KR100198012B1 - 유리율 및 흡수능이 개선된 플라바노리그난 제제, 이 제제의 제조방법 및 이 제제를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

유리율 및 흡수능이 개선된 플라바노리그난 제제, 이 제제의 제조방법 및 이 제제를 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 순수한 한종의 플라바노리그난에 비해 우수한 유리율을 가진 플라바노리그난 제제의 제조방법에 관한 것으로서, 이 방법은 a) 약학적 허용 담체 물질 및 습윤제의 수성-알콜 용액을 제조하고, 플라바노리그난을 이 용액에 현탁시킨후 수득된 혼합물을 비점으로 가열하여 투명한 용액을 형성시키거나: 또는 b) 플라바노리그난 및 습윤제를 알콜에 현탁시키고, 수득된 현탁액을 투명한 용액이 형성될 때까지 교반하면서 가열한 후, 이것을 약학적 허용 담체 물질의 수용액과 혼합하고, 투명한 용액으로 형성될 때까지 수득된 혼합물을 교반하면서 가열한 후, 상기 a) 또는 b)에서 수득된 투명한 용액은 혼합-침전물이 형성되도록 농축시켜, 여과하고 생성된 혼합 침전물은 진공하에서 건조시키는 것을 특징으로 한다.
플라바노리그난 제제는 간 질환의 치료 및 예방용 약물로서 사용할 수 있으며, 또한 약물 및 알콜에 의한 손상 예방용 간 보호제로서 사용할 수도 있다.

Description

유리율(遊離率) 및 흡수능이 개선된 플라바노리그난 제재, 이 제재의 제조 방법 및 이 제재를 함유하는 약학 조성물
제1도는 시간(분)에 따른 실리마린 혼합 침전물의 유리율과 실리마린의 유리율을 그래프로 비교하여 나타낸 것이다.
제2도는 시간(분)에 따른 실리비닌 혼합 침전물의 유리율과 실리비닌의 유리율을 그래프로 비교하여 나타낸 것이다.
제3도는 70㎎ 및 140㎎ 캡슐에 있어 1 시간 동안의 순수한 실리카린과 혼합 침전물의 유리율을 비교하여 나태낸 것이다.
본 발명은 순수한 플라바노리그난(flavanolignans)에 비해 유리율 및 흡수능이 개선된 플라바노리그난 제제의 제조 방법, 이 제조 방법으로 얻을 수 있는 제제 및 이 제제를 함유하는 간질환의 치료와 및 예방에 사용하기 위한 용도의 약학 조성물에 관한 것이다.
엉겅퀴[실리붐 마리아눔(Silybum marianum), 국화과(Compositae)]에서 얻은 실리마린(sylimarin)은 오랫동안 공지되어 왔다. 폴리히드록시페닐 크로마논(실리마린 Ⅰ∼Ⅳ) 및 이들을 혼합물 형태로서 함유하는 약물의 제조 방법은 DE-C3-19 23 082호에 기재되어 있다.
이 특허 명세서에는, 시판되는 활성 성분 제품의 80 몰% 내지 85 몰%를 실리마린이 차지하는 것으로 기재되어 있다. 실리마린은 실리비닐, 이소실리빈, 실리디아닌과 실리크리스틴의 혼합물로서, 분자 혼합된 이성체 혼합물[일반식C25H22O10]이다. 실리비닌, 이소실리빈, 실리디아닌 및 실리크리스틴은 택시폴린이 코니페릴 알콜과 결합하고 있는 플라보리그난이다.
DE-C2-29 14 330호에는 순수한 실리마린(실리마린Ⅰ∼Ⅳ)의 제조 방법, 이 제조 방법에 따라 제조된 순도 90% 이상의 실리마린(Ⅰ∼Ⅳ) 및 간 질횐의 치료에 이들을 사용하는 방법이 공지되어 있다.
또한, DE-C2-35 37 656호에는 이소실리빈 비함유 실리비닌의 제조 방법 및 이것을 함유한 약물이 공지되어 있다.
