HU211848A9 - Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes - Google Patents

Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes Download PDF

Info

Publication number
HU211848A9
HU211848A9 HU95P/P00389P HU9500389P HU211848A9 HU 211848 A9 HU211848 A9 HU 211848A9 HU 9500389 P HU9500389 P HU 9500389P HU 211848 A9 HU211848 A9 HU 211848A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
amino
group
Prior art date
Application number
HU95P/P00389P
Other languages
English (en)
Inventor
Diane Lynn Huser
Robert Daniel Titus
John Mehnert Schaus
Craig Steven Hoechstetter
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU211848A9 publication Critical patent/HU211848A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Az utóbbi néhány év során nyilvánvalóvá vált, hogy a szerotonin nevű neurotranszmitter (5-hidroxitriptamin, a továbbiakban 5-HT) közvetlenül vagy közvetve számos fiziológiai jelenséggel áll összefüggésben, ideértve az étvágyat, emlékezőképességet, hőszabályozást, alvást, szexuális magatartást, szorongást, depressziót és az érzékcsalódással járó megbetegedéseket (R. A. Gleonnon, J. Med. Chem. 30, 1, 1987).
Azt is megállapították, hogy többféle 5-HT receptor típus létezik. Ezeket 5-HT|, 5-HT2 és 5-HT3 receptornak nevezték el, az első osztályt pedig alosztályokra (5-HT, A, 5-HT,b, 5-HTlc és 5-HT1D) osztották fel.
Egyes 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalinokról (2amino-tetralinokról) és 3-amino-krománokról kimutatták, hogy az 5-HT,A receptor iránt affinitást mutatnak, azon megkötődnek.
Az 1990. 09. 09.-n közzétett 385,658 sz, európai szabadalmi bejelentés a 8. helyzetben helyettesített 2amino-tetraünokat és az 5. helyzetben helyettesített 3-amino-krománokat ismertet; a helyettesítők szulfid-, szulfoxid- és szulíon-csoportok. Ezekről a vegyületekről szintén azt közük, hogy az 5-HTIA receptoron való kötődésre hajlamosak.
A 2-amino-tetralinok egy másik csoportja ismerhető meg az 1989. 11. 29-n közzétett 343,830 sz. európai szabadalmi bejelentésből. Ezek a vegyületek a 2. helyzetben egy piperazinil- vagy homopiperazinil-csoportot tartalmaznak és az előbbi tetralinoktól eltérően szerotonin újrafelvételt gátló hatást mutatnak (szemben a szerotonin receptorhoz való kötődési affinitással).
Az 190. 11. 28-n közzétett 399,982 sz. európai szabadalmi bejelentés 2-amino-tetraünokat ír le, amelyek 8. helyzetében - többek között - 1 vagy 2 heteroatomot (N-, O- vagy S-atomot) tartalmazó 5- vagy
6-tagú arilcsoport van jelen. Az 1990. 12. 13-n W090/15047 számon közzétett PCT bejelentés olyan 2-amino-tetralinokat mutat be, amelyek az 5., 6., 7. vagy 8. helyzetben például „hét” csoporttal vannak helyettesítve. E „hét csoport jelentése: nitrogén- és szénatomokat és egyes esetekben oxigénatomot tartalmazó öttagú heterociklusos csoport.
Találtunk egy olyan vegyület-csoportot, amely rendkívüli 5-HTIA aktivitásánál fogva - igen hasznos pl. a szexuális működés zavarai, szorongás, depresszió és táplálkozási rendellenességek, pl. az étvágytalanság kezelésére.
A találmány olyan új, a gyűrűben helyettesített 2amino-l,2,3,4-letrahidronaftalinokra és 3-amino-krománokra vonatkozik, amelyek a tetrahidronaftalin-gyűrű 8. helyzetében vagy a kromán-gyűrű 5. helyzetében egy meghatározott izoxazol-3-il- vagy izoxazol-5-ilhelyettesítőt tartalmaznak. A vegyületek az 5-TH,A receptoron részleges agonista és antagonista aktivitási fejtenek ki.
Közelebbről a találmány (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikra vonatkozik: e képletben R jelentése 1-4 szénalomos alkil-, allil- vagy ciklopropil-metil-csoport,
R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, állj]-, ciklopropil-metil- vagy aril-(l—4 szénatomos)alkil-csoport,
X jelentése-CH2-csoport vagy-O-, és
Y a kapcsolódó szénatommal együtt adott esetben helyettesített (a) vagy (b) általános képletű aromás heterociklusos öttagú gyűrűs csoportot jelent. Ugyancsak a találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, hígítóval vagy segédanyaggal együtt egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák: a képletben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadottal azonos.
A találmány egy további megvalósítási módja olyan eljárás, amely az 5-TH1A receptoron fellépő biológiai reakció módosítására irányul. A további megvalósítási módok közelebbről olyan módszerek, számos különböző rendellenesség kezelésére, amelyek emlősökben az 5-TH1A receptor modulálásával befolyásolhatók. E rendellenességek között szerepel a szorongás, depresszió, a szexuális magatartás zavarai, gyomor-bélrendszeri rendellenességek, magas vérnyomás és táplálkozási rendellenességek.
Valamennyi ilyen módszer keretében (I) általános képletű vegyületeket - ahol a képletben a helyettesítők jelentése az előbbiekben megadottal azonos - és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikat alkalmazzuk.
Az előbbi képletben az „1-4 szénatomos alkil”-csoport 1-4 szénatommal rendelkező, egyenes vagy elágazó alkilláncú csoportot jelent. Ilyen 1-4 szénatomos alkilcsoport pl. a metil-. etil-, η-propil-, izopropil-. nbutil-, izobutil-, szék.butil- és a terc.butil-csoport.
Az „aril-( 1-4 szénatomos)-alkil”-csoport egy. az 1-4 szénatomos alkilcsoporthoz kapcsolódó aromás karbociklusos csoportot jelent. Az ilyen csoportra példa a benzil-, fenetil-, α-metil-tencil-, 3-fenil-propil-, α-naftilmetil-, β-naftil-metil-, 4-fenil-butíl- stb. csoport.
Mint erre utaltunk, a (c) csoport (a) vagy (b) általános képletű. adott esetben helyettesített öttagú aromás heterociklusos csoportot jelent.
Az öttagú aromás heterociklusos csoport előnyösen nem helyettesített. A gyűrű egyik vagy mindkét szénatomján jelenlevő hidrogénatom azonban kicserélhető
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos tioalkil-, hidroxi-, amino-. ciano- vagy fenil-csoport tál.
A találmány oltalmi köre kiterjed a többszörös helyettesítések esetére is. így mindkét szénatom az előbbiek szerint helyettesített lehet. Előnyösen azonban, ha a gyűrű - ha erre egyáltalán sor kerül - egyszeresen helyettesített.
A gyűrű-helyettesítés kapcsán említett „1-4 szénatomos alkif-csoporljelentése az előbbiek szerinti. Az „1—4 szénatomos alkoxí’-csoport jelentése metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szék.butoxi- vagy terc.butoxi-csoport. Az „1—4 szénatomos tioalkií’-csoport metil-tio-, etil-tio-, n-propiltio-, izopropil-tio-, η-butil-tio-, izobutil-tio-, szek.butiltio- vagy tere.butil-lio-csoportot jelent.
]
HU 211 848 A9
Az „ariV-csoport aromás karbociklusos szerkezetű. Példa az ilyen szerkezetű gyűrűre a fenil-, naftil- stb. csoport.
Bár valamennyi, a találmány szerinti vegyület számos betegség kezelésére használható fel - annak következtében, hogy képes emlősökben módosítani az 5-TH1A receptor működését, egyes ilyen vegyületek kitüntetettek.
így R és R, jelentése előnyösen egyaránt 1-4 szénatomos alkil-, és előnyösebben mindkettő jelentése npropil-csoport.
A (c) csoport előnyösen nem helyettesített izoxazol-3-il- vagy izoxazol-5-il-csoport.
A találmány szerinti vegyületek egy aszimmetriás szénatommal rendelkeznek, amelyet az (I) általános képletben a csillaggal jelzett szénatom képvisel. Ennek következtében az egyes vegyületek d- és 1-sztereoizomerek és az ilyen izomerek racém keverékei alapjában fordulnak elő. A találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak tehát nemcsak a dl-racemátok, hanem ezek megfelelő, optikailag aktív d- és 1-izomerei is.
Mint az előbbiekben erre utaltunk, a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói is. Mivel a találmány szerinti vegyületek aminok, bázisos jellegűek és ennek megfelelően számos szervetlen vagy szerves savval reagálnak, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók keletkezése mellett. Mivel a találmány szerinti vegyületek mint szabad aminok szobahőmérsékleten jellegzetesen olajok, a szabad aminok előnyösen megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikká alakíthatók ál a kezelés és az adagolás megkönnyítésére. A sók ugyanis szobahőmérsékleten rendszerint szilárd halmazállapotúak. Az ilyen sók képzésére általában a következő savakat alkalmazzuk:
- szervetlen savak, így sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav stb.; és
- szerves savak, így p-toluol-szulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenil-szulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav. benzoesav, ecetsav stb.
Példák az ilyen, gyógyászati szempontból elfogadható sókra a következők:
szulfát, piroszulfát, hidrogénszulfát, szulfit, hidrogénszulfit, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromíd, jodid, acetát, propionát, dekanát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szubarát, szebakát, fumarát, maleát, butin1,4-dikarbonsavsó, hexin-l,6-dikarbonsavsó, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitrio-benzoát, hidroxibenzoát, metoxi-benzoát, ftalát, szulfonát, xilol-szulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktál, γ-hidroxi-butirát, glikollát, tanarát, metán-szulfonát, propán-szulfonát, naftalin-1 -szulfonát, naftalin2-szulfonát, mandulasavsó stb.
Kitüntetetlek azok a gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók, amelyeket a szervetlen ásványi savak körül sósavval és hidrogén-bromiddal, illetőleg a szerves savak közül maleinsavval képeztünk.
Egyes ilyen savak továbbá vízzel vagy szerves oldószerekkel, például etanollal szolvátokat képezhetnek. Ezek a szolvátok ugyancsak a találmány szerinti vegyületek közé tartoznak.
A következő vegyületek jellegzetes képviselői a találmány oltalmi körébe tartozó származékoknak:
2- etil-amino-8-(izoxazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin
3- (di-n-propi-amino)-5-(izoxazol-3-il>kromán,
3-(di-n-propil-amino)-5-(izoxazol-5-il)-kromán stb.
A találmány szerinti vegyületek a szakember által jól ismert eljárásokkal állíthatók elő. Azok a vegyületek, amelyekben X jelentése -CH2- csoport, 8-bróm-2tetralont keresztül szintetizálhatók. A 8-bróm-2-tetralont a keresett aminnal reduktíven amináljuk, a keresett 2-amino-8-bróm-tetraIin köztitermék keletkezése közben. A 8-bróm-köztitermék számos további reakciósor keretében használható fel a továbbiakban a találmány szerinti vegyületek előállítására.
Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése oxigénatom, az előbbiek szerint állíthatók elő, 5-helyettesített 3-kromanonból kiindulva. Ez a molekula egy olyan reakciósorral állítható elő, amely m-bróm-fenollal kezdődik, röviden: a m-bróm-fenolt allil-bromiddal kezeljük kálium-karbonát jelenlétében, allil-3-bróm-fenil-éter előállítására. Az étert N,N-dimetil-anilin jelenlétében végzett melegítéssel 2-allil-3bróm-fenollá alakítjuk. A fenolt klór-ecetsav-etilészterrel reagáltatva a 2-allil-3-(karboxi-metoxi)-bróm-benzol etilészterévé alakítjuk át. Ózonnal végzett oxidáció, majd redukciós feldolgozás után az allil-csoportot formil-metil-helyettesítővé alakítjuk át és ezt tovább (Jones reagens alkalmazásával) oxidáljuk karboxi-metilcsoporttá. A kapott termék a (2-karboxi-metil-3-bróm)fenoxi-ecetsav, etil-észter. E vegyületben a karboxilcsoportot terc-butil-acetáttal és cc.kénsavval reagáltatva észterezzük; így a 3-bróm-2-(kartbo-terc.butoxi-metil)-fenoxi-ecetsav etilészteréhez jutunk. Adiésztert kálium-tere.butilát jelenlétében 4-terc.butoxi-karbonil-5bróm-3-kromanon előállítására ciklizáljuk. Szobahőmérsékleten, sav jelenlétében végzett kevertetéssel az utóbbi vegyületet 5-bróm-3-kromanonná alakítjuk át.
A találmány szerinti vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy halogénatommal (vagy trifluor-metil-szulfonoxi-csoporttal) helyettesített heterociklusos vegyületet, amely adott esetben további helyettesítőket tartalmaz, reagáltatunk egy (II) általános képletű vegyülettel; e képletben M jelentése Li, Mg(halo), Sn(alkil)3, Zn(halo), Hg(halo) vagy BO2H2. A reakciót palládiumvagy nikkel-katalizátor jelenlétében végezzük, amilyen a Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(PPh3)2Cl2, a nikkel-acetil-acetonát, NiCI2(PPh3)2 stb.
A lítiumot és a magnéziumot tartalmazó reagenseket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő, klórral, brómmal vagy jóddal helyettesített vegyületet egy szerves lítium-reagenssel vagy fém magnéziummal reagáltatjuk valamely oldószerben, így éterben vagy tetrahidrofuránban. A cinket, ónt és a higanyt tartalmazó reagenseket úgy állítjuk elő, hogy a lítiumot tartalmazó heterociklusos vegyületet egy cink-, ón- vagy higany-szárma3
HU 211 848 A9 zékkal reagáltatjuk, amilyen a cink-klorid, klór-trialkilsztannát vagy a higany (Il)klorid. A boronsavszármazékot úgy állítjuk elő, hogy a lítium-reagenst bórsav-trimetilészterrel reagáltatjuk és a kapott boronát észtert savas hidrolízisnek vetjük alá.
Egy másik megoldás szerint úgy járhatunk el, hogy a valamely heterociklusos vegyület származékát képviselő szerves fém reagenst (amely adott esetben további helyettesítőket tartalmaz) egy (Π’) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - ahol Q jelentése bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metil-szulfonil-csoport -, palládium- vagy nikkelkatalizátor jelenlétében, amilyen a Pd(PPh3)4, PdCl2, Pd(PPh3)2Cl2, nikkel-acetil-acetonát, NiCl2-(PPh3)2 stb.
A heterociklusos vegyület szerves fém származékában a fém lehet lítium, magnézium (Grignard-reagens), cink, ón, higany vagy ilyen szerepet játszhat a boronsav-maradék (-BO2H2). A lítiumot és a magnéziumot tartalmazó reagenst úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő, klórral, brómmal vagy jóddal helyettesített heterociklusos vegyületet egy szerves lítium reagenssel, illetőleg fém magnéziummal reagáltatjuk.
