KR100218150B1 - 고순도 2-아미노-3,5-디브로모 벤즈알데히드의 제조방법 - Google Patents

고순도 2-아미노-3,5-디브로모 벤즈알데히드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2-아미노-3,5-디브로모 벤즈알데히드를 공업적으로 유리하게 제조 및 분리하는 방법에 관한 것으로, 좀 더 구체적으로는 에틸렌글리콜, 메탄올 및 물의 혼합용매하에서 벤즈하이드라자이드 화합물에 탄산염 및 수산화염을 혼합하고, 페놀계 산화방지제 및 탈색제를 첨가하여 50∼100℃에서 1∼15시간 동안 반응시켜 색상이 우수한 고품질의 2-아미노-3,5-디브로모 벤즈알데히드를 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

고순도 2-아미노-3,5-디브로모 벤즈알데히드의 제조방법
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-아미노-3,5-디브로모 벤즈알데히드를 공업적으로 유리하게 제조 및 분리하는 방법에 관한 것으로, 좀 더 구체적으로는 에틸렌글리콜-메탄올-물의 혼합용매하에서 하기 화학식 2로 표시되는 벤조일하이드라자이드 화합물을 염기로 처리하여 하기 화학식 1로 표시되는 2-아미노-3,5-디브로모 벤즈알데히드(이하 "목적화합물"이라 함)를 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
[화학식 2]
Figure kpo00002
상기 목적화합물은 기관지 확장제 암브록솔의 마지막 중간체로 사용되는 핵심원료로서 현재 수요가 급증하고 있는 추세이다. 상기 목적화합물은 아미노기와 불안정한 알데하이드기를 동시에 갖는 화합물로서 안정성이 떨어져 쉽게 산화되거나 다른 친핵성 작용기와 반응하여 변질되는 경향이 있으므로 정제공정이 없이는 고순도 제품으로 분리해 내기가 어려운 문제점이 있다.
상기 목적화합물을 제조하는 선행기술로서 대표적인 2가지 기술이 영국특허 제 2,239,241(A)호와 미합중국 특허 제 4,363,766호에 개시되어 있다. 영국특허 제 2,239,241(A)호는 상기 화학식 2로 표시되는 벤조일하이드라자이드 화합물을 전구체로 사용하여 상기 목적화합물을 제조하는 방법으로서, 먼저 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 에틸렌글리콜과 물의 혼합용매상에서 120∼125℃로 승온시킨 다음, 이 온도에서 상기 화학식 2로 표시되는 벤조일하이드라자이드 화합물을 주입하고, 1시간동안 고온반응을 수행하여 상기 목적화합물을 순간적으로 제조하였다.
[화학식 3]
Figure kpo00003
이렇게 제조된 상기 목적화합물은 분리과정 없이 이미 주입된 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응하여 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로 전환된다.
[화학식 4]
Figure kpo00004
그러나, 상기 방법은 120℃이상의 고온을 유지해야 하는 문제점과, 주용매인 에틸렌글리콜의 인화점(115℃) 이상에서 출발물질인 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 주입하여야 하므로 정전기에 의한 폭발 위험 때문에 공업적으로 적용하기 어려운 문제점이 있다. 그리고, 무엇보다도 고온으로 인하여 화학적으로 불안정한 상기 목적화합물을 분리하지 않고, 바로 후속 반응으로 진행함으로 상기 목적화합물의 제조 결과는 개시되어 있지 않다.
미합중국 특허 제 4,363,766호는 하기 화학식 5로 표시되는 벤즈아닐라이드 화합물를 전구체로 사용하여 상기 목적화합물을 제조하는 방법으로서, 벤즈아닐라이드 화합물을 테트라하이드로 퓨란 용매하에서 유기금속환원제인 리튬알루미늄 하이드라이드(LiAlH4)로 상온에서 처리한 다음, 묽은황산으로 가수분해하여 60%의 수율로 상기 목적화합물을 제조하였다.
Figure kpo00005
[화학식 5]
그러나, 상기 특허에서는 환원제로 리튬알루미늄 하이드라이드를 사용하는데, 이러한 가연성이 높은 유기금속 환원제는 안전성면에서 공업적으로 사용하기 어렵고, 사용 후 별도의 회수공정이 요구되므로 공업화에 적용하기 어려운 문제점이 있다. 또한, 상기 목적화합물외의 부산물로서 과환원된 하기 화학식 6으로 표시되는 알코올 화합물이 생성되므로 침전과 별도의 정제방법을 통해 이를 분리제거 해야하는 문제점이 있다.
