KR100199066B1 - 26-(디알킬아미노알킬설포닐)프리스티나마이신 iib로 부터 유도되는 신규한 염 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식 (I)을 가지는 (디알킬아미노-2알킬)설포닐-26프리스티나마이신 IIB의 디-p-톨루오일주석산염, 디-t-부틸아세틸주석산염, 디-부티릴주석산염 및 디-i-발레릴주석산염 :
상기식에서, Alk는 선형 또는 분지 알킬렌 라디칼을 나타내고, R은 선형 또는 분지 알킬 라디칼을 나타내며, 상기 라디칼은 1-10 탄소원자를 가진다.

Description

26-(디알킬아미노알킬설포닐)프리스티나마이신 IIB로부터 유도되는 신규한 염
본 발명은 26-[(2-디알킬아미노알킬)설포닐]프리스티나마이신 IIB의 신규한 염에 관한 것이다.
하기 일반식의 26-[(2-디알킬아미노알킬)설포닐]프리스티나마이신 IIB:
(여기서, Alk는 선형 또는 분지된 알킬렌 라디칼을 나타내고, R은 선형 또는 분지된 알킬 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼은 1-10개의 탄소 원자를 함유한다)는 유럽 특허 191,662호에서 개시된 바와 같이, 그들이 항균 활성 및 프리스티나마이신 IA및 그의 유도체의 항균 활성에 대한 그들의 상승 작용에 의해 알려진 생성물이다.
그런, 상기 설폰으로 이끄는 산화 방법은 종종 불순한 생성물을 결과시키므로 인하여, 항상 완전히 만족스럽지는 않다. 만족스러운 질의 생성물을 얻기 위해, 특히 크로마토그래피에 의한 계속적인 정제를 수행하는 것이 필요하다.
또한, 이 생성물을 처리하는데는 제한된 선택적인 용매를 사용할 수 있다. 지금까지 제조된 염은 프리스티나마이신 IIB설폰의 처리를 위해 보통 사용되는 용매인 염소화 용매 또는 케톤 내에서 가용성이었다. 지금까지의 어떤 산도, 사용되는 용매 내에서 침전되는 염의 제조를 허용하지 않았다.
26-[(2-디알킬아미노알킬)설포닐]프리스티나마이신 IIB의 디-p-톨루오일주석산염, 디-t-부틸아세틸주석산염, 디부티릴주석산염 및 디-i-발레릴주석산염과 같은 주석산으로 부터 유도되는 염은 유기 용매에 매우 불용성이고/ 이거나 쉽게 침전되는 염이고, 그 결과 매우 우수한 결과를 가지는 상기 설폰의 정제를 가능하게 한다.
상기 언급된 염은 상응하는 산과의 염화(鹽化)로써 얻어진다.
반응은 보통 사용되는 조건 하에서 수행되고, 이는 분자의 나머지 부분을 변형시키지 않는다. 이는 10-25℃의 온도에서 염소화 용매, 특히 염화메틸렌, 디클로로에탄, 클로로포름, 트리클로로에틸렌 또는 테트라클로로에탄 내에서, 또는 케톤, 특히 메틸 에틸 케톤 내에서 수행된다.
본 발명에 따른 염은 결과 정제된 출발 염기를 방출시키기 위하여 일반적인 방법에 의해 재전환될 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 염은 지금까지 있어온 정제 문제를 극복할 수 있도록 하는 그들의 불용성으로 인하여 특히 유용하다.
또한 26-[(2-디알킬아미노알킬)설포닐]프리스티나마이신 IIB의 주석산 유도 염은, 특히 미합중국 특허 제4,798,827 및 미합중국 4,618,599에 대하여 앞서 기술한 바와 같이, 항균 특성 및 프리스티나마이신 IA, 버지니아마이신 S, 및 프리스티나마이신 IA및 버지니아마이신 S의 가용성 유도체의 항균 활성에 대한 상승 특성을 한층 더 나타낸다.
생체 내에서, 그들은 경구 경로로 약 75mg/kg의 투여량(30/70의 조합)으로 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) IP 8203을 사용한 생주의 실험적 감염에 있어서, 프리스티나마이신 IA의 항균 활성을 상승시킨다.
그들의 독성은 피하 경로에 의해 750mg/kg보다 더 높다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 생성물의 제조를 설명한다.
