RU2342926C2 - Способ получения низкокристаллического олтипраза или аморфного олтипраза - Google Patents
Способ получения низкокристаллического олтипраза или аморфного олтипраза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2342926C2 RU2342926C2 RU2006130733/15A RU2006130733A RU2342926C2 RU 2342926 C2 RU2342926 C2 RU 2342926C2 RU 2006130733/15 A RU2006130733/15 A RU 2006130733/15A RU 2006130733 A RU2006130733 A RU 2006130733A RU 2342926 C2 RU2342926 C2 RU 2342926C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- derivative
- oltipraz
- water
- mixed solution
- cellulose
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B42—BOOKBINDING; ALBUMS; FILES; SPECIAL PRINTED MATTER
- B42D—BOOKS; BOOK COVERS; LOOSE LEAVES; PRINTED MATTER CHARACTERISED BY IDENTIFICATION OR SECURITY FEATURES; PRINTED MATTER OF SPECIAL FORMAT OR STYLE NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; DEVICES FOR USE THEREWITH AND NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; MOVABLE-STRIP WRITING OR READING APPARATUS
- B42D5/00—Sheets united without binding to form pads or blocks
- B42D5/04—Calendar blocks
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
- A61P33/12—Schistosomicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B42—BOOKBINDING; ALBUMS; FILES; SPECIAL PRINTED MATTER
- B42D—BOOKS; BOOK COVERS; LOOSE LEAVES; PRINTED MATTER CHARACTERISED BY IDENTIFICATION OR SECURITY FEATURES; PRINTED MATTER OF SPECIAL FORMAT OR STYLE NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; DEVICES FOR USE THEREWITH AND NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; MOVABLE-STRIP WRITING OR READING APPARATUS
- B42D15/00—Printed matter of special format or style not otherwise provided for
- B42D15/02—Postcards; Greeting, menu, business or like cards; Letter cards or letter-sheets
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения низкокристаллического олтипраза или аморфного олтипраза. Сущность способа: получение смешанного раствора, содержащего олтипраз и растворимый в воде полимер, например в очищенной воде, или нерастворимый в воде полимер в растворителе, при этом растворителем является органический растворитель; и получение твердой дисперсии олтипраза в полимере. При получении твердой дисперсии смешанный раствор можно подвергнуть распылительной сушке при использовании распылительной сушилки или гранулированию при использовании гранулятора с псевдоожиженным слоем. Использование способа позволяет увеличить растворимость и биологическую доступность олтипраза, который характеризуется низкой растворимостью. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения низкокристаллического олтипраза или аморфного олтипраза, а, говоря более конкретно, к способу получения низкокристаллического олтипраза или аморфного олтипраза для увеличения растворимости и биологической доступности олтипраза, который характеризуется низкой растворимостью.
Уровень техники
Печень представляет собой орган, характеризующийся согласованностью между протеканием ферментативных реакций и энергетическим метаболизмом, и он играет ключевую роль в метаболизме ксенобиотиков и в метаболизме эндогенных веществ. В числе множества хронических заболеваний, которые приводят к смерти, наиболее широко распространенными являются заболевания печени, такие как гепатит, цирроз и рак печени, и сердечно-сосудистые заболевания. Таким образом, существует потребность в разработке фармацевтических композиций с лечебным и профилактическим действием, которые могли бы уменьшить повреждение ткани печени и, в конечном счете, могли бы быть использованы для лечения печени.
Различные вещества, в том числе несколько синтетических соединений и галеновых препаратов, демонстрируют гепатозащитные функции как вне организма, так и в организме. Хотя было известно, что силимарин и бетаин обладают гепатозащитным действием благодаря механизму действия, обеспечивающему ингибирование цитокинов, и увеличению уровня содержания глутатиона, лечебного действия вряд ли можно было бы ожидать вследствие их низкой эффективности. Поскольку в настоящее время отсутствуют доступные подходящие агенты, оказывающие лечебное действие при заболевании печени, упомянутые агенты используют для клинических испытаний. Малотилат и его производные, показанием для которых является лечение фиброза печени, защищают печень от токсичных реагентов, и возможный механизм действия включает индуцирование конъюгирующих ферментов фазы II и ингибирование цитохрома P450s. Однако соединения ингибируют цитохром P450s неселективно и демонстрируют только профилактическое действие.