플라바노리그난은 대체적으로 물에 불용성이거나 또는 난용성이다. 이러한 용해 특성으로 인해, 이 화합물의 유리율, 및 이 화합물로 치료된 사람 및 포유 동물에서 이 화합물의 생체내 이용율과 흡수능은 불만족스럽다. 따라서, 과거에는 플라바노리그난을 적당한 화학제로 처리하거나 또는 이 화학제와 반응시켜 분자 변환을 유발시키므로써, 수용성 및 유리(遊離)율이 개선된 유도체로 전화시키고자 하는 시도가 이루어져 왔다. 이러한 방식으로 제조한 유도체로는, 예를 들면 시클로덱스 트린과의 첨가 생성물[예, 실리비닌-β-CD (CD=시클로덱스티린)], 예를 들면 포스파티딜콜린 또는 특정 아미노 당과의 착 화합물, 에스테르, 특히 디카르복실산의 에스테르, 및 포접(包接) 화합물이 있다. 이들 유도체는, 각각의 경우 해당하는 플라바노리그난이, 생리학적으로 외인성 물질로서 작용할 수 있으며 원치않는 부수반응을 유발시키거나 또는 플라바노리그난의 효과를 손상시킬 수도 있는 화합물에 결합하는 단점이 있다. 첨가 생성물, 착물 또는 유도체의 제조시, 플라바논부의 γ-피론 고리는 알칼리성 매질 중에서 개환되는 일이 빈번히 발생한다. 또한, 전술한 방식에 의해 변성되거나 유도된 플라바노리그난 유도체를 투여하면 보다 허용적으로 흡수되긴 하나 플라바노리그난의 의도한 목적 효과와는 실질적으로 다른 작용이 유발된다는 위험이 있다.
본 발명의 목적은, 플라바노리그난이 외인성 화합물에 결합하지 않고 양호한 높은 유리율을 가짐에 따라 투여 후 치료 개체의 체 내에서 충분한 생체내 이용율 및 양호한 흡수성을 나타내 보이는 플라바노리그난 제제를 제공하는 것이다. 이들 플라바노리그난 제제는 해당 플라바노리그난의 의도한 목적 효과를 가지며, 외인성 화합물, 즉 전술한 유도화 과정에 사용된 화학제와의 결합으로 인한 부작용 또는 이들의 특이 효과와 활성 스펙트럼의 변화를 전혀 나타내 보이지 않는다.
따라서, 본 발명에 따르면 순수한 플라바노리그난에 비해 유리율이 개선된 플라바노리그난 제제의 제조 방법이 제공되는데, 이 방법은, (a) 약학적으로 허용 가능한 담체 물질 및 습윤제로 구성된 알콜 수용액을 제조하여, 이 용액에 플라바노리그난을 현탁시킨 후 얻어진 혼합물을 비점으로 가열하여 투명한 용액을 생성시키거나, 또는 (b) 플라바노리그난 및 습윤제를 알콜에 현탁시키고, 여기서 생성된 현탁액을 교반하면서 가열하여 투명한 용액을 생성시키고, 이 용액을 약학적으로 허용 가능한 담체 물질 수용액과 혼합한 후, 투명한 용액이 얻어질 때까지 이 혼합물을 교반하면서 가열하고, 이어서 (a) 또는 (b)에서 얻은 투명한 용액을 농축시켜 혼합 침전물(co-precipitate)을 형성시킨후, 이 혼합 침전물을 여과하여 진공하에서 건조시키는 방법이다.
플라바노리그난이 실리마린 또는 실리비닌, 특히 분말형의 실리마린 혼합 침전물 및/또는 분말형 실리비닌 혼합 침전물인 플라바노리그난 제제를 제조하는 것이 특히 바람직한다.
