Technisches Gebiet
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Diese Erfindung betrifft eine pernasale Zusammensetzung
(pernasal verabreichbare Zusammensetzung) und eine pernasale
Zubereitung (pernasal verabreichbare Zubereitung) und
insbesondere eine neuartige Zusammensetzung und eine neuartige
Zubereitung, die die Nasenschleimhäute sehr wenig irritieren und
ermöglichen, dass ihre pharmazeutisch aktiven Substanzen bestens
pernasal absorbiert werden.
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Auf die pernasal verabreichbare Zusammensetzung und die
Zubereitung wird hiernach jeweils auf "pernasale
Zusammensetzung" und "pernasale Zubereitung" Bezug genommen, um
es kurz zu halten.
Techniken aus dem Stand der Technik
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Bis vordem war bekannt, dass pharmazeutische Verbindungen,
die eine hohe Hydrophilie und ein geringes Öl/Wasser-
Verteilungsverhältnis haben, mittels der Verdauungstrakte gar
nicht oder äußerst schwer absorbiert werden können. Im
allgemeinen ist ein Peptid oder Protein, das eine physiologische
Aktivität aufweist, mittels des Verdauungstrakts äußerst schwer
absorbierbar, da es nicht nur eine hohe Hydrophilie und ein
geringes Öl/Wasser-Verteilungsverhältnis aufweist, sondern auch
des Abbaus mit Enzymen unterworfen wird, die im Verdauungstrakt
oder an einer Wand davon vorliegen.
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Da weiterhin viele der mittels des Verdauungstrakts
absorbierten Arzneimittel einer anfänglichen Durchgangswirkung
in einer Leber unterworfen sind, war es bis dato erforderlich,
ein Arzneimittel wie beispielsweise ein Peptid oder Protein, die
eine physiologische Aktivität haben, per Spritze zu
verabreichen, um die volle Wirksamkeit des so verabreichten
Arzneimittels erwarten zu können. Da jedoch die Verabreichung
eines solchen Arzneimittels mittels einer Injektion nicht von
anderen als von Spezialisten auf dem Gebiet durchgeführt werden
darf und die Verabreichung auch mit Schmerzen verbunden ist,
wird eine medizinische Zubereitung verlangt, die passender und
geeigneter verabreicht werden kann, insbesondere im Fall, wo die
häufige Verabreichung der Zubereitung erforderlich ist.
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Der pernasalen Verabreichung der für die pernasale
Absorption ausgebildeten Zubereitung wurde in jüngster Zeit als
ein Ersatz für die Verabreichung per Spritze Beachtung
geschenkt.
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Die Nasenschleimhäute haben reichlich Kapillargefäße und
sind verglichen zu den vaginalen Schleimhäuten bei der
Absorption eines Arzneimittels dadurch zufriedenstellend; und
zusätzlich ist die direkte Absorption des Arzneimittels in den
Kapillargefäßen darin vorteilhaft, dass sie z. B. die
anfängliche Durchgangswirkung in einer Leber vermeiden kann.
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Die pernasal verabreichten Arzneimittel reichen in ihrer
biologischen Verfügbarkeit nicht notwendigerweise aus; daher
muss die nötige Dosierung eines Peptids oder Proteins, das eine
physiologische Aktivität hat, verglichen mit denen per Injektion
verabreichten, selbst dann groß sein, wenn es pernasal
verabreicht wird. Weiterhin wird eine physiologische Änderung
(wie beispielsweise eine gewöhnliche Erkältung und eine
Allergie) der Nasenschleimhäute das Absorptionsvermögen des
Arzneimittels nachteilig beeinflussen, wenn sie verabreicht
wird.
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Solchermaßen wurden die kondensierten (fusigic)
Säurederivate, Phosphatide, Alkyl-Glykoside, Saccharin-Fettsäureester und
die oberflächenaktiven Mittel, die jeweils in den japanischen
Offenlegungsamtsblättern Nr. Sho 61-33126 (oder Nr. 33126/86),
Hei 1-501550, Sho 63-243033, Sho 63-39882 und Sho 52-25013 usw.
vorgeschlagen wurden, in Versuchen verwendet, um das
Absorptionsvermögen der pernasal verabreichten Medikamente zu
verbessern und die Dispersion ihrer Absorption zu reduzieren. Diese in
den obigen japanischen Amtsblättern vorgeschlagenen
Zusammensetzungen und Absorptions-Beschleuniger haben zusätzlich zu den
vorteilhaften Auswirkungen eine ernstzunehmende Nebenwirkung,
die die Nasenschleimhäute irritiert, weshalb sie sich jetzt
immer noch keiner praktischen Anwendung erfreuen. Überdies hat
ein Teil der Antiseptika und Konservierungsmittel, die in vielen
herkömmlichen pernasal verabreichten Zubereitungen verwendet
wurden, eine Oberflächenaktivität; und daher entsteht das
Problem einer durch die Oberflächenaktivität verursachten
lokalen Irritation (J. pharm. pharmacol, 1990, 42, 145-151).
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Weiterhin beschreibt das japanische Patentamtsblatt Nr. Hei
3-38255 (Nr. 38255/91), dass die Verwendung von
Hydroxypropylzellulose, die eine vorbestimmte Viskosität hat,
die Retentionsfähigkeit eines Arzneimittels an den
Nasenschleimhäuten verbessern und ihr Absorptionsvermögen steigern wird,
wohingegen nicht notwendigerweise gesagt werden kann, dass es
genügend wirksam ist.
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Solchermaßen ist es sehnlichst erwünscht, eine pernasale
Zusammensetzung und eine pernasale Zubereitung zu entwickeln,
die jeweils wenig irritieren und ermöglichen, dass ihre aktiven
Substanzen vollkommen absorbiert wird.
