KR100218610B1 - 엔-9 치환된 구아닌 화합물의 제조방법 - Google Patents

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프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
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Abstract

본 발명은 항바이러스성 N-9 치환된 구아닌 화합물인 아사이 클로버 및 간시클로버를 합성하기 위한 효율적이고 선택적인 방법에 관한 것이다.

Description

N-9 치환된 구아닌 화합물의 제조방법
본 발명은 항바이러스성 N-9 치환된 구아닌 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
퓨린 및 이와 관련된 뉴클레오사이드의 많은 N-치환된 유도체들은 중요한 항바이러스 성질을 나타낸다. 가장 주목할만한 것은 N-9 알킬화 화합물인 9-[(1,3-디하이드록시-2-프로폭시)메틸]구아닌(즉, 간시클로버) 및 9-[(2-하이드록 시에톡시)메틸]구아닌(즉, 아사이클로버)이다. 상기 화합물 및 상기와 유사한 화합물을 비용이 많이 들지 않으면서도 효과적으로 제조하는 방법이 아주 바람직하다.
화학적 화합물 제조방법의 유용성은 몇가지의 요인에 의해 평가된다. 예를들어, 개시물질은 실현가능할정도로 구조상 단순해야 한다(비용을 낮추기 위함). 이러한 제조방법들은 추가의 단계가 필요하고 수득율이 더 낮기 때문에 중간체를 분리 및/또는 정제할 필요가 없다면 더욱 효율적이다. 상기 제조방법을 통해서 부산물(즉, 요구되지 않는 이성질체, 부산물 및 시약)이 없는 생성물을 수득할 수 있어야 한다. 상기의 모든 척도들이 지니고 있는 단점으로 인해 제조비용이 증가될 수 있고 이는 바람직한 제조방법에 부정적인 영향을 미친다.
N-9 치환된 구아닌 화합물의 가장 단순한 합성방법은 보호된 구아닌 염기를 직접 알킬화시키는 것을 포함한다. 그러나, 이러한 방법에는 중요한 단점이 있다. 많은 보고된 제조방법을 보면, 아실기로 보호된 구아닌(예를 들어, 디아세틸구아닌)은 보호된 구아닌 염기로서 사용된다. 그러나 아실기는 제조공정이 완결될 때까지도 완전히 제거되기는 어렵고, 이로 인해 수득율이 낮아지는 것으로 밝혀졌다. 또한, 공지된 알킬화 방법은 보호된 구아닌 염기의 N-9 위치에 대해 선택적이 아니기 때문에, N-9 및 N-7 알킬화 생성물의 혼합물이 제조된다. 원치 않는 N-7 이성질체를 요구된 N-9 화합물로부터 분리하기 어렵고 분리하려면 크로마토그래피가 요구된다. 상기 크로마토그래피 방법으로 분리하면 이와 관련된 비용이 증가하므로 상업적인 규모에서 크로마토그래피로 분리하는 것은 매우 바람직하지 못하다(용매 및 고정상의 비용이 증가하고 요구되는 생성물의 수득율이 낮아지는 것 등).
놀랍게도, N-9 치환된 구아닌 화합물(간시클로버 및 아사이클로버 포함)의 효율적이면서 선택적인 제조방법이 발견되었다. 상기 방법은 특히 N-9 이성질체의 제조에 적합한데, 왜냐하면 알킬화 단계에서 알킬화된 구아닌 생성물의 N-9 : N-7의 비가 높고(30 : 1보다 높은 비가 얻어진다.), 따라서 N-9/N-7 이성질체 혼합물을 크로마토그래피로 분리할 필요가 없기 때문이다. 상기 제조방법은 또한 수득율이 높고, 개시물질 및 반응 조건이 간단하고, 개시로부터 완결될때까지 단일의 반응용기에서 수행되고, 99%보다 높은 순도로 아사이클로버 및 간시클로버를 수득 할 수있다.
아사이클로버 및 이와 유사한 화합물의 종래의 제조방법은 미합중국 특허 제 4,355,032 호, 제 4,360,522 호, 제 4,621,140 호 및 제 5,250,535 호와 유럽특허원 제 152,965 호, 제 532878 호, 제 72027 호 및 JP 5213903에 개시되어 있다. 관련된 화합물의 합성은 문헌[Nucleosides Nucleotides, 8(2), 225-256(1989), Journal of China Pharmaceutical University, 23(1), 43-44(1992), Org. Prep. Proced. Int, 25(4), 375-401(1993), J. Med. Chem., 26(5), 759-761(1983), Synth. Commun., 18(14), 1651-1660(1988), and Chem. Pharm. Bull., 36(3), 1153-1157(1988)]에 개시되어 있다.
본 발명의 한 태양은 선택적인 알킬화 촉매의 존재하에서 하기 일반식(2)의 화합물 또는 그 화합물의 혼합물을 일반식(3)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기의 일반식(4)을 갖는 알킬화 구아닌 화합물의 효율적이고 선택적인 제조방법에 관한 것이다;
[일반식 2]
[일반식 3]
[일반식 4]
상기식에서, R2는 저급 알킬이고; R3는 수소 또는 -CH2OC(0)R4(여기서, R4는 저급 알킬임)이며, Z1은 수소 또는 R5R6R7Si이고; Z2은 수소 또는 R5R6R7Si이고; Z3은 수소 또는 R5R6R7Si이고; 여기서 Z1, Z2및 Z3중에서 1개이상이 R5R6R7Si일 때 R5, R6및 R7은 독립적으로 저급 알킬이다.
본 발명은 또한 하기의 (a) 내지 (c) 단계를 포함하는, 하기 일반식(1)의 화합물의 효율적이고 선택적인 제조방법에 관한 것이다:
(a) 임의로 유기 염기의 존재하에서, 하기의 일반식(4)의 화합물과 일반식 R8C(0)-(여기서, R8은 저급 알칼임)의 아실 라디칼을 갖는 아실화제와 반응시켜 하기 일반식(6)의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 일반식(6)의 화합물을 분리하는 단계; 및
(c) 분리된 상기 일반식(6)의 화합물을 가수분해시키는 단계:
[일반식 1]
[일반식 4]
[일반식 6]
상기식에서, R1은 수소 또는 -CH2OH이고; R2, R3및 R8은 상기에서 정의한 바와 같다.
또다른 방법으로, 하기의 (a) 내지 (c) 단계를 포함하는, 하기 일반식(1)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
(a) 선택적인 알킬화 촉매의 존재하에서 하기 일반식(2a)의 이성질체 혼합물을 하기 일반식(3)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(6)의 화합물을 생성시키는 단계;
(b) 상기 일반식(6)의 화합물을 분리시키는 단계; 및
(c) 분리된 상기 일반식(6)의 화합물을 가수분해시키는 단계:
[일반식 1]
[일반식 2a]
[일반식 3]
[일반식 6]
상기식에서, R1은 수소 또는 -CH2OH이고: R5, R6및 R7은 상기에서 정의한 바와 같고, R8은 저급 알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고; R2는 저급 알킬이고; R3는 수소 또는 -CH2OC(0)R4(여기서 R4는 저급 알킬임)이다.