디클로로메탄 180㎤ 내 디-p-톨루오일주석산 10.861g(26.05mmol) 용액을 500㎤ 단일목 둥근 바닥 플라스크에서 15℃로 냉각시켰다. 24g의 조 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S)(설폰 순도 검정 = 74.3%) 용액을 디클로로메탄 180㎤ 내로 22분에 걸쳐 도입하는 한편, 이 용액의 60% 첨가 후 탁해지고 첨가의 말엽에 완전히 다시 깨끗해지는 혼합물을 교반시켰다. 이 두용액의 혼합물은 약간 발열적이다. 첨가 말염 10분 후에 염은 결정화되기 시작했다. 3시간 후 그것을 여과시키고, 디클로로메탄 20㎤로 3번 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
이리하여 순도 검정 100%, 또는 실제적 수율 82.6%인 23.37g의 염을 얻었다.
잃은 디-p-톨루오일주석산 및 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S)는 여과물 내에 완전히 함유되어 있었다 : 그러므로, 이 염화는 분해적이지 않다.
[실시예 2]
메틸 에틸 케톤 0.50㎤ 내 디부티릴주석산(L) 0.21g (0.7237mmol) 용액을 약 4분에 걸쳐 교반하면서, 메틸 에틸 케톤 5㎤ 내 95.5%(1.4474mmol)로 순도 검정된 1.047g의 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 용액에 적가했다. 용액은 첨가의 말엽까지 균질하게 유지되었다. 종국적으로는 혼합물에 첨가되는 메틸 에틸 케톤 0.1㎤로, 출발산을 함유하는 용기를 2번 세척했다. 침전물을 얻었다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 나서 규화 유리(4번) 상에서 여과시키고, 메틸 에틸 케톤 0.5㎤로, 이어서 1㎤로 2번 세척했다. 감압(2.7kPa)하에 건조시킨 후, 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB디부티릴 주석산염(L) 1.1233g을 150℃에서 용융되는 흰색 크림 고형물 형태로 얻었으며, 이는 92.8%의 중량 수율이었다.
이렇게 얻은 염의 HPLC 순도 검정은 97.5%였다.
[실시예 3]
메틸 에틸 케톤 150㎤ 내 디부티릴주석산(L) 15.6g 및 메틸 에틸 케톤 750㎤ 내 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 75g을 사용하여 25분 동안 교반시키는 점을 제외하고는, 실시예 2의 절차를 따라 침전물을 얻었다. 현탁액을 5시간 동안 0℃에서 방치한 후 침전물을 질소 분위기 하에 여과시키고, 메틸 에틸 케톤 100㎤, 이어서 150㎤로, 그 후 펜탄 200㎤로 3번 헹구고 나서, 오염화인의 존재 하에 30℃에서 감압(13.5kPa) 하에 건조시켰다. 그 후, 얻은 흰색 고체(68g)를 펜탄 700㎤ 내에서 15분 동안 5000회전/분으로 질소 분위기 하에 터어빈에 의해 기포를 일으킨 후, 이를 다시 여과시켜 펜탄 700㎤ 내에서 6000회전/분으로 45분 동안 터어빈에 의해 질소 분위기 하에 기포를 일으켰다. 고체를 질소 하에 여과시키고 펜탄 100㎤로 2번 헹구고 나서, 30℃, 감압(1.35 Pa)하의 오염화인 존재 하에 건조시켰다. 59.9g의 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 디부티릴주석산염(L)(88%)을 약 150℃에서 용융되는 흰색 고형물의 형태로 얻었다. HPLC 순도 검정은 97.5%였다.
[실시예 4]
메틸 에틸 케톤 1.25㎤ 내 디-t-부틸아세틸주석산(L) 0.125g (0.3619mmol) 용액을, 메틸 에틸 케톤 3.75㎤ 내 87%(0.7237mmol)로 순도 검정된 0.5747g의 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 용액에 교반하면서 적가했다. 처음 몇 방울을 첨가한 후 바로 침전물이 형성되어 처가 말엽에는 두꺼운 덩어리를 얻었다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후 여과시키고, 메틸 에틸 케톤 1㎤로 3번 세척했다. 감압 (0.13kPa) 하에 건조시킨 후, 0.5785g의 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 디-t-부틸아세틸주석산염(L)을 흰색 침전물의 형태로, 그리고 92.64%의 중량 수율로 얻었다.
이렇게 얻은 염의 순도 검정은 96.74%였다.