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Andererseits wurde Alkohol als eine Substanz für eine
Zusammensetzung für den pernasalen Gebrauch verwendet, wie in
den japanischen Patentoffenlegungsamtsblättern Nr. Sho 61-
267528, Hei 1-160916, Sho 63-258821 und dergleichen beschrieben
wird; u. a. wurde zuvor als Basis für ein orales oder injektives
Präpartat das wenig irritierendes Propylenglykol verwendet, das
als sicher bestätigt und daher in vielen Fällen als ein
Zusatzstoff verwendet wurde.
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Gemäß der in den obigen japanischen Patentoffenlegungs-
Amtsblättern Nr. Sho 1-267528, Hei 1-160316, Hei 1-501708, Hei
1-501709 und dergleichen gemachten Beschreibungen wurde Alkohol
in erster Linie als Antiseptikum, osmotischer Druckregler,
Lösungsvermittler oder Feuchtigkeitshalter in einer
Konzentration von allgemein etwa 5 Gewichtsprozent zu den pernasalen
Zubereitungen hinzugegeben.
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Zusätzlich wird Propylenglykol in einem Anteil von etwa 10%
als Grundsubstanz (japanisches Patentoffenlegungs-Amtsblatt Nr.
Sho 62-283927) und in einem Anteil von 20% als Lösungsmittel
(japanisches Patentamtsblatt Nr. Hei 4-38728) hinzugegeben. Das
Arzneimittel, zu dem in diesem Fall Propylenglykol hinzugegeben
wird, ist auf ein Steroid beschränkt, und die Mengen des
hinzugefügten Propylenglykols sind so gewählt sind, dass sie
hinsichtlich der Löslichkeit des Hauptbestandteils (der in
diesen Fällen das Steroid ist) so groß wie oben angezeigt sind.
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Alkohol wird jedoch in den obigen Amtsblättern als ein
Bestandteil zur Verwendung in medizinischen Zubereitungen für
die lokale Verabreichung beschrieben, und die Amtsblätter
schreiben nichts zur Änderung des Absorptionsvermögens des
Arzneimittels infolge der Hinzugabe von Propylenglykol.
Solchermaßen kann, wie später erwähnt, durch die Amtsblätter nicht
vorweggenommen werden, dass das physiologisch aktive Peptid, das
physiologisch aktive Protein und dergleichen sein
Absorptionsvermögen mittels der Nasenschleimhäute infolge von Tätigkeiten
wie beispielsweise einer vom Propylenglykol bewirkten Hemmung
der Abbauenzyme an den Schleimhäuten steigern wird, und die
Amtsblätter behandeln nicht oder beziehen sich nicht auf die
Hauptirritation von Propylenglykol an den Nasenschleimhäuten.
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Nur das japanische Patentoffenlegungs-Amtsblatt Nr. Hei 1-
160916 stellt Propylenglykol als Absorptionsbeschleuniger dar,
weist jedoch nicht klar auf den in einer medizinischen
Zusammensetzung oder einer Zubereitung enthaltenen Anteil an
Propylenglykol hin, obwohl es die Menge an Propylenglykol in
Form eines Verhältnisses zu Dopamin, das eine pharmazeutisch
aktive Substanz ist, anzeigt, woraus es unmöglich ist, die
Auswirkung dieser Erfindung auf pharmazeutisch aktive Substanzen
leicht abzuleiten.
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Abgesehen von den persanalen Zusammensetzungen wurde
geschätzt, dass das Propylenglykol Hautkeratin mit
Feuchtigkeitsremanenz bereitstellt und, wie beispielsweise in den japanischen
Patentoffenlegungsamtsblättern Nr. Sho 62-51617 (oder Nr.
51617/87) und Sho 62-51619 beschrieben, eine perkutane Absorption
eines Arzneimittels erhöht, aber es ist nicht einfach,
abzuleiten, dass Propylenglykol auch für eine beschleunigte
Absorption eines Arzneimittels mittels der Nasenschleimhäute
wirksam ist, die kein Keratin hat, das eine Barriere für die
Absorption eines Arzneimittels darstellt, und dass
Propylenglykol eine geringe Irritation zeigen wird, wenn es an
die Schleimhaut verabreicht wird, da z. B. ein Problem wie die
primäre Irritation der Haut entsteht, wenn es auf die Haut
aufgetragen wird ("SKIN", Vol. 26, 1119-1127, Oktober 1984).
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Ein anderer Alkohol als Propylenglykol, der für pernasale
Zusammensetzungen anwendbar ist, ist, wie im japanischen
Patentoffenlegungs-Amtsblatt Nr. Sho 63-13965 beschrieben, zur
Darstellung Ethanol; jedoch ist ein in diesem Amtsblatt
erörterter medizinischer Bestandteil auf Mutterkornalkaloid
eingeschränkt und weiterhin auf einen Fall eingeschränkt, wo es
mittels Verwendung eines Ultraschall-Aerosolgeräts verabreicht
wird. Es wird gesagt, dass das bevorzugteste, hierin verwendete
Lösungsmittel eines ist, das einen Ethanolgehalt von 10% hat;
jedoch wird dieser Ethanolgehalt das Problem der Irritation der
Nasenschleimhäute ungelöst lassen.
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Außerdem veranschaulicht das japanische Patentoffenlegungs-
Amtsblatt Nr. Sho 61-267528 Benzylalkohol und Ethanol als
Absorptionsbeschleuniger. Das in diesem Amtsblatt verwendete
Arzneimittel ist auf Calcitonin eingeschränkt, und es wird
weiterhin gesagt, dass Ethanol in einem besonders bevorzugten
Verhältnis von 1 zu 10% (Gewicht/Volumen) zwischen Ethanol und
einer dieselbe enthaltende Zubereitung verwendet wird.