하기의 정의는 본원에서 기술된 다양한 용어의 의미와 범위를 정의하고 예시하기 위한 것이다.
알킬이란, 다른 언급이 없는 한, 메틸, 에틸, 프로필, 3급-부틸, n-헥실, n-옥틸, n-데실과 같이 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 단일 라디칼의 분지된 또는 분지되지 않은 포화 탄화수소 쇄를 의미한다.
저급 알킬이란, 다른 언급이 없는 한, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실과 같이 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 단일 라디칼의 분지된 또는 분지되지 않은 포화 탄화수소 쇄를 의미한다.
아실화제란 무수물 또는 아실 할로겐화물을 칭한다.
무수물이란 일반식 RC(0)-0-C(0)R (여기서 R은 저급 알킬 또는 임의로 치환된 페닐)의 화합물을 칭한다(즉, R이 메틸이면 아세트산 무수물, R이 에틸이면 프로피온산 무수물, R이 페닐이면 벤조산 무수물임).
아실 할로겐화물이란 RC(0)X기(여기서 R은 저급 알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고 X는 브로모 또는 클로로임)를 칭한다(즉, R이 메틸이고 X가 브로모일때는 아세틸브로마이드이고 R이 에틸이고 X가 클로라이드일때는 프로피오닐 클로라이드이고 R이 페닐이고 X가 클로로일때는 벤조일 클로라이드임).
따라서 일반식 R8C(0)-의 아실 라디칼을 가지는 아실화제란 일반식 R8C(0)0C(0)R8의 무수물 또는 일반식 R8C(0)X의 아실 할로겐화물이다(여기서 R8은 저급 아킬 또는 임의로 치환된 페닐이고 X는 브로모 또는 클로로이다).
염기에는 강염기 및 유기염기가 포함된다. 강염기란 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화암모늄, 중탄산나트륨, 탄산탈륨 같은 염기를 칭한다.
유기염기란 트리에틸아민, 4-피롤리디노피리딘, 디메틸아미노피린디(DMAP), N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 피리딘, 디알킬아닐린, 디이소프로필사 이클로헥실아민과 같은 염기를 칭한다.
실릴화 촉매란 본원에서는, 황산암모늄, P-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트, 비스트리메틸실릴 설포네이트, 황산, 칼륨 부틸설포네이트, 암모늄 퍼클로레이트, 나트륨 퍼클로레이트, 나트륨 보로플루오라이드, 주석 테트라클로라이드와 같이 구아닌의 실릴화를 촉진할 수 있는 촉매를 칭한다.
임의의 알킬화 촉매란 본원에서는 트리메틸실릴 퍼클로레이트, 트리플루오로메탄 설폰산, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 및 비스트리메틸실릴 설포네이트와 같이 구아닌 또는 N-9 위치가 보호된 구아닌의 위치선택적인 알킬화를 촉진하는 촉매를 칭한다.
불활성 유기 용매또는 불활성 용매란 관련 반응의 조건에서 불활성인 용매를 의미한다(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 클로로포름(CHCl3), 메틸렌 클로라이드(또는 디클로로메탄 또는 CH2Cl2), 디에틸에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급-부탄올, 디옥산, 피리딘 및 이와 유사한 용매가 포함된다). 반대의 경우로 특별히 언급하지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 불활성 용매이다.
가수분해화 또는 가수분해란 물을 첨가하여 화학결합을 분해하는 과정을 칭한다; 예로는 알킬 에스테르를 가수분해하여 유기산 및 알콜을 얻고, 아미드를 가수분해하여 유기산 및 아미드를 얻고, 실릴 에테르를 가수분해하여 알콜을 얻는 것을 들 수 있다. 황산, 염산, 브롬산 및 이와 유사한 무기산으로 처리하거나, 상기에서 정의된 강염기로 처리함으로써 가수분해를 수행할 수 있다.
임의의 또는 임의로란 이 용어뒤에 기술되는 반응 또는 결과가 일어나거나 일어나지 않을 수도 있고 상기 반응 또는 결과가 일어나거나 일어나지 않는 예를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 화학 반응과 관련하여 임의로 유기 염기의 존재하에서라는 것은 상기 반응을 진행시키기 위해서 유기 염기가 존재 또는 부재할 수 있다는 것을 의미한다.
실릴화제란 본원에서는 구아닌을 실릴화할 수 있는 화합물을 칭한다. 바람직한 실릴화제는 헥사메틸디실라잔(R5, R6및 R7이 모두 메틸인 일반식(2)의 화합물을 제공함)이다. 그러나, 기타의 많은 실릴화제가 당해분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 구아닌은 트리메틸실릴 클로라이트 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 등과 같은 일반식 SiR5R6R7X의 트리알킬실릴 할로겐화물(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 저급 알킬이고 X는 클로로 또는 브로모임)과 바람직하게는 약 1 내지 2 몰당량의 염기의 존재하에서 반응할 수 있다.
일반식(2)의 화합물은 하기와 같이 나타낼 수 있다:
[일반식 2]
일반식(2)는 Z1, Z2및 Z3는 독립적으로 수소이거나, R5, R6및 R7이 독립적으로 저급알킬인 일반식 SiR5R6R7의 실릴기이나, 단 Z1, Z2및 Z3중 1개이상이 실릴기이어야 하는, 1,2 또는 3개의 실릴기로 보호된 구아닌 또는 그의 혼합물을 나타낸다. 상기에 나타낸 일반식(2)는 N-7 및 N-9 이성질체의 혼합물(호변이성질체 혼합물)을 나타낸다는 것에 주의해야 한다.
필요하다면 본원에서 기술된 화합물 및 중간체의 분리 및 정제를, 여과, 추출, 결정화, 칼럼크로마토그래피, 제조용 고압 액체 크로마토그래피(제조용 HPLC), 얇은 층 크로마토그래피 또는 두꺼운 층 크로마토그래피 또는 이 방법들의 조합과 같은 임의의 적당한 분리 및 정제 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 적당한 분리 방법의 구체적인 예는 후술되는 예를 참조한다. 그러나 기타의 유사한 분리방법을 사용할 수도 있다.
하기의 계수법 및 명명법은 본 발명의 화합물을 기술하고 명명하는데 사용할 것이다.
몇 개의 대표적인 화합물을 하기의 예에서 명명해 보겠다.
R1이 수소인 일반식(1)의 화합물은 9-(2-하이드록시에톡시메틸)구아닌, 즉 아사이클로버라 명명한다.
R1이 -CH2OH인 일반식(1)의 화합물은 9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)구아닌, 즉 간시클로버라고 명명한다.