Egy másik megoldás szerint a lítiumot tartalmazó heterociklusos reagenseket úgy állíthatjuk elő, hogy a heterociklusos vegyületet egy erős bázissal, így egy alkil-lítium-származékkal vagy lítium-di-izopropil-amiddal kezeljük. A cinket, ónt, illetőleg higanyt tartalmazó reagenseket úgy állítjuk elő, hogy a lítiumot tartalmazó heterociklusos vegyületet egy cink-, ón- vagy higany-származékkal (pl. cink-kloriddal, klór-trialkil-sztannáttal vagy higany(II)-k)oriddal) reagáltatjuk. A boronsav-származékot úgy állítjuk elő, hogy a lítium-reagenst trimetil-borátlal reagáltatjuk és a kapott boronát észtert savas körülmények között hidrolizáljuk.
A találmány szerinti vegyületek úgy is előállíthatók, hogy (II”) általános képletű vegyületekre cikloaddícióval egy ~T = U-Váltalános képletű 1,3-dipólust viszünk fel; e képletben T, U és V jelentése a következő.
τ_u_v
-CR, N O (II'”) általános képletű termékek előállítására.
Az előbbi képletben Rs jelentése előnyösen hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos tio-alkil-, hidroxi-, amino-, cianoés fenilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek számos általános reakció segítségével előállíthatók. Az 1. reakcióvázlatban általános sémákat mutatunk be; a reakcióban Ra jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-,
OH, -0-(1-4 szénatomos)-alkil-, —S-(l—4 szénatomos)-alkil-, -NH2, -CN vagy fenilcsoport, és
Rc jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport.
Az előbbiekben említett szintetikus módszerekkel olyan vegyületek állíthatók elő, amelyekben a heteroaromás gyűrű nem minden esetben hordoz helyettesítőt. A következőkben hivatkozott általános reakciók egy olyan metodika részei, amelyekkel helyettesítők vihetők rá a heteroaromás gyűrűre ill. távolíthatók el arról, vagy a gyűrűn jelenlevő helyettesítők átalakíthatók. Az ilyen átalakítások elvégzésére további módszereket ismertet a Comprehensive Organic Transformations (R. C. Larocke, VCH Publishers, Inc., New York, 1989). A következőkben Ar’ egy olyan heteroaromás rendszerre utal. amely a 2-amino-tetraJin gyűrűrendszerhez a 8. vagy a 3amino-kromán gyűrűrendszerhez az 5. helyzetű szénatomon keresztül kapcsolódik.
A. -O-fC,-C4)-alkil: Ar’X-> Ar’OR’ R’-Ο-, Cul, (DMF, DMAc vagy NMP), delta
Ar’OH —> Ar’OR’ bázis, R'X’; vagy CH2N2
B. hidroxi-helyettesítő: Ar’NH2 —> Ar’OH l.HONO; 2.H3O*, delta
Ar’OMe —> Ar’OH 48% HBr, delta; vagy BBr:
C. cianid-helyettesítő: Ar'NH2 —>Ar’CN 1. HONO; 2. CuCN
Ar’X’ —> Ar’CN CuCN, (DMF vagy DMAc vagy NMP) delta vagy CN-, delta
D. -S-íC,-C4)-alkil: Ar’NH2 —> Ar’SR’ l.HONO; 2. R’SH, bázis
Ar’X’ —> Ar’SR’ R’S-, Cul, (DMF vagy DMAc vagy NMP) delta
E. amino-helyettesítő Ar’NOj —> Ar’NH2 H2, katalizátor (azaz Pt vagy Pd)
F. hidrogénatom helyettesítő:
Ar’X’—>Ar’H H2 katalizátor;
vagy R’3SnH, 2,2’-azobisz(2-metil-propionitril), delta
Ar’OH —> Ar’H 1.5-kIór-l-fenil-tetrazol
2. H2, katalizátor
Ar’NHj— >Ar'H 1. HONO, 2. H3PO2
AR'-CH2Ph —> Ar’H H2. katalizátor (azaz Pd) (abban az esetben, ha a benzilcsoport a heterociklusos gyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik)
Ar’SR’ —> Ar’H Raney Ni
A találmány szerinti racemátok optikailag aktív izomerjeit ugyancsak a találmány részének tekintjük. Ezek az optikailag aktív izomerek megfelelő optikailag aktív prekurzoraikból - az előbbiekben vázolt eljárásokkal -, vagy a racém elegyek rezolválásával állíthatók elő. A rezolválás egy rezolválószer jelenlétében végzett kromatografálással vagy ismételt kristályosítással hajtható végre. Különösen hasznos rezolválószer a d- és az 1-borkősav, a d- és az 1-ditoluoil-borkősav stb.
Különösen hasznos út a találmány szerinti optikailag aktív izomerek előállítására a 8-helyettesített-2-tetralonon vagy 5-helyettesített-3-kromanonon keresztül vezető reakció. Bármelyik ilyen köztiterméket reduktíven alkilezhetjük egy optikailag aktív a-fenetil-aminnal, majd a kapott diasztereomer elegyet ismert módon, pl. kromatografálással megosztjuk. Az a-fenetiLesöpört lehasításával a megfelelően helyettesített, optikailag aktív 2-amino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalinhoz vagy 3-amino- krománhoz jutunk.
HU 211 848 A9
A fenetil-csoport eltávolításához viszonylag extrém körülmények szükségesek, amelyek a tetralin mag vagy a kromán molekula épségét veszélyeztethetik. Most azt találtuk, hogy a hasítás sokkal könnyebben és hatékonyabb módon végezhető és csupán enyhe reakciókörülmények szükségesek a hasításhoz, ha az alkalmazott a-fenetilamin a p-nitro-a-fenetil-aminnal azonos.
A p-nitro-a-fenetil-csoport lehasítását úgy végezhetjük, hogy a p-nitro-csoportot redukáljuk, majd a kapott pamino-a-fenetil-csoportot savval katalizált szolvolízisnek tesszük ki. A nitrocsoport redukciójához számos redukálószert alkalmazhatunk, amilyen pl. a titán-triklorid, lítium-alumínium-hidrid, a cink/ecetsav rendszer vagy a katalitikus hidrogénezés. Szolvolitikus hasításra akkor kerül sor, amikor a redukció terméke monohidrokloridját (vagy valamely más, monobázisos sóját) vízzel vagy egy alkohollal kezeljük szobahőmérsékleten vagy egyes esetekben magasabb hőmérsékleten. Különösen célszerű módszer a p-nitro-a-fenetil-csoport eltávolítására az amin-monohidroklorid metanolban, platina katalizátor fölött végzett hidrogénezése.
Mint az előbbiekben erre rámutattunk, a találmány szerinti vegyületekhez vezető, különösen hasznos köztitermékek a megfelelő 8-bróm-tetralinok. Azt találtuk, hogy a 8-bróm-vegyületek optikailag aktív alakban rutin módszerekkel nem férhetők hozzá, ezzel szemben a leírt módszerrel, p-nitro-a-fenetil-amin alkalmazásával előállíthatók.
A találmány szerinti vegyületek előállítása során kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek jól ismertek és könnyen előállíthatók a szakember által általánosan alkalmazott standard eljárásokkal.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói jellegzetes módon úgy képezhetők, hogy egy, a találmány szerinti 1,2,3,4teirahidronaftalint vagy krománt ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben vett savval reagáltatunk. A reagenseket általában egy közös oldószerben reagáltatjuk, amilyen a dietil-éter vagy a benzol, és a só rendszerint kb. 1 óra - 10 nap alatt kicsapódik az oldatból, majd szűréssel különíthető el.
A következőkben bemutatott 8., 18., 19., 21-30. és 31. példa a találmány szerinti vegyületeket és az előállításukhoz vezető módszereket mutatja be. Ezekkel a példákkal nem áll szándékunkban a találmány oltalmi körének bármilyen módon való korlátozása és e példák nem értelmezhetők ilyenekként. A többi példát összehasonlítás céljából közöljük.
1. példa
A 2-di-(n-pmpil-)-amino-8-(l,2,4-oxadiazol-3-il (-1,2,3,4-tetrahidronqftalin előállítása
1,4 g (62,5 mmol) nátriumot 100 ml etanolban oldunk és az oldathoz 4,3 g (62,5 mmol) hidroxi l-aminhidroklortdot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük és a nátrium-klorid eltávolítására szűrjük. A szűrletet hozzáadjuk 3,2 g (12,5 mmol) 2-di(n-propil)-amino-8-ciano-l,2,3,4-tetrahidronaftalin 50 ml etanollal elkészített oldatához. A reakcióelegyet 64 órán át 75 °C-on kevertetjük, híg NaOH oldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk (Na2SO4) és betöményítjük. így 3,5 g nyersterméket kapunk. Gyorskromatográfiával, eluálószerként nyomokban ammóniumhidroxidot tartalmazó 5%os metanolos metilén-kloriddal végezve a tisztítást 1,37 g 2-di-(n-propil)-amino-8-(imino-hidroximino)1,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk.
Ebből a termékből 0,5 g-t (1,7 mmol) 50 ml THFben oldunk és az oldathoz 0,14 ml (1,7 mmol) piridint adunk. A keverékhez ezután 180 mg (2,1 mmol) ecetsav/hangyasav vegyes anhidridet adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. Ekkor 1 egyenértéknyi trietil-amint és 1,2 egyenértéknyi vegyes anhidridet adagolunk. Az elegyet 1 éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezt követően szobahőmérsékleten 1 hétig kevertetjük. Az elegyet vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 480 mg maradékot kapunk.
Ezt a maradékot szilikagél oszlopra visszük fel és 5% metanolt, valamint nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. A megfelelő frakciókat (Rf = 0,7 5% metanolt és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-kloriddal) egyesítjük; így 130 mg cím szerinti terméket kapunk.
MS (FD): 300 (100)
2. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(5-fenil-l,2,4-oxadiazol3-il)-l,2,3,4-tetrahidronaftaUn-maleát előállítása
290 mg (1,0 mmol), az 1. példa szerint előállított 2-di-(n-propil )-amino-8-(imino-hidroximino)-l, 2,3,4tetrahidronaftalint etanolban oldunk és az oldatot hozzáadjuk egy nátrium-etoxidot tartalmazó etanolos oldathoz, amelyet úgy állítunk elő, hogy 30 mg (1,25 mmol) nátriumot adunk az etanolhoz. Az etanol teljes mennyisége a kapott keverékben 15 ml. 1,2 ml (10 mmol) metil-benzoátot adagolunk és az elegyet 2 órán át 70 C-on tartjuk: eközben az elegy enyhén zavarossá válik. A keveréket vízbe öntjük és a vizes szuszpenziót metilén-kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot nátrium-szulfát fölött száítjuk és bepároljuk. 1,0 g olajat kapunk.
Az olajat felvisszük egy szilikagél oszlopra és az oszlopot 3:1 hexán:etil-acetát eleggyel eluáljuk, amely nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmaz. A megfelelő frakciókat egyesítjük: így 300 mg szilárd anyagot kapunk. Az anyag egy hányadát maleáttá alakítjuk át és ezt etanol/éter elegyből átkristályosítjuk. Fehér por alakjában 145 mg cím szerinti vegyületet kapunk;
o.p. 101-102 ’C.
Elemzési eredmények:
számított: C: 68,41 H 6,77 N 8,55 talált: C: 68,37 H 6,44 N8,65.
3. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(fur-3-ilJ-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin előállítása
1,0 g (3,2 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-bróm5
HU 211 848 A9
1,2,3,4-tetrahidronaftalint 20 ml THF-ben oldunk és az oldathoz 94 mg (3,9 mmol) magnézium-forgácsot adunk. A keveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk és néhány csepp dibrómetánt adagolunk a Grignard-reagens képződésének megindítására. A keveréket I órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 0,58 ml (6,4 mmol) 3-brómfuránt és 36 mg (0,03 mmol) Ni(PPh3)4-t tartalmaz 20 ml toluolban. (Az utóbbi oldatot elkészítése során 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 'C-ra hűtjük). Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, majd ismét 0,58 ml 3-bróm-furánt és 35 mg Ni(PPh3)4-t adagolunk. Amikor a reakció már nem folytatódik, 210 mg (0,3 mmol) Ni(PPh3)2Cl2-t adagolunk és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket ezután vízbe öntjük és a pH-t ammónium-hidroxiddal 10-re állítjuk be. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,8 g maradékot kapunk.
A maradékot kétszeri tisztításnak vetjük alá szilikagél oszlopon. 4:1 arányú hexán:éter alkalmazásával 50 mg tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FD): 297(100)
4. példa
A 2-di-(ni-propit)-amino-8-(fur-2-il)-1,2,3,-4-tetrahidro-naftalin előállítása
0,3 ml (3,9 mmol) furánt 10 ml THF-ben oldunk és a keveréket -20 C-ra hűtjük, majd 3,2 ml (3,9 mmol,
1,2 M hexános oldat) n-butil-lítiumot adagolunk. Az elegyet 3 órán át -20 C-on kevertetjük. Az oldatot 15 perc alatt hozzáadjuk egy visszafolyató hűtő alatt forralt keverékhez, amely 1,0 g (3,2 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-brőm-1,2,3,4-tetrahidronaftalint és 190 mg (0.16 mmol) Pd(PPh3J4-t tartalmaz 50 ml toluolban. Az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az ezt követően végzett TLC elemzés arra mutat, hogy a reakció kb. 30%-ban ment végbe.
Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 85 mg Pd(PPh3)4-t és az elegyet a visszafolyatás hőmérsékletére melegítjük fel. A reakcióelegyhez visszafolyatás közben lassan hozzáadunk további 1,2 egyenértéknyit a képződött furanilaniont tartalmazó oldatból, amelyet -78 C-ra hűtöttünk. A kapott keveréket 3.5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket 10%-os vizes HCl-be öntjük, és étert adagolunk. Az éteres réteget elkülönítjük és kétszer extraháljuk 10%-os HCl-lel.
A kapott vizes réteg pH-ját ammónium-hidroxiddal 12-re állítjuk be és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 074 g barna olajat kapunk.
Az olajai felvisszük egy szilikagél oszlopra és 1% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal (amely nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmaz) eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük: így 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Rf = 0,33 2% metanolt tartalmazó metilén-kloridban, amelyben nyomokban ammónium-hidroxid van jelen.
5. példa
A 2-di-(n-pmpil)-amino-8-(J-metil-pirazo/-3-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalin-műleát és a 2-di-(n-propil)-amino-8-(l-metil-pirazol-5-il(-J,2,3,4-tetrahidmnaftalin-hidrobromid előállítása
15,1 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium oldatot (24,2 mmol) -78 °C-on hozzáadunk egy oldathoz, amely 5,0 g (16,1 mmol) 8-bróm-2-di-(n-propil)-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalint tartalmaz 50 ml THF-ben és a reakcióelegyet 1 órán át -78 C-on kevertetjük. Gázalakú széndioxidot buborékoltatunk át a reakcióelegyen -78 C-on, amíg a fellépő mély ibolya szín eltűnik. Ezután 23 ml 1,4 M éteres metil-líüumot adagolunk be. A reakcióelegyet 30 percen át -78 C-on kevertetjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük fel.