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Diese Erfindung wurde hinsichtlich der so weit erwähnten
Tatsachen und Umstände gemacht, wobei es eine ihrer Aufgaben
ist, neuartige pernasale Zusammensetzungen bereitzustellen, die
die Mängel beseitigt, die die Herkömmlichen hatten, eine
besondere Formel einer Base davon zu haben, eine geringe
Irritation zu zeigen und es zu ermöglichen, dass die aktive
Substanz der Zusammensetzungen bei einer hohen Absorptionsrate
pernasal absorbiert wird, und auch neuartige Zubereitungen
bereitzustellen, die die neuartige pernasale Zusammensetzung
enthalten oder für die die neuartige Zusammensetzung anwendbar
ist.
Offenbarung der Erfindung
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Die gegenwärtigen Erfinder haben in Versuchen intensive
Studien der verschiedenen Zusammensetzungen unternommen, um die
vorherigen Probleme oder Mängel zu überwinden: als ein Ergebnis
ihrer Studien befanden sie, dass ihre Defekte
überraschenderweise gelöst werden können, indem eine pharmazeutisch aktive
Substanz mit Wasser und ein Alkohol in einem spezifischen
Verhältnis, das abhängig von der aktiven Substanz bestimmt wird,
vermischt wird. Diese Erfindung wurde solchermaßen auf der
Grundlage der obigen Feststellung erfüllt.
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Die Aufgabe dieser Erfindung kann gelöst werden, indem
entweder eine pernasale Zusammensetzung bereitgestellt wird, die
eine pharmazeutisch aktive Substanz umfasst, die aus der Gruppe
ausgewählt wird, die aus Protirelin (TRH), seinen Salzen,
Derivaten, Isomeren und optischen Isomeren und Mischungen
daraus, Wasser und 10-70 Vol.-% eines Alkohols auf der Grundlage
des Volumens der gesamten Zusammensetzung besteht, oder eine
pernasale Zubereitung bereitgestellt wird, die diese
Zusammensetzung enthält oder für die die Zusammensetzung anwendbar ist.
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Die in dieser Erfindung verwendeten pharmazeutisch aktiven
Substanzen können mittels einer Nasenschleimhaut absorbiert
werden, und zwar insbesondere ein Arzneimittel, das einer
anfänglichen Durchgangswirkung in einer Leber stark ausgesetzt
ist, ein Arzneimittel, das hoch wasserlöslich ist und bei oraler
Verabreichung nicht genügend absorbiert werden wird, und ein
Arzneimittel, das beträchtlich im Verdauungstrakt abgebaut
werden kann. Mindestens zwei dieser aktiven Substanzen können
auch in einer Beimengung verwendet werden.
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Die in dieser Erfindung verwendeten Alkohole kann
irgendeiner sein, und es ist vorzuziehen, dass es sich um einen
niederen Alkohol, der 1-4 Kohlenstoffatome hat, ein niederes
Alkanediol, das 2-5 Kohlenstoffatome hat, oder ein niederes
Alkanetriol, das 3-6 Kohlenstoffatome hat, handelt.
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Diese vorzuziehenden Alkohole können Methanol,
Ethylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol,
Ethylenglykol (1,3-Ethandiol), Propylenglykol (1,2-Propandiol),
1,3-Propandiol, 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol,
2,3-Butandiol, 1,5-Pentandiol und Glyzerin einschließen.
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Diese Alkohole können einzeln oder vereinigt verwendet und
auf der Grundlage der Gesamtzusammensetzung (100 Vol.-%) in
einem Volumenanteil von 10-70%, vorzugsweise 15-50% und am
bevorzugtesten 15-30% in der medizinischen Zusammensetzung
enthalten sein. Im allgemeinen kann der bevorzugte Alkoholgehalt
abhängig von den verwendeten Alkoholarten, ihren Kombinationen,
usw., auf geeignete Weise im oben erwähnten Bereich bestimmt
werden.
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Wenn weiterhin mindestens zwei Alkoholarten benötigt
werden, die abhängig von den Eigenschaften (wie beispielsweise
der Löslichkeit) eine in dieser Erfindung verwendeten
pharmazeutisch aktive Substanz in einer Beimengung verwendet werden
können, ist es zulässig als ein Glied eines Alkoholgemisches,
wie erforderlich, selbst Ethanol oder dergleichen zu verwenden,
was ein Problem der Irritation der Schleimhäute und dergleichen
hervorrufen wird, wenn es wie zuvor erwähnt alleine verwendet
würde.
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Das obere Verhältnis, in dem Alkohole in einer
medizinischen Zusammensetzung enthalten sind, kann abhängig von
den verwendeten Alkoholarten, Kombinationen der Alkohole und
dergleichen auf geeignete Weise bestimmt werden; und in diesem
Falle ist es selbstverständlich, dass die von den enthaltenen
Alkoholen herrührende Wirkungen oder Vorteile, Kosten und
Nebenwirkungen (insbesondere die Irritation) in erforderlicher
Weise in Betracht gezogen werden müssen, um eine solche
Bestimmung wie oben vorzunehmen.
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Propylenglykol ist unter den Alkoholen besonders
vorzuziehen, und zwar beispielsweise angesichts der Tatsache,
dass es einige Male als Zusatzstoff für Arzneimittel in der
Praxis verwendet wurde. Der Gehalt an Propylenglykol (1,2-
Propandiol) in einer Zusammensetzung kann vorzugsweise 15-30
Vol.-% zur Gesamtzusammensetzung betragen.