일반식(1)의 화합물은 반응식 A에 기술된 것처럼 합성된다:
[반응식 A1]
상기식에서 Z1, Z2및 Z3는 독립적으로 수소, 또는 R5, R6및 R7이 독립적으로 저급알킬인 일반식 R5R6R7Si의 실릴 보호기이나, 단 Z1, Z2및 Z3중 1개이상이 실릴기이다.
[반응식 A2]
상기식에서 R2는 저급 알킬이고 R3는 수소 또는 -CH2OC(0)R4(여기서, R4는 저급 알킬임)이며;
[반응식 A3]
상기식에서 R8은 저급 알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고 X는 클로로 또는 브로모이다.
[반응식 A4]
[개시물질]
일반식 R5R6R7SiX(여기서 X는 클로로 또는 브로모임)의 트리알킬실릴 할로겐화물 또는 헥사메틸디실라잔은 시판되고 있다. R3이 수소인 일반식(3)의 화합물은 당해 분야에서 공지된 방법, 예를 들어 1,3-디옥솔란과 아세트산 무수물의 반응과 같은 방법에 의해 제조된다. R3이 CH2OC(0)R4인 일반식(3)의 화합물을 하기에서는 R2및 R4이 동일하거나 저급 알킬일 일반식(3a)로 나타내었고 하기의 반응식 B에서와 같이 제조할 수 있다:
[반응식 B]
상기식에서 R2은 저급 알킬이고 M은 알칼리 금속이다.
단계 1: 일반식(c) 화합물의 제조
반응식B의 단계 1에서 보는 바와 같이, 1,3-디클로로-2-프로판올(일반식(a))이 파라포름알데히드(b) 및 염산과 반응하여 일반식(c)의 상응하는 화합물이 생성된다.
불활성 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드중에서, 약 -10 내지 5℃의 온도, 바람직하게는 약 -5℃에서, 약 10분 내지 1시간, 바람직하게는 약 25분동안, 1,3-디클로로-2-프로판올과 파라포름알데히드(약 1 내지 2 몰당량, 바람직하게는 약 1.5 몰당량)의 혼합물을 염산 기체와 반응시킨다. 반응이 실질적으로 완결되면, 일반식(c)의 화합물인 2-(클로로메톡시)-1,3-디클로로프로판을 종래의 방법으로 분리해낸다.
단계 2: 일반식(3a) 화합물의 제조
반응식 B의 단계 2에서 보는 바와 같이, 2-(클로로메톡시)-1,3-디클로로프로판(일반식(c))이 일반식 R2C(0)OM의 화합물과 반응하여 일반식(3a)의 상응하는 화합물을 생성한다.
불활성 용매, 바람직하게는 톨루엔중에서, 약 환류온도에서 일반식 R2C(0)OM의 화합물(여기서, 바람직하게는 R2은 에틸이고 M은 나트륨 또는 칼륨 가장 바람직하게는 나트륨임)의 혼합물(약 2 내지 7 몰당량, 바람직하게는 약 3.5 몰당량)을 2-(클로로메톡시)-1,3-디클로로프로판과 반응시켜 1,3-디클로로-2-프로필옥시메틸프로피오네이트를 중간체로서 수득한다. 불활성 용매, 바람직하게는 톨루엔중에서 상기 환류하는 혼합물에 테트라부틸포스포늄 클로라이드(약 0.05 내지 0.3 몰당량, 바람직하게는 약 0.1 몰당량)을 첨가하고 환류를 4 내지 24시간, 바람직하게는 약 12시간동안 계속한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 일반식(3a)의 화합물을 통상적인 방법으로 분리해낸다.
[반응식 A]
단계 1: 일반식(2) 화합물의 제조
반응식 A의 단계 1에서 보는 바와 같이, 구아닌(일반식(1))을 실릴화시켜 상응하는 일반식(2)의 보호된 화합물을 생성한다.
알킬화시키기 전에 구아닌을 보호하는 방법은 당해 분야에서 잘 공지되어 있다(예를 들어 Clausen and Christensen 공저, Org. Prep. Proced. Int 출판의 Synthesis of 9-substituted Guanines. A Reveiw, 25(4), 375-401(1993)을 참조). 구아닌은 예를 들어 아실기(예 : 아세틸) 또는 실릴기에 의해 보호될 수 있다. 전형적으로, 실릴기를 보호 용도로 사용할때는, 요구되는 반응을 진행시키기 전에 구아닌에 존재하는 모든 활성 양성자기를 실릴기로 교체하는 방법으로 구아닌을 실릴화한다(예를 들어, 구아닌이 보호되어 트리실릴 유도체로 된다). 그러나, 구아닌을 트리실릴화한후 단계 2의 알킬화를 수행하면 요구되는 생성물을 높은 수득율로 수득하며, 이것이 바람직하다해도, N-9 이성질체의 제조에 필수적인 단계 2에서 수행되는 알킬화를 위해 구아닌을 반드시 트리실릴화시켜야 할 필요는 없는 것이 밝혀졌다. 종래의 방법으로는, 트리실릴유도체의 생성이 완결됨을 나타내는 모든 현탁된 물질이 용액으로 될 때까지 구아닌을 슬러리로서 실릴화제, 예를 들어 헥사메틸디실라진과 환류시키면서 반응시킨다. 상기 반응은 48시간이상 걸릴 수 있다. 놀랍게도, 더 짧은 시간, 예를 들어 2시간정도 환류시키고 이렇게 하여 생성된 슬러리와 후술될 단계 2의 일반식(3)의 화합물과 반응시키면 요구되는 화합물을 높은 수율로 수득할 수 있음이 밝혀졌다. 이렇게 하면 시간이 단축되므로 비용이 절감되고 실릴화제의 사용량이 감소되므로 상기 결과는 분명히 잇점이 있다. 더 짧은 시간동안 헥사메틸디실라진과 구아닌을 반응시킴으로써 생성된 일반식(2)의 화합물의 조성은 확실하게는 알려지지 않았지만, 대부분은 아마도 몇몇의 디실릴 및 트리실릴 구아닌과 혼합된 모노실릴 유도체인 것으로 믿어진다.
바람직한 방법에서는, 실릴화 촉매, 바람직하게는 암모늄설페이트, 트리플루오로메탄설폰산, 트리메틸실릴트리플루오로메탄설포네이트 또는 비스트리메틸실릴설포네이트, 가장 바람직하게는 트리플루오로메탄설폰산(약 0.01 내지 0.1 몰당량)의 존재하에서 구아닌을 약 3 내지 10 물당량의 실릴화제, 바람직하게는 핵사메틸디실라잔과 반응시킨다.(즉 R5, R6및 R7이 모두 메틸인 일반식(2)의 화합물을 생성). 상기 혼합물을 약 5 내지 24시간동안 바람직하게는 약 16 시간동안 가열하여 환류시킨다. 반응이 실질적으로 완결되면, 감압상태에서 과량의 실릴화제를 제거하고 그 결과 생성된 일반식(2)의 보호된 구아닌 생성물의 용액을 정제하지 않고 이후의 단계에 사용한다.