Szobahőmérsékleten további 10 percen át kevertetjük a reakcióelegyet: ekkor eltűnik az ibolya színeződés. Újabb 10 ml metil-lítium oldatot adunk az elegyhez, mire annak színe ismét lilára változik. 15 perc elteltével az ibolyaszín eltűnik és ekkor további 10 ml metil-lítium oldatot adagolunk.
A reakcióelegyet jégre öntjük, sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes réteget meglúgosítjuk és metil én-kloridal extraháljuk. A bázisos kivonatokat szárítjuk (Na2SO4) és betöményítjük: 3,8 g nyers terméket kapunk. Gyorskromalográfiás tisztítással szilikagélen, 2:1 hexán:éter elegy alkalmazásával (amely nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmaz) sárga olaj alakjában 2,7 g (61%) 2-di-(n-propil)-amino8-acetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk.
3,0 g (11,0 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-acetil1,2,3,4-tetrahidronaftalint 125 ml toluolban oldunk, majd 4,6 ml (27,5 mmol) trisz(dimetil-amino)-metánt adunk hozzá. Az elegyet egy éjjelen át 80 C-on tartjuk, majd bepároljuk és a maradékot 100 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 2,9 ml (54,9 mmol) metil-hidrazint adunk. Az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük. A keveréket ezután vízbe öntjük és a vizes szuszpenziót metilén-kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 3.7 g maradékot kapunk, amely mindkét cím szerinti vegyületet tartalmazza.
A maradékot szilikagél oszlopra visszük fel, és ezt 2% metanolt és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük; így 2,1 g domináns izomert, azaz 2-di(n-propil)-amino-8-(l-metil-pirazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk (Rf=0,31 2% metanolt és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó metilénkloridban). Ezt az anyagot maleáttá alakítjuk és a sót etanol/éter elegyből átkristályosítjuk. 2,3 g fehér kristályt kapunk, o,p. 139,5-140,5 C
MS (FD): 311 (100)
Elemzési eredmények:
számított: C 67,42 H 7,78 N 9.83 talált: C 67,62 H 7,81 N9.80
A megfelelő frakciókat egyesítve 165 mg kisebb mennyiségben jelenlevő izomert, azaz 2-di-(n-propil)amino-8-( 1 -metil-pirazol-5-il)-1,2,3,4- tetrahidronafta6
HU 211 848 A9 lint kapunk (Rf = 0,27 2% metanolt és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-kloridban). Előállítjuk ennek az anyagnak a hidrogénbromidját és ezt metanol/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. 30 mg szilárd anyagot kapunk, o.p. 203-204 'C.
MS (FD): 311 (100)
Elemzési eredmények:
számított: C 50,76 H 6,60 N 8,88 talált: C 50,09 H6,61 N 8,65
6. példa
A di-(n-propil)-amino-8-(5-hidroxi-pirazol-3-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalin előállítása
1,0 g (3,22 mmol) 8-bróm-di-(n-propil)-amino1,2,3,4-tetrahidronaftalint 50 ml THF-ben oldunk és az oldathoz -78 C-on hozzáadunk 4,4 ml 1,1 M hexános n-butil-lítium oldatot (1,5 egyenértéknyi mennyiség). A reakcióelegyet 1 órán át -78 ’C-on kevertetjük és széndioxid gázt buborékoltatunk át. A kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel. Az illékony anyagok eltávolítása után a reakcióelegyből visszamaradt barna olajat vízbe öntjük és a keveréket vízzel mossuk. A szerves fázist elvetjük, a vizes réteget betöményítjük és metanolban felvesszük. Az oldaton HCl gázt buborékoltatunk át és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk.
Lehűlés után a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, az elegyet vizes náaium-hidrogénkarbonát oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot MgSO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. 1 g feketeszínű olajat kapunk. Gyors oszlopkromatografálással. az eluálást 4:1 hexán:etil-acetát eleggyel végezve 440 mg 2-di-(n-propil)-amino-8-(metoxi-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk.
LDA oldatot képezünk 17 mmol 2,42 ml diizopropil-aminből és 17 mmol n-butil-lítiumból (17 ml, 1 M); -78 ’C-on. Az LDA oldatot 30 percen át -20 ’C-on tartjuk, majd visszahűtjük -78 ’C-ra és hozzáadunk 2,83 ml (20.96 mmol) terc-butil-acetátot. 10 perc múlva 440 mg (1,47 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-metoxi-karbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftalint adagolunk, 20 ml száraz THF-ben oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 3 napon át kevertetjük.
A kapott keveréket 50 ml vízbe öntjük és 3x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk (MgSO4) és betöményítjük. 1,8 g olajat kapunk. Gyors oszlopkromatografálással végzett tisztítással - eluálószer: 10% metanolt tartalmazó diklór-metán - 160 mg 2-di-(n-propil)-amino-8-(terc-butoxi-karbonil-acetil)1,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk sárga olaj alakjában.
ml (32 mmol) hidrazont adunk 500 mg (1,34 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-(terc.butoxi-karbonil-acetil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin 25 ml metanollal elkészített oldatához és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. A terméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet betöményítjük, majd gyorskromatografálást végzünk (eluálószerként 1:1 metilén-klorid:metanol elegyet alkalmazva), végül metanol/etil-acetát elegyből kristályosítjuk a terméket. O.p. 214-216 ’C.
Elemzési eredmények:
számított: C 72,81 H 8,68 N 13,41 talált: C 73,01 H 8,81 N 13,27
7. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(5-metoxi-pirazol-3-il)] ,2,3,4-tetrahidronaftalin előállítása mmol töménységű diazo-metán oldatot készítünk oly módon, hogy 4,29 g (29 mmol) 1-metil-3-nitro-1-nitrozoguanidint jégfürdőben beadagolunk 10 ml 25%-os KOH oldat és 30 ml dietil-éter elegyébe. Az éteres fázist dekantáljuk 25 ml metanolba, amely 400 mg (1,28 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-(5-hidroxi-pirazol-3-il)-l,2,3,4-tetrahidronaftalint tartalmaz. A cím szerinti vegyületet a reakcióelegy betöményítésével különítjük el. A kapott 500 mg bamaszínű olajos nyersterméket gyors oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluálást 9:1 metilén-klorid:metanol eleggyel végezve. 190 mg terméket kapunk. Az FAB spektrum alkalmazásával határozzuk meg a pontos tömeget (328).
8. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(izoxazoI-5-il)-l,2,3,4tetrahidronaftalin-maleát előállítása
0,3 g (1,1 mmol) - az 5. példa szerint előállított - 2di-(n-propil)-amino-8-acetil-l, 2,3,4- tetrahidronafta-lint és 0,32 g (2,2 mmol) trisz(dimetil-amino)-metánt toluolos oldatban 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd 18 órán át 60 “C-on tartunk. További 0,16 g (1,1 mmol) trisz/dimetil-amino)-metánt adagolunk és a reakcióelegyet 60 ’C-on kevertetjük 2 órán át. A reakcióelegy betöményítésével 0,39 g 2-di-(n-propil)-amino-8(l-oxo-3-(dimetil-amino)-prop-2-enil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk narancssárga viszkózus olaj alakjában.
0,32 g (4,6 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot hozzáadunk 0,75 g (2,29 mmol) 2-di-(n-propil)-amino8-( 1 -oxo-3-(dimetil-amino)-prop-2-enil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin 5 ml ecetsavval elkészített oldatához és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet betöményítjük és a maradékot vízben oldjuk. Ezt az oldatot cc. ammónium-hidroxid oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A kivonatot sóoldattai mossuk, Na2SO4 fölött szárítjuk és betöményítjük. Viszkózus, világos narancssárga olajat kapunk. Előállítjuk a maleátot.
Etanol/éter elegyből való kristályosítással 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehéres színű kristályok alakjában; o.p. 136-138 ‘C. Ennek a sónak etanolból végzett átkristályosításával 155 mg színtelen kristályhoz jutunk; o.p. 139-141 ’C.
Elemzési eredmények:
számított: C 66,65 H 7,29 N 6,76 talált: C 66,86 H 7,33 N 6,79
9. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(tiazol-2-il)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid előállítása
0,46 ml (6,5 mmol) tiazolt 10 ml THF-ben oldunk és az elegyet -78 ’C-ra hűtjük, majd hozzáadunk
6,5 mmol 1,0 M hexános n-butil-lítiumot. A keveréket
HU 211 848 A9
-20 'C-ra melegítjük, majd ismét -78 'C-ra hűtjük le. A kapott keveréket lassan hozzáadjuk egy visszafolyatás alatt álló elegyhez, amely 50 ml toluolban 1,0 g (3,2 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-bróm-1,2,3,4-tetrahidronaftalint és 370 mg (0,3 mmol) Pd/Ph3P/4-t tartalmaz. További 10 ml THF-et adagolunk a keverékhez annak biztosítására, hogy az anyagok teljesen átmenjenek a reakcióelegybe. Azt tapasztaljuk, hogy a reakció egyáltalán nem vagy alig megy végbe. Feltehetően a tiazol-anion nem jött létre, vagy elbomlott.
Egy másik edényben 2 egyenértéknyi tiazolt 30 percen át η-butil-lítiummal kezelünk 20 ml THF-ben, -78 “C-on. A kapott keveréket, egy világossárga szuszpenziót hozzáadjuk a visszafolyatás alatt álló reakcióelegyhez és a keveréket 45 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az ekkor fekete színű reakcióelegyet 10%os sósav-oldatba öntjük és éterrel mossuk. A vizes réteget elkülönítjük, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 1,6 g sötétbarna olajat kapunk.
Az olajat felvisszük egy szilikagél oszlopra és grádiensen eluáljuk 3:1 - 1:1 hexán/éter eleggyel, amely nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmaz. A 12.-16. frakciót egyesítjük; így 120 mg barna olajat kapunk.
Az olajat hidrobromiddá alakítjuk és a sót metanol/elil-acetát elegyből átkristályosítjuk. 45 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna kristályok alakjában.
Elemzési eredmények:
számított: C 47,91 H 5.93 N 5,88 talált: C 47,62 H6,10 N6.15
10. példa
A 2-di-ln-propil)-a>nino-8-(2-amino-tiazoT4-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalin előállítása
1.3 g (4,8 mmol) - az 5. példa szerint előállított 2-di-(n-propil )-amino-8-ace til-1,2,3,4-tetrahidronaftalint 15 ml ecetsav és 1.2 ml 31%-os ecetsavas hidrogén-bromid oldat (5.7 mmol) elegyében oldunk és az oldathoz 0,29 ml brómot adunk, ecetsavas oldat alakjában. Az elegyel szobahőmérsékleten 30 percen át kevertetjük, majd bepároljuk és a maradékot metanolban oldjuk. Az oldathoz 0,4 g (5,2 mmol) tiokarbamidot adunk és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten 2 napon át kevertetjük. A keveréket vízbe öntjük és a pH-t ammóniumhidroxiddal 12-re állítjuk be. A keveréket metilén-kloriddal extraháljuk; a kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 1,7 g maradékot kapunk.
Amaradékot szilikagél oszlopra visszük fel és 2:1 éterhexán eleggyel (amely nyomokban ammóniumhidroxidot tartalmaz) eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük. így 0,87 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Rf = 0,27 (nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó 3:1 éterhexán elegyben)
Elemzési eredmények:
számított: C 55,95 H 6,43 N 7,24 talált: C 56,17 H 6,23 N7.15
11. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(tiazol-4-il)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-p-toluol-szulfonát előállítása 5 ml 85%-os foszforsavhoz hozzáadunk 0,87 g (2,6 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-(2-amino-tiazol-4il)-l,2,3,4-tetrahidronaftalint; nagyon kevés anyag oldódik. Az oldószert ekkor 20 ml 35%-os kénsav hozzáadásával módosítjuk. Az elegyet 0 ’C-ra hűtjük és a reakcióelegy felszíne alá fecskendővel tömény vizes nátrium-nitrit oldatot (460 mg, 6,6 mmol) adagolunk. A keveréket lassan hozzáadjuk - 0 C-on - 20 ml 50%os hipofoszforossav oldathoz, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel és egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A keveréket jégre öntjük és a pH-t ammónium-hidroxiddal 11-re állítjuk be. A keveréket metilén-kloriddal extraháljuk; a kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 0,7 g maradékot kapunk.
A maradékot szilikagél oszlopra visszük fel, amelyet nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó 2:1 hexán:éter eleggyel eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítve 350 mg olajat kapunk. Ezt az anyagot a p-toluol-szulfonáttá alakítjuk és a sót etil-acetát/hexán elegyből kristályosítjuk át. 220 mg sárgásbarna szilárd anyagot kapunk, o.p. 143-144 “C.
Ms (FD): 315 (100)
Elemzési eredmények:
számított
(.1/3 H2O): C 63,38 H 7.09 N 5.69 talált: C 63,29 H 7,01 N 5,67
12. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(kinol-2-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin előállítása g (3,22 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-bróm1,2,3,4-tetrahidronaftalint hozzáadunk egy visszafolyatás alatt álló keverékhez, amely 120 mg (4,9 mmol) magnézium-forgácsot tartalmaz 50 ml THF-ben. AGrignard-reagens képződését 0,2 ml 1,2-dibróm-etán (0,002 mmol) hozzáadásával iniciáljuk. 1,5 óra múlva 220 mg (0,33 mmol) Ni(PPh3)2Cl2-t adagolunk 10 ml THF-ben, majd 800 mg (4,89 mmol) 2-kIór-kinolint adunk a reakcióelegyhez. Az oldatot 15 percen át továbbra is visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, vízbe öntjük és háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. A kivonatot nátrium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük. 2,1 g fekete olajat kapunk. A nyersterméket gyorskromatográfiával tisztítjuk, két oszlop alkalmazásával mellett. Az elsőt 1:1 hexán:éter eleggyel eluáljuk, a másodikat pedig 20:1 metilén-klorid :metanol eleggyel. Termékként 130 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Etanolból és vízből végzett kristályosítással 66 mg szilárd anyagot nyerünk ki, o.p. 82 ’C.
Elemzési eredmények:
számított
(.1/3 H2): C 82,37 H 8,48 N 7,68 talált: C 82,33 H 8,44 N 7,73
HU 211 848 A9
13. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(kinol-3-il)-l,2,3,4-letrahidmnafialin-hidrobmmid előállítása
520 mg (21 mmol) magnéziumhoz 50 ml THF-ben visszafolyatás közben hozzáadunk 5 g (16,13 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidronaftalint. Visszafolyató hűtő alatt 2 órán át való forralás közben Grignard-reagens képződik; ekkor fecskendővel 1,05 g (1,6 mmol) Ni(PPh3)2Cl2-t adagolunk 25 ml THF-ben. 5 perc múlva 3 ml (21 mmol) 3-bróm-kinidint adagolunk 25 ml THF-be. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Lehűlés után az oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntjük és háromszor extraháljuk metilénkloriddal. Nátrium-szulfáttal való szárítás és betöményítés után 7,2 g fekete olajat kapunk. Ezt az anyagot gyors oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluálást 1:1 éterhexán eleggyel végezve.