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Weiterhin kann das in dieser Erfindung verwendete Wasser
irgendeines aus gereinigtem Wasser, einer physiologischen
Salzlösung, einer zur Regelung des pH-Werts verwendeten
Pufferlösung und dergleichen sein. Dieses Wasser oder diese
Lösungen können auf der Grundlage der Gesamtzusammensetzung (100
Volumenprozent) in einem Volumenanteil von 1-90%, vorzugsweise
20-87% und am bevorzugtesten 70-85% enthalten sein. Der
bevorzugte Gehalt dieser wässrigen Flüssigkeiten kann abhängig
von den Arten der zuvor genannten verwendeten Alkohole, ihren
Kombinationen und dergleichen innerhalb des oben erwähnten
Bereichs passend bestimmt werden.
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Die in dieser Erfindung verwendeten pharmazeutisch aktiven
Substanzen sind mittels einer Nasenschleimhaut absorbierbar, und
zwar insbesondere ein Arzneimittel, das in hohem Maße einer
anfänglichen Durchgangswirkung in einer Leber unterworfen ist,
ein Arzneimittel, das hoch wasserlöslich ist und nicht genügend
absorbiert werden wird, wenn es oral verabreicht wird, und ein
Arzneimittel, das sich im Verdauungstrakt beträchtlich abbauen
kann. Mindestens zwei dieser aktiven Substanzen können auch in
Beimengung verwendet werden.
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Die pernasale Zusammensetzung dieser Erfindung oder die
pernasale Zubereitung, die die Zusammensetzung enthält oder für
die die Zusammensetzung anwendbar ist, wird zusammen mit oder
ohne ein wasserlösliches amphipatisches Polymer, das für die
Verbesserung der Remanenz eines Arzneimittels an den
Nasenschleimhäuten als Verdickungsmittel oder Gelmittel hinzugegeben
wird, in Form einer wässrigen Lösung davon in Tropfflaschen,
Zerstäubern, Nasen-Aerosol-Applikatoren oder dergleichen gefüllt
und dann für die praktische Verabreichung verwendet.
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Die Verdickungsmittel oder Gelmittel schließen bekannte
Polymerverbindungen wie beispielsweise Polysaccharid, Gelatin,
Polyvinylalkohol und Derivate davon, Carboxyvinylpolymer,
Polyethylenglykol,
Polyvinylmethyl-ether-maleinsäureanhydridcopolymer und Alkylester davon, Alkohol-lösliches Nylon und
Polyvinyl-pyrrolidon-vinyl-acetat-copolymer ein; jedoch kann es
sich um irgendeine Polymerverbindung handeln, sofern sie in der
obigen Zusammensetzung oder der obigen Zubereitung dieser
Erfindung aufgelöst werden kann.
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Weiterhin kann die pernasale Zusammensetzung dieser
Erfindung abhängig von den chemischen Eigenschaften der
Arzneimittel in der Zusammensetzung oder den bei der Herstellung
der medizinischen Zubereitungen auftretenden Erfordernissen in
Form von Liposom, Mikrokügelchen, Mikrokapseln, Nanopartikeln
oder dergleichen verwendet werden. Die pernasale Zusammensetzung
dieser Erfindung kann in Zubereitungen dieser Formen formuliert
werden, indem die erforderlichen Substanzen durch irgendein
gewöhnliches Mittel in einer geeigneten, willkürlichen Reihenfolge
vermischt, aufgelöst, abgebaut, suspendiert, emulgiert oder in
Reaktion gebracht werden.
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Falls erforderlich, kann die pernasale Zubereitung dieser
Erfindung weiterhin einen vorbestimmten Anteil von einem oder
mehreren Gliedern enthalten, die auf geeignete Weise aus
Zusatzstoffen ausgewählt werden, die herkömmlicherweise für die
flüssigen Zubereitungen zur pernasalen Verabreichung oder
externen Anwendung verwendet werden. Die Zusatzstoffe umfassen
Mikroorganismen abtötende Mittel, antiseptische Mittel,
emulgierende Mittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren,
Ultraviolettabsorptionsmittel und Antioxidationsmittel.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, die Änderungen in
der Plasma-TRH-T-Konzentration im Zeitablauf zeigt, die in Tests
beobachtet wurden, in denen TRH-T als Arzneimittel und Ratten
als Testtiere verwendet wurden.
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Fig. 2 ist eine graphische Darstellung, die Änderungen in
der Blut-TRH-T-Konzentration im Zeitablauf zeigt, die in Tests
beobachtet wurden, in denen TRH-T als Arzneimittel und Ratten
als Testtiere verwendet wurden.
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Fig. 3 ist eine graphische Darstellung, die die Ergebnisse
der Auswertungstests in Bezug auf die Hemmung der
Abbaureaktionen von Enzymen zeigt, wobei die Tests mittels Verwendung einer
Enzymflüssigkeit durchgeführt wurden, die aus
Hasennasenschleimhäuten erhalten wurde.
Beste Ausführungsform zum Durchführen der Erfindungen
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Diese Erfindung wird jetzt detaillierter mittels Verwendung
der folgenden Beispiele erläutert, obwohl sie nicht darauf
beschränkt ist.
Beispiele 1 bis 9 und Vergleichsbeispiele 1 bis 13
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Mehrere Zubereitungen, die als Modellarzneimittel
Protirelintratat (hiernach mit "TRH-T" abgekürzt) enthalten, wurden in
den folgenden Verfahren mittels der Verwendung von Ratten und
Hasen als Testtieren hinsichtlich der Absorptionsrate des
Arzneimittels, der Unterstützung der Arzneimittelabgabe, der
Irritation der Nasenschleimhäute und der Hemmung der
Enzymabbaureaktion ausgewertet.
