KR100211418B1 - 안정한 액상 우황청심원의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 우황청심원의 구성성분중 일부 또는 전부를 적당한 산미제를 첨가한 구연산용액 및 물, 에탄올 또는 물-에탄올 혼합액을 사용하여 추출 또는 용해하거나, 미세분말화하여 가하고, 여기에 액상제제화를 위한 적당한 감미제, 보존제, 현탁화제 등의 보조제를 첨가함을 특징으로 하는 보다 안정성이 높고 그 제조 공정이 간편한 액상 우황청심원의 제조방법에 관한 것이다.

Description

안정한 액상 우황청심원의 제조방법

본 발명은 안정성이 높은 액상 우황청심원의 제조방법에 관한 것이다.

종래의 액상 생약제제의 제조방법에서는 추출용매로 물 또는 에틸알콜을 사용하였으며, 국립보건원 예규에 있어서도 표준탕액 방법으로서 원료 약품 총량의 물 10배량을 넣고 80 ~ 100℃에서 2 ~ 3시간 추출하여 추출액량이 1/2이 되었을 때까지 추출하는 것을 규정하고 있다.

지금까지의 액제, 현탁제 등 액상 우황청심원의 제조방법에 있어서도 이러한 방법이 그대로 이용되고 있는데(한국특허 제39,536호) 이러한 종래의 우황청심원 액제의 제조방법은 그동안 환제를 온수 또는 생강물에 개어서 복용하던 것을 단지 규모를 확대하여 액제화한 것에 불과한 것으로 오히려 액제화에 따른 경시적인 침전생성 또는 분산계의 안정성 저하 등이 야기되어 상품성이 저하되거나 약효의 균일성이 확보되지 않는 등의 문제점이 발생되었다.

이를 개선하기 위해서는 액중 부유입자 등을 미리 여과제거하는 방법이 이용되고 있으나 이러한 방법은 유효성분이 손실될 우려가 있고 제조공정에 있어서도 액중 다량 존재하는 고분자물질로 인하여 일반적인 방법으로는 여과가 용이하지 않으므로 고속, 원심 분리 등의 방법을 이용하여야 함으로써 제조공정이 번거로워지고 막대한 설비투자가 요구되는 등의 문제점이 있다.

본 발명자는 이러한 문제점을 개선하기 위한 오랜 연구 끝에 생약의 추출용매로 산성용매를 사용하면 그 추출효율이 우수하고 동일한 약리효과를 유지하면서 안정성이 높을 뿐아니라 제조공정이 간편하며 제조비용이 크게 절감된다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 우황청심원의 구성성분중 일부 또는 전부를 적당한 산성용매 및 물, 에탄올 또는 물-에탄올 혼합액을 사용하여 추출 또는 용해하거나, 미세분말화하여 가하고 여기에 액상제제화를 위한 적당한 감미제, 보존제, 현탁화제 등의 첨가제를 첨가하여 보다 안정성이 높고 그 제조공정이 간편한 액상 우황청심원을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에서 산성용매로는 구연산용액, 인산용액, 사과산용액, 호박산용액, 주석산용액 또는 초산요액 등이 사용되며, 감미제로는 백당, 과당, 포도당, 만니톨, 솔비톨, 사카린 소디움, 스테비오사이드, 아스파탐 등이 사용되고, 보존제로는 안식향산, 안식향산나트륨, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 파라옥시안식향산에틸, 소르빈산, 소르빈산나트륨, 디히드로초산, 페녹시에탄올 등이 사용되며, 현탁화제로는 아라비아검, 잔탄검, 카르복시메일셀룰로오즈나트륨, 젤라틴, 펙틴, 프로필렌글리콜, 알긴산, 알긴산나트륨, 구아닌, 포비돈 등이 사용될 수 있다. 또한 안정제로는 아황산수소나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 등이 용해보조제로는 에탄올, 글리세린, 폴리옥시에틸렌피마자유 유도체류, 폴리옥시에틸렌소르비톨 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 모노알킬 에테르류, 모노스테아린산슈크로스류, 라놀린에스테르류, 라놀린에테르류 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 액상 우황청심원 제제는 지금까지의 액상 우황청심원 제제에 비하여 장기간 침전 생성이 억제되며 분산계의 물리적 안정성도 장기간 유지되어 상품성이 높고 약효의 균일성을 확보할 수 있는 효과가 있을 뿐아니라 종래방법과는 달리 생약추출 후 면포여과 등 간단한 조작만으로도 안정성을 확보할 수 있으므로 제조시간이 단축되고 고속원심분리 장치 등의 고가설비가 필요없이 제조공정이 단순화되는 우수한 효과가 있다.