Az anyag egy hányadát (500 mg) a HBr-só előállítására használjuk fel. Metanohéter elegyből végzett kristályosítással 423 mg anyagot kapunk; o.p. 200 'C. Elemzési eredmények a HBR-sóra:
számított: C 57,71 H 6,20 N 5,38 talált: C 57,75 H 6,27 N 5,34
14. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(pirid-3-il)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-oxalát előállítása 5 g (16,12 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-bróm1.2.3.4- tetrahidronaftalint 50 ml THF-ben oldunk és az oldatot lassan hozzáadjuk egy visszafolyató hűtő alatt forralt keverékhez, amely 500 mg (20 mmol) magnéziumot tartalmaz 50 ml THF-ben. A Grignard-reagens képződését egy csepp 1,2-dibróm-etán hozzáadásával iniciáljuk. A visszafolyatást 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyhez 1,05 g (1,6 mmol) Ni(PPh3)2Cl2-t adunk 25 ml THF-ben oldva és 3 ml (31,7 mmol) 3bróm-piridint 25 ml THF-ben oldva. További 15 percen át visszafolyató hűtő alatt való forralás után az elegyet lehűtjük, nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatokat magnézium-szulfát fölött szántjuk és betöményítjük. 10,2 g fekete olaj marad vissza.
A nyers terméket gyors oszlopkromatográfiával tisztítjuk oldószerként 1:1 éterhexán elegy alkalmazásával. 1,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis alakjában.
Előállítjuk az oxalátot és a sót aceton/éter elegyből kristályosítjuk. 173 mg terméket kapunk, o.p. 135 ’C. Elemzési eredmények:
számított: C 69,32 H 7,59 N7,03 talált: C 68,94 H 7,62 N6,90
15. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(pirid-2-il)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-oxalát előállítása 5 g (16,72 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-bróm1.2.3.4- tetrahidronaftalint 50 ml THF-ben oldunk és az oldatot lassan hozzáadjuk egy viszafolyató hűtő alatt forralt keverékhez, amely 50 ml THF-ben 500 mg (20 mmol) magnéziumforgácsot tartalmaz. A Grignardreagens képződését egy csepp 1,2 dibróm-etán hozzáadásával iniciáljuk. A visszafolyatást 2 órán át folytatjuk, majd 25 ml THF-ben oldva 3 g (31,7 mmol) 2bróm-piridint adagolunk. A reakcióelegyet további 15 percen át forraljuk, majd lehűtjük, vízbe öntjük és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük.
10,5 g fekete olajat kapunk.
A tisztítást gyors oszlopkromatografálással végezzük. 1:1 hexáméter eleggyel eluálva 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis alakban. Előállítjuk az oxalátot és a sót aceton/éter elegyből átkristályosítjuk. 215 mg barna port kapunk, o.p. 135 ’C.
Elemzési eredmények:
számított: C 69,32 H 7,59 N 7,03 talált: C 69,12 H 7,64 N6.88
16. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(pirid-4-il)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-oxalát előállítása 5 g (16,12 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-bróm1,2,3,4-tetrahidronaftalint 50 ml THF-ben oldunk és az oldatot lassan hozzáadjuk egy visszafolyatás alatt álló keverékhez, amely 50 ml THF-ben 500 mg (20 mmol) magnéziumforgácsot tartalmaz. Egy csepp 1,2-dibrómetán hozzáadásával iniciáljuk a Grignard-reagens képződését. A visszafolyatást 2 órán át folytatjuk, majd 25 ml THF-ben oldva 105 g (1,6 mmol) Ni/PPh3/2Cl2-t és 25 ml THF-ben oldva 3 ml (31,2 mmol) 4-klór-piridint adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet további 1,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, vízbe öntjük és a keveréket metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatokat magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük.
9,7 g fekete olajat kapunk.
A tisztítást gyors oszlopkromatográfiával végezzük, eluálószerként 1:1 hexán :éter elegyet alkalmazva. 850 mg cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis alakban. Előállítjuk az oxalátot (206 mg) és a sót metanol/éter elegyből kristályosítjuk. O.p. 191 C.
Elemzési eredmények:
számított: C 69,32 H 7,59 N 7,03 talált: C 69,47 H 7,55 N 6,99
17. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(indoxazin-3-il)-l,2,3,4tetrahidronaftalin-hÍdroklorid előállítása
1,0 g (3,22 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-bróm1,2,3,4-tetrahidronaftalint 25 ml THF-ben oldunk és az oldatot -78 ’C-ra hűtjük le, majd hozzáadunk 2,5 ml n-butil-lítium oldatot (1,27 M, hexánban). 1 óra múlva 0,38 ml (3,22 mmol) o-fluor-benzoil-kloridot adagolunk. A keveréket 10 percen át -78 ’C-on kevertetjük, majd a reakciót -78 ’C-on víz hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet NaOH hozzáadásával meglúgosítjuk és háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. A bázisos kivonatot szárítjuk (Na2SO4) és betöményítjük. 2,0 g nyers maradékot kapunk. Ezt az anyagot szilikagél oszlopon gyorskromatográfiának vetjük alá, oldószerként nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tar9
HU 211 848 A9 talmazó 1:1 éterhexán elegyet alkalmazva. 340 mg 2-di-(n-propil)-amino-8-(2’-fluor-benzoil)-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint kapunk.
47,5 mg (0,65 mmol) aceton-oximot 25 ml THFben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 73 mg (0,65 mmol) kálium-terc.butilátot. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd fecskendővel hozzáadunk 210 mg 2-di-(n-propil)-amino-8-(2’-fluorbenzoil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalínt, THF-ben oldva. A kapott elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és vizes ammónium-klorid oldatban öntjük. A keveréket éterrel extraháljuk, majd a kivonatot szárítjuk és betöményítjük. 343 mg 2-di-(n-propil)amino-8-(2((izopropiIidén-amino)-oxi)(-benzoil)-l,2,
3,4-tetrahidronaftalint kapunk.
Ezt a vegyületet 10 ml 5%-os sósav és 10 ml etanol elegyében oldjuk és az oldatot 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután vízbe öntjük, nátrium-hidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk és az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. 219 mg nyers terméket kapunk.
A maradékot gyors oszlopkromatográfiával tisztítjuk. eluálószerként 10:1 metilén-klorid:metanol elegyet alkalmazva. 121 mg cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis alakban.
A szabad bázist hidrokloriddá alakítjuk és a sót etil-acetát:éter elegyből átkristályosítjuk. 65 mg szilárd anyagot kapunk, o.p. 186 ’C.
18. példa
A 2-di-(n-propH)-amino-8-(5-hidmxi-izoxazol-3i!)-l.2.3.4-ielrahidmiiafialin előállítása
1,0 g (3,3 mmol) - a 6. példa szerint előállított
2-di-(n-propiI)-amino-8-(terc-butoxi-karbonil-acetil (-1,2,3,4-tetrahidronaftalint oldunk fel 25 ml metanolban. Hozzáadunk 10 egyenértéknyi (8,3 g; 33 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és a reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot szűrjük, a fel nem használt hidroxil-amin-hidropklorid eltávolítására. A keveréket ezután betöményítjük és a maradékot metanol/etil-acetát elegyből háromszor átkristályosítjuk. 30 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Az FD tömegspektroszkópia a helyes móltömeget (314) mutatja.
19. példa
A 2-di-(n-pmpi!)-amino-8-(5-met0xi-izoxazol-3-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalin előállítása mmol diazometánt állítunk elő oly módon, hogy jégfúrdőben 4,28 g (29 mmol) l-metil-3-nitor-l-nitrozoguanidint adagolunk 10 ml 25%-os KOH oldat és 30 ml éter elegyéhez. Az éteres oldatot dekantálással átvisszük egy olyan oldatba, amely 25 ml metanolban 200 mg 2-di-(n-propil)-amino-8-(5-hidroxi-izoxazol-3il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalint tartalmaz. 15 perces kevertetés után nitrogén gázt fuvatunk ál a reakcióedényen, a fölös diazometán eltávolítására. A keveréket ezután vízbe öntjük; metilén-kloriddal végzett extrakciő, magnézium-szulfát fölött történő szárítás és betöményítés után 1 gramm nyersterméket kapunk. A nyersterméket gyors oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluálást 10:1 metilén-klorid:metanol eleggyel végezve. Barna olaj alakjában 60 mg cím szerinti vegyületet különítünk el.
20. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(3-bróm-izoxazol-5-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalin-maleát előállítása
4,3 g (12,1 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-jód1,2,3,4-tetrahidronaftalint 100 ml trietil-aminban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 228 mg réz(I)jodidot, 841 mg bisz(trifenil-foszfin)-palládim(n)kloridot és
1,7 ml trimetil-szilil-acetilént. Ezt az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A kivonatot sóoldattal mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és betöményítjük. 5 g nyersterméket kapunk. Gyors oszlopkromatográfiás tisztítással - eluálószerként 20:1 metilén-klorid:metanol elegyet alkalmazva - 4,33 g 2-di-(n-propil)-amino-8-(2-trimetil-szilil-etinil)-l, 2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk, amelyet a következő reakcióban közvetlenül felhasználunk.
4,3 g 2-di-(n-propil)-amino-8-(2-trimetil-szililetinil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalint és 12,1 mmol tetraetil-ammónium-fluoridot 150 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. majd 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet betöményítjük és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. Ezt az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és betöményítjük. 3,6 g barna olajat kapunk. Gyorskromatográfiás tisztítással - oldószerként 20:1 metilén-klorid:metanol alkalmazásával - 1,1 g 2-di-(n-propil)-amino-8-etinil1,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk; összkitermelés 36%.
900 mg (3,5 mmol) 2-di-(n-propil)-amíno-8-etiniI1,2,3,4-tetrahidronaftalint szobahőmérsékleten kevertetünk 1 ml vizet tartalmazó 90 ml etil-acetátban. 10 ml etil-acetátban oldva 715,8 mg Br2CNOH-t adagolunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át kevertetjük, majd hozzáadunk 150 mg kálium-karbonátot és 250 mg Br2CNOH-t.
Az elegyet további 4 órán át kevertetjük, majd vízbe öntjük és etil-acetáttal mossuk. Az etil-acetátos mosófolyadékokat egyesítjük, szárítjuk és betöményítjük. 1,0 g maradékot kapunk. A maradékot gyors oszlopkromatográfiával tisztítju, 20.1 metilén-klorid.metanol elegy alkalmazásával. A megfelelő frakciókat egyesítjük; így kb. 120 mg anyagot kapunk. Ehhez étert adunk, majd a keletkező szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet a terméket tartalmazza, amelyet maleáttá alakítunk. Etilacetát:éter elegyből végzett kristályosítással 84 mg cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 113-114 C.
Elemzési eredmények:
számított: C 55,99 H 5,92 N 5,68 talált: C 55,77 H 5,90 N 5,48
HU 211 848 A9
21. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(4-metil-izoxazol-5-il)1,2,3,4-tetrafűdrOnaftalin-maleát előállítása
8.5 g (27,4 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-bróm1,2,3,4-tetrahidronaftalint 80 ml THF-ben oldunk és az oldatot -78 ‘C-ra hűtjük le, majd hozzáadunk
25,7 ml 1,6 M hexános n-butil-lítium oldatot. Az elegyet 1 órán át -78 ’C-on kevertetjük, majd hozzáadunk 2,4 ml (32,9 mmol) propion-aldehidet. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel, majd vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 9,1 g sárga olajat kapunk.
Az olajat felvesszük egy szilikagél oszlopra és nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot, valamint 3% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal extraháljuk. A megfelelő frakciókat egyesítve 6,5 g (82,0%) 2-di(n-propil)-amino-8-( 1 ’-hidroxi-propil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk tiszta olaj alakjában.
Ezt a terméket 250 ml metilén-kloridban oldjuk és az oldathoz 17,0 g (78,7 mmol) piridinium-klór-kromátot (PCC) és 30 g 4A molekulaszitát adunk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 250 ml étert és Celite-t. A keveréket felvisszük egy rövid szilikagél oszlopra és ezt éterrel eluáljuk. A barna iszap feloldására - amely akkor csapódik ki, amikor a reakcióelegyhez étert adunk - metanolt adagolunk. Ezt az anyagot felviszszük az oszlopra és 10% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk az oszlopot. Az eluálószert betöményítjük; így barna olajat kapunk, amelyet oszlopkromatográfiával tovább tisztítunk, oldószerként 2:1 hexán :éter elegyet, majd tiszta étert alkalmazva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és betöményítjük. 4,7 g 2-di-(n-propil)-amino-8-propionil1,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk.
1.5 g (5,2 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-propionil-1,2,3,4-tetrahidronaftalint 50 ml toluolban oldunk és az oldathoz 2,2 ml trisz(dimetil-amino)metánt adunk. Az elegyet egy éjjelen át 80 ’C-on tartjuk. A keveréket ekkor bepároljuk és a maradékot feloldjuk 15 ml ecetsavban. A keverékhez 730 mg (10,4 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket vízbe öntjük, a pH-t ammónium-hidroxiddal 11-re állítjuk be és a kapott keverékei metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Narancsszínű olaj alakjában 1,5 g terméket kapunk.
Az olajat felvisszük egy szilikagél oszlopra és ezt 2:1 hexán:éter eleggyel extraháljuk, amely nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmaz. A megfelelő frakciókat egyesítjük és így 1,0 g (61,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis alakban.
mg szabad bázist maleáttá alakítunk át és ezt etanokéter elegyből átkristályosítjuk. 55 mg fehér kristályt kapunk, o.p. 118 ’C.
Elemzési eredmények a C24H32N2O5 képletre:
számított: C 67,27 H 7,53 N 6,54 talált: C 66,99 H 7,60 N 6,35
22. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(4-etil-izoxazol-5-il)1,2.3,4-tetrahidronaftalin előállítása
5,0 g (16,1 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-bróm1,2,3,4-tetrahidronaftaIint 50 ml THF-ben oldunk és a keveréket -78 ’C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 21,0 ml 0,92 M hexános n-butil-lítium oldatot. Az elegyet 30 percen át kevertetjük, majd hozzáadunk 1,85 ml (21,0 mmol) butiraldehidet. A keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és egy éjjelen át kevertetjük, majd vízbe öntjük és a keveréket metilén-kloriddal extraháljuk.
A kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk; 6,4 g maradékot kapunk. Ezt a maradékot szilikagél oszlopra visszük fel és ezt 2% metanolt, valamint nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük; így sűrű olaj alakjában 4,8 g 2-di-(npropil)-amino-8-(l'-hidroxi-butil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk.