< < 1. Auswertungstests der Zubereitungen hinsichtlich der
Absorption des Arzneimittels> >
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Eine vorbestimmte Anzahl an Ratten wurde mit Urethan
narkotisiert, während Probenzubereitungen der Beispiele 1 bis 3
und Vergleichsbeispiele 1 bis 5 formuliert wurden, wie es hier
unten beschrieben werden wird. Die Probenzubereitungen der
Beispiele 1 bis 3 und der Vergleichsbeispiele 1 bis 3 wurden
jeweils pernasal an einen Teil der Ratten verabreicht, und zwar
an ihr rechtes Nasenloch in einer Menge von 30 ul je Ratte.
Andererseits wurde die Probenzubereitung des Vergleichbeispiels
4 intravenös an einen anderen Teil der Ratten und das des
Vergleichsbeispiels 5 wiederum intramuskulär an einen weiteren
Teil der Ratten verabreicht, und zwar jeweils in einer Menge von
150 ul je Ratte. Danach wurde 5, 10, 30 und 60 Minuten nach der
Verabreichung die Blutproben von den Ratten gesammelt und
mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie auf die Plasma-TRH-
T-Konzentration hin untersucht.
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Bsp. 1 : 1 ml einer Probenzubereitung wurde vorbereitet, indem 50
mg von TRH-T in einer Lösung aufgelöst wurden, die vorbereitet
wurde, indem in einem Volumenverhältnis von 8,9 : 1,1 Wasser mit
Propylenglykol vermischt wurde.
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Bsp. 2 : 1 ml einer Probenzubereitung wurde vorbereitet, indem 50
mg von TRH-T in einer Lösung aufgelöst wurden, die vorbereitet
wurde, indem in einem Volumenverhältnis von 8 : 2 Wasser mit
Propylenglykol vermischt wurde.
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Bsp. 3 : 1 ml einer Probenzubereitung wurde vorbereitet, indem 50
mg von TRH-T in einer Lösung aufgelöst wurden, die vorbereitet
wurde, indem in einem Volumenverhältnis von 7 : 3 Wasser mit
Propylenglykol vermischt wurde.
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Vergleichs-Bsp. 1 : 1 ml einer Probenzubereitung wurde
vorbereitet, indem 50 mg von TRH-T in einer Lösung aufgelöst wurden, die
vorbereitet wurde, indem in einem Volumenverhältnis von 9,5 : 0,5
Wasser mit Propylenglykol vermischt wurde.
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VerGleichs-Bsp. 2 : 1 ml einer Probenzubereitung wurde
vorbereitet, indem 50 mg von TRH-T in einer vorbestimmten Menge einer
Lösung von 2 g Hydroxypropylzellulose (Viskosität: 1000 bis 4000
cP, wie bei 20ºC als 2%ige wässrige Lösung bestimmt) in 100 ml
destillierten Wassers aufgelöst wurden.
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Vergleichs-Bsp. 3 : 1 ml einer Probenzubereitung wurde
vorbereitet, indem 50 mg von TRH-T in einer physiologischen Salzlösung
aufgelöst wurden.
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Vergleichs-Bsp. 4 : 1 ml einer Probenzubereitung wurde
vorbereitet, indem 10 mg von TRH-T in einer physiologischen Salzlösung
aufgelöst wurden.
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Vergleichs-Bsp. 5 : 1 ml einer Probenzubereitung wurde
vorbereitet, indem 10 mg von TRH-T in einer physiologischen Salzlösung
aufgelöst wurden.
< Ergebnis 1>
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Die Ergebnisse der obigen Auswertungstests werden in
Tabelle 1 und in Fig. 1 angegeben. In der Tabelle und der Figur
wird jede Plasma-TRH-T-Konzentration in ug/ml und jeder AUC
(Bioverfügbarkeits)-Wert in ug · min/ml angegeben. Die
Probenzubereitungen wurde jeweils an Gruppen verabreicht, die
jeweils aus fünf Ratten (n = 5) bestanden, und die Plasma-TRH-T-
Konzentrationen in Tabelle 1 werden als "Durchschnitt ±
Standardfehler" ausgedrückt. Die Plasma-TRH-T-Konzentration 0
Minuten nach der intravenösen Verabreichung wurde als
Durchschnitt der Konzentrationswerte ausgedrückt, die mittels
einer Extrapolation mit jeder der Ratten zu diesem Zeitpunkt
erhalten wurden. Weiterhin wurde jeder AUC-Wert aus den
durchschnittlichen Plasma-TRH-T-Konzentrationen zu jeweiligen
Messzeiten gemäß der Trapezregel berechnet.
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Wie aus den in der Tabelle 1 und der Fig. 1 angegebenen
Ergebnissen ersichtlich, ist die im Beispiel 1 erzielte Plasma-
TRH-T-Konzentration offensichtlich höher als jene im
Vergleichsbeispiel 3 einer einfachen, eine physiologische Salzlösung
verwendenden Zusammensetzung erzielten. Weiterhin zeigen die
Probenzubereitungen der Beispiele 2 und 3, dass die Absorptionsrate
des Arzneimittels höher ist; d. h. die Absorption von TRH-T wird
beschleunigt, um zu einem früheren Stadium eine höhere Plasma-
TRH-T-Konzentration zu ergeben als in allen Vergleichsbeispielen
mit Ausnahme des Vergleichsbeispiels 4 (intravenöse
Verabreichung). Weiterhin wird aus den Ergebnissen ersichtlich, dass das
Absorptionsvermögen eines Arzneimittels mittels der
Nasenschleimhäute verbessert wird, indem ein Alkohol zum Wasser der
Probenzubereitung hinzugegeben wird, und die Beschleunigung der
Absorption hängt von der Menge des hinzugegebenen Alkohols ab.