또 다른 방법으로는, 상기 문단에서 기술한 바와 같이 실릴화 촉매, 바람직하게는 트리플루오로메탄 설폰산의 존재하에 약 1 내지 8 시간, 바람직하게는 2 내지 4 시간동안 구아닌을 실릴화제, 바람직하게는 헥사메틸디실란진과 반응시킨다. 임의로, 감압 상태에서 과량의 실릴화제를 제거하고 그 결과 생성된 일반식(2)의 보호된 구아닌 생성물의 혼합물을 정제하지 않고 이후 단계에 사용한다.
또 다른 방법으로, 약 1 내지 5 몰당량의 염기 존재하에서 구아닌을 1 내지 5 몰당량의 트리메틸실릴 클로라이드, 3급-부틸 디메틸실릴 클로라이드 등과 같은 일반식 SiR5R6R7X(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 저급 알킬이고 X는 클로로 또는 브로모임)의 트리알킬실릴 할로겐화물과 반응시킬 수 있다.
암모늄 셀페이트, 트리플루오로메탄 설폰산, 트리메틸실릴트리플루오로메탄 설포네이트 또는 비스트리메틸실릴 설포네이트는 전술된 구아닌의 실릴화 반응에서 실릴화 촉매로서도 사용될 수 있다는 것에 주의해야 한다. 그러나, 트리플루오로메탄 설폰산은 트리메틸실릴트리플루오로메탄 설포네이트 또는 비스트리메틸실릴 설포네이트보다 값이 싸므로 바람직하고, 이는 실릴화 반응동안, 단계 2에서 바람직한 선택적 알킬화 촉매로서 작용할 수 있는 트리메틸실릴트리플루오로메탄 설포네이트로 전환되므로 특히 바람직하다(즉, 단계 2를 수행시키기 위해 추가의 촉매를 첨가할 필요가 없다).
단계 2: 일반식(4) 화합물의 제조
반응식 A의 단계 2에서 보는 바와 같이, 보호된 구아닌(일반식(2))을 선택적으로 알킬화시켜 소량의 N-7 이성질체와 일반식(4)의 상응하는 N-9 이성질체를 생성한다.
단계 1로부터 수득한 용액 또는 슬러리를 약 75 내지 115℃, 바람직하게는 약 100℃로 가열한다. 상기 용액에, R2이 저급 알킬이고 R3이 수소 또는 -CH2OC(O)R4(여기서 R4는 저급 알킬)인 일반식(3)의 화합물과, 트리플루오로메탄 설폰산, 트리메틸실릴트리플루오로메탄 설포네이트, 또는 비스트리메틸실릴 설포네이트 등, 바람직하게 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 설포네이트와 같은 선택적 알킬화 촉매(약 0.01 내지 0.1 몰당량)를 첨가한다. 전술한 바와 같이, 트리플루오로메탄설폰산을 단계 1에서 촉매로 사용하면 상기 바람직한 트리메틸실릴트리플루 오로메탄 설포네이트가 동일반응계에서 생성되므로 추가의 선택적 알킬화 촉매를 첨가할 필요가 없다.
상기 반응 혼합물을 약 1.5 내지 12 시간동안, 바람직하게는 약 8시간동안 약 110 내지 140℃, 바람직하게는 약 120℃로 가열한다. 바람직하게는, 과량의 일반식(3)의 화합물을 감압상태에서 제거하여 소량의 불필요한 N-7 이성질체와 함께 일반식(4)의 요구되는 화합물의 용액을 수득한다.
단계 3: 일반식(6) 화합물의 제조
반응식 A의 단계 3에서 보는 바와 같이, 일반식(4)의 N-9 이성질체를 아실화하고 재결정화시켜 N-7 이성질체의 모든 잔기를 제거하여 순수한 일반식(6)의 화합물을 생성한다.
단계 2로부터 수득한 용액을 약 75 내지 140℃, 바람직하게는 약 100℃로 가열한다. 상기 용액에 트리에틸아민, 피리딘등, 바람직하게는 4-디메틸아미노피리딘(약 0.05 내지 0.1 몰당량)과 같은 유기 염기와, 일반식 R8C(O)OC(O)R8(5a)의 무수물 또는 일반식 R8C(O)X(5b)의 아실할로겐화물(여기서, R8는 저급 알킬이거나 임의로 치환된 페닐이고 X는 클로로 또는 브로모임)의 혼합물을 첨가한다. 아실할로겐화물이 필요하면, 추가의 1 내지 2 몰당량의 염기를 또한 첨가한다. 바람직하게는 R8이 에틸(약 1.2 내지 3 몰당량)인 무수물을 사용한다. 상기 혼합물을 약 0.5내지 2시간동안 바람직하게는 약 1시간동안, 약 90 내지 130℃ 바람직하게는 약 100℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물을 대략 실온으로 냉각시키고 메탄올과 불활성 용매, 바람직하게는 톨루엔을 첨가함으로써 반응하지 않은 아실화제를 급냉시킨다. 상기 반응 혼합물을 약 1 시간동안 환류시키고, -10 내지 20℃, 바람직하게는 약 0℃로 서서히 냉각시키고 30분 내지 6시간동안, 바람직하게는 약 1 시간동안 방치한다. 순수한 일반식(6)의 화합물을 결정질 고체로서 수득하고 용액중에는 N-7이성질체가 남아있게 된다.
단계 4: 일반식(1) 화합물의 제조
반응식 A의 단계 4에서 보는 바와 같이, 순수한 일반식(6)의 화합물을 가수분해하여 상응하는 일반식(1)의 화합물을 생성한다.
약 6 내지 24시간, 바람직하게는 약 16 시간동안 약 10psi의 압력 및 약 40내지 60℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도에서 양성자성 용매(약 15 내지 30 몰당량), 바람직하게는 메탄올과, 강염기(약 5 내지 20 몰당량), 바람직하게는 수산화암모늄의 혼합물에 일반식(6)의 아실화된 구아닌 화합물을 용해시킨다. 메탄올 및 수산화암모늄을 증류에 의해 제거하고 메탄올(약 15 내지 30 몰당량)을 반응 혼합물에 다시 첨가하여 약 1시간동안 가열하여 환류시킨다. 반응 혼합물을 약 1 시간동안 약 0℃로 냉각시키고 여과하고 메탄올로 세척한다. 상기 고체를 임의로 바람직하게는 물로부터 재결정화시켜 일반식(1)의 요구되는 9-치환된 구아닌 화합물을 수득한다.
[일반식(1)의 화합물의 또다른 제조방법]
일반식(1)의 화합물은 반응식 C에 기술된 바와 같이 합성될 수도 있다.:
[반응식 C1]
여기서, R8은 저급 알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고, R5, R6및 R7은 독립적으로 저급 알킬이다;
[반응식 C2]
여기서 R2은 저급 알킬이고 R3는 수소 또는 -CH2OC(O)R4(여기서 R4는 저급 알킬임)이다;
[반응식 C3]
여기서, R1은 수소 또는 -CH2OH이다.