Az olajat (4,0 g; 13,2 mmol) 200 ml metilén-kloridban oldjuk és az oldathoz 30 g 4A molekulaszitát adunk. Az elegyet kevertetjük és hozzáadunk 10 g (46,2 mmol) PCC-t. A kevertetést 3 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd a keveréket szilikagél szűrőlapra öntjük és ezt egymás után éterrel, majd 3% metanolt és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. Barna olaj alakjában nyerjük ki a terméket.
Az olajat felvisszük egy szilikagél oszlopra és ezt nyomokban ammónium-hidroxidot és 3% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük; így olajat kapunk, amelyet éterben oldunk (ekkor barna csapadék képződik). A csapadékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. Világosbarna olaj alakjában 3,0 g 2-di-(n-propil)-amino-8butiril-l,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk.
0,82 g (7,3 mmol) kálium-terc.butilátot 100 ml tetrahidrofuránban (THF) szuszpendálunk. A keverékhez 1,0 g (13,3 mmol) hangyasav-etilésztert és 1,0 g (3,3 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-butiril-l,2,3,4-tetrahidronaftalint - THF-ben oldva - adunk. A kapott elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük.
Ezután 1,2 g (16,6 mmol) hidroxil-amint adagolunk, majd kellő mennyiségű vizet a szilárd anyag oldásához. A kapott elegyet, amelynek pH-ja 6, szobahőmérsékleten 20 órán át kevertetjük, majd vízbe öntjük és a pH-t ammónium-hidroxiddal 12-re állítjuk be. Az elegyet ezután metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml toluolban oldjuk és hozzáadunk 100 mg p-toluol-szulfonsavat. A keveréket 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk.
A maradékot szilikagél oszlopra visszük fel és ezt nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó 2:1 hexán:éter eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük; 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (FD): 327 (100)
HU 211 848 A9
23. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(3-metil-izoxazol-5-il)J ,2,3,4-tetrahidronaftalin-maleát
450 mg (4,0 mmol) kálium-tere.butilátot THF-ben szuszpendálunk és hozzáadunk 0,7 ml (7,3 mmol) etilé-acetát és THF-ben oldva 0,5 g (1,8 mmol), az 5. példa szerint előállított 2-di-(n-propil)-amino-8-acetil1,2,3,4-tetrahidronaftalint. A felhasznált THF összemennyisége 30 ml. Az eleget egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 640 mg (9,2 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és a reakcióelegyet 64 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket vízbe öntjük és a pH-t ammónium-hidroxiddal 6-12 értékre állítjuk be. A keveréket 3:1 kloroform.izopropano) eleggyel extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk; így 450 mg szilárd anyagot kapunk.
Ezt a terméket toluolban oldjuk, az oldathoz kevés p-toluol-szulfonsavat adunk és a keveréket visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. Az elegyet vízbe öntjük, a pH-t ammónium-hidroxiddal 12-re állítjuk be és a keveréket metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 390 mg barna olajat kapunk.
Az olajat felvisszük egy szilikagél oszlopra és ezt nyomokban ammónium-hidroxidot és 2% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal extraháljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük; így 210 mg (35%) cím szerinti vegyületet kapunk a szabad bázis alakjában.
A vegyületet maleáttá alakítjuk és a sót etanohéter elegyből átkristályosítjuk. 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 125,5-127,5 °C.
MS (FD): 313 (100)
Elemzési eredmények a C^H^N^; képletre: számított: C 67.27 ‘ H 7.53 N 6.54 talált: C 67,52 H 7,29 N 6,48
24. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(3-fend-izoxazol-5-il)1.2.3.4-letrahidmnaftalin-hidrobminid előállítása
750 mg (5,5 mmol) acetofenon-oximot THF-ben oldunk és a keveréket -5 ‘C-ra hűtjük le. Hozzáadunk 12,0 ml (11,1 mmol) n-butil-lítiumot és az elegyet egy órán át -5 ”C-on kevertetjük. Hozzáadunk 0,8 g (2,8 mmol) - a 6. példa szerint előállított - 2-di-(n-propil)-amino-8-metoxi-karbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftalint, THF-ben oldva (a keverékben jelenlevő THF összmennyisége 100 ml) és a keveréket szobahőmérsékletre melegítjük. A keveréket ezután vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 1,4 g maradékot kapunk.
A maradékot szilikagél oszlopra visszük fel és ezt nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó 2:1 hexán:éter eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük; így 220 mg cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis alakban.
A szabad bázist hidrobromiddá alakítjuk és ezt metanohetil-acetát elegyből átkristályosítjuk. 150 mg fehérport kapunk, o.p. 171,5-173 ”C.
MS (FD): 374 (100)
Elemzési eredmények a C25H3üN2OBr képletre: számított: C 65,93 H 6,86 N6.15 talált: C 65,74 H 6,86 N5.92
25. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(izoxazol-3-il)-I,2,3,4tetrahidronaftalin-hiároklorid előállítása
3,5 mmol - a 5. példa szerint előállított - 2-di-(npropil)-amino-8-acetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalint 50 ml metanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 2,4 g (35 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot 10 ml vízben oldva. Az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a pH-t 12re állítjuk be és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk (Na2SO2) és betöményítjük:
1,5 g sűrű olajat kapunk. Gyorskromatográfiás tisztítással - amelynek során eluáló oldószerként nyomokban ammónium-hidroxidot és 3% metanolt tartalmazó metilén-kloridot, majd nyomokban ammónium-hidroxidot és 5% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk -0,98 g 2-di-(n-propil)-amino-8-(l-oximino-etil)-l,2,3.4-tetrahidronaftalint kapunk.
0,8 g (2,8 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-(l-oximidoetil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalint THF-ben oldunk és az oldatot -5 °C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 9,2 ml (9,7 mmol) n-butil-lítiumot. A keverék mélyvörös színűvé válik. 1 órán át -5 °C-on való kevertetés után N.N-dimetil-formamidot adagolunk és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket beleöntjük egy oldatba, amely 2 ml 4:1 THF-víz elegyben 3 g kénsavat tartalmaz. A kapott elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vízbe öntjük és a pH-t ammónium-hidroxiddal 12-re állítjuk be. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk és a kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 1,1 g maradékot kapunk.
Ezt a maradékot felvisszük egy szilikagél oszlopra és ezt nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó 2:1 hexáméter eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük; így 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis alakban.
A szabad bázist hidrokloriddá alakítjuk és a sót metanol :elil-acetát elegyből kétszer átkristályosítjuk. 100 mg sárgásbarna kristályos szilárd anyagot kapunk, o.p. 183-184 ’C.
Elemzési eredmények:
számított: C 68,14 H8.13 N 8,37 talált: C 67,74 H 8,30 N 8,20
26. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(4-metil-izoxazo!-3-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidrobromid előállítása
0,7 g (2,4 mmol), a 21. példa szerint előállított 2-di(n-propil)-amino-8-propionil-1,2,3,4-tetrahidronaftalint 40 ml metanolban oldjuk és az oldathoz hozzáadunk egy oldatot, amely 10 ml vízben 1,7 g (24 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot tartalmaz. Az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, a pH-t 12-re állítjuk be és metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk
HU 211 848 A9 (Na2SO4) és betöményítjük. 760 mg nyers 2-di-(n-propil)-amino-8-( 1 -oximino-propil)-1,2,3,4-tetrahidronaf talint kapunk, amely eléggé tiszta a következő lépésben való felhasználáshoz.
0,76 g (2,5 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-(l-oximido-propil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalint THF-ben oldunk és az oldatot -5 C-ra hűtjük le, majd hozzáadunk 8,8 ml (8,8 mmol) n-butil-lítiumot. Az elegyet -5 ’Con 1 órán át kevertetjük, miközben a keverék mély narancsvörös színűvé válik. Hozzáadunk 0,39 ml (5,0 mmol) DMF-et és megszüntetjük a hűtést.
Az elegyet 45 percen át kevertetjük, majd beleöntjük egy oldatba, amely 25 ml 4:1 THF:víz elegyben 3 g kénsavat tartalmaz. A kapott elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük. A keveréket vízbe öntjük, éterrel mossuk és pH-t ammónium-hidroxid oldattal 12-re állítjuk be. A keveréket metilén-kloriddal extraháljuk; a kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 1,0 g maradékot kapunk.
A maradékot felvisszük egy szilikagél oszlopra, amelyet nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó 2:1 hexán:éter eleggyel eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük; így 340 mg cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis alakban.
A szabad bázist hidrobromiddá alakítjuk és a sót metanol:acetát elegyből átkristályosítjuk. 215 mg cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 156-157 ’C.
MS (FD): 313 (100)
Elemzési eredmények:
számítón: C 61,07 H 7.43 N7.12 talált: C 61,06 H7.71 N6.72
27. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(4-etil-izoxazol-3-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalin előállítása g (3,3 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-butiril1,2,3,4-tetrahidronaftalint - amelyet a 22. példa szerint állítottunk elő - 40 ml metanolban oldunk és hozzáadunk 2,3 g (33 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot, vizes oldat alakjában. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át kevertetjük, majd vízbe öntjük és a pH-t ammónium-hidroxid alkalmazásával 10-re állítjuk be. A keveréket ezután metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopra visszük fel és ezt nyomokban ammónium-hidroxidot és 3-5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal grádiens elúcióval kezeljük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 1,1 g 2-di-(n-propil)-amino-8-(l-oximino-butil)-l,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk.
Rf = 0,30 nyomokban ammónium-hidroxidot és 4% metanolt tartalmazó metilén-kloridban MS (FD): 316 (100)
1,0 g (3,2 mmol) terméket THF-ben oldunk és az oldathoz hozzáadunk 5,0 ml (7,0 mmol) n-butil-lítiumot. Az elegyel 1 órán át -5 ‘C-on kevertetjük, miközben vörös szín alakul ki. Hozzáadunk 0,5 ml (6,3 mmol) Ν,Ν-dimetil-formamidot és az elegyet egy éjjelen ál szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket ml 4:1 THF: víz elegybe öntjük, amely 6 g kénsavat tartalmaz. A kapott elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjttk, vízbe öntjük és a pH-t ammónium-hidroxid felhasználásával 12-re állítjuk be. A keveréket ezután metilén-kloriddal extraháljuk és a kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 1,15 g maradékot kapunk.
A maradékot felvisszük egy szilikagél oszlopra és ezt nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó 2:1 hexán:éter eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük; így 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Rf = 0,28 nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó 2:1 hexán:éter elegyben
MS (FD): 327(100)
28. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(5-metil-izoxazol-3-il)1.2.3.4- tetrahidronaftalin-hidrobromid előállítása
1,1 g (3,8 mmol) - a 25. példa szerint előállított 2-di-(n-propil)-amino-8-(oximido-etil)-1,2,3,4-tetrahidronaftalint 100 ml THF-ben oldunk, és az oldatot -5 ’C-ra hűtjük, majd 5,3 ml (8,4 mmol) n-butil-lítiumot adunk hozzá. Tartós vörös szín képződik. 30 perc múlva 0,45 ml (4,6 mmol) etil-acetátot adagolunk és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel. Akeveréket ezután vízbe öntjük és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és a maradékot bepároljuk. A kapott anyagot toluolban oldjuk és az oldathoz 100 mg p-toluol-szulfonsavat adunk. A keveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük és a pH-t ammónium-hidroxiddal 12-re állítjuk be. A keveréket metilén-kloriddal extraháljuk és a kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk.
1,1 g maradékot kapunk.
A maradékot szilikagél oszlopra visszük fel és ezt nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó 2:1 hexán;éter eleggyel, majd nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó 1:1 hexán:éter eleggyel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük; így 260 mg szabad bázist kapunk, amelyet hidrobromiddá alakítunk. A sót etil-acetátból átkristályosítjuk; így 115 mg sötétszínű kristályt kapunk, amelyet metanol, etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítunk át. 100 mg cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 165-165,5 ’C.
MS (FD): 312(100)
Elemzési eredmények:
számított: C61.07 H 7,43 N7,12 talált: C 61,30 H 7,43 N 6,92
29. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(5-metil-izoxazol-3-il)1.2.3.4- tetrahidronaftalin előállítása
1,0 g (3,7 mmol), az 5. példa szerint előállított 2-di(n-propil)-amino-8-acetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalint THF-ben oldunk és az oldatot hozzáadjuk egy oldathoz, amely 0,9 g (,81 mmol) kálium-terc.butilátot tartalmaz THF-ben.
Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Hozzáadunk 0,26 ml (4,4 mmol) szén-diszulfidot
HU 211 848 A9 és az elegyet 30 percen át kevertetjük, majd hozzáadunk 0,52 ml (8,4 mmol) metil-jodidot. A kevertetést egy éjjelen át folytatjuk, majd a keveréket vízbe öntjük, a pH-t ammónium-hidroxid alkalmazásával 12-re állítjuk be és a kapott keveréket metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 1,5 g sárga olajat kapunk.
Az olajat szilikagél oszlopra visszük fel és ezt nyomokban ammónium-hidroxidot és 3% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. 1,1 g 2-di-(n-propil)amino-8-[3,3-di(metil-tio)-1 -oxo-prop-2-en-1 -il]-1,2,
3,4-tetrahidronaftalint kapunk.
0,36 g (0,95 mmol) előbbi vegyületet és 260 mg (3,8 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot 10 ml metanolban oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk egy nátrium-metilát oldathoz, amelyet úgy állítottunk elő, hogy 130 mg (5,7 mmol) nátriumot adtunk 10 ml metanolhoz. A keveréket egy éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük és a pH-t híg sósav oldattal 12-re állítjuk be. A keveréket ezután metilén-kloriddal és 3:1 kloroform: izopropanol eleggyel extraháljuk. Akivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 180 mg maradékot kapunk.
A maradékot gyorskromatográfiával, szilikagél oszlopon megosztjuk. 3-5% metanolt (és nyomokban ammónium-hidroxidot) tartalmazó metilén-kloriddal végzett grádiens elúcióval. A megfelelő frakciókat egyesítjük; így 90 mg (27,4%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Rf= 0,39 3% metanolt és nyomokban ammőnium-hidroxidot tartalmazó metilén-kloridban
MS(FD): 344(100)
30. példa .4 2-di-(n-propil)-armno-8-(3-metil-tio-izoxazol-5il )-1.2.3,4-tetrahidronaftalin-maleál előállítása 0,64 g (1,7 mmol), a 29. példa szerint előállított
2-di-(n-propil)-amino-8-[3,3-di(metil-tio)-l-oxo-prop 2-en-1 -il]-l ,2.3,4-tetrahidronaftalint toluokecetsav elegyben oldunk. 10 ml vízben oldva hozzáadunk 1,2 g (17 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot és 1,2 g (14 mmol) nátrium-acetátot. Az elegy homogenizálására 10 ml etanolt adagolunk. A keveréket 18 órán át 100 'C-on tartjuk, majd 0,6 g hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet 100 C-on további 4 órán át kevertetjük, majd 0,6 g hidroxil-amin-hidrokloridot adagolunk. Az elegyet ezután 2 órán át 100 'C-on kevertetjük, majd a kevertetést egy éjjelen át szobahőmérsékleten folytatjuk.