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Aufgrund der Absorptionsbeschleunigung des Arzneimittels
infolge des Hinzugebens des Alkohols verleiht das Beispiel 1
(worin 11 Vol.-% an Propylenglykol enthalten waren) eine
Bioverfügbarkeit (AUC), die annähernd wie die des
Vergleichsbeispiels 5 (intramuskuläre Verabreichung) ist; Beispiel 2
(worin 20 Vol.-% an Propylenglykol enthalten waren) zeigt
beinahe die Höchstbeschleunigung der Absorption; und eine solch
hohe Bioverfügbarkeit wird auch im Beispiel 3 erhalten (worin 30
Vol.-% an Propylenglykol enthalten waren). Weiterhin erreichen
die in den Beispielen 2 und 3 erzielten Bioverfügbarkeiten etwa
50% von denen im Vergleichsbeispiel 4 (intravenöse
Verabreichung) erzielten, was offenbart, dass die volle Wirksamkeit des
Arzneimittels gemäß dieser Erfindung erreicht werden kann.
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In einem Fall, wo eine Kombination an TRH-T mit
Propylenglykol verwendet wird, verleiht das Hinzugeben von Alkohol in
einer Menge von 20 Vol.-% oder mehr keine zusätzliche
Beschleunigung, weshalb angenommen werden kann, dass eine minimale Menge
eines Alkohols erforderlich ist, um die Höchstbeschleunigung der
Absorption eines Arzneimittels zu erzielen, obwohl die minimale
Menge von den Arten der kombinierten Arzneimittel und des
Alkohols abhängt.
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Obwohl im Vergleichsbeispiel 2 die Wirkung zum Unterstützen
der Abgabe des Arzneimittels infolge der verbesserten Retention
des Arzneimittels an den Nasenschleimhäuten und ein Anstieg im
AUC-Wert beobachtet werden, wird im Vergleichsbeispiel 2 nicht
eine so rasche Absorption des Arzneimittels beobachtet wie im
Beispiel 2 oder 3, und es ist schwierig zu sagen, dass die im
Vergleichsbeispiel 2 erzielte Bioverfügbarkeit ausreichend hoch
ist.
Tabelle 1
< < 2. Die Auswertungstests der Zubereitungen für die Abgabe-
Unterstützungswirkung des Arzneimittels> >
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Eine vorbestimmte Anzahl an Ratten wurde mit Urethan
narkotisiert, während die Probenzubereitungen des Beispiels 4
und der Vergleichsbeispiele 6 und 7 wie unten beschrieben
vorbereitet wurden. Die Probenzubereitung aus Beispiel 4 wurde
einem Teil der Ratten an ihrem rechten Nasenloch in einem Anteil
von 20 ul je Ratte pernasal verabreicht. Andererseits wurde die
Probenzubereitung des Vergleichsbeispiels 6 intravenös an einen
anderen Teil der Ratten verabreicht, während das des
Vergleichsbeispiels 7 wiederum einem anderen Teil der Ratten
subkutan verabreicht wurde, und zwar jeweils in einer Menge von
100 ul je Ratte. Danach wurden 3, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90,
120 und 180 Minuten nach der Verabreichung die Blutproben
gesammelt und durch Radioimmunoassay (RIA) hinsichtlich der
Blut-TRH-T-Konzentration untersucht.
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Bsp. 4 :
1 ml einer Probenzubereitung wurde vorbereitet, indem
100 mg von TRH-T in einer Lösung aufgelöst wurden, die
vorbereitet wurde, indem in einem Volumenverhältnis von 8 : 2 Wasser
mit Propylenglykol vermischt wurde.
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Vergleichs-Bsp. 6 : 1 ml einer Probenzubereitung wurde
vorbereitet, indem 20 mg an TRH-T in einer physiologischen Salzlösung
aufgelöst wurden.
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Vergleichs-Bsp. 7 : 1 ml einer Probenzubereitung wurde
vorbereitet, indem 20 mg an TRH-T in einer physiologischen Salzlösung
aufgelöst wurden.
< Ergebnis 2>
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Die Ergebnisse der obigen Auswertungstests werden in der
Fig. 2 angegeben. In der Fig. 2 wird jede Blut-TRH-T-
Konzentration in ng/ml angegeben. Die Probenzubereitungen wurde
jeweils an Gruppen verabreicht, die sich jeweils aus fünf Ratten
(n = 5) zusammensetzten, und jede Blut-TRH-T-Konzentration wurde
als "Durchschnitt ± Standardabweichung" ausgedrückt.
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Wie aus den in der Fig. 2 gegebenen Ergebnissen zu sehen,
wird die Blut-TRH-T-Konzentration in Beispiel 4 nach dem
Verstreichen von 60 Minuten nach Verabreichung bei einem höheren
Niveau gehalten als jene in den Vergleichsbeispielen 6 und 7.
Aus diesen Ergebnissen wird es ersichtlich, dass, indem ein
Arzneimittel mittels der Verwendung der Zusammensetzung dieser
Erfindung, die ein Arzneimittel, Wasser und weiterhin zum Wasser
hinzugegebenen Alkohol umfasst, durch die Nasenschleimhäute
absorbiert wird, nicht nur die zeitweilige Absorption des
Arzneimittels wie im Ergebnis 1 beschleunigt wird, sondern auch
die Wirkung der unterstützten Abgabe des Arzneimittels erzielt
wird. Im Beispiel 4 wird weiterhin die Blut-TRH-T-Konzentration
verglichen mit dem Fall der subkutanen Verabreichung
(Vergleichsbeispiel 7), die für ihre Wirksamkeit der unterstützten
Arzneimittelabgabe bekannt ist, über eine lange Zeitspanne bei
einem hohen Niveau gehalten; zusätzlich unterscheidet sich die
Absorptionsrate des Beispiels 4 nicht sehr von der des
Vergleichsbeispiels 7. Entsprechend ist die
Abgabe-Unterstützungswirkung gemäß dieser Erfindung ausgezeichnet.