[개시 물질]
일반식(1a)의 N-9 아실구아닌은 예를 들면 알드리치(Aldrich)사에서 구입가능하다.
[단계 1: 일반식(2a) 화합물의 제조]
반응식 C의 단계 1에서 보는 바와 같이, 2-아실구아닌(일반식(1a))이 실릴화되어 일반식(2a)의 상응하는 보호된 화합물이 생성된다. 상기 반응은 반응식A의 단계 1의 일반식(2) 화합물 제조방법에서와 같이 수행된다.
[단계 2: 일반식(6) 화합물의 제조]
반응식 C의 단계 2에서 보는 바와 같이, 보호된 N-2 아실구아닌(일반식(2a))을 선택적으로 알킬화시켜 일반식(6)의 상응하는 N-9 이성질체와 소량의 N-7 이성질체를 생성한다. 상기 반응은 반응식 A의 단계 2에서 일반식(4)의 화합물의 제조방법에서와 같이 수행된다.
[단계 3: 일반식(1) 화합물의 제조]
반응식 C의 단계 3에서 보는 바와 같이, 일반식(6)의 순수한 화합물을 가수분해하여 상응하는 일반식(1)의 화합물을 생성한다. 상기 반응은 반응식 A의 단계 4에서의 일반식(1) 화합물의 제조방법에서와 같이 수행된다.
N-9 치환된 구아닌 화합물을 합성하는 바람직한 방법은, 우선 트리알킬실릴, 바람직하게는 트리메틸실릴, 가장 바람직하게는 트리스(트리메틸실릴)로 구아닌을 보호하고, 이 보호된 화합물을 일반식 R2C(O)OCH2OCH(R3)CH2OC(O)R2(바람직하게는 R2는 에틸이고 R3는 -CH2OC(O)C2H5임)의 화합물로 보호하여 소량의 N-7 이성질체와 함께 N-9 치환된 구아닌을 생성함을 포함한다. 상기 화합물을 일반식 R8C(O)OC(O)R8또는 R8C(O)X(여기서 R8이 바람직하게는 에틸임)의 아실화제로 아실화하고 결정화하여 순수한 N-2-아실 N-9 치환된 구아닌을 수득하고 이를 가수분해하여 요구되는 N-9 치환된 구아닌을 수득한다.
두 번째로 바람직한 방법은 우선 N-2 아실구아닌을 트리알킬실릴, 바람직하게는 트리메틸실로 보호하고, 이 보호된 화합물을 일반식 R2C(O)OCH2OCH(R3)CH2OC(O)R2(여기서, 바람직하게는 R2는 에틸이고 R3는 -CH2OC(O)C2H5임)의 화합물로 보호하여 소량의 N-7 이성질체와 함께 N-9 치환된 구아닌을 생성한다. 상기 화합물을 결정화하여 순수한 N-2-아실 N-9 치환된 구아닌을 수득하고 이를 가수분해하여 요구되는 N-9 치환된 구아닌을 수득하였다.
[실시예]
하기의 제조예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더 명백히 이해하고 실시하게 해준다. 이것들은 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니고 단지 예시하고 설명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
[R1이 -CH2OH인 일반식(1)의 화합물의 제조]
1A. R2가 에틸이고 R3가 -CH2OC(O)CH2CH3인 일반식(4)의 화합물
구아닌(10g), 헥사메틸디실라잔(HMDS, 50㎖) 및 트리플루오로메탄 설폰산(0.24㎖)의 혼합물을 16시간동안 130 내지 135℃로 가열하여 환류하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 35℃로 냉각시키고 과량의 HMDS를 증류(0.1 내지 1mmHg)에 의해 제거하고, 상기 욕조를 105℃로 서서히 가온하였다. 상기 혼합물을 100℃로 냉각시키고, 3-프로피오닐옥시-2-프로피오닐옥시메톡시프로필 프로피오네이트(23.04g)를 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 8시간동안 120 내지 125℃로 가열하고, 낮은 끓는점을 갖는 물질을 증류에 의해 제거하였다. 그 결과 수득된 반응 혼합물인 용액상태의 퍼실릴 9-(1,3-디프로피온옥시-2-프로폭시메틸)구아닌을 100℃로 냉각시키고 정제하지 않고 이후의 반응에 사용한다. 상기 반응에서 얻은 N-9 : N-7 알킬화 비는 전형적으로 약 20 : 1 내지 30 : 1이다.
1B. R2가 에틸이고 R3가 -CH2OC(O)CH2CH3이고 R8이 에틸인 일반식(6)의 화합물
100℃에서 실시예 1A의 반응혼합물에 디메틸아미노피리딘(0.663g)과 프로피온산 무수물(12.8㎖)의 혼합물을 첨가하고 상기 혼합물을 100℃에서 1시간동안 교반하였다. 메탄올(3.95㎖)과 톨루엔(100㎖)의 혼합물을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분간 환류하였다. 그 결과 생성된 용액을 2시간이상 동안 서서히 0℃로 냉각하고 1시간동안 0℃로 유지하였다. 이렇게하여 생성된 침전을 여과시키고 톨루엔(50-100㎖)으로 세척하고 감압상태(45℃, 60mm)에서 건조시켜 9-(1,3-프로피온옥시-2-프로폭시메틸)-N2-프로피오닐구아닌(21g)을 수득하였다.
이와 유사하게, 전술된 실시예 1B의 방법에 따르고 프로피온산 무수물을 일반식(5a) 또는 (5b)의 화합물로 대체함으로써 하기의 일반식(6)의 화합물을 제조하였다:
9-(1,3-디프로피온옥시-2-프로폭시메틸)-N2-아세XLF구아닌;
9-(1,3-디프로피온옥시-2-프로폭시메틸)-N2-부티릴구아닌; 및
9-(1,3-디프로피온옥시-2-프로폭시메틸)-N2-벤조일구아닌.