A keveréket vízbe öntjük és a vizes keveréket kétszer éténél mossuk, majd 10%-os sósavval extraháljuk. A vizes rétegeket egyesítjük és meglúgosítjuk (pH 12). A keveréket metilén-kloriddal extraháljuk, a kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Sötétsárga olaj alakjában 560 mg terméket kapunk.
Az olajat szilikagél oszlopra visszük fel, amelyet gradiensen eiuálunk 1,5-2% metanolt és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-kloriddal. A megfelelő frakciókat egyesítjük; így 230 mg terméket kapunk. Ezt maleáttá alakítjuk át és a sót etil-acetát:hexán elegyből átkristályosítjuk. 210 mg cím szerinti terméket kapunk, o.p. 118-119,5 ’C.
MS (FD): 344(100)
Elemzési eredmények:
számított: C 62,59 H 7,00 N 6,08 talált: C 62,84 H 7,04 N6,02
31. példa
2-di-(n-propil)-amino-8-{4-metoxi-izoxazol-5-il)1,2,3,4-tetrahidmnqftalin előállítása
5,0 g (16,1 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-bróm1.2.3.4- tetrahidronaftalint 25 ml THF-ben oldunk és az oldatot -78 ’C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 3,22 ml (1 M hexános) n-butil-lítium oldatot. A keveréket 1,5 órán át -78 C-on tartjuk. Ezt az oldatot fecskendővel beadagoljuk egy oldatba (-78 °C-on), amely THF-ben 7,5 ml (160 mmol) metil-metoxi-acetátot tartalmaz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük, NaHCO3 oldatba öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk (Na2SO4) és betöményítjük. 6,8 g nyers terméket kapunk.
Ezt az anyagot felvisszük egy kromatográfiás oszlopra, és a terméket metilén-kloriddal extraháljuk, amely 4% metanolt és nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmaz. A megfelelő frakciókat egyesítjük; így
1,4 g 2-di-(n-propil)-amino-8-metoxi-acetil-l ,2,3,4tetrahidronaftalint kapunk.
1,0 g 2-di-ín-propil)-amino-8-metoxi-acetiI-1,2,3, 4-tetrahidronaftalint és 1,5 ml trisz(dimetil)amino-metánt 25 ml toluolban oldunk és az oldatot 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet betöményítjük: így 1.2 g nyers 2-di-(n-propil)-amino-8[ l-oxo-2-metoxi-3-(dimetil-amino)-prop-2-enil]-l,2.
3.4- tetrahidronaftalint kapunk.
1,1 g 2-di-(n-propil)-amino-8-[l-oxo-2-metoxi3-(dimetil-amino)-prop-2-enil]-l ,2,3,4-tetrahidronaftalint metanolban oldunk, az oldathoz 1,2 g hidroxil-amin-hidrokloridot adunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet betöményítjük és a maradékot toluolban oldjuk. Az oldathoz 660 mg p-toluol-szulfonsavat adunk és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióeleget betöményítjük és a maradékot víz/metilén-klorid elegyben oldjuk. Ezt az elegyel nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntjük és a kapott keveréket metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot MgSO4-gyel szárítjuk és betöményítjük: 600 mg olajat kapunk. Gyorskromatográfiás tisztítással oldószerként 1:1 éterhexán elegyet alkalmazva 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis alakban.
Előállítjuk a hidrobromidot. Metanol/éter elegyből végzett kétszeri átkristályosítással a cím szerinti vegyületet kapjuk, fehér kristályok alakjában. Kitermelés 86 mg, o.p. 178 °C.
Elemzési eredmények:
számított: C 58,68 H 7,14 N 6,84 talált: C 58,88 H 7,23 N 6,60
HU 211 848 A9
32. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(2-amino-pirimidin-4ilj-l,2,3,4-tetrahidronaftalin előállítása
0,18 g (0,55 mmol), a 8. példa szerint előállított
2-di-(n-propil)-ainino-8- [ 1 -oxo-3-(dimetil-amino)prop-2-enil]-l,2,3,4-tetrahidronaftaIint 3 ml etanolban oldunk. Az oldahoz 0,07 g (1,1 mmol) guanidint adunk és az elegyet 18 órán át 60 ‘C-on nitrogén atmoszférában kevertetjük. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük; eközben kristályos szilárd anyag képződik.A kristályokat szűrjük, izopropanollal és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 70 mg cím szerinti vegyületet kapunk csillogó lemezek alakjában. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Színtelen kristályokat kapunk, o.p. 188-189 °C.
Elemzési eredmények:
számított: C 74,04 H 8,70 N 17,27 talált: C 74,30 H 8,70 N 17,45
33. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(pirazol-3-il)-] ,2,3,4-tetrahidmnaftalin-oxalát előállítása
0,75 g (2,29 mmol), a 8. példa szerint előállított 2-di(n-propil)-amino-8-[l-oxo-3-(dÍmetÍI-amino)-prop-2-en il]-l,2,3,4-tetrahidronaftalint 10 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,16 ml hidrazint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 18 órán ál kevertetjük, majd az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. Sötét narancsszínű maradékot kapunk. Ezt a maradékot éterben oldjuk és az oldatot felvisszük egy szilikagél oszlopra. Az oszlopot nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó éterrel eluáljuk.
A9.-13. frakciót egyesítjük és vákuumban betöményítjük; 0,39 g színtelen viszkózus olajat kapunk. Az olajat oxaláttá alakítjuk át és ezt etanol :éter elegyből átkristályosítjuk. 0.26 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában; o.p. 148-150 °C. Elemzési eredmények;
számított: C 65.10 H 7,54 N 10,84 talált: C 65,33 H 7,44 N 10,83
34. példa
A 2-di-(n-propil)-amino-8-(3-fenil-l,2,4oxadiazol5-il)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-maleát előállítása
0,046 g (2 mmol) nátriumot hozzáadunk 20 ml absz. etanolhoz. A kapott oldathoz 1,63 g (12 mmol) benzamid-oximot, majd 0,56 g (2 mmol) 2-di-(n-propil)-amino-8-metoxi-karbonil-l,2,3,4-tetrahidronaftalint adunk. Az elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forralva kevertetjük, majd szűrjük és a szűrletet vízzel hígítjuk. A vizes keveréket metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Zöldszínű oalajat kapunk.
Ezt az olajat metilén-kloridban oldjuk, az oldatot felvisszük egy szilikagél oszlopra, gyorskromatografálás céljából és az oszlopot nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmazó 1:1 hexán:éter eleggyel eluáljuk.
A 4-7. frakciót egyesítjük és vákuumban betöményítjük; így 0,44 g színtelen olajat kapunk. A terméket maleáttá alakítjuk és ezt szobahőmérsékleten metanol/éter elegyből kristályosítjuk. 0,28 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában, o.p. 144-145 C.
Elemzési eredmények:
számított: C 68,41 H 6,77 N 8,55 talált: C 68,65 H 6,64 N 8,55
35. példa
A 2-di-(n-pmpil)-amino-8-(3-metil-],2.4-oxadiazol-5-il)-/,2,3,4-tetrahidronaftalin-maleát előállítása
0,023 g (1 mmol) nátriumot hozzáadunk 10 ml absz. etanolhoz. Az elegyhez 0,44 g (6 mmol) acetamid-oximot, majd 0,29 g (1 mmol) 2-di-(n-propil)amino-8-metoxi-karbonil-1,2,3,4-tetrahidronaftalint adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forralva 4 órán át kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel hígítjuk. A vizes keveréket metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves réteget egyesítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 0,39 g világossárga olajat kapunk.
Az olajat hexánban oldjuk és az oldatot gyorskromatográfiás eljárással szilikagél oszlopra visszük fel. Az oszlopot 1:1 hexán:éter eleggyel eluáljuk, amely nyomokban ammónium-hidroxidot tartalmaz.
A 6.-9. frakciót egyesítjük és vákuumban betöményítjük: 0,28 g színtelen, viszkózus olajat kapunk. Előállítjuk a maleátot és ezt etanol :éter elegyből átkristályosítjuk. llOmg színtelen kristályt kapunk, o.p. 115-117 C. Elemzési eredmények:
számított: C 64,32 H 7,28 N 9,78 talált: C 64,29 H7.15 N 9,68
Mint az előbbiekben megjegyeztük, a találmány szerinti vegyületek az 5-HTu receptor iránt kötődési affinitást mutatnak. Ennek megfelelően a találmány további tárgya eljárás az 5-TH|a receptorok aktivitásának módosítására, amely abból áll. hogy az erre rászoruló emlősnek a találmány szerinti valamelyik vegyületből gyógyászati szempontból hatásos mennyiséget adunk be.
Az itt használt értelemben a „gyógyászati szempontból hatásos mennyiség kifejezés a találmány szerinti vegyületek azon mennyiségét jelenti, amely képes a szerotonin la receptorokhoz való kötődésre. A találmány szerint alkalmazott vegyület konkrét dózisát természetesen az exet adott körülményei határozzák meg, ideértve pl. a bevitt vegyület jellemzőit, a bevitel módját és a kezelendő betegséget. Jellegzetes napi dózisnak tekinthető általában a találmány szerinti aktív vegyületből kb. 0,01 mg/kg - kb. 20 mg/kg alkalmazása.
A kitüntetett napi dózis általában kb. 0,05-kb. 10 mg/kg között változik és értéke ideális esetben kb. 0,1-kb. 5 mg/kg.
A vegyületeket különböző úton vihetjük be a szervezetbe, ideértve az orális, rektális, transzdermális, szubkután, intravénás, intramuszkuláris és intranazális módot.
Kimutatták, hogy az agyi szerotonerg idegrendszer számos fiziológiai funkciót képes befolyásolni. A találmány szerinti vegyületek ennek következtében számos, az 5-TH által közvetített betegség és rendellenesség
HU 211 848 A9 emlősökben való kezelésére lehetnek alkalmasak, amilyenek a szexuális rendellenességek, táplálkozási zavarok, depresszió, alkoholizmus, fájdalom, dementia senilis, szorongás, gyomor- és bélrendszeri rendellenességek, magas vérnyomás és dohányzás.
Ezért ugyancsak a találmány tárgyát képezik azok a módszerek, amelyek emlősökben az előbbi rendellenességek - a fenti, az 5-HT receptorokon hatásosként megjelölt dózisokkal való - kezelésére irányulnak.
A következő kísérletet annak kimutatására végeztük, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek megkötődni a szerotonin la receptorokon. 5-HT]a receptorokként tríciummal jelzett 8-hidroxi-2-di(propil)amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalint (3H-8-OH-DPAT) megkötő helyeket alkalmaztunk. Ezt az általános eljárást Wong et al. úja le (J. Neural Transm. 71, 1988, p. 207-218).
110-150 g tömegű hím Sprague-Dawley patkányokat (Harlan Industries,, Cumberland, IN, AEÁ) a vizsgálatok megkezdése előtt legalább 3 napon át ad libitum Purina Chow diétán tartottunk. A patkányokat dekapitálással pusztítjuk el. Gyorsan kiemeljük az agyat és az agykérget 4 °C-on kimetszük.
Az agyszövetet 0,32 M szacharóz oldatban homogenizáljik. lOOOxg-vel 10 percen át, majd 17 OOOxg-vel 20 percen át végzett centrifugálással nyers szinaptoszomális frakciót ülepítünk ki. A végső pelletet 100 téri. 50 mM Trisz-HCl pufferben (pH 7,4) szuszpendáljuk, 10 percen ál 37 ”C-on inkubáljuk a szuszpenziót és 10 percen át 50 OOOxg-vel centrifugáljuk. Az eljárást megismételjük és a végeredményben kapott pelletet jéghideg 50 mM Trisz-HCI-ben (pH 7,4) szuszpendáljuk.
A 3H-8-OH-DPAT megkötését az előbbiekben leírt módszerrel (Wong et al., J. Neural Transm. 64. 1985, p. 251-269) végeztük. Röviden: az agykéregből izolált szinaptoszomális membránokat 37 °C-on 10 percen át inkubáljuk 2 ml, a következő összetételű elegyben:
mM Trisz-HCl, pH 7,4; 10 mM pargilin. 0,6 mM aszkorbinsav, 5 mM CaCl2, 2 nM 3H-8-OHDPAT és 0.11000 nM vizsgálandó vegyület.
A kötődést úgy állítottuk le, hogy a mintákat vákuumban üvegszálas szűrőn (GFB) szűrtük át. A szűrletet kétszer mostuk 5 ml jéghideg pufferrel és 10 ml PCS (Amersham/Searle) szcintillációs folyadékkal együtt szcintillációs csövekbe vittük át. A radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrométerrel mértük. Az aspecifikus kötődés meghatározására egyes mintákat 10 μΜ nemjelzett 8-OH-DPAT-ot vittünk be. A 3H-8OH-DPAT specifikus kötődését úgy határozzuk meg, mint a 10 μΜ nemjelzett 8-OH-DPAT távollétében és jelenlétében megkötött radioaktivitás különbségét.
A találmány szerinti vegyületek in vivő az agy 5-HIAA koncentrációjára és a szérum kortikoszteron szintre kifejtett hatását ugyancsak megvizsgáltuk. 150— 200 g tömegű hím Sprague-Dawley patkányoknak szubkután vagy orálisan a vizsgálandó vegyületek vizs oldatát adtuk be. A kezelés után 1 órával a patkányokat dekapitálluk és a csonkolt testből vért vettünk. A vért hagytuk megalvadni, majd a szérum elkülönítésére a mintát centrifugáltuk. A szérum korikoszteron koncentrációját J. H. Solem et al. spektrofluorometriás módszerével [Scand. J. Clin. Invest. (Suppl. 80) 17, 1965,
p. 1] határoztuk meg. A dekapitált patkányokból az egész agyat gyorsan kiemeltük, szárazjégen megfagyasztottuk és -15 'C-on tároltuk. Az 5-HIAA koncentrációkat folyadékkromatográfiásán mértük, elektrokémiai detektálással, az R.W. Fuller et al. által leírt módon (Life Sci. 40,1987, p. 1921).