[화학식 6]
Figure kpo00006
전술한 바와 같이, 상기 2가지 선행기술은 모두 공업화에 적용하기 어려운 문제점을 안고 있고, 고순도 제품을 분리하지 못하는 단점이 있으므로, 이를 극복하기 위하여 본 발명자들은 "2-아미노-3,5-디브로모 벤즈알데히드의 제조방법"이란 명칭으로 1995년 11월 22일자에 대한민국 특허출원 제 43694호를 출원하였으며, 상기 발명내용은 본 발명에 포함된다. 즉, 상기 특허에서는 2-아미노-3,5-디브로모 벤즈알데히드를 제조하는 방법에 있어서, 적절한 용매조성을 선택하여 반응조건을 순화시킴으로써 반응온도를 대폭 낮추고, 원료물질을 상온에서 주입할 수 있도록 안정성을 높이며, 동시에 간단한 여과과정을 통하여 상기 2-아미노-3,5-디브로모 벤즈알데히드를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 상기 화합물은 전술한 바와 같이 원료의약의 중간체로 사용되므로 고순도 및 색도의 향상이 더욱 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 목적화합물의 제조시 산화방지제와 탈색처리제를 반응중에 사용하므로써 부산물의 생성을 억제하여 여과성이 좋은 제품을 제조하고, 반응온도를 대폭낮추어 원료물질을 상온에서 주입할 수 있게하여 안전성을 높이며 간략한 여과 과정만을 통해 불안정한 상기 목적화합물을 고순도 및 고수율로 색상이 우수한 제품으로 분리함으로서 간단한 공정으로 고품질의 2-아미노-3,5-디브로모 벤즈알데히드를 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하기 화학식 1로 표시되는 2-아미노-3,5-디브로모 벤즈알데히드의 제조방법은 에틸렌글리콜, 메탄올 및 물의 혼합용매하에서 하기 화학식 2로 표시되는 벤즈하이드라자이드 화합물에 탄산염 및 수산화염을 혼합하고, 하기 화학식 7로 대표되는 페놀계 산화방지제 및 탈색제를 첨가하여 50∼100℃에서 1∼15시간 동안 반응시키는 것으로 이루어진다.
[화학식 1]
Figure kpo00007
[화학식 2]
Figure kpo00008
[화학식 7]
Figure kpo00009
이하 본 발명의 제조방법을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따르면, 에틸렌글리콜, 메탄올 및 물의 혼합용매하에서 상기 화학식 2로 표시되는 벤즈하이드라자이드 화합물(이하 "출발물질"이라 함)에 탄산염 및 수산화염을 혼합하고, 페놀계 산화방지제 및 탈색제를 첨가하여 50∼100℃에서 1∼15시간 동안 반응시키고 반응완료후 상온까지 냉각하여 여과 및 세척함으로써 상기 목적화합물을 고순도(99.5% 이상), 고수율(80%)로 제조한다.
본 발명에 사용되는 페놀계 산화방지제는 상기 화학식 7로 표시되는 화합물로 대표되며, 시판되는 제품들을 구입하여 사용할 수 있다. 예를 들어, Ciba-Geigy사의 Irganox 1010, Irganox 3125, Irganox 1035, Irganox MD-1024, Irganox 1098, Irganox 259, Irganox 1330, Irganox 1425, 및 GE사의 Ultranox 226로 이루어진 군으로부터 하나 또는 그 이상 선택하여 사용할 수 있다. 이와 같은 산화방지제중에서 수율이나 순도, 및 여과의 용이성 등을 고려할 때 Irganox 1010이 바람직하다. 아울러, 상기 화학식 7로 대표되는 페놀계 산화방지제의 터셔리부틸기 대신 C1∼C4의 알킬기를 갖는 산화방지제 또한 바람직하다. 그러나, 상기 페놀계 산화방지제를 지나치게 많이 쓰면 반응속도가 떨어지고, 오히려 부산물이 더욱 생성되는 역효과가 있으므로 이 조성비 조정이 매우 중요하게 된다.
본 발명에 사용되는 탈색제는 소듐 하이포클로라이트, 소듐 하이드로썰파이트, 소듐 썰파이트 또는 소듐메타 바이썰파이트 등이 있으며, 상기 소듐 하이포클로라이트를 사용하게 되면 색상이 가장 우수한 제품을 얻을 수 있다. 그러나, 탈색제를 지나치게 많이 사용하면 제품의 비중이 급격히 저하되는 문제점이 있고, 적당량 사용하면 여과성이 좋고 색상이 우수한 제품을 높은 수율로 얻을 수 있다.
산화방지제중에서 Irganox 1010을 주 산화방지제로 사용하고, 탈색제로 소듐 하이포클로라이트를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 따르면, 상기 탄산염은 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄화수소 나트륨 등을 사용할 수 있고, 수산화염으로는 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨 등을 사용할 수 있다. 이중에서 탄산염으로는 탄산칼륨이, 수산화염으로는 수산화칼륨이 가장 바람직하다. 이들의 적절한 사용량은 출발물질을 기준으로 탄산칼륨은 0.3∼1.0배(중량비)이고, 수산화칼륨은 0∼0.05배(중량비)이다. 단, 수산화칼륨은 반응속도에는 영향을 미치나, 반응 결과에는 큰 차이가 없다.