이하 실시예에서는 본 발명을 좀더 상세히 설명하지만 이들 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

1) 산약 28.2g, 감초 20.2g, 백삼 9.7g, 포황, 신곡 각 10g, 대두황권, 계피 각 7g, 작약, 맥문동, 황금, 당귀, 방풍, 백출 각 6g, 시호, 길경, 행인, 복령, 천궁 각 5g, 영양각 3.5g, 백렴, 건강 각 3g을 세절한 다음, 여기에 약 10배량의 0.2% 구연산용액을 넣고 100℃에서 3시간 환류추출하여 온시 면포여과한 후, 여액에 아교 7g을 가하여 60℃로 가온 용해한 용액에 솔비톨 540g과 안식향산나트륨 2.7g을 가하여 용해시켜 구연산-생약추출액으로 한다.

2) 사향 0.5g을 25℃에서 5m의 30% 에틸알콜로 3일간 냉침하고 1,500rpm에서 5분간 원심분리하여 얻은 상등액을 사항추출액으로 한다.

3) 30% 에틸알콜 105.6m에 용뇌 4.1g, 프로필렌글리콜 60g을 차례로 가하여 용해하고 미세분말화한 우황 1.4g 및 잔탄검 6g을 넣어 분산시켜 우황-용뇌액을 제조한다.

4) 아라비아검 90g을 450m의 물에 가하여 용해한 용액을 구연산-생약추출액에 가하여 혼합한다. 여기에 사향추출액, 우황-용뇌액을 차례로 가하고 전체량이 3가 되도록 물을 가한 다음 균질하게 혼합하여 용기에 30m씩 충전한다.

[실시예 2]

1) 산약 28.2g, 감초 202.g, 백삼 9.7g, 포황, 신곡 각 10g, 대두황권, 계피 각 7g, 작약, 맥문동 황금, 당귀, 방풍, 백출 각 6g, 시호, 길경, 행인, 복령, 천궁 각 5g, 영양각 3.5g, 백렴, 건강 각3g을 세절한 다음, 여기에 약 10배량의 0.1% 인산 용액을 넣고 100℃에서 3시간 환류추출하여 온시 면포여과한 후, 여액에 아교 7g을 가하여 60℃로 가온 용해한 용액에 솔비톨 540g과 안식향산나트륨 2.7g을 가하여 용해시켜 구연산-생약추출액으로 한다.

2) 사향 0.5g을 25℃에서 5m의 30% 에틸알콜로 3일간 냉침하고 1,500rpm에서 5분간 원심분리하여 얻은 상등액을 사향추출액으로 한다.

3) 30% 에틸알콜 105.6m에 용뇌 4.1g, 프로필렌글리콜 60g을 차례로 가하여 용해하고 미세분말화한 우황 1.4g 및 잔탄검 6g을 넣어 분산시켜 우황-용뇌액을 제조한다.

4) 아라비아검 90g을 450m의 물에 가하여 용해한 용액을 인산-생약추출액에 가하여 혼합한다. 여기에 사향추출액, 우황-용뇌액을 차례로 가하고 전체량이 3가 되도록 물을 가한 다음 균질하게 혼합하여 용기에 30m씩 충전한다.

[실시예 3]

1) 산약 26.3g, 감초 18.8g, 백삼, 포황, 신곡 각 9.4g, 대두황권, 계피 각 6.6g, 작약, 맥문동, 황금, 당귀, 방풍, 백출 각 5.6g, 시호, 길경, 행인, 복령, 천궁 각 4.7g, 영양각 3.8g, 백렴, 건강 각 2.8g을 세절(細切)한 다음, 여기에 약 10배량의 0.2% 구연산용액을 넣어 100℃에서 3시간 환류추출하여 온시 면포여과한 후, 여액에 아교 6.6g을 가하여 60℃로 가온 용해한 용액에 솔비톨 540g과 안식향산나트륨 2.7g을 가하여 용해시켜 구연산-생약추출액으로 한다.

2) 사향 3.8g을 25℃에서 30%(v/v) 에틸알콜 38m로 3일간 냉침하고 1,500rpm에서 5분간 원심분리하여 얻은 상등액(上燈液)을 사향추출액으로 한다.