[실시예 5]
메틸 에틸 케톤 5㎤ 내 디-t-부틸아세틸주석산(L) 0.38g 및 메틸 에틸 케톤 10㎤ 내 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 1.5g을 사용하였다는 점을 제외하고는, 실시예 4의 절차를 따라 1.2g의 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 디-t-부틸아세틸주석산여(L)(67%)을 약 153℃에서 용융되는 흰색 고형물의 형태로 얻었다. HPLC 순도 검정은 96.8%였다.
[실시예 6]
메틸 에틸 케톤 0.5㎤ 내 디-i-발레릴주석산(L) 0.23g (0.7237mmol) 용액을 메틸 에틸 케톤 5㎤ 내 95.5% (1.4474mmol)로 순도 검정된 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 1.047g의 용액에 교반하면서 적가했다. 용액의 첨가 중에 침전물이 형성되었다. 이어, 혼합물에 첨가될 메틸 에틸 케톤 0.2㎤로, 출발 산을 함유하는 용기를 세척했다. 메틸 에틸 케톤 1㎤를 상기 진한 혼합물에 첨가했다. 2시간 동안 교반을 계속한 후 혼합물을 규화 유리(4번) 상에서 여과시키고, 메틸 에틸 케톤 0.5㎤로 한번, 그리고 1㎤로 3번 세척했다. 감압 (0.13kPa) 하에 건조시킨 후, 1.1245g의 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 디-i-발레릴주석산염(L)을, 무정형 덩어리 내에 착색된 결정을 포함하는 흰색 침전물의 형태로, 91.4%의 중량 수율로 얻었다.
이렇게 얻은 염의 순도 검정은 98.7%였다.
[실시예 7]
메틸 에틸 케톤 5㎤ 내 디-i-발레릴주석산(L) 0.35g의 용액을, 25㎤ 단일목 둥근 바닥 플라스크 내의 메틸 에틸 케톤 10㎤ 내 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 1.5g 용액에 교반하면서 첨가했다. 얻은 침전물을 여과시키고, 메틸 에틸 케톤 3㎤로 2번, 이어서 펜탄 20㎤로 2번 세척했다. 이리하여 끓는 메틸 에틸 케톤 20㎤ 내에서 재결정되는 흰색 고형물 1.66g을 얻었다. 결정을 여과시키고, 메틸 에틸 케톤 3㎤으로 2번, 이어 펜탄 20㎤로 3번 헹구고 나서, 실온에서 감압 (2.7kPa) 하에 건조시켰다. 이리하여, 1.23g의 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 디-i-발레릴주석산염(L)(66%)dmf 168±5℃에서 용융되는 흰색 고형물의 형태로 얻었다. HPLC 순도 검정은 96.7%였다.
사용될 디아실주석산을, 유럽 출원 EP 007,834 및 Duhamel L. 및 Plaquevent J.C., Bull. Soc. Chim. 프랑스, II, 75-83 (1982)에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 염은 하기 실시예에 의해 설명되는 정제 수단으로서 사용될 수 있다 :
[사용의 실시예]
이 테스트에서, 모든 추출 절차를 4℃에서 수행했다. 2000g의 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 디-p-톨루일주석산염을, 물 38리터 및 에틸 에테르 20리터의 혼합물에 교반하면서 첨가했다. 1N 황산 500㎤을 85분에 걸쳐 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반시켰다(pH 약 2). 수성 상을 조심스럽게 따라 내고, 에틸 에테르 10리터로 3번, 이어 펜탄 10리터로 3번 추출했다. 염화나트륨 500g 및 펜탄 10리터를 수성 상에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 수성 상을 조심스럽게 따라 내고 펜탄 10리터를 첨가하고 나서, 혼합물을 교반시켰다. 물 2500㎤ 내 중탄산칼륨 500g의 용액을 70분에 걸쳐 첨가했다. 수성 상의 pH는 첨가 말엽에 6.8이었다. 15분 동안 교반을 계속한 후 수성 상을 조심스럽게 따라 내고 나서, 디클로로메탄(2.5리터로 2번 )으로 추출했다. 유기 상을 합하여 물 5리터로 세척하고 나서, 황산 마그네슘(1.5kg) 1.5kg 상에서 건조시킨 후 규화 유리 상에서 여과시켰다. 여과기를 디클로로메탄 1리터로 2번 세척했다. 유기 상을 40℃에서 감압(1.35kPa) 하에 농축시켜 황색 시럽을 얻었다. 펜탄 2리터를 이 잔여물에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 용매 1리터를 30℃에서 감압(2.7kPa) 하에 증발시키고 나서, 펜탄 4리터 이상을 첨가했다. 현탁액을 4℃에서 밤새 교반시켰다. 고체를 규화 유리 3번 상에서 여과시키고, 펜탄(2리터로 2번)으로 헹구고, 54시간 동안 40℃에서 감압(0.067kPa) 하에 건조시켜 1126g의 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S)를 깨끗한 황색 분말의 형태로 얻었다. HPLC 순도 검정은 100%였다.
