cachet), 엘릭시르, 현탁제, 유화ㅈ, 용제, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액상 매질내에서), 예를 들면 10 중량%이하의 활성 화합물은 ㄹ함유한 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사액, 멸균 팩킹 분말등의 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 휘석재의 실례는 락토오즈, 테그트로오즈, 슈크로즈, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정형 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오즈, 물시럽, 메틸 셀룰로오즈, 메틸-하이드록시벤조에이트, 프로필 하이드록십ㄴ조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 광물성유이다. 제제는 추가로 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 보존제, 가미제, 향미제 등을 포함할 수도 있다. 본 발명의 조성물은 다해분야에 공지된 공정을 이용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분이 신속하게, 지속적으로 또는 서서히 방출되도록 하기위해 제형화할 수도 있다.
조성물은 각각의 투여 단위가 일반적으로 약 0.1 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 250mg 의 활성 성분을 함유한 단위 투여형태로 제형화하는 것이 바람직하다. 단위 투여 형태란 용어는 인간 환자 및 기타 포유동물을 위한 단위 투여로서 적합한, 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 목적하는 치료효과를 생성하기 위해 계산된 미리 예정된 양의 활성 물질 뿐만 아니라 적합한 약학 담체를 함유한다.
하기 제제 실시예는 단지 예시하는 것이며, 어떠한 방법으로도 본 발명이 범주를 제한하려하는 것은 아니다.
(제제1)
경질의 젤라틴 캡슐을 하기 성분들을 사용하여 제조한다:
상기 성분들을 혼합하고, 460mg의 양으로 경질의 젤라틴 캡슐에 채운다.
(제제2)
정제를 하기 성분들을 사용하여 제조한다:
성분들을 블렌딩하고, 압착시켜 각각 665mg의 중량을 갖는 정제를 제조한다.
(제제3)
하기 성분들을 함유한 에어로졸 용액을 제조한다:
활성 화합물을 에탄올과 혼합하고, 이 혼합물을 프로펠란트 22의 일부분에 가하여 -30℃까지 냉각시키고, 충진장치로 옮긴다. 필요량을 스테인레스강 용기에 공급하고, 나머지 프로펠란트로 희석시킨다. 밸브 장치를 용기에 장착시킨다.
(제제4)
각각 60mg의 활성 성분을 함유한 정제를 하기와 같이 제조한다:
활성 성분, 녹말 및 셀룰로오즈를 No.45 메쉬 U.S.체에 통과시키고, 전체를 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈을 함유한 수용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이어서 혼합물을 No. 14메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 생성된 과립을 50℃에서 건조시키고, No. 18 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. No. 60 메쉬 U.S. 체에 미리 통과시킨 나트륨 카복시메틸 녹말, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 과립에 가하고, 혼합한 후 정제 기계상에 압착시켜 각각 150mg의 중량을 갖는 정제를 제조한다.
(제제5)
각각 80mg의 활성 성분을 함유한 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
활성 성분, 셀룰로오즈, 녹말 및 스테아르산 마그네슘을 블렌딩하고, No. 45 메쉬 U.S. 체에 통과시키며, 200mg의 양으로 경질의 젤라틴 캡슐에 채운다.
(제제6)
각각 225mg의 활성 성분을 함유한 좌약을 하기와 같이 제조한다:
활성성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 필요한 최소의 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드 중에 현탁시킨다. 혼합물을 공치 2g 용량의 좌약 주형에 붓고, 냉각시킨다.
(제제7)
5㎖ 투여량당 각각 50mg의 활성 성분을 함유한 현탁제를 하기와 같이 제조한다:
활성성분을 No. 45 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 제조한다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 일부분의 물로 회석시키고, 교반하면서 가한다. 이어서 충분한 물을 가하여 필요한 부피로 만든다.
(제제8)
정맥 제제를 하기와 같이 제조할 수도 있다.
상기 성분들의 용액을 일반적으로 분당 1㎖의 양으로 우울증에 시달리는 환자에게 정맥 투여한다.

Claims (4)

  1. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 산 부가염 또는 용매화물.
    2-디-프로필아미노-8-(이속사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
    2-디-프로필아미노-8-(4-메틸이속사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
    2-디-프로필아미노-8-(3-메틸이속사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
    2-디-프로필아미노-8-(이속사졸-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
    2-디-프로필아미노-8-(3-(메틸티오)이속사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
    2-디-프로필아미노-8-(4-메톡시이속사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
  2. 제1항에 있어서, 2-디-프로필아미노-8-(이속사졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌인 화합물.
  3. 활성성분으로서의 제1항 또는 제2항에 따른 화합물과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 5-HT1A작용물질활성을 갖는 약학 제제.
  4. 포유동물의 5-HT1A수용체에 결합하는 데에 사용되는 제1항 또는 제2항에 따른 화합물.
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