1C. R1이 -CH2OH인 일반식(1) 화합물의 제조
9-(1,3-프로피온옥시-2-프로폭시메틸)-N2-프로피오닐구아닌(10g)을 메탄올(15㎖)과 수산화암모늄(28%, 12㎖)과 16시간동안 10.5psi의 압력에서 53℃에서 혼합하였다. 감압 상태에서 증류에 의해 메탄올 및 수성 수산화암모늄을 제거하였고 그 잔액에 메탄올(50㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간동안 환류하였고 0℃로 냉각시키고 메탄올을 기울여 따름으로써 제거하였다. 잔여 조생성물에 뜨거운물(92-95℃, 150㎖)과 PWA 카본(0.3g)과 셀라톰(Celatom, 0.15g)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 뜨거운 상태로 여과하고 여과한 덩어리를 물(90-95℃, 2×10㎖)로 세척하였다. 여액을 0℃로 냉각시키고 결정질 생성물을 여과하여 순수한 9-(1,3-다하이드록시-2-프로폭시메틸)구아닌(5.4g)을 수득하였다. 특성적인 분석데이타는 하기와 같다:1H-NMR (DMSO-d6), δ 10.58(1H, s, -NHCO), 7.78(1H, s, N=CH-N), 6.46(2H, brs, -NH2), 5.42(2H, s, N-CH2-O), 4.58(2H, 2t, J= 6Hz, 2C-OH), 3.6-3.2(m, 5H, O-CH(CH2-)CH2)
1D. R2가 에틸이고 R3가 -CH2OC(O)CH2CH3이고 다양한 촉매를 사용한 일반식(4) 화합물
유사하게, 상기 실시예 1A에서 트리플루오로메탄 설폰산을 황산암모늄으로 대체하는 것외에는 실시예 1A의 방법에 따라, 일반식(4)의 디에스테르를 72%의 수율로 수득하였다. HPLC 분석하면 전형적으로 N-9 : N-7 알킬화 비가 본 반응에서 약 20 : 1 내지 40 : 1이다.
유사하게, 상기 실시예 1A에서 트리플루오로메탄 설폰산을 트리메틸실릴트리 플루오로메탄 설포네이트로 대체한다는 것외에는 실시예 1A의 방법에 따라 일반식(4)의 디에스테르를 84% 수율로 수득하였다. HPLC로 분석해보면, 전형적으로 N-9 : N-7 알킬화 비가 본 반응에서 약 20 : 1 내지 30 : 1이다.
1E. R1이 수소인 일반식(1)의 화합물
유사하게, 실시예 1A, 1B 및 1C에서 2-옥사-1,4-부탄디올 디아세테이트를 2-프로피온옥시메톡시-3-프로피온옥시프로필 프로피오네이트로 대체한다는 것이외에는 실시예 1A, 1B 및 1C의 방법에 다라 하기의 일반식(1)의 화합물을 제조하였다:
9-(2-하이드록시에톡시메틸)구아닌.
[실시예 2]
R1이 -CH2OH인 일반식(1) 화합물의 또다른 제조방법
2A. R2가 에틸이고, R3가 -CH2OC(O)CH2CH3이고 R8이 메틸인 일반식(6) 화합물
다아세틸구아닌(3g)을 물(5㎖)과 메탄올(50㎖)의 혼합물중에서 4시간동안 환류시켰다. 상기 용매를 감압상태에서 제거하였고, 잔여물을 차가운 메탄올로 세척하고 진공상태에서 건조하여 일반식(1a)의 화합물인 N-아세틸구아닌을 수득하였다.
상기 생성물을 핵사메틸디실라잔(50㎖)과 트리플루오로메탄 설폰산(0.1㎖)과 혼합하고, 16시간동안 환류하였다. 과량의 반응물을 감압상태(35-100℃, 0.1mm)에서 제거하여 일반식(2a)의 화합물인 탈실릴화된 N-아세틸구아닌을 수득하였다.
실릴화된 생성물을 2-프로피온옥시메톡시-3-프로피온옥시프로필 프로피오네이트(4.5g)과 혼합하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 120℃에서 7시간동안 가열하였고, 100℃로 냉각하였다. 메탄올(5㎖)과 톨루엔(5㎖)을 첨가하고, 2시간동안 환류하고, 0℃로 16시간동안 냉각하였다. 상기 생성물을 여과하고 톨루엔으로 세척하고 건조시켜 일반식(6)의 화합물인 9-(1,3-디프로피온옥시-2-프로폭시메틸)-N2-아세틸구아닌을 황색 결정으로서 수득하였다.
실시예 1C에서 기술된 것과 같이 일반식(6)의 화합물을 일반식(1)의 화합물로 가수분해하여 순수한 9-(1,3-디하이드록시-2-프로폭시메틸)구아닌을 수득하였다.
2B. R1이 수소인 일반식(1)의 화합물
유사하게, 전술한 실시예 2A에서 2-프로피온옥시메톡시-3-프로피온옥시프로필 프로피오네이트를 2-옥사-1,4-부탄디올 다아세테이트로 대체한다는 것이외에 실시예 2A의 과정에 따라 하기의 일반식(1)의 화합물을 제조하였다:
9-(2-하이드록시에톡시)메틸구아닌.
[실시예 3]
R1이 수소인 일반식(1)의 화합물의 제조
3A. R2가 에틸이고 R3가 수소인 일반식(4)의 화합물
10gms(66mmo1)의 구아닌, 50㎖의 헥사메틸디실라잔 및 0.4gms(3mmo1)의 황산암모늄의 혼합물을 18시간동안 115 내지 118℃로 가열하였다. 암모니아 기체를 생성되는데로 제거하였다. 가열한지 18시간후 용액이 형성되어 실릴화가 완결되었음을 알 수 있었다. 상기 용액에 15gms(85mmo1)의 2-옥사-1,4-부탄디올 디아세테이트와 0.1ml의 트리메틸실릴 트리플레이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 4.5시간동안 130℃로 가열하였다. 용액을 50℃로 냉각시키고 100㎖의 아세톤에 용해시킨 10㎖의 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 가열하여 환류하자 침전이 즉시 생성되었다. 상기 혼합물을 냉각시키고 고체를 여과에 의해 수집하여 N-9 : N-7 이성질체의 비가 13 : 1인 10.1g(수득율 58%)의 9-(2-아세톡시에톡시)메틸구아닌을 수득하였다. 특성적인 분석 데이터는 하기와 같다 :1H-NMR (DMSO-d6),δ 1.90(3H, 단일선, -OAc), 3.58(2H, 다중선, -OCH2-), 4.0(2H, 다중선, -CH2OAc), 5.25(2H, 단일선, -NCH2-O), 6.5(2H, br 단일선, -NH2), 7.75(1H, 단일선, -N=CH-N-).
유사하게, 실시예 3A에서 2-옥사-1.4-부탄디올 디아세테이트를 2-옥사-1,4-부탄디올 디프로피오네이트로 대체한다는 것이외에 실시예 3A의 방법에 따라, N-9 : N-7 이성질체 비가 13.5: 1이 되는 9.8 gm의 9-(2-프로피온옥시에톡시)메틸구아닌(수득율 53%)를 수득하였다. 특성적인 분석데이타는 하기와 같다:1H-NMR(DMSO-d6), δ0.92(3H, 삼중선, -CH3), 2.08(3H, 단일선, -NHC=OCH3), 2.13(2H, 삼중선, -CH2CH3), 3.6(2H, 다중선, -OCH2-), 4.03(2H, 다중선, -CH2O-), 5.42(2H, 단일선, -NCH2O-), 8.07(1H, 단일선, -N=CH-N-).