또한, 본 발명은 순수한 상태로, 또는 임의의 양립 가능하고 제약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 보조제와의 조합물의 형태로, 및/또는 특히 특허 미합중국 4,798,827 및 미합중국 4,618,599dptj 정의된 프리스티나마이신 IA, 버지니아마이신 S, 또는 프리스티나마이신 IA의 또는 버지니아마이신 S의 가용성 유도체와의 조합물로의, 본 발명에 따른 일반식 (I)의 생성물이 염을 함유하는 약제 생성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 생성물은 경구적으로, 직장을 통하여 또는 국소적 경로에 의해 사용할 수 있다.
경구 투여용 조성물로는, 정제, 환제, 분말 또는 과립을 사용할 수 있다. 이들 조성물에서, 임의로 조합물 형태의 활성 생성물을 자당, 유당 또는 녹말과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 또는 보조제와 혼합했다. 이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 더욱 포함할 수 있다.
직작 투여용 조성물은, 활성 생성물 외에 코코아 버터, 반합성 글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 함유하는 좌약 또는 직장 캡슐이다.
국소 투여용 조성물은 예컨대 크림, 포마드, 로션 또는 연무제일 수 있다.
인간 치료에서, 본 발명에 따른 신규한 염은 세균 원천 감염의 치료에 특히 유용하다. 투여량은 원하는 효능 및 치료의 기간에 의존한다. 어른의 경우, 그것은 일반적으로 하루당 2,000~4,000mg이다.
일반적으로, 의사는 치료받는 개인의 나이, 체중, 및 임의 다른 특이 요인의 함수로서 가장 적당한 투여량을 결정할 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 설명할 것이다.
[실시예]
하기 조성물을 가지는, 250mg의 활성 생성물을 함유하는 정제를 일반적 기술에 따라 제조했다 :

Claims (7)

  1. 하기 일반식을 가지며, 디-p-톨루오일주석산염, 디-t-부틸아세틸주석산염, 디-부티릴주석산염 및 디-i-바레릴주석산염 중에서 선택되는 26-[(2-디알킬아미노알킬)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S)의 염 :
    상기 식에서, Alk는 선형 또는 분지된 알킬렌 라디칼을 나타내고, R은 선형 또는 분지된 알킬 라디칼을 나타내며, 이들 라디칼은 1-10개의 탄소 원자를 함유한다.
  2. 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 디-p-톨루오일주석산염.
  3. 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 디-t-부틸아세틸주석산염.
  4. 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 디-부티릴주석산염.
  5. 26-[(2-디에틸아미노에틸)설포닐]프리스티나마이신 IIB(26S) 디-i- 발레릴주석산염.
  6. i) 순수한 형태로, 또는 ii) 양립 가능하며 제약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 보조제와 함께, 또는 iii) 프리스티나마이신 IA, 버지니아마이신 S, 또는 프리스티나마이신 IA또는 버지니아마이신 S의 가용성 유도체와의 조합물 형태로, 또는 iv) 프리스티나마이신 IA, 버지니아마이신 S, 또는 프리스티나마이신 IA또는 버지니아마이신 S의 가용성 유도체, 및 양립 가능하며 제약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 보조제와의 조합물 형태로 제1항의 염을 포함하여 구성되는, 항균제로서 유용한 제약학적 조성물.
  7. 제1항에서 정의한 26-[(2-디알킬아미노알킬)설포닐]프리스티나마이신 IIB를, 유기 용매 내에서, 디-p-톨루일주석산, 디-t-부틸아세틸주석산, 디부티릴주석산 및 디-i-발레릴주석산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 산과 반응시키고, 이리하여 얻어진 침전된 염을 분리하는 것을 포함하여 구성되는, 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 따른 염이 정제 방법.
KR1019930700115A 1990-07-16 1991-07-15 26-(디알킬아미노알킬설포닐)프리스티나마이신 iib로 부터 유도되는 신규한 염 KR100199066B1 (ko)

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