바람직하게 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체 물질로는 수용성 당 유도체, 예를 들면 단당류 및 이당류, 폴리글리코즈, 폴리말토즈, 당 알콜 및/또는 셀룰로즈 및 이들의 혼합물이 있다. 단당류 및 이당류로는 덱스트로즈, 프룩토즈, 갈락토즈, 글루코즈, 락토즈, 만노즈, 말토즈, 시카로즈, 크실로즈, 만니톨 및 솔비톨이 특히 바람직하다. 셀룰로즈로는 히드록시에틸 전분, 카르복시메틸셀룰로즈 및 나트륨 카르복시메틸 전분이 바람직하다. 이 담체 물질 군은 활성 물질을 비롯하여 최종 생성물에 사용되는 고형 물질을 칭하는 것이고, 그 양은 2% 내지 80%일 수 있으며 5% 내지 20%가 바람직하다. 이들 바람직한 담체 물질은 분산계 형성 용도의 약학적 담체 물질 및 약학적 습윤제와 함께 사용된다.
바람직한 약학적 습윤제로는 솔비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체[예, 폴리솔베이트 20, 40, 60 및 80, 특히 폴리솔베이트 80], 및 지방산의 솔비탄 에스테르[예, 솔비탄 라우에이트, 올레이트, 팔미테이트 및 세스퀴올레이트]가 있다. 이들의 양은 0.1% 내지 5%, 바람직하게는 0.5% 내지 2%일 수 있다.
분산계에 바람직한 약학적 담체 물질로는 1-비닐-2-피롤리돈 중합체, 특히 폴리-[(2-옥소-1-피롤리디닌)에틸렌]이 있으며, 이것은 또한 폴리비돈으로도 지칭된다. 이 물질의 함량은 5% 내지 90%이며, 20% 내지 50%가 바람직할 수 있다.
제조 방법 (a)에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 담체 물질, 약학적 습윤제 및 분산 합성용 약학적 담체 물질을 수성 알콜에 제시된 비율로 용해시킨 후 이 용액에 플라바노리그난을 현탁시키고, 이 현탁액을 비점으로 가열하여 투명한 용액을 형성시킨다. 제조 방법 (b) 역시 전술한 바와 같이 수행한다. 이어서, 농축을 통해 혼합 침전물을 형성시켜 여과 분리한 후 진공 하에서 건조시킨다.
최종 생성물을 캡슐로 제조하는 경우에는 윤활제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘을 첨가하는데, 그 첨가량은 최종 생성물의 0.3% 내지 2%이고, 바람직하게는 0.4% 내지 0.8%이다.
상기 방법을 통해 제조할 수 있는 혼합 침전물 형태의 제제는, 순수한 활성물질보다 상당히 높은 유리율 및 실질적으로 개선된 생체내 이용율을 특징으로 한다. 이 제제는, 이것으로 치료받은 개체의 체 내에서 우수하게 흡수되며 해당 플라바노리그난의 의도한 생리학적 효과를 나타내 보인다. 따라서, 이들 제제는 간 손상 예방용 및 간질환 치료용 약물로서, 의약, 약물 및 알콜에 의한 손상을 방지하기 위한 간 보호제로서 사용될 수 있다.
[조제예]
[실리마린 혼합 침전물의 조제]
(A) 실리마린(실리마린Ⅰ∼Ⅳ)의 조제 단계
본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 DE-C3-19 23 082호에 기재된 방법을 통해 실리마린을 제조하였다. 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 DE-C2-29 14 330호에 따른 방법을 통해 얻은 생성물을 가공하여 순도 90% 이상의 실리마린(실리마린 Ⅰ∼Ⅳ)을 제조하였다.
(B) 기제 용액의 조제 단계
2.63 ㎏ 만니톨
1.06 ㎏ 나트륨 카르복시메틸전분
0.415㎏ 폴리솔베이트 80
12.895㎏ 폴리비돈
625ℓ 에탄올(0.8)
만니톨, 나트륨 크르복시메틸전분, 폴리솔베이트 80 및 폴리비돈을 교반하고 가온하면서 에탄올 중에 용해시켰다. 이어서 정제수를 사용하여 에탄올을 원하는 밀도로 조정하였다.