3) 에틸알콜(약전) 105.6m에 용뇌 3.8g, 프로필렌글리콜 60g을 차례로 가하여 용해하고 미세분말화한 우황 4.5g 및 잔탄검 6g을 넣어 분산시켜 우황-용뇌액을 제조한다.

4) 아라비아검 90g을 450m의 물에 가하여 용해한 용액을 구연산-생약추출액에 가하여 혼합한다. 여기에 사향추출액, 우황-용뇌액을 차례로 가하고 전체량이 3가 되도록 물을 가한 다음 균질하게 혼합하여 용기에 30m씩 충전한다.

[실시예 4]

1) 산약 26.3g, 감초 18.8g, 백삼, 포황, 신곡 각 9.4g, 대두황권, 계피 각6.6g, 작약, 맥문동, 황금, 당귀, 방풍, 백출 각 5.6g, 시호, 길경, 행인 , 복령, 천궁 각 4.7g, 영양각 3.8g, 백렴 건강 각 2.8g을 세절한 다음 여기에 약 10배량의 0.1% 인산 용액을 넣어 100℃에서 3시간 환류추출하여 온시 면포여과한 후, 여액에 아교 6.6g을 가하여 60℃로 가온 용해한 용액에 솔비톨 540g과 안식향산나트륨 2.7g을 가하여 용해시켜 구연산-생약추출액으로 한다.

2) 사향 3.8g을 25℃에서 30%(v/v) 에틸알콜 38m로 3일간 냉침하고 1,500rpm에서 5분간 원심분리하여 얻은 상등액을 사향추출액으로 한다.

3) 에틸알콜(약전) 105.6m에 용뇌 3.8g 프로필렌글리콜 60g을 차례로 가하여 용해하고 미세분말화한 우황 4.5g 및 잔탄검 6g을 넣어 분산시켜 우황-용뇌액을 제조한다.

4) 아라비아검 90g을 450m의 물에 가하여 용해한 용액을 인산-생약추출액에 가하여 혼합한다. 여기에 사향추출액, 우황-용뇌액을 차례로 가하고 전체량이 3가 되도록 물을 가한 다음 균질화하여 혼합하여 용기에 30m씩 충전한다.

[실시예 5]

1) 산약 9.4g, 감초 6.7g, 백산 3.2g, 포황 3.3g, 신곡 3.3g, 대두황권 2.3g, 계피 2.3g, 작약 2.0g, 맥문동 2.0g, 황금 2.0g, 당귀 2.0g, 방풍 2.0g, 백출 2.0g, 시호 1.7g, 길경 1.7g, 행인 1.7g, 복령 1.7g, 천궁 1.7g, 영양각 1.2g, 백렴 1.0g, 건강 1.0g을 조절하여 혼합하고 약 10배량의 0.2% 구연산용액을 가하여 100℃에서 3시간 환류추출한 다음, 온시 면포여과하고 여액에 아교 2.3g, 아황산수소나트륨 0.3g, 솔비톨 150g, 고과당 100g, 꿀 10g 및 무수 구연산 적량을 넣어 용해시켜 구연산-생약추출액을 제조한다.

2) 사향 0.167g을 25℃에서 30%(v/v) 에틸알콜 1.67m로 3일간 냉침하고 원심분리하여 얻은 상등액을 사향추출액으로 한다.

3) 에틸알콜(약전) 40.5m에 용뇌 1.4g, 파라옥시안식향산 메틸 0.8g, 파라옥시안식향산 프로필 0.4g, 농-글리세린 50g, 경화 피마자유 폴리옥실 401g, 프로필렌글리콜 20g을 차례로 가하여 용해하고 미세분말화한 우황 0.47g 및 잔탄검 2g을 넣어 분산시켜 우황-용뇌액을 제조한다.

4) 정제수 150m에 아라비아검 30g을 넣어 용해하고 여기에 구연산-생약추출액, 사향 추출액, 우황-용뇌액을 차례로 가하여 혼합한 후 전체량이 1가 되도록 정제수를 가하고 균질화하여 용기에 30m씩 충전한다.