< < 3. Auswertungstests der Zubereitungen hinsichtlich der
Irritation der Nasenschleimhäute> >
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Die Zubereitungen der Beispiele 5 und 6 und der
Vergleichsbeispiele 8 bis 11, die wie unten beschrieben vorbereitet
werden, wurden jeweils pernasal in einer Menge von 30 ul je
Ratte an mit Urethan narkotisierte Ratten verabreicht. Zwei
Stunden nach der Verabreichung wurde gemäß dem herkömmlichen
Verfahren zum Vorbereiten einer Probe für die
Rasterelektronenmikroskopie (REM) eine Nasenscheidewand exstirpiert.
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Die solchermaßen exstirpierten Nasenscheidewände wurden
einer Gewebefixierung, Trocknung beim kritischen Punkt und
Golddampfphasenabscheidung unterworfen, und danach wurden die
Oberflächen der daraus hervorgegangenen Nasenscheidewände unter
einem Rasterelektronenmikroskop (REM) beobachtet.
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Das Ausmaß des Schadens an jeder Schleimhautoberfläche
wurde gemäß der in Tabelle 2 bestimmten Kriterien beurteilt und
ein Mittelwert der solchermaßen beurteilten Ausmaße als
Irritationsindex einer speziellen Probenzubereitung für die
Nasenschleimhäute betrachtet.
Tabelle 2
Beurteilung Zustand der Nasenschleimhaut
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0 normal
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1 an den Villi wird eine Anomalie beobachtet
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2 vergrößerter Interzellularraum der Nasenschleimhaut
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3 Zellentbindung der Nasenschleimhaut
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4 Zellaggregation der Nasenschleimhaut
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5 Exfoliation und Entweichung der Zellen der
Nasenschleimhaut mit ausgesetzter Basalmembran
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Bsp. 5: Eine Lösung, die vorbereitet wird, indem in einem
Volumenverhältnis von 8,9 : 1,1 Wasser mit Propylenglykol
vermischt wird.
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Bsp. 6: Eine Lösung, die vorbereitet wird, indem in einem
Volumenverhältnis von 8 : 2 Wasser mit Propylenglykol vermischt
wird.
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Vergleichs-Bsp. 8: Eine physiologische Salzlösung.
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Vergleichs-Bsp. 9: /ml einer Probenzubereitung wird vorbereitet,
indem 0,5% (Gewicht/Volumen) von Polyoxyethylen-laurylether
(Oxyethylen: ca. 9 Einheiten, hiernach als "BL-9" abgekürzt) in
einer physiologischen Salzlösung aufgelöst wird.
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Vergleichs-Bsp. 10: Ein im Handel erhältliches pernasal
verabreichbares Arzneimittel A (systemisch) "Suprecur" (eingetragenes
Warenzeichen), ein Produkt von Hoechst, wurde für die
Systemtätigkeit vorbereitet.
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Vergleichs-Bsp. 11: Ein im Handel erhältliches pernasal
verabreichbares Arzneimittel B (lokal), "Privina" (eingetragenes
Warenzeichen), ein Produkt von Ciba Geigy, wurde für die lokale
Tätigkeit vorbereitet.
< Ergebnis 3>
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Die Ergebnisse der obigen Auswertungstests werden in
Tabelle abgegeben. Wie es aus der Tabelle 3 ersichtlich wird,
wiesen die Probenzubereitungen der Beispiele 5 und 6 gleiche
oder niedrigere Irrationsergebnisse als jene der im Handel
erhältlichen Nasentropfen der Vergleichsbeispiele 10 und 11 auf.
Dem entsprechend ist es klar, dass die pernasale Zusammensetzung
dieser Erfindung die Nasenschleimhäute wenig irritiert.
Tabelle 3
< < 4. Auswertungstests der Zubereitungen hinsichtlich der
Inhibitionstätigkeit der Abbauenzyme> >
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Hasennasenschleimhäute wurden in einer physiologischen
Salzlösung homogenisiert und das solchermaßen erhaltene
Homogenat zentrifugiert. Der solchermaßen erhaltene Überstand
wurde als Enzymflüssigkeit verwendet. Die Probenzubereitungen
der Beispiele 7 bis 9 und der Vergleichsbeispiele 12 und 13
wurden, wie unten beschrieben werden wird, jeweils mittels
Verwendung dieser Enzymflüssigkeit vorbereitet und in einem
Warmwasserbad bei 37ºC inkubiert, um durch
Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie die Änderungen der Menge der im Zeitablauf
in der Zubereitung verbliebenen Arzneimittel zu bestimmen.
Bsp. 7 : 20 ug an TRH-T wurden in einer Lösung aufgelöst, die
vorbereitet wurde, indem 1,30 ml der Enzymflüssigkeit mit 0,21
ml Propylenglykol und 0,49 ml einer physiologischen Salzlösung
(die Probenzubereitung hat einen Propylenglykolgehalt von 10
Vol.-%) vermischt wurden.
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Bsp. 8 : 20 ug an TRH-T wurden in einer Lösung aufgelöst, die
vorbereitet wurde, indem 1,30 ml der Enzymflüssigkeit mit 0,40
ml Propylenglykol und 0,30 ml einer physiologischen Salzlösung
(die Probenzubereitung hat einen Propylenglykolgehalt von 20
Vol.-%) vermischt wurden.
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Bsp. 9 : 20 ug an TRH-T wurden in einer Lösung aufgelöst, die
vorbereitet wurde, indem 1,30 ml der Enzymflüssigkeit mit 0,60
ml Propylenglykol und 0,10 ml einer physiologischen Salzlösung
(die Probenzubereitung hat einen Propylenglykolgehalt von 30
Vol.-%) vermischt wurden.