(C) 원액의 제조 및 조제 단계
ⓐ 원액의 조제 단계
상기 단계 B)에서 제조한 기제 용액에 상기 단계 A)에 기재된 방법을 통해 제조한 실리마린 18㎏(건조 물질로 측정)을 첨가하였다. 여기서 얻은 혼합물을 비점으로 가열하여 투명한 용액으로 형성시켰다. 이 투명한 용액은 필터 층 K100상에서 여과한 후 농축 직전의 상태로 저장 용기 내에 저장하였다. 원액은 〉45℃의 온도로 유지시켰다.
ⓑ 농축 단계
원액을 증발 장치내에서 진공 하에 최대 60℃의 온도로 50분 동안 그 원래 부피의 1/10까지 농축시켰다.
ⓒ 건조 단계
농축시킨 물질을 70℃ 및 1 밀리바의 진공 건조 캐비넷에서 잔류 수분 함량이 7% 미만이 될 때까지 건조시켰다.
ⓓ 분쇄 단계
건조시킨 물질을 미분쇄하였다.(〉 40㎛의 공칭 체 잔류물이 1% 미만이어야 함)
ⓔ 후건조 단계
용매가 제한된 비율로 잔류할 때까지 1밀리바 및 70℃의 진공 건조 장치에서 후건조 단계를 수행하였다.
이렇게 제조한 혼합 침전물은, 후술되는 바와 같이 시험관 내에서 유리율을 측정하고 생체 내에서 생체내 이용율을 측정하기 위해 검사하였다.
실리비닐 혼합 침전물의 조제
A) 이소실리빈 비함유 실리비닌의 조제 단계
본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 DE-C2-35 37 656호에 기재된 방법에 따라 이소실리빈 비함유 실리비닌을 제조하였다. 이렇게 제조한 생성물 중의 실리비닌 함량은 97% 내지 98.5%이었다.
B) 기제 용액 Ⅰ + Ⅱ의 조제
기제 용액 Ⅰ:
폴리비돈 23.10㎏ 및 락토즈 2.316 ㎏을 정제수 375ℓ에 현탁시킨 후, 이 현탁액을 교반하면서 가열하여 투명한 용액으로 전환시켰다.
기제 용액 Ⅱ:
실리비닌 3.75㎏(100% 실리비닌을 기준으로 계산) 및 폴리솔베이트 800.75㎏을 에탄올 375ℓ에 현탁시키고, 이 현탁액을 교반하면서 가열하여 투명한 용액으로 전환시켰다.
C) 원액의 조제 및 가공 단계
ⓐ 용액의 조제 단계
상기 단계 B)에 기재된 기제 용액 Ⅰ 및 Ⅱ를 교반하면서 혼합하여 투명한 용액을 형성시킨 후, 필터 층 K 100상에서 여과하고 농축 직전의 상태로 저장 용기 내에 저장하였다. 이 원액은 〉45℃의 온도로 유지시켰다.
ⓑ 농축 단계
원액을 최대 온도 60℃의 증발 장치에서 50분 동안 그 원래 부피의 1/20까지 농축시켰다.
ⓒ 건조 단계
농축시킨 물질을 70℃ 및 1 밀리바의 진공 건조 캐비넷에서 잔류 수분 함량이 7% 미만이 될 때까지 건조시켰다.
ⓓ 분쇄 단계
건조시킨 물질을 미분쇄하였다(〉40㎛의 공칭 제 잔류물이 1% 미만이어야 함).
ⓔ 후건조 단계
용매가 제한된 비율로 잔류할 때까지 1 밀리바 및 70℃의 진공 건조 장치에서 후건조 과정을 수행하였다.
이렇게 제조한 혼합 침전물은, 후술되는바와 같이 시험관 내에서 유리율을 측정하고 생체 내에서 생체내 이용율을 측정하기 위해 연구하였다.
실리마린, 실리마린 혼합 침전물, 실리비닌 및 실리비닌 혼합 침전물의 유리율 및 생체내 이용율의 측정
변형된 HPLC 법을 통해 시험관 내에서 유리율을 측정하였다. 생체내 이용율을 건강한 개체를 대상으로 하여 임상 실험을 통해 생체 내에서 측정하였다.