Известно, что гепатозащитное действие демонстрирует несколько производных дитиолтиона, который в естественных условиях встречается в крестоцветных растениях и содержит серу. В их числе в качестве агента, оказывающего лечебное действие при шистосомозе, в начале 1980-х годов использовали олтипраз, и его описывает следующая далее формула (KR 2000-0010540):
Сообщается, что олтипраз оказывает лечебное и профилактическое действие при фиброзе и циррозе печени в результате ингибирования образования TGF-β (смотрите корейские выложенные патентные публикации №2001-91012 и 2003-67935). Однако олтипраз является липидорастворимым и редко растворимым в воде при растворимости в воде, равной 1 мкг/мл или менее, и он характеризуется высокой степенью кристалличности. Таким образом, для того, чтобы увеличить эффективную концентрацию олтипраза в крови до уровня, подходящего для демонстрации действия, необходимо будет перорально принять относительно большое количество лекарства. То есть, его скорость растворения в пищеварительном тракте определяет скорость всасывания в организме.
Обычно олтипраз используют при составлении композиции препарата, например таблеток, порошков, капсул или суспензии. Говоря конкретно, олтипраз перемешивают с предварительно определенным количеством лактозы, крахмала или состояния магния и тому подобным, а смесь гранулируют и прессуют с получением таблеток. В альтернативном варианте получающимися в результате гранулами заполняют капсулы с получением твердых капсул.
Способ получения мягких капсул описывается в корейской выложенной патентной публикации №2003-67935. В данном способе суспензию сахарозы, изомеризованного сахара, вкусовой добавки и тому подобного перемешивают с полиэтиленгликолем 400, концентрированным глицерином, очищенной водой и тому подобным и получают мягкие капсулы.
Несмотря на то, что препараты из олтипраза можно получать простым способом при использовании вышеописанных методов, растворимость и биологическая доступность олтипраза не может быть увеличена в достаточной степени.
Раскрытие изобретения
Техническая проблема
Настоящее изобретение предлагает способ получения олтипраза, характеризующегося высоким уровнем растворимости и биологической доступности.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения низкокристаллического олтипраза или аморфного олтипраза, включающий: получение смешанного раствора, содержащего олтипраз и растворимый в воде полимер или нерастворимый в воде полимер в растворителе, при этом растворителем является органический растворитель или очищенная вода; и получение твердой дисперсии олтипраза в полимере.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предлагается способ использования низкокристаллического олтипраза или аморфного олтипраза при получении таблеток или капсул.
Техническое решение
В одном варианте реализации настоящего изобретения предлагается способ получения низкокристаллического олтипраза или аморфного олтипраза, включающий: получение смешанного раствора, содержащего олтипраз и растворимый в воде полимер или нерастворимый в воде полимер в растворителе, при этом растворителем является органический растворитель или очищенная вода; и получение твердой дисперсии олтипраза в полимере.
При получении твердой дисперсии смешанный раствор можно подвергнуть распылительной сушке при использовании распылительной сушилки или гранулированию при использовании гранулятора с псевдоожиженным слоем.
Смешанный раствор дополнительно может содержать усилитель всасывания. Усилитель всасывания может включать, по меньшей мере, одно соединение, выбираемое из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, ксилита и полиэтиленгликоля или их производных.
Органическим растворителем, используемым при получении смешанного раствора, может являться метиленхлорид, ацетон, хлороформ, ацетонитрил, метанол или этанол, а предпочтительно метиленхлорид.
Растворимый в воде полимер может включать, по меньшей мере, один полимер, выбираемый из группы, состоящей из поливинилпирролидона или его производного, поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера, альгиновой кислоты, альгината или его производного, α-циклодекстрина или его производного, β-циклодекстрина или его производного, γ-циклодекстрина или его производного, полиоксиэтилен-полиоксипропиленового сополимера, полиэтиленгликоля или его производного, поливинилового спирта, ксантановой камеди, аравийской камеди или их комбинации.
Поливинилпирролидон может характеризоваться молекулярной массой 2500-3000000.
Поливинилпирролидон-винилацетатный сополимер может характеризоваться молекулярной массой 30000-50000.
Производное альгината может представлять собой этиленовое или пропиленовое производное альгината натрия и характеризоваться молекулярной массой 20000-200000.