[실시예 6]

1) 산약 9.4g, 감초 6.7g, 백삼 3.2g, 포황 32.3g, 신곡 3.3g, 대두황권 2.3g, 계피 2.3g, 작약 2.0g, 맥문동 2.0g, 황금 2.0g, 당귀 2.0g, 방풍 2.0g, 백출 2.0g, 시호 1.7g, 길경 1.7g, 행인 1.7g, 복령 1.7g, 천궁 1.7g, 영양각 1.2g, 백렴 1.0g, 건강 1.0g을 조절하여 혼합하고 약 10배량의 0.1% 인산 용액을 가하여 100℃에서 3시간 환류추출한 다음, 온시 면포여과하고, 여액에 아교 2.3g, 아황산 수소나트륨 0.3g, 솔비톨 150g, 고과당 100g, 꿀 10g 및 무수 구연산 적량을 넣어 용해시켜 인산-생약추출액을 제조한다.

2) 사향 0.167g을 25℃에서 30%(v/v) 에틸알콜 1.67m로 3일간 냉침하고 원심분리하여 얻은 상등액을 사향추출액으로 한다.

3) 에틸알콜(약전) 40.5m에 용뇌 1.4g, 파라옥시안식향산 메틸 0.8g, 파라옥시안식향산 프로필 0.4g, 농-글리세린 50g, 경화 피마자유 폴리옥실 401g, 프로필렌글리콜 20g을 차례로 가하여 용해하고 미세분말화한 우황 0.47g 및 잔탄검 2g을 넣어 분산시켜 우황-용뇌액을 제조한다.

4) 정제수 150m에 아라비아검 30g을 넣어 용해하고 여기에 인산-생약추출액, 사향 추출액, 우황-용뇌액을 차례로 가하여 혼합한 후 전체량이 1가 되도록 정제수를 가하고 균질화하여 용기에 30m씩 충전한다.

[실험예 1 : 추출용매별 가용성 고형분의 비교실험]

1) 시험액 : 실시예 1의 1)항의 생약을 약 10배량의 물 또는 0.2% 구연산용액으로 실시예 1의 1)항과 동일한 환류조건에서 각각 3회씩 추출하고 면포 여과한 다음 각 추출액(이하 각각 물 추출액 또는 구연산 추출액이라 한다)을 3,000rpm에서 10분간 원심분리하여 얻은 상등액.

2) 시험방법 : 각 시험액 10m를 취하여 105℃에서 항량이 될 때까지 건조하고 데시케이타에서 방냉한 후 무게를 측정하였다.

3) 결과 : 구연산 추출액의 가용성 고형분은 물 추출액에 비하여 13.1% 증가하여 추출효율이 우수하였다(표 1).

[실험예 2 : 추출용매별 지표 성분 비교실험]

1) 시험액 : 실시예 1의 1)항의 생약을 10배량의 물 및 0.2% 구연산 용액으로 실시예 1의 1)항과 동일한 추출조건에서 각각 추출한 액.

2) 시험방법 : 각 시험액을 3회 추출하여 정량 가능한 생약중의 지표성분 다섯가지, 즉 아미그달린, 바이칼린, 계피산, 글리실리진 및 파이오니 플로린을 공지의 방법에 따라 고속액체크로마토그래프법(HPLC)에 의하여 정량하였다.

3) 결과 : 물 및 0.2% 구연산용액을 사용한 생약추출액중 지표성 분량은 표와 같아. 두 생약 추출액의 지표성분량의 차이는 ±10% 이내로서 이들 두 추출액은 지표물질의 추출량에 있어서 거의 동등한 것으로 나타나고 있어서 그 약리효과도 동등한 것으로 볼 수 있다.

[실험예 3 : 생약추출액의 경시 침전량 비교 실험]

1) 시험액 1 : 실험예 2에서 제조한 각각의 생약추출액을 3,000rpm에서 10분간 원심분리하여 얻은 상등액에 0.1%(w/v) 안식향산나트륨을 가하여 녹인 용액.

2) 시험액 2 : 실험예 2에서 제조한 각각의 생약추출액에 0.1%(w/v) 안식향산나트륨을 가하여 녹이고 적당량의 구연산을 가하여 pH 4.0으로 조정한 다음 3,000rpm에서 10분간 원심분리하여 얻은 상등액.

3) 시험방법 : 각 시험액을 50m씩 취하여 50℃의 가혹조건에 보관하면서 1일 간격으로 꺼내어 3,000rpm에서 10분간 원심분리하고 그 잔사를 105℃에서 항량이 될 때까지 건조한 후 데시케이타에서 방냉하고 무게를 측정하는 방법으로 3회 실험하였다.

4) 시험결과 : 구연산 추출액의 물 추출액에 대한 경시침전율은 시험액 1의 경우에서는 26.38 ~ 64.86%로서 안정성이 우수하였다(표 3).