실험 결과는 첨부된 도면 제1도 내지 제3도를 기초로 하여 설명할 것이다.
실리마린, 실리마린 혼합 침전물, 실리비닌 및 실리비닌 혼합 침전물 유리율의 시험관 내 측정
실리마린 혼합 침전물의 유리율을 순수한 실리마린과 비교 측정하기 위해, 이 두 물질을 37℃ 하의 완층 용액(pH 7.5) 중에 패들 믹서가 설치된 장치로 60분 동안 교반한 후 급속히 원심 분리하였다. 유리율(%)은 새로 개발된 HPLC법을 통해 크로마토그래피 방식으로 측정하였다.
첨부된 제3도를 통해 실리마린 혼합 침전물의 유리율이 순수한 활성 물진 형태의 실리마린보다 상당히 높다는 것을 명백히 알 수 있다. 실리마린이 140㎎ 캡슐 내의 순수한 활성 물질 형태인 경우에는, 다크 크로스 해칭(dark cross-hatching) 결과 10% 미만의 일정 범위에 걸쳐 유리율이 약 30%에 달하는 반면, 실리마린 혼합 침전물의 경우에는 약 10%의 일정 범위에 걸쳐 유리율이 약 95%에 달하였다. 이들 결과들은, 또한 제1도에 제시된 실리마린 및 실리마린 혼합 침전물의 시간에 따른 유리율 양상을 뒷받침해준다.
첨부된 제2도는 실리비닌 및 실리비닌 혼합 침전물의 시간에 따른 유리율 양상을 도시한 것이다. 가로 좌표는 시간(분)이고, 세로 좌표는 유리율(%)이다. 실험은, 실리마린 및 실리마린 혼합 침전물의 유리율(%) 측정과 관련하여 기재한 대로 수행하였다. 이 도면에 의하면, 유리율(%) 면에 있어서 실리비닌 혼합 침전물이 순수한 활성 물질 실리비닌에 비해 수 배 이상 높다는 것을 알 수 있다. 3회 연속 측정을 통해 실리비닌 혼합 침전물의 유리율을 나타낸 곡선(A)은 처음 5분 동안 가파르게 상승한 후 90% 수준 이상으로 유지되었다. 반면, 순수한 활성 물질 실리비닌의 유리율과 관련하여 역시 3회의 연속적인 측정으로 산출된 곡선(B)는 10% 수준 이하이며, 30분 후의 실리비닌 유리율은 5% 이하이다.
실리비닌 및 실리비닌 혼합 침전물의 생체내 이용율의 체내 측정
이전의 실험과는 달리 간질환, 예를 들면 답즙의 T 유출이 이루어지는 담당 절제 환자 또는 외부 간 질환을 가진 환자, 및 무작위적으로 선택한 건강한 지원자를 대상으로 임상 실험을 수행하였다.
다음에 기재한 실험에서는 6명의 건강한 남성을 대상으로 선택하였다. 절식시킨 상태에서, 이들 대상에게 102㎎, 153 ㎎, 203㎎ 및 254㎎의 실리비닌 1회 용량을 투여하였다. 건강한 지원자를, 약물 투여 전날 오후부터 약물 투여 후 50 시간까지 입원시켰다. 실험 후, 건강한 지원자에게는 일반 식사 및 음료를 제공하였다. 또한 이들에게 약물 투여 전 24 시간부터 실험 기간 동안 외부에서의 과다한 신체적 운동 및 다른 활동을 삼가할 것과, 커피, 홍차 및 쵸콜렛과 같은 크산틴 함유 음료의 섭취와 흡연을 피하도록 주의시켰다.
실험 대상의 특징 및 투여 양상은 다음 표 1에 제시한 바와 같다.
실험대상의 플라즈마 내 활성 물질 농도 및 소변 중의 배출량을 특정의 C 법을 통해 측정하였다. 전술한 바와 같이, 예전에 공지된 방법에 비해 이 방법은 상당히 낮은 검출 한계까지 검출해낸다. 공지된 방법의 경우, 플라즈마 내 검출 한계는 50 ng/ml인 한편, 이 신규 방법의 검출 한계는 이보다 10 계수 낮은 값이다.