A találmány szerinti különböző vegyületek értékelésének eredményeit a következő I. Táblázatban foglaljuk össze. Az I. Táblázatban az első oszlop az értékelt vegyületnek megfelelő példa számát tünteti fel, a második oszlop a vizsgálandó vegyület nanomoláris koncentrációban kifejezett azon mennyiségét adja meg, amely a 3H-8-OH-DPAT kötődésének 50%-os gátlásához szükséges (ezt IC30-nek jelöljük), a harmadik oszlop a szubkután bevitt vizsgálandó vegyületnek az agyi HIAA szintek csökkentéséhez szükséges minimális hatásos mennyiségét (MED adja meg, a negyedik oszlop a szubkután bevitt vizsgálandó vegyületnek a szérum kortikoszteron szint növeléséhez szükséges MED értékét tartalmazza és az ötödik oszlop ugyanazt az információt adja meg, mint a harmadik, azzal a különbséggel, hogy a vizsgálandó vegyületet az utóbbi esetben orálisan vittük be. A 3.-5. oszlopban feltüntetett eredmények 5-HT,A agonista aktivitásra mutatnak.
I. Táblázat
In vitro kötődés és in vivő agonista aktivitás 5-HT]A receptorokon
Példa száma in vitro kötődés (IC50, nM) 5-HTla t-HIAA Kortikosz- teron 5-HIAA
MED (mg/kg se)
2 36 - - -
5 (5-il) 7.2 - - -
5 (3-il) 5 xl.O 1.0 -
6 62 - - -
8 0.44 0.1 0.3 3
9 12 xl.O 1.0 -
10 19 - - -
11 4.9 xl.O xl.O -
12 87 - - -
' 13 16 - - -
14 7.2 xl.O xl.O -
15 33 - - -
16 9.8 xl.O xl.O -
17 5 xl.O xl.O -
20 2.5 xl.O xl.O -
21 1.9 0.3 1.0 xlO
23 1.3 1.8 xl.O -
24 72 - - -
HU 211 848 A9
Példa száma in vitro kötődés (IC50, nM)5-HTla t-HIAA Kortikosz- teron 5-HIAA
MED (mg/kg se)
25 1.1 0.3 0.3 10
26 6.1 1.0 xl.O -
28 3.1 xl.O xl.O -
30 1.2 xl.O xl.O -
31 1.1 1.0 xl.O -
32 67 - - -
33 4.9 xl.O xl.O -
34 11 - - -
35 16 - - -
A találmány szerinti vegyületeket bevitel előtt előnyösen készítménnyé alakítjuk alakítjuk. Ezért a találmány további tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek egy találmány szerinti vegyületet és egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot, hígítót vagy segédanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket ismert eljárások segítségével állítjuk elő, ismert és könnyen beszerezhető komponensek felhasználásával. A találmány szerinti készítmények előállítása során rendszerint úgy járunk el, hogy a hatóanyagot összekeverjük vagy hígítjuk egy vivőanyaggal vagy bezárjuk egy vivőanyagba, amely kapszula, ostyátok, papír vagy más csomagolóanyag lehet. A vivőanyag, ha hígítószerként szolgál, szilárd, folyékony vagy félig szilárd anyag lehet, amely a hatóanyag vivőanyagaként, hígítószereként vagy közegeként szolgál. így a készítmények pl. a következő alakúak lehetnek: tabletta, pirula, por, gyógycukorka, ostyátok, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd anyagként vagy folyékony közegben), kenőcs - amely pl. max. 10 tömeg% hatóanyagot tartalmaz lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, steril injektálható oldat, steril csomagolható por stb.
A megfelelő vivőanyagokra, segédanyagokra és hígítókra példák a következők:
laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakanta, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, vizes szirup, metilcellulóz, metil-hidroxi-benzoátok, propil-hidroxi-benzoát, talkum, magnézium-sztearát és ásványolaj.
A készítmények ezenkívül tartalmazhatnak kenőanyagokat, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, szuszpendálószereket, tartósítókat, édesítőszereket, ízanyagokat stb. A találmány szerinti készítmények a szakember számára ismert eljárások segítségével formázhatók vagy kiszerelhetők olyan alakban is, hogy a betegnek való bevitel után a hatóanyag gyors, késleltetett vagy hosszú időn át tartó leadását biztosítsák.
A készítményeket előnyösen egységadagolási alakban készítjük ki, mimellett az egyes dózisok általában kb. 0,1-500 mg és előnyösen kb. 1-250 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az „egységadagolási alak” kifejezés fizikailag elkülönült egységeket jelent, amelyek egyedi adagként alkalmasak emberben és más emlősökben való felhasználásra. Az egyed adagok a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaznak, amelyet úgy számítunk ki, hogy a kívánt terápiás hatást idézze elő a megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverve.
A következő kikészítési példák csupán szemléltető jellegűek és semmilyen vonatkozásban nem tekinthetők korlátozó jellegűnek a találmány oltalmi kör vonatkozásában.
1. készítmény
Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő a következő komponensek felhasználásával:
Mennyiség (mg/kapszula) 2-di-(n-propil)-amino-8-(izoxazol-3-il)1,2.3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid 250 szárított keményítő 200 magnézium-sztearát 10 összesen 460 mg
A megadott komponenseket összekeverjük és 460460 mg-os mennyiségekben kemény zselatin kapszulákba töltjük.
2. készítmény
Tablettákat állítunk elő a következő komponensek felhasználásával:
Mennyiség (mg/tabletta) 2-di-(n-propil)-amino-8-(4-metil-izoxazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid 250 mikrokristályos cellulóz 400 szublimált szilícium-dioxid 10 sztearinsav 5 összesen 665 mg
A komponenseket összekeverjük és 665-665 mg súlyú tablettákká sajtoljuk.
3. készítmény
Aeroszol oldatot állítunk elő a következő kompo-
nensek felhasználásával: Tömeg %
2-di-izopropil-amino-8-(4-metoxi-izoxazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid 0,25
etanol 29,75
22 hajtószer (klór-difluor-metán) 70,00
összesen 100,00
A hatóanyagot etanollal keverjük össze és a keveréket hozzáadjuk a -30 °C-ra hűtött 22 hajtószer egy részletéhez, majd töltőberendezésbe visszük át. A szükséges menyiséget saválló acél tartályba töltjük és a
hatószer fennmaradó mennyiségével hígítjuk. A tartályra ezután ráillesztjük a szelep egységeket.
HU 211 848 A9
4. készítmény
60-60 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következők szerint:
2-metil-etil-amino-8-(3-metil-tio-izoxazol-5-il)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin-maleát 60 mg keményítő 45 mg mikrokristályos cellulóz 35 mg polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldat) 4 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg magnézium-sztearát 0,5 mg talkum 1 mg összesen 150 mg
A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh 15 lyukméretű szitán (US) engedünk át és alaposan öszszekeverünk. A kapott porral összekeverjük a polivinil-pirrolidont tartalmazó vizes oldatot es a keveréket 14 mesh = 1,41 mm lyukméretű (US) szitán engedjük át. Az így kapott granulátumokat 50 °C-on szárítjuk és 18 mesh = 1,00 mm lyukméretű (US) szitán engedjük át. A granulátumokhoz ezután hozzáadjuk az előzetesen 60 mesh = 0.25 mm lyukméretű (US) szitán átengedett nátrium-karboxi-metil-keményítő, magnézium-sztearát és talkum keverékét, majd keverés után 25 tablettázógépen 150-150 mg tömegű tablettákat sajtolunk.
5. készítmény 30
80-80 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állí-
tünk elő a következők szerint:
2-propil-amino-8-(4-etil-izoxazol-3-ilj-
1.2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid 80 mg
keményítő 59 mg
mikrokristályos cellulóz 59 mg
magnézium-sztearát 2 mg
összesen 200 mg
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, 45 mesh = 0,35 mm lyukméretű (US) szitán engedjük át és 200-200 mgos mennyiségben kemény zselatin kapszulákba töltjük.
6. készítmény
225-225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat állítunk elő a következők szerint: 2-di-(n-propil)-amino-8-(5-hidroxi-izoxazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid 225 mg telített zsírsav gliceridek 2000 mg összesen 2225 mg
A hatóanyagot 60 mesh = 0,25 mm lyukméretű (US) szitán engedjük át és az előzetesen a minimális szükséges mennyiségű hő alkalmazásával megolvasztott telített zsírsav gliceridben szuszpendáljuk. A keveréket ezután 2 g névleges kapacitású öntőformába öntjük és hagyjuk kihűlni.
7. készítmény
50-50 mg/5 ml hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat állítunk elő a következők szerint: 2-diallil-amino-8-(3-fenil-izoxazol-5-il)1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid 50 mg nátrium-karboxi-meül-cellulóz 50 mg szirup benzoesav oldat ízanyag színezőanyag tisztított víz összesen
1,25 ml
0,10 ml tetszés szerint tetszés szerint ml-re
A hatóanyagot 45 mesh = 0,35 mm lyukméretű (US) szitán engedjük át és összekeverjük a nátriumkarboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, lágy pép keletkezése közben. A benzoesav oldatot, íz- és színező20 anyagot a víz egy részével hígítjuk és kevertetés közben az elegyhez adjuk. Ezután a megfelelő mennyiségű vizet adagolunk a kívánt térfogat elérésére.
8. készítmény
Intravénás készítményt állítunk elő a következők szerint:
2-dietil-amino-8-(izoxazol-5-il)-1,2,3,4tetrahidronaftalin-hidroklorid 100 mg izotóniás sóoldat 1000 ml
A komponensek oldatát általában intravénásán adagoljuk, 1 ml/perc sebességgel, depresszióban szenvedő betegeknek.

Claims (15)

1. Az (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sói és szolvátjai, amely képletben,
R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, allil- vagy ciklopropil-metil csoport,
R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, allil-, ciklopropil-metil- vagy aril(l—4 szénatomos)alkil csoport.
X jelentése -CH2- vagy -O-; valamint
Y a kapcsolódó szénatommal együtt (a’) vagy (b') általános képletű. adott esetben helyettesített 5-tagú aromás heterociklusos csoportot jelent, amelyben Ra jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkil-tio-, hidroxi-, amino-, ciano- vagy fenilcsoport.
2. Az 1. giénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben X jelentése -CH2-.
3. Az 2 igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben az R és R, jelentése egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezik
HU 211 848 A9 ve, hogy az (I) általános képletben R és R, jelentése egyaránt n-propil csoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyik szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az (a’) vagy (b’j általános képletű csoportokban miközben az egyik Ra csoport jelentése hidrogénatom, a másik jelentése 1-4 szénatomos alkil- 1—4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos tio-alkil-, hidroxi-, amino-, ciano- vagy fenilcsoport.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az (a’) vagy (b’) általános képletű csoportokban miközben az egyik Ra csoort jelentése hidrogénatom, a másik jelentése metil-, etil-, fenil-, hidroxi-, metoxi- vagy metil-tiocsoport.
7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az (a’) vagy (b’j általános képletű csoportokban mindkét Ra csoport jelentése hidrogénatom.
8. Az 1-4. igénypontok bármelyik szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben az 5-tagú gyűrű egy helyettesítetlen izoxazol-3-il.
9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület. azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben az 5-tagú gyűrű egy helyettesítetlen izoxazol-5-il.
10. Hatóanyagként az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sóit vagy szolvátjait egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadott hordozóval, adalékanyaggal vagy hígítószerrel együtt kiszerelve tartalmazó gyógyszerkészítmény.
11. Eljárás az (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sói vagy szolvátjai előállítására, amely képletben
R jelentése 1—4 szénatomos alkil-, allil- vagy ciklopropilmetil csoport.
Rí jelentése hidrogénatom. 1-4 szénatomos alkil-, allil-, ciklopropil-metil- vagy aril-(l—4 szénatomosjalkil csoport.