또한, pH를 동일하게 조정한 시험액 2에 있어서도 구연산 추출액의 물 추출액에 대한 경시 침전율(%)은 41.65 ~ 45.00%로서 결국 구연산 추출액의 안정성은 추출용매에 가한 구연산에 의해 결정됨을 알 수 있었다.

[실험예 4 : 생약 추출액의 안정성 비교]

1) 시험액 : 실험예 2의 시험액인 물 추출액 및 구연산 추출액을 각각 4,000rpm에서 10분간 원심분리하여 상등액을 얻고 0.45㎛ 멤브레인필터로 여과하여 부유입자를 제거한 후 각각 0.1%(w/v)의 안식향산나트륨을 가하여 용해시킨 투명용액.

2) 시험방법 : 각 시험액 10m씩을 무색투명한 바이알에 넣고 밀봉한 후, 50℃의 가혹조건하에서 보관하면서 침전생성 개시일을 측정하였다.

3) 결과 : 물 추출액은 보관 1일 이내에 다량의 침전이 생성된 반면, 구연산 추출액은 6 ~ 7일째 되는 날에 미량의 침전만이 관측되어 구연산 추출액이 물 추출액에 비하여 경시적인 저장 안정성이 우수하였다.

[실험예 5]

[추출용매에 따른 제품의 안정성 비교 실험]

1) 시험액 1 : 실시예 1의 1항에 추출용매로 각각 물 및 0.2% 구연산용액을 사용하고 이하 실시예 1의 방법에 따라 제조한 우황청심원 현탁액.

2) 시험액 2 : 실시예 1의 1항에서 추출용매로 물 및 0.2% 구연산용액을 사용하고 이하 실시예 1의 방법에 따라 우황청심원 현탁액을 제조하고, 각각에 적당량의 구연산을 가하여 pH 4.0으로 조정한 우황청심원 현탁액.

3) 시험방법 : 각 시험액을 50m씩 취하여 실온에서 12개월, 그리고 50℃에서 30일 동안 침전개시 시기를 측정하였다.

4) 시험결과 : 50℃ 및 실온에서의 제품의 안정성 시험결과는 각각 표 5 및 표 5a에 기재된 바와 같다.

표 5에서 볼 수 있는 바와 같이 50℃의 가혹조건하에서의 침전안정성 실험에서 침전생성 여부를 매일 관찰한 결과 물추출 생약액을 사용한 현탁액에서는 1 ~ 3일 이내에 침전이 생성되는 반면, 0.2% 구연산 추출액을 사용한 현탁액에서는 14일이 경과되기까지는 침전이 생성되지 않아 우수한 안정성을 보였다.

실온에서의 장기 저장시의 안정성 시험결과, 물 추출 생약을 사용한 현탁액에서는 1개월 이내에 소량의 침전이 생성되기 시작하였고, 6개월부터는 다량의 괴상 침전물이 시험관 하부에 침전되었다. 이에 비하여 구연산 추출액을 사용한 현탁액에서는 9개월 이내에는 침전생성이 전혀 없었고, 12개월 초기에 미량의 침전이 관측되어 물 추출생약을 사용한 우황청심원 현탁액에 비하여 구연산 추출액을 사용한 우황청심원 현탁액의 안정성이 우수하였다. 또한 pH를 4.0으로 조정한 시험액 2에 있어서도 동일한 결과를 보여 0.2% 구연산용액으로 추출한 구연산을 첨가하여 pH를 조정하여도 산미제인 구연산의 첨가에 의한 안정화 효과는 얻을 수 없었다.

Claims (3)

1. 산약, 감초, 백삼, 포황, 신곡, 대두황권, 계피, 작약, 맥문동, 황금, 당귀, 방풍, 백출, 시호, 길경, 행인, 복령, 천궁, 영양각, 백렴, 건강에 구연산 용액을 가하여 환류, 추출, 여과한 후, 여액에 아교를 가하여 생약 추출액을 제조하고, 여기에 물 또는 에틸알콜에 용해한 용뇌에 미세분말화한 우황을 가한 우황-용뇌액을 가함을 특징으로 하는 액상 우황청심원의 제조방법.
2. 제1항에 있어서 현탁화제, 감미제, 보존제 및 기타 첨가제 중 1종 또는 2종 이상의 보조제를 첨가함을 특징으로 하는 액상 우황청심원의 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 에틸알콜로 추출한 사향 추출액을 이용함을 특징으로 하는 액상 우황청심원의 제조방법.