[실험 결과의 요약]
임상 실험 및 농도 측정은 하기 표 2와 관련하여 전술한 바와 같이 수행하였다. 결과는 표 2에 제시하였는데, 이 표에서는 실리비닌과 실리비닌 혼합 침전물의 상대적 생체내 이용율을 비교 제시하였다. 상대적 생체내 이용율은 [ng1Wh/ml]로 제시한다.
* AUC = 상대적 생체내 이용율(곡선을 경계로 한 영역의 적분값에 해당하는 곡선 아래 면적으로서 약학 분야에서 통용되는 약어)

Claims (16)

1종의 순수한 플라바노리그난에 비해 유리율이 개선된 플라바노리그난 제제의 제조 방법에 있어서, (a) 약학적으로 허용 가능한 담체 물질 및 습윤제로 구성된 알콜 수용액을 제조하고, 이 용액에 플라바노리그난을 현탁시킨 후, 생성된 혼합물을 비점으로 가열하여 투명한 용액을 형성시키거나, 또는 (b) 플라바노리그난 및 습윤제를 알콜에 현탁시키고, 형성된 현탁액을 투명한 용액이 될 때까지 교반하면서 가열한 후, 이것을 약학적으로 허용 가능한 담체 물질 수용액과 혼합하고, 생성된 혼합물을 투명한 용액이 될 때까지 교반하면서 가열하고, 이어서 상기 a) 또는 b)에서 얻은 투명한 용액을 농축시켜 혼합 침전물을 형성시킨 후, 이 혼합 침전물을 여과하여 진공 하에서 건조시키는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 분말형 실리마린 혼합 침전물을 형성시키는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 분말형 실리비닌 혼합 침전물을 형성시키는 것이 특징인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 담체 물질로서 단당류 또는 이당류와 같은 수용성 당 유도체 및/또는 셀룰로즈 유도체를 사용하고, 분산계 용도의 약학적으로 허용 가능한 담체 물질로는 1-비닐-2-피롤리돈의 직쇄형 중합체를 사용하는 것이 특징인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 습윤제로서 폴리솔베이트 또는 지방산의 솔비탄 에스테르를 사용하는 것이 특징인 방법.
제4항에 있어서, 당으로서 만니톨 또는 락토즈를 사용하는 것이 특징인 방법.
제4항에 있어서, 셀룰로즈 유도체로서 나트륨 카르복시메틸전분, 히드록시에틸전분 또는 카르복시메틸셀룰로즈를 사용하는 것이 특징인 방법.
제4항에 있어서, 1-비닐-2-피롤리돈의 직쇄형 중합체를 사용하는 것이 특징인 방법.
제5항에 있어서, 폴리솔베이트 80을 사용하는 것이 특징인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항의 방법을 통해 제조되며, 약학적으로 허용 가능한 담체 물질과 습윤제와의 혼합 침전물 형태인 것이 특징인 플라바노리그난 제제.
제10항에 있어서, 실리마린 혼합 침전물을 함유하는 것이 특징인 플라바노리그난 제제.
제10항에 있어서, 실리비닌 혼합 침전물을 함유하는 것이 특징인 플라바노리그난 제제.
제1항의 방법을 통해 제조되며, 혼합 침전물 형태의 플라바노리그난 제제를 함유하는 것이 특징인 약물.
제2항의 방법을 통해 제조되며, 분말형 실리마린 혼합 침전물을 함유하는 것이 특징인 약물.
제3항의 방법을 통해 제조되며, 분말형 실리비닌 혼합 침전물을 함유하는 것이 특징인 약물.
제1항 내지 제9항 어느 하나의 항의 방법을 통해 제조될 수 있는 플라바 노리그난과 약학적으로 허용 가능한 담체 물질 1종 이상과의 혼합 침전물 형태인 플라바노리그난 제제를 경구 투여에 적합한 투여 형태로 제형화하는 것이 특징인 간 질환 예방용 및/또는 치료용 약물의 제조 방법.
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