X jelentése -CH2- vagy -O-; valamint
Y a kapcsolódó szénatommal együtt (a’) vagy (b’j általános képletű, adott esetben helyettesített 5-tagú aromás heterociklusos csoportot jelent, amelyben Ra jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkil-tio-, hidroxi-, amino-, ciano- vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az 5-tagú gyűrű egy 3. helyzetben helyettesítetlen izoxazol-5-il csoportnak felel meg, egy (III) általános képletű vegyületet, amelyben X, R, Rj és Ra jelentése az előzőekben megadott, hidroxil-aminnal savas körülmények között reagáltatva ciklizálunk és dehidratálunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az 5-tagú gyűrű izoxazol-3-il vagy izoxazol5-il csoportnak felel meg, egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben X, R, R, és Ra jelentése az előzőekben megadott, hidroxil-aminnal savas körülmények között reagáltatva ciklizálunk és dehidratálunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az 5-tagú gyűrű a 3. helyzetben metil-tiocsoporttal helyettesített izoxazol-5-il csoportnak vagy az 5. helyzetben metil-tio-csoporttal helyettesített izoxazol-4-il csoportnak fele meg, egy (IV’) általános képletű vegyületet, amelyben X, R, Rj és Ra jelentése az előzőekben megadott, hidroxil-aminnal ciklizálunk és dehidratálunk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az 5-tagú gyűrű izoxazol-4-il csoportnak felel meg, egy (V) általános képletű dianiont, amelyben X, R, Rj és Ra jelentése az előzőekben megadott, az R*COORC általános képletű - ahol Rc jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - vagy az RaCON(CH3)2 általános képletű karbonil származékkal ciklizálunk és dehidratálunk vagy
e) egy (II) általános képletű vegyületet, - amely képletben X, R és Rj jelentése az előzőekben megadott és M jelentése Li, Mg(halo)-, Sn(l-4 szénatomos alkil)3, Zn(halo)-, Hg(halo)-, Hg(halo)-, vagy BO2H2csoport - egy (IV) vagy (VII) általános képletű vegyülettel, - amely képletben Ra jelentése az előzőekben megadott és Z jelentése halogénatom vagy trifluor-metil-szulfonil csoport - palládium vagy nikkel katalizátorjelenlétében reagáltatunk, vagy
f) egy (ΙΓ) általános képletű vegyületet, amely képletben X, R és R, jelentése az előzőekben megadott és Q jelentése bróm- vagy jódatom vagy trifluor-metilszulfonil csoport - egy (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyülettel, - amely képletben Ra és M jelentése az előzőekben megadott - palládium vagy nikkel katalizátorjelenlétében reagáltatunk, vagy
g) olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben az 5-tagú gyűrű izoxazol-5-il csoportnak felel meg, egy (II”) általános képletű vegyületet, - amely képletben X, R, Rj és Ra jelentése az előzőekben megadott - egy az +R“C = N-O általános képletű 1,3 dipólussal - ahol Ra jelentése az előzőekben megadott ciklizálunk, vagy
h) olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport és a másik Ra csoport jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, hidroxi-, amino-, ciano- vagy fenilcsoport, - azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben X, R és Rj jelentése az előzőekben megadott és Y, - amely azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik egy adott esetben helyettesített 5-tagú heterociklusos gyűrűt határoz meg - jelentése ez esetben az (a”) vagy (b”) általános képletű gyűrű, amely képletekben Rb csoportok közül legalább az egyik jelentése halogénatom és a másik Rb csoport jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, hidroxi-, amino-, ciano- vagy fenilcsoport az (1-4 szénatomos alkil)-O* általános képletű alkilát ionnal reagáltatjuk, vagy
i) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése hidroxicsoport, az
HU 211 848 A9 (1-4 szénatomos alkil)-N2 általános képletű diazoszármazékkal reagáltatjuk, vagy
j) olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése hidroxicsoport, az (1-4 szénatomos alkil)-halogeniddel reagáltatjuk, vagy
k) olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése hidroxicsoport, azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése aminocsoport, a megfelelő diazónium ion képzésére HONO-val reagáltatjuk, amelyet azután vízzel vagy savval tovább reagáltatunk, vagy
l) olyan (I) általános képletű vegyület előállítása, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése hidroxicsoport, azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, cc. hidrogénjodiddal. cc. hidrogén-bromiddal vagy egy Lewis-savval reagáltatjuk, vagy
m) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése cianocsoport, azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése aminocsoport, a megfelelő diazóniumion képzésére HONO-val reagáltatjuk, amelyet azután CuCN-nel tovább reagáltatunk, vagy
n) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése cianocsoport és a másik Ra csoport jelentése hidrogénatom, l^t szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-. (1-4 szénatomos alkil)-tio-, hidroxi-, amino-, cianovagy fenilcsoport, - azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben X. R és R, jelentése az előzőekben megadott és Y, - amely azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik egy adott esetben helyettesített 5-tagú heterociklusos gyűrűt, amelyhez kapcsolódik egy adott esetben helyettesített 5-tagú heterociklusos gyűrűt határoz meg - jelentése ez esetben az (a”) vagy (b”) általános képletű gyűrű, amely képletben Rb csoport jelentése az előzőekben megadott. CuCN-nel vagy ciano iont tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk, vagy
o) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése (1—4 szénatomos alkilj-tio csoport, - azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése aminocsoport, a megfelelő diazónium ion képzésére HONO-val reagáltatjuk, amelyet azután egy (1-4 szénatomos alkil)-merkaptánnal tovább reagáltatunk, vagy
p) olyan (Ij általános képletű vegyület előállítására, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése (1-4 szénatomos alkilj-tio csoport és a másik Ra csoport jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, hidroxi, amino-, ciano- vagy fenilcsoport, - azt az (I) általános képletű vegyületet. amelyben X, R és Rj jelentése az előzőekben megadott és Y, - amely azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik egy adott esetben helyettesített 5-tagú heterociklusos gyűrűt határoz meg - jelentése ez esetben az (a”) vagy (b”) általános képletű gyűrű, amely képletekben Rb csoport jelentése az előzőekben megadott, - (1-4 szénatomos alkil)-S általános képletű alkiltio ionnal reagáltatjuk, vagy
q) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése aminocsoport és a másik Ra csoport jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkilj-tio-, hidroxi-, amino-, cianovagy fenilcsoport, - azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben X, R és R] jelentése az előzőekben megadott és Y, - amely azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik egy adott esetben helyettesített 5-tagú heterociklusos gyűrűt határoz meg - jelentése ez esetben az (a”’j vagv (b’j általános képletű gyűrű, amely képletekben Rd csoportok közül legalább az egyik jelentése nitrocsoport és a másik Rd csoport jelentése hidrogénatom, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi, 1-4 szénatomos alkil-tio-, hidroxi-, amino-, cianovagy fenilcsoport redukáljuk, vagy
r) olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom és a másik Ra csoport jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1—4 szénatomos alkilj-tio-, hidroxi-, amino-, ciano- vagy fenilcsoport, - azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben X. R és R] jelentése az előzőekben megadott és Y, - amely azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik egy adott esetben helyettesített 5-tagú heterociklusos gyűrűt határoz meg jelentése ez esetben az (a) vagy (b”) általános képletű gyűrű, amely képletekben Rb jelentése az előzőekben megadott, reagáltatjuk, vagy
s) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom és a másik Ra csoort jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1^4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkilj-tio-, hidroxi-, amino-, ciano- vagy fenilcsoport, - azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése hidroxicsoport és a másik Ra csoport jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi, (1-4 szénatomos alkilj-tio-, hidroxi-, amino-, ciano- vagy fenilcsoport, redukáljuk, vagy
t) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom, - azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése aminocsoport, a megfelelő diazónium ion képzésére HONO-val reagáltatjuk, amelyet azután H3PO2-el tovább reagáltatunk, vagy
u) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése hidrogénatom és a másik Ra csoport jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatmos alkoxi-, hidroxi-, amino-, ciano- vagy fenilcsoport, azt az (I) általános képletű vegyületet, amelyben az Ra csoportok közül legalább az egyik jelentése (1-4 szén20
HU 211 848 A9 atomos alkil)-tio-, csoport és a másik Ra csoport jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, hidroxi-, amino-, ciano- vagy fenilcsoport, redukáljuk, vagy
w) az (I) általános képletű vegyület szolvátjának 5 előállítására egy ilyen vegyületet vízzel vagy valamely alkoholos oldószerrel reagáltatunk, vagy
x) a lényegében tiszta, optikailag aktív (I) általános képletű vegyület előállítására a (X) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése -CH2- csoport vagy —O— és Y, - amely azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik egy adott esetben helyettesített 5-tagú heterociklusos gyűrűt határoz meg - jelentése ez esetben (a’) vagy (b’j általános képletű gyűrű, amely képletekben Ra jelentése az előzőekben megadott, egy optikailag aktív α-fenetilaminnal reagáltatjuk, majd a kapott diasztereomez keveréket elválasztjuk és az afenetilcsoportot lehasítjuk, vagy
y) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az 5-tagú gyűrű izoxazol-5-il csoportnak felel meg, egy (XI) általános képletű vegyületet, amelyben X, R, R] és Rc jelentése az előzőekben megadott, egy (XII) általános képletű dianionnal reagáltatunk.
12. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerint vegyület felhasználása emlősök esetében az 5-HT1A receptorokon való megkötődésre.
13. Új gyógyszerkészítmény, lényegében ahogyan az a jelen leírásban ismertetésre kerül.
14. Új eljárás az (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sói vagy szolvátjai előállítására lényegében a jelen leírásban ismertetett módon.
15. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadott sói vagy szolvátjai új felhasználása lényegében a jelen leírásban ismertetett módon.
HU95P/P00389P 1991-02-08 1995-06-22 Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes HU211848A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65358391A 1991-02-08 1991-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211848A9 true HU211848A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=24621480

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200396A HU221184B1 (en) 1991-02-08 1992-02-07 Process for producing 8-izoxazolyl-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 5-izoxazolyl-3-aminochromans and pharmaceutical compositions containing them
HU9500495A HU225163B1 (en) 1991-02-08 1992-02-07 Process for producing ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenes and 3-amino-chromane intermediates
HU95P/P00389P HU211848A9 (en) 1991-02-08 1995-06-22 Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200396A HU221184B1 (en) 1991-02-08 1992-02-07 Process for producing 8-izoxazolyl-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 5-izoxazolyl-3-aminochromans and pharmaceutical compositions containing them
HU9500495A HU225163B1 (en) 1991-02-08 1992-02-07 Process for producing ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalenes and 3-amino-chromane intermediates

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5426226A (hu)
EP (2) EP0498590B1 (hu)
JP (1) JP3283892B2 (hu)
KR (1) KR100219995B1 (hu)
CN (2) CN1036392C (hu)
AT (2) ATE197145T1 (hu)
AU (2) AU653197B2 (hu)
BR (1) BR9200426A (hu)
CA (1) CA2060815C (hu)
CZ (1) CZ288067B6 (hu)
DE (2) DE69218813T2 (hu)
DK (2) DK0712837T3 (hu)
ES (2) ES2102456T3 (hu)
FI (1) FI920526A (hu)
GR (2) GR3023601T3 (hu)
HU (3) HU221184B1 (hu)
IE (1) IE920417A1 (hu)
IL (3) IL114760A (hu)
MX (1) MX9200505A (hu)
MY (1) MY116454A (hu)
NO (1) NO301825B1 (hu)
NZ (2) NZ241495A (hu)
PT (1) PT712837E (hu)
RU (2) RU2057751C1 (hu)
YU (1) YU48927B (hu)
ZA (1) ZA92767B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0471515T3 (da) * 1990-08-15 1997-07-21 Lilly Co Eli Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner
ES2102456T3 (es) * 1991-02-08 1997-08-01 Lilly Co Eli 3-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos sustituidos en el anillo.
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
WO1994022495A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Dopamine d-3 and serotonin (5-ht1a) receptor ligands and imaging agents
IL110857A0 (en) * 1993-09-09 1994-11-28 Lilly Co Eli Cessation of tobacco use
SE9601110D0 (sv) * 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
US6355674B1 (en) 1997-04-30 2002-03-12 Eli Lilly And Company Aminotetralins as 5-HT1D α Agonists
AU7163598A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Aminotetralins as 5-ht1dalpha agonists
AU739261B2 (en) 1997-07-01 2001-10-11 Pfizer Inc. Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
AU6018799A (en) * 1998-09-09 2000-03-27 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Fused-benzene derivatives useful as herbicides
FR2792529B1 (fr) * 1999-04-26 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines
US6792563B1 (en) * 2000-04-28 2004-09-14 Intel Corporation Method and apparatus for bus activity tracking
EP1474141A1 (en) * 2002-02-13 2004-11-10 Pharmagene Laboratories Ltd 5-ht2b receptor antagonists
SE0301798D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use IV
SE0301794D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use III
SE0301795D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use I
SE0301796D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use II

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ192641A (en) * 1979-01-26 1984-10-19 Hoffmann La Roche Substituted acetophenones and pharmaceutical compositions
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US5214156A (en) * 1988-03-25 1993-05-25 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
CA1335106C (en) * 1989-02-27 1995-04-04 John Mehnert Schaus Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes
FR2647365B1 (fr) * 1989-05-24 1991-08-30 Inst Francais Du Petrole Catalyseur multifonctionnel pour le traitement des gaz d'echappement des moteurs a combustion interne, contenant de l'uranium, au moins un promoteur de l'uranium et au moins un metal precieux et sa preparation
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
ES2123500T3 (es) * 1989-05-31 1999-01-16 Upjohn Co Derivados de 8-heterociclil-2-aminotetralina activos sobre el sistema nervioso central.
DE3919624A1 (de) * 1989-06-15 1990-12-20 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA2028341A1 (en) * 1989-10-23 1991-04-24 Junichi Sato 5-substituted-2,4-diphenylpyrimidine derivatives, their production and use
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
DK0471515T3 (da) * 1990-08-15 1997-07-21 Lilly Co Eli Ringsubstituerede 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronphtalener, 3-aminochromaner og 3-aminothiochromaner
ES2102456T3 (es) * 1991-02-08 1997-08-01 Lilly Co Eli 3-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos sustituidos en el anillo.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ264302A (en) 1995-04-27
AU664520B2 (en) 1995-11-16
CN1052218C (zh) 2000-05-10
AU8168794A (en) 1995-02-23
ES2153071T3 (es) 2001-02-16
CN1140167A (zh) 1997-01-15
HU225163B1 (en) 2006-07-28
HU9200396D0 (en) 1992-04-28
RU2105756C1 (ru) 1998-02-27
IE920417A1 (en) 1992-08-12
JP3283892B2 (ja) 2002-05-20
HUT72659A (en) 1996-05-28
RU94044322A (ru) 1996-10-10
GR3023601T3 (en) 1997-08-29
CZ33292A3 (en) 1993-03-17
IL100858A (en) 1996-03-31
AU1077592A (en) 1992-08-13
IL100858A0 (en) 1992-11-15
NZ241495A (en) 1994-10-26
FI920526A0 (fi) 1992-02-07
CA2060815C (en) 2002-05-14
ATE151419T1 (de) 1997-04-15
YU12992A (sh) 1995-01-31
DK0498590T3 (da) 1997-05-05
JPH04327579A (ja) 1992-11-17
DE69231538D1 (de) 2000-11-30
US5426226A (en) 1995-06-20
HU221184B1 (en) 2002-08-28
KR100219995B1 (ko) 1999-09-01
IL114760A (en) 1997-11-20
EP0498590A1 (en) 1992-08-12
FI920526A (fi) 1992-08-09
DE69231538T2 (de) 2001-06-07
EP0712837A3 (en) 1997-05-21
EP0498590B1 (en) 1997-04-09
NO920489D0 (no) 1992-02-06
CA2060815A1 (en) 1992-08-09
MY116454A (en) 2004-02-28
CZ288067B6 (cs) 2001-04-11
DK0712837T3 (da) 2000-11-20
EP0712837A2 (en) 1996-05-22
CN1036392C (zh) 1997-11-12
NO920489L (no) 1992-08-10
US5571942A (en) 1996-11-05
EP0712837B1 (en) 2000-10-25
RU2057751C1 (ru) 1996-04-10
ES2102456T3 (es) 1997-08-01
HUT62569A (en) 1993-05-28
IL114760A0 (en) 1995-11-27
DE69218813D1 (de) 1997-05-15
NO301825B1 (no) 1997-12-15
PT712837E (pt) 2001-03-30
ATE197145T1 (de) 2000-11-15
GR3035190T3 (en) 2001-04-30
BR9200426A (pt) 1992-10-13
AU653197B2 (en) 1994-09-22
KR920016454A (ko) 1992-09-24
IE970857A1 (en) 2000-02-23
CN1063870A (zh) 1992-08-26
DE69218813T2 (de) 1997-08-14
ZA92767B (en) 1993-08-03
YU48927B (sh) 2002-12-10
HU9500495D0 (en) 1995-04-28
MX9200505A (es) 1992-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211848A9 (en) Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes
JP3290998B2 (ja) アミノチアゾール誘導体、その製造方法およびそれを含有してなる医薬組成物
PT701819E (pt) Novas composicoes contendo sertralina e um agonista ou antagonista de receptor de 5-ht1d
WO1997000868A1 (fr) Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US5434174A (en) Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
HU217590B (hu) Eljárás 6-os helyen heterociklusos csoporttal helyettesített 4-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU218668B (hu) Eljárás gyűrűben helyettesített 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinek, 3-amino-krománok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CA2096475A1 (fr) Derives du benzimidazole; leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0767782B1 (en) Aryl and heteroaryl alkoxynaphthalene derivatives
EP0683155B1 (en) Tetrahydrobenz cd indoles with serotonin regulatory activity
JPH06211654A (ja) 乗物酔いおよび嘔吐処置用６−ヘテロ環−４−アミノ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロベンズ［ｃｄ］インドール類
CZ281936B6 (cs) Ethery oximů thieno-cyklopentanonů, jejich sole, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
IE83295B1 (en) Ring-substituted 2-amino-1, 2, 3, 4-tetra-hydronaphthalenes and 3-aminochromanes
JPH11504616A (ja) ジベンズ［ｃｄ，ｆ］インドール誘導体
IE19970857A1 (en) Ring-substituted 2-amino-1, 2, 3, 4-tetra-hydronaphthalenes and 3-aminochromanes
CZ2000947A3 (cs) Substituované chromanové deriváty