Производное β-циклодекстрина может представлять собой пропиленовое производное β-циклодекстрина или метилированное производное β-циклодекстрина.
Полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый сополимер может характеризоваться уровнем содержания оксиэтилена 45-75%.
Полиэтиленгликоль или его производное могут характеризоваться молекулярной массой 200-90000.
Производное полиэтиленгликоля может представлять собой этерифицированное производное полиэтиленгликоля.
Нерастворимый в воде полимер может включать, по меньшей мере, один полимер, выбираемый из группы, состоящей из целлюлозы или ее производного, полиметакрилата и полиалкилакрилата.
Производное целлюлозы может представлять собой ацетат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, гидроксипропиленметилцеллюлозу, фталат гидроксипропиленметилцеллюлозы, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу или гидроксипропиленцеллюлозу. Производное целлюлозы может представлять собой гидроксипропиленметилцеллюлозу, характеризующуюся вязкостью 5-50 сП.
В смешанном растворе концентрация растворимого в воде полимера или нерастворимого в воде полимера может составлять 5-90 массовых частей при расчете на 100 массовых частей олтипраза. Если концентрация растворимого в воде полимера или нерастворимого в воде полимера будет меньше 5 массовых частей, то тогда низкокристаллический или аморфный олтипраз получить будет невозможно. Если концентрация растворимого в воде полимера или нерастворимого в воде полимера будет больше 90 массовых частей, то тогда скорость растворения и биологическая доступность олтипраза уменьшатся.
Если смешанный раствор дополнительно будет содержать усилитель всасывания, то тогда концентрация растворимого в воде полимера или нерастворимого в воде полимера в смешанном растворе может составлять 5-90 массовых частей, и концентрация усилителя всасывания в смешанном растворе может составлять 5-90 массовых частей, соответственно, при расчете на 100 массовых частей олтипраза. Предпочтительно концентрация растворимого в воде полимера или нерастворимого в воде полимера составляет 45 массовых частей, а концентрация усилителя всасывания составляет 10 массовых частей, соответственно, при расчете на 100 массовых частей олтипраза. Если концентрация усилителя всасывания будет превышать 90 массовых частей, то тогда для распылительной сушки смешанного раствора может потребоваться продолжительный период времени вследствие увеличения общего количества растворителя. При демонстрации того, что компоненты однородно перемешиваются в вышеупомянутых диапазонах концентраций, в вышеупомянутых диапазонах концентраций измеряют температуру стеклования.
Низкокристаллический олтипраз или аморфный олтипраз, полученные при использовании вышеупомянутого способа, можно использовать как таковые или при составлении композиции с получением таблеток или капсул.
Далее будет более подробно описан способ получения твердой дисперсии олтипраза в полимере в соответствии с одним вариантом реализации настоящего изобретения.
В соответствии со способом получения низкокристаллического олтипраза или аморфного олтипраза в одном варианте реализации настоящего изобретения биологическая доступность олтипраза - агента, предназначенного для лечения цирроза, может быть увеличена. В данном способе олтипраз, который является кристаллическим и труднорастворимым фармацевтическим веществом, растворимый в воде полимер или нерастворимый в воде полимер и необязательно усилитель всасывания растворяют в органическом растворителе или очищенной воде, а после этого получают твердую дисперсию олтипраза в полимере.
Способ получения твердой дисперсии олтипраза включает способ, в котором смешанный раствор подвергают распылительной сушке при использовании распылительной сушилки, и способ, в котором смешанный раствор гранулируют при использовании гранулятора с псевдоожиженным слоем. Далее будет более подробно описан способ получения твердой дисперсии олтипраза.
- Первый способ: труднорастворимый олтипраз растворяют в органическом растворителе или очищенной воде.
Органическим растворителем может являться летучий растворитель, такой как метиленхлорид, ацетон, хлороформ, ацетонитрил, метанол или этанол. Органическим растворителем предпочтительно является метиленхлорид, поскольку олтипраз характеризуется растворимостью в метиленхлориде, равной 7,6 мг/мл, и метиленхлорид является менее взрывоопасным в сопоставлении с ацетоном.
Несмотря на то, что олтипраз может быть очень легко растворен в жидком полимере, образующем фазу масла, таком как полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль, и маслоподобном растворителе, таком как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидон, данные растворители характеризуются очень низкой летучестью, и, таким образом, распылительную сушку легко провести будет невозможно. То есть, выгодно, чтобы органический растворитель легко мог бы растворять олтипраз и являлся бы высоколетучим.