3B. R2이 에틸이고, R3이 수소이고, R8이 메틸인 일반식(6)의 화합물
9-(2-아세톡시에톡시)메틸구아닌(2gms, 7.5mmo1)을 15㎖의 아세트산 무수물에 용해하였다. 상기 혼합물을 120℃로 가열하고 0.1gms(0.8mmol)의 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 3시간동안 방치하고, 이어서 상기 혼합물을 40℃로 냉각시키고 10㎖의 톨루엔을 첨가하였다. 생성물의 결정화를 돕기 위해 헥산(20㎖)을 서서히 첨가하였다. 상기 고체를 여과에의해 수집하고 헥산으로 세척하여 N-9 : N-7 이성질체의 비가 200 : 1 이상인 1.82gms의 9-(2-아세톡시에톡시)메틸-N2-아세틸구아닌(수득율 79%)를 수득하였다. 특성적인 분석데이타는 하기와 같다:1H-NMR (DMSO-d6),δ 1,85(3H, 단일선, -NHCOCH3), 2.08(3H, 단일선, -O2CCH3), 3.6(2H, 다중선, -OCH2-), 3.95(2H, 다중선, -CH2O-), 5.4(2H, 단일선, -NCH2O-), 8.06(1H, 단일선, -N=CH-N-).
실시예 3B에서 9-(2-아세톡시에톡시)메틸구아닌을 9-(2-프로피온옥시에톡시)메틸구아닌으로 대체한다는 것이외에는 실시예 3B의 방법에 따라, N-9 : N-7 이성질체 비가 99 : 1 이상인 9-(2-프로피온옥시에톡시)메틸-N2-아세틸구아닌을 수득하였다. 특성적인 분석데이타는 하기와 같다 : 1H-NMR (DMSO-d6),δ 0.92(3H, 삼중선, -CH3), 2.08(3H, 단일선, -NHC=OCH3-), 2.13(2H, 삼중선, -CH2CH3), 3.6(2H, 다중선, -OCH2-), 4.03(2H, 다중선, -CH2O-), 5.42(2H, 단일선, -NCH2O-), 8.07(1H, 단일선, -N=CH-N-).
3C. R1이 수소인 일반식(1) 화합물
9-(2-아세톡시에톡시)메틸-N2-아세틸구아닌(1.3gms, 4.2mmol)을 10㎖의 메탄올 및 10㎖의 진한 수산화암모늄에 용해시키고, 상기 용액을 50℃에서 4시간동안 가열하였다. 상기 용액을 증발시켜 고체를 수득하였다. 상기 고체를 메탄올로부터 재결정화시켜 0.85gms의 9-(2-하이드록시에톡시)메틸구아닌(수득율 90%)을 수득하였다. 특성적인 분석데이타는 하기와 같다:1H-NMR (DMSO-d6),δ 3.16(4H, 단일선, -OCH2CH2O-), 4.6(1H, br 단일선, -OH-), 5.26(2H, 단일선, -NCH2O-), 6.45(2H, br 단일선, -NH2-), 7.76(1H, 단일선, -N=CH-N-).
실시예 3C에서 9-(2-아세톡시에톡시)메틸-N2-아세틸구아닌을 9-(2-프로피온옥시에톡시)메틸-N2-아세틸구아닌으로 대체한다는 것이외에는 실시예 3C의 방법에 따라, 0.82gms의 9-(2-하이드록시에톡시)메틸구아닌(수득율 87%)을 수득하였다.
[실시예 4]
[일반식(6)의 화합물 제조의 또다른 방법]
4A. R2가 에틸이고 R3가 -CH2OC(O)CH2CH3인 일반식(4) 화합물
구아닌(20g), 헥사메틸디실라잔(HMDS, 100㎖) 및 트리플루오로메탄 설폰산(0.48㎖)의 혼합물을 8시간동안 환류(130-135℃)시켰다. 상기 혼합물을 105℃로 냉각시키고 과량의 HMDS를 증류(0.1 내지 1mmHg)-에 의해 제거하였다. 상기 혼합물을 100℃로 냉각시키고, 54.2g의 3-프로피오닐옥시-2-프로피오닐옥시메톡시프로필프로피오네이트를 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 7시간동안 120 내지 125℃로 가열하고, 끓는 점이 낮은 물질을 증류에 의해 제거하였다. 상기 반응 혼합물인 용액상태의 퍼실릴 9-(1,3-디프로피온옥시-2-프로폭시메틸)구아닌을 100℃로 냉각시키고 정제하지 않고 이후의 반응에 사용하였다. 본 반응에서의 N-9 : N-7알킬화 비는 약 34 : 1이었다.
4B. R2가 에틸이고 R3가 -CH2OC(O)CH2CH3이고 R8이 에틸인 일반식(6) 화합물
105℃에서 실시예 1A의 반응 혼합물에, 디메틸아미노피리딘(1.32g)과 프로피온산 무수물(25.6㎖)의 혼합물을 첨가하고 상기 혼합물을 100℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 메탄올(16㎖)과 톨루엔(200㎖)의 혼합물을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분간 환류하였다. 그 용액을 2시간동안 서서히 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 1시간동안 방치하였다. 이렇게 하여 생성된 침전을 여과하고, 톨루엔(100㎖)으로 세척하고 감압상태(45℃, 60mm)에서 건조시켜 9-(1,3-프로피온옥시-2-프로폭시메틸)-N2-프로피오닐구아닌(39g, 수득율 69.5%)을 생성하였다.
[실시예 5]
[R2가 에틸인 일반식(3a) 화합물의 제조]
5A. 일반식(c) 화합물의 제조
디클로로메탄(100㎖)중의 1,3-디클로로-2-프로판올(10gm)과 파라포름알데히드(3.02gm)의 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 염산 기체를 25분간 상기 혼합물내로 발포시켰다. 그 혼합물을 -8℃에서 14시간동안 방치하였다. 황산나트륨(2gm)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 상기 여과액을 20%의 수성 수산화나트륨(2×20㎖)으로 세척하고, 상기 수상을 제거하였다. 용매를 감압상태에서 유기상으로부터 제거하여 무색 액체의 2-(클로로메톡시)-1,3-디클로로프로판(13.21gm, 수득율 96.1%)을 수득하였다.
5B. R2가 에틸인 일반식(3a)화합물의 제조
나트륨 프로피오네이트(142.1g)과 300㎖의 톨루엔의 혼합물을 가열하여 환류시키고 공비하는 물을 제거한다. 상기 건조한 환류하는 혼합물에 2-(클로로메톡시)-1,3-디클로로프로판(75g)을 서서히 첨가하고 톨루엔중의 테트라부틸포스포늄클로라이드(12.5g)의 용액을 첨가한다. 12시간동안 환류시킨 다음, 상기 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 200㎖ 물중의 탄산나트륨(2.5g)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분간 교반시키고, 수성층을 분리하고, 톨루엔층을 물로 세척하였다. 수성 추출액을 합한 것을 톨루엔으로 세척하고 실리카겔-알루미나를 통해 여과시켰다. 감압상태에서 톨루엔을 여과액으로부터 제거하여 120g의 3-프로피오닐옥시-2-프로피오닐옥시메톡시 프로필 프로피오네이트를 수득하였다.