한편, 목적화합물의 색상, 수율, 순도 및 여과과정 등을 종합적으로 검토해볼 때, 산화방지제의 사용량은 출발물질 기준으로 0.0001∼0.05배(중량비)가 가장 효과적이고, 탈색제의 양은 출발물질 기준으로 0.0001∼0.05배(중량비)가 가장 바람직한 결과를 얻었다. 좀더 바람직하게는 출발물질을 기준으로 혼합용매량을 3∼6배(중량비), 산화방지제의 양은 0.0005∼0.005배(중량비), 및 탈색제의 양은 0.0005∼0.005배(중량비)이다. 반응온도는 50℃ 미만에서는 반응이 거의 진행되지 않았고, 160℃ 이상에서는 거의 부반응으로 이어져 상기 목적화합물을 얻을 수 없었고, 50∼100℃ 사이에서 가장 좋은 결과를 나타내었다.
이것은 반응온도 120℃이상의 종래의 반응온도보다 낮은 온도에서의 반응이므로 색상이 우수한 제품을 제조할 뿐만 아니라, 별도의 정제공정 없이 고품질의 제품을 용이하게 분리하므로써 원료의약(Ambroxol) 제조시의 품질측면에서 볼때, 고순도, 고수율 및 우수한 색상으로 제조하는 것이 본 발명의 특징이다.
특히, 원료의약 및 이의 중간체 등은 색상이 매우 중요한데, 선행기술에 의한 목적화합물의 경우 흔히 진한노란색 또는 푸른색을 띤 노란색이지만 본 발명에 따른 목적화합물은 푸른색이 없는 밝은 노란색 목적화합물을 얻을 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 혼합용매의 양, 산화방지제의 양, 탈색제의 양 등의 인자가 종합적으로 작용하여 고품질 제품을 얻을 수 있는 반응조건이 확립되었다. 상기 목적화합물은 불안정한 알데히드기와 아미노기를 동시에 가지고 있으므로 주변조건에 따라 변질되거나 산화되어 다른물질로 전환되기 쉬우므로 고순도로 분리해내기가 매우 어려운 문제점을 본 발명에서는 적절한 산화방지제를 사용하여 목적화합물의 변질 또는 산화를 방지할 수 있다. 아울러, 본 발명에 따른 반응조건에서는 부반응물 생성이 최소로 억제되고, 탈색제를 사용하여 착색물질을 제거하여 주므로써 그 만큼 색상이 우수한 고품질 제품을 얻을 수 있는 장점이 있다. 실제로 분리과정에 있어서는 추출법과 여과법을 적용하였는데, 즉 반응완료후 냉각하여 여과하는 간단한 여과법을 통해 고순도로 목적화합물을 안정하게 분리할 수 있었다.
이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명의 제조방법 및 그 효과에 대해서 구체적으로 설명하겠지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
비교예 1
반응기에 에틸렌 글리콜 200ml와 물 500ml를 넣고, 여기에 탄산칼륨 34.5g과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 20.17g을 투입한 다음, 120∼125℃로 승온하였다. 이 온도에서 분말형태의 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 48.4g을 5분이내에 투입하였다. 120∼130℃에서 한 시간 반응후 상온으로 냉각하였다. 반응물을 여과하고 물로 세척하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물 39.5g을 얻었다. 이를 액체크로마토그래피(L/C)로 측정한 결과, 순도는 65∼70%, 수득율은 75%, 융점은 123∼125℃로 나타났다.
색상: 짙은 노란색
비교예 2
반응기에 테트라하이드로퓨란 54ml와 상기 화학식 5로 표시되는 아닐라이드 화합물 9.22g을 넣는다. 여기에 리튬알루미늄하이드라이드 함유 테트라하이드로퓨란 용액(1.0M) 16ml를 첨가하여 반응시켰다. 그 다음, 반응액을 묽은 황산용액으로 처리하고 용매를 제거하였다. 이어서 물에서 침전시키고 여과를 통해 목적화합물 4.0g을 얻었다. 수득율은 60%로 나타났다.
색상: 푸른 노란색
실시예 1
기계적 교반기, 냉각기 및 온도계가 장착된 250ml 4구 플라스크에 에틸렌 글리콜 90g과 메탄올 8g, 및 물 10g을 첨가하고, Ciba-Geigy사의 Irganox 1010(펜타 에리쓰리틸-테트라키스-{3-(3,5-디터셔리부틸-4-하이드록시프로피오네이트) 0.08g과 소듐 하이포클로라이트 0.08g을 첨가하여 교반하였다. 그 다음에 탄산칼륨 13g과 상기 화학식 2로 표시되는 출발물질 20g을 투입하고 교반하면서 승온하였다. 반응액 온도를 90℃까지 승온시킨 다음, 75∼85℃를 유지하면서 6시간 동안 반응시켰다. 반응완료후 상온까지 냉각시킨 다음, 반응물을 여과하고 다시 물 30g으로 세척하여 본 발명의 목적화합물 9.03g을 얻었다. 수득률 80%, 순도(L/C) 99.7%로 나타났다.