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Vergleichs-Bsp. 12 : 20 ug an TRH-T wurden in einer Lösung
aufgelöst, die vorbereitet wurde, indem 1,30 ml der
Enzymflüssigkeit mit 0,10 ml Propylenglykol und 0,60 ml einer
physiologischen Salzlösung (die Probenzubereitung hat einen
Propylenglykolgehalt von 5 Vol.-%) vermischt wurden.
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Vergleichs-Bsp. 13 : 20 ug an TRH-T wurden in einer Lösung
aufgelöst, die vorbereitet wurde, indem 1,30 ml der Enzymflüssigkeit
mit 0,70 ml einer physiologischen Salzlösung vermischt wurden.
< Ergebnis 4>
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Die Ergebnisse der obigen Auswertungstests werden in der
Fig. 3 angegeben. Wie in der Fig. 3 zu ersehen, zeigten die
Probenzubereitungen, die Propylenglykol in einer Menge von 10
Vol.-% oder mehr enthielten, eine Enzymhemmwirkung, und
insbesondere die Probenzubereitungen, die denselben in einer Menge
von 20 Vol.-% oder mehr enthielten, hemmten die Tätigkeit der
Enzyme annähernd ganz.
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Wie oben beschrieben, ist es offensichtlich, dass die
pernasale Zusammensetzung dieser Erfindung eine Hemmwirkung
gegen Peptidasen an den Nasenschleimhäuten hat, was bedeutet,
dass einer der Mechanismen für die
Absorptionsbeschleunigungswirkung dieser Erfindung die Reaktionshemmung der Abbauenzyme
ist, und dass die Zusammensetzung dieser Erfindung insbesondere
für die Verabreichung eines Peptids geeignet ist.
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Im Fall, wo eine Kombination von TRH-T mit Propylenglykol
verwendet wird, wird die Hemmwirkung gegen die Abbauenzyme
optimiert, wenn wie im Ergebnis 1 ein Propylenglykolgehalt von
20 Vol.-% erreicht ist. Dies deutet darauf, dass ein
Mindestalkoholgehalt erforderlich ist, um die maximale Hemmwirkung gegen
die Tätigkeit der Abbauenzyme zu erzielen, obwohl das Minimum
abhängig von den Arzneimittelarten und dem zu kombinierenden
Alkohol variiert.
Gewerbliche Anwendbarkeit
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Wie oben beschrieben, ist es ersichtlich, dass die
hervorragende Absorption eines Arzneimittels erzielt werden
kann, indem die pernasale Zusammensetzung dieser Erfindung
verwendet wird, die vorbereitet wird, indem eine pharmazeutisch
aktive Substanz mit Wasser und einem Alkohol in einem
spezifischen Verhältnis eingeschlossen oder indem die pernasale
Zubereitung dieser Erfindung, die die Zusammensetzung enthält,
verwendet wird.
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Der zur Absorptionsbeschleunigungswirkung beitragende
Tätigkeitsmechanismus gemäß dieser Erfindung liegt in der
Hemmtätigkeit an den Enzymen, die das Peptid abbauen.
Diesbezüglich unterscheidet sich die pernasale Zusammensetzung dieser
Erfindung von den herkömmlichen Beschleunigungsabsorptionsarten
(insbesondere einer herkömmlichen Art, die eine
Oberflächenaktivität zeigt; z. B. die Probenzubereitung des
Vergleichsbeispiels 9), was die Struktur des Schleimhautepithels teilweise
ändert oder zerstört, um die beschleunigte Durchlässigkeit eines
Arzneimittels zu erreichen. Daher ist es ersichtlich, dass die
pernasale Zusammensetzung dieser Erfindung bemerkenswert wenig
irritierend und schädlich für das Gewebe ist.
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Wie oben beschrieben, ist die pernasale Zusammensetzung
dieser Erfindung äußerst sicher und ermöglicht nicht nur die
rasche Absorption eines Arzneimittels, sondern auch die
Aufrechterhaltung der Blut/Arzneimittelkonzentration auf einem
hohen Pegel über einen langen Zeitraum, womit die Bereitstellung
einer pernasalen Zubereitung erlaubt wird, von der erwartet
werden kann, dass sie eine hohe Wirksamkeit erzielt. Da
weiterhin eine pernasale Zubereitung allgemein auf eine einfache
Weise, ohne vom Arzt abzuhängen, durch den Patienten selbst oder
Helfer an den Patienten verabreicht werden kann, ermöglicht der
Gebrauch der pernasalen Zubereitung dieser Erfindung die
Verabreichung eines Arzneimittels, das für gewöhnlich bei der
pernasalen Verabreichung Schwierigkeiten machte, und zwar nicht
nur einmalig, sondern auch häufig, mit einer beträchtlichen
Reduzierung der Schmerzen des Patienten und der Arbeit für die
Ärzte. Solchermaßen ist diese Erfindung insbesondere für die
pharmazeutische Industrie vorteilhaft.
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Zusätzlich sind Wasser und Alkohole, die in dieser
Erfindung als Rohmaterialien verwendet werden, äußerst leicht zu
mischen und hervorragend in ihrer Stabilität. Daher kann diese
Erfindung von der Hinzugabe eines Lösungsvermittlers und einer
Emulgierung, die bei der Vorbereitung einer pernasal
verabreichbaren Zusammensetzung der herkömmlichen beschleunigten
Absorptionsart, die einen Absorptionsbeschleuniger enthält,
erforderlich sind, befreit werden, wobei dies darauf deutet, dass die
pernasale Zusammensetzung dieser Erfindung auch in der
Herstellbarkeit und Handhabbarkeit so ausgezeichnet ist, dass sie in
jeder Hinsicht gewerblich nützlich ist.