Claims (25)

  1. 선택적인 알킬화 촉매의 존재하에서 하기 일반식(2)의 화합물 또는 그 화합물의 혼합물을 하기 일반식(3)의 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 하기 일반식(4)의 화합물의 제조방법:
    [일반식 4]
    [일반식 2]
    [일반식 3]
    상기식에서, R2는 저급 알킬이고; R3는 수소 또는 -CH2OC(O)R4(여기서, R4는 저급 알킬임)이며; Z1은 수소 또는 R5R6R7Si이고; Z2은 수소 또는 R5R6R7Si이고; Z3은 수소 또는 R5R6R7Si(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 저급 알킬임)이며; 단, Z중 적어도 하나는 R5R6R7Si이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 성택적인 알킬화 촉매가 트리플루오로메탄 설폰산, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 설포네이트 및 비스트리메틸실릴 설포네이트 중에서 선택되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 선택적인 알킬화 촉매가 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 설포네이트인 방법.
  4. 제3항에 있어서, R5, R6및 R7이 모두 메틸인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 일반식(2)의 화합물과 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 둘 다를, 트리플루오로메탄 설폰산의 존재하에 헥사메틸디실라잔과 구아닌을 접촉시킴 으로써 동시에 제조하는 방법
  6. 제5항에 있어서, 일반식(2)의 화합물이 하기 구조식의 화합물인 방법:
    [일반식]
  7. 제6항에 있어서, R2가 에틸이고 R3는 -CH2OC(O)R4(여기서, R4는 에틸임)인 방법.
  8. 제6항에 있어서, R2가 에틸이고 R3가 수소인 방법.
  9. 제1항에 있어서, (a) 임의로 염기의 존재하에서, 일반식(4)의 화합물과 일반식 R8C(O)-(여기서, R8은 저급 알킬 또는 임의로치환된 페닐임)의 아실 라디칼을 갖는 아실화제를 접촉시켜 하기 일반식(6)의 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 일반식(6)의 화합물을 분리하는 단계; 및 (c) 분리된 상기 일반식(6)의 화합물을 가수분해시켜 하기 일반식(1)의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법;
    [일반식 1]
    [일반식 6]
    상기식에서, R2는 저급 알킬이고; R3는 수소 또는 -CH2OC(O)R4(여기서, R4는 저급 알킬임)이며; R8은 저급알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고; R1은 수소 또는 -CH2OH이다.
  10. 제9항에 있어서, 일반식(2)의 화합물과 선택적인 알킬화 촉매인 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 설포네이트 둘 다를, 트리플루오로메탄 설폰산의 존재하에 구아닌을 헥사메틸디실라잔과 접촉시킴으로써 동시에 제조하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 아실화제가 프로피온산 무수물이고 상기 염기가 4-디메틸아미노피리딘인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 불활성 용매로부터 결정화시킴으로써 상기 일반식(6)의 화합물을 분리하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 불활성 용매가 이소프로필 아세트이트이거나 헥산과 임의로 혼합한 톨루엔인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 가수분해를 수산화암모늄을 사용하여 수행하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, R2는 에틸이고 R3는 수소인 방법.
  16. 제14항에 있어서, R2는 에틸이고 R3는 -CH2OC(O)R4(여기서, R4는 에틸임)인 방법.
  17. 하기 (a) 내지 (c) 단계를 포함하는, 하기 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법: (a) 선택적인 알킬화 촉매의 존재하에서 하기 일반식(2a)의 이성질체의 혼합물을 하기 일반식(3)의 화합물과 접촉시켜 일반식(6)의 화합물을 생성시키는 단계; (b) 상기 일반식(6)의 화합물을 분리시키는 단계; 및 (c) 분리된 상기 일반식(6)의 화합물을 가수분해시키는 단계:
    [일반식 1]
    [일반식 2a]
    [일반식 3]
    [일반식 6]
    상기식에서, R1은 수소 또는 -CH2OH이고; R5, R6및 R7은 독립적으로 저급 알킬이고; R8은 저급 알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고; R2는 저급 알킬이고; R3는 수소 또는 -CH2OC(O)R4(여기서 R4는 저급 알킬임)이다.
  18. 제17항에 있어서, 상기 선택적인 알킬화 촉매가 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트인 방법.
  19. 제18항에 있어서, R5, R6및 R7이 모두 메틸이고 R2및 R8이 독립적으로 메틸 또는 에틸인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 이소프로필 아세테이트 또는 임의로 핵산과 혼합된 톨루엔으로부터 결정화시킴으로써 일반식(4)의 화합물을 분리하는 방법:
    [일반식 4]
    상기식에서 R2는 저급 알킬이고; R3는 수소 또는 -CH2OC(O)R4(여기서, R4는 저급 알킬임)이다.
  21. 제20항에 있어서, 상기 가수분해를 수산화암모늄을 사용하여 수행하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, R2가 에틸이고 R3는 -CH2OC(O)R4(여기서, R4가 에틸임)인 방법.
  23. 제21항에 있어서, R2가 에틸이고 R3는 수소인 방법.
  24. 하기(a)내지(d)단계를 포함하는, 하기 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법: (a) 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트의 존재하에서 구조식의 이성질체 혼합물과 하기 일반식(3)의 화합물을 접촉시켜 하기 일반식(4)의 화합물을 생성시키는 단계; (b) 상기 일반식(4)의 화합물을 프로피온산 무수물 및 디메틸 아미노피리딘과 접촉시켜 하기 일반식(6)의 화합물을 제조하는 단계; (c) 상기 일반식(6)의 화합물을 톨루엔으로부터 결정화시키는 단계; 및 (d) 결정화된 상기 일반식(6)의 화합물을 수산화암모늄으로 가수분해시키는 단계:
    [일반식 1]
    [일반식 3]
    [일반식 4]
    [일반식 6]
    상기식에서, R1은 -CH2OH이고; R2는 에틸이고; R3는 -CH2OC(O)C2H5이고; R8은 에틸이다.
  25. 제24항에 있어서, 일반식(2)의 화합물과 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 둘 다를, 트리플루오로메탄설폰산의 존재하에 헥사메틸디실라잔과 구아닌을 접촉시킴으로써 동시에 제조하는 방법:
    [일반식 2]
    상기식에서, Z1은 수소 또는 R5R6R7Si이고; Z2은 수소 또는 R5R6R7Si이고; Z3은 수소 또는 R5R6R7Si(여기서, R5, R6및 R7은 독립적으로 저급 알킬임)이며; 단, Z중 죽어도 하나는 R5R6R7Si이다.
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