색상: 밝은 노란색
실시예 2
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하고, 단, 산화방지제 Irganox 1010의 사용량을 0.002g으로 변경하여 반응시켰다. 그 결과 수득율 80.5%, 순도(L/C) 98.7%로 나타났다.
색상: 옅은 노란색
실시예 3
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하고, 단 산화방지제 Irganox 1010의 사용량을 0.5g으로 변경하여 반응시켰다. 그 결과, 수득율 80%, 순도(L/C) 99.6%로 나타났다.
색상: 밝은 노란색
실시예 4
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하고, 단 산화방지제 Irganox 1010 대신 Irganox 1035의 사용량을 0.002g으로 변경하여 반응시켰다. 그 결과 수득율 80.3%, 순도(L/C) 99.5%로 나타났다.
색상: 밝은 노란색
실시예 5
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하고, 단 소듐하이포클로라이트 대신 소듐하이드로썰파이트로 대체하여 반응시켰다. 그 결과, 수득율 80%, 순도(L/C) 99.6%로 나타났다.
색상: 밝은 노란색
실시예 6
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하고, 단 반응온도를 60∼75℃로 변경하였다. 그 결과 수득율 80%, 순도(L/C) 99.6%로 나타났다.
색상: 밝은 노란색
실시예 7
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하고, 단 반응온도를 85∼95℃로 변경하였다. 그 결과 수득율 80%, 순도(L/C) 99.5%로 나타났다.
색상: 옅은 노란색
실시예 8
상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하고, 단 반응시간을 8시간으로 변경하였다. 그 결과 수득율 80.4%, 순도(L/C) 99.5%로 나타났다.
색상: 밝은 노란색
전술한 바와 같이, 본 발명에서는 2-아미노-3,5-디브로모 벤즈알데히드의 제조시 적절한 산화방지제와 탈색제를 적용함으로서 상대적인 부반응물의 생성을 최소화시키고, 이에 따라 간편한 여과과정만을 통해 목적화합물을 고순도(99.5% 이상) 및 고수율(80%)로 제조할 뿐만 아니라 색상이 우수한 제품을 얻을 수 있다.

Claims (9)

  1. 에틸렌글리콜, 메탄올 및 물의 혼합용매하에서 하기 화학식 2로 표시되는 벤즈하이드라자이드 화합물에 탄산염 및 수산화염을 혼합하고, 하기 화학식 7로 대표되는 페놀계 산화방지제 및 탈색제를 첨가하여 50∼100℃에서 1∼15시간 동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 2-아미노-3,5-디브로모 벤즈알데히드의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure kpo00010
    [화학식 2]
    Figure kpo00011
    [화학식 7]
    Figure kpo00012
  2. 제 1항에 있어서, 상기 혼합용매의 양이 상기 화학식 2로 표시되는 벤즈하이드라자이드 화합물에 대해 3∼6배(중량비)임을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 페놀계 산화방지제가 Irganox 1010, Irganox 3125, Irganox 1035, Irganox MD-1024, Irganox 1098, Irganox 259, Irganox 1330, Irganox 1425 및 Ultranox 226로 이루어진 군으로부터 하나 또는 그 이상 선택됨을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1항 또는 제 3항에 있어서, 상기 페놀계 산화방지제의 양이 상기 화학식 2로 표시되는 벤즈하이드라자이드 화합물에 대해 0.0001∼0.05배(중량비)임을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 페놀계 산화방지제가 상기 화학식 7의 터셔리부틸기 대신 C1∼C4의 알킬기를 갖는 산화방지제임을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 탈색제가 소듐 하이포클로라이트, 소듐 하이드로썰파이트, 소듐 썰파이트 또는 소듐메타 바이썰파이트임을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 1항 또는 제 6항에 있어서, 상기 탈색제의 양이 상기 화학식 2로 표시되는 벤즈하이드라자이드 화합물에 대해 0.0001∼0.05배(중량비)임을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 탄산염이 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄화수소 나트륨이고, 수산화염이 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨임을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 1항 또는 제 8항에 있어서, 상기 탄산칼륨 및 수산화칼륨의 양이 상기 화학식 2로 표시되는 벤즈하이드라자이드 화합물에 대하여 각각 0.3∼1.0배(중량비) 및 0∼0.05배(중량비)임을 특징으로 하는 제조방법.
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