Растворимости олтипраза в различных органических растворителях и жидких полимерах, образующих фазу масла, перечислены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Растворимость (мг/мл) | |||
| Этанол | 0,67 | Диметилизосорбид | 17,24 |
| Метанол | 0,50 | N-метилпирролидон | 13,65 |
| Ацетон | 4,05 | Тетрагликоль | 13,56 |
| Хлороформ | 28,59 | Cremophor RH40 | 10,68 |
| N,N-диметилформамид | 31,34 | Лабразол | 12,59 |
| Диметилсульфоксид | 29,09 | Полиметиленгликоль 400 | 10,53 |
| Ацетонитрил | 2,73 | Транскутол | 10,34 |
| Метиленхлорид | 7,6 | Cremophor EL | 9,44 |
| Полиметиленгликоль 200 | 7,99 | ||
| Полипропиленгликоль | 0,57 | ||
- Второй способ: растворимый в воде полимер или нерастворимый в воде полимер, индивидуально или совместно с усилителем всасывания, растворяют в органическом растворителе или очищенной воде.
Растворимый в воде полимер может включать, по меньшей мере, одно соединение, выбираемое из группы, состоящей из поливинилпирролидона или его производного, поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера, альгиновой кислоты, альгината или его производного, α-циклодекстрина или его производного, β-циклодекстрина или его производного, γ-циклодекстрина или его производного, полиоксиэтилен-полиоксипропиленового сополимера, полиэтиленгликоля или его производного, поливинилового спирта, ксантановой камеди и аравийской камеди. Предпочтительно растворимым в воде полимером являются поливинилпирролидон, характеризующийся молекулярной массой 40000-50000, и поливинилпирролидон-винилацетатный сополимер, характеризующийся молекулярной массой 30000-50000.
Нерастворимый в воде полимер может включать нижеследующее, но не ограничивается только им: по меньшей мере, одно соединение, выбираемое из группы, состоящей из целлюлозы или ее производного, полиметакрилата и полиалкилакрилата.
Производное целлюлозы может включать нижеследующее, но не ограничивается только им: ацетат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, гидроксипропиленметилцеллюлоза, фталат гидроксипропиленметилцеллюлозы, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза или гидроксипропиленцеллюлоза. Производное целлюлозы может представлять собой гидроксипропиленметилцеллюлозу, характеризующуюся вязкостью 5-50 сП. Если вязкость производного целлюлозы будет превышать 50 сП, то тогда распылительную сушку легко провести будет невозможно, и, таким образом, желательный продукт, подвергнутый распылительной сушке, невозможно будет получить.
Полиметакрилат и полиалкилакрилат можно использовать в виде комбинации, по меньшей мере, двух компонентов, например, комбинации полиметакрилата и полиметилметакрилата при соотношении 1:1 или комбинации полиэтилакрилата, полиметилметакрилата и политриметиламмониоэтилметакрилатхлорида при соотношении 1:2:0,1 или 1:2:0,2.
Растворитель, который может растворить растворимый в воде полимер или нерастворимый в воде полимер, может включать, по меньшей мере, один растворитель, выбираемый из группы, состоящей из этанола, метанола, метиленхлорида, ацетонитрила, ацетона, изопропилового спирта и хлороформа. В качестве очищенной воды используют неионизированную очищенную воду.
Если растворимый в воде полимер или нерастворимый в воде полимер растворяют в органическом растворителе, то тогда к органическому растворителю дополнительно можно добавлять усилитель всасывания. Усилитель всасывания демонстрирует высокую склонность к образованию комплекса с основным фармацевтическим веществом за счет водородной связи и, таким образом, делает возможным формирование аморфного состояния фармацевтического вещества и увеличивает всасывание фармацевтического вещества в органе пищеварения.
Усилитель всасывания может представлять собой органическую кислоту. Органическая кислота может включать, по меньшей мере, одно соединение, выбираемое из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, ксилита и полиэтиленгликоля. Предпочтительно органической кислотой является лимонная кислота.
Раствор олтипраза и раствор полимера независимо получают в первом процессе и во втором процессе, соответственно. В альтернативном варианте олтипраз и растворимый в воде полимер или не растворимый в воде полимер или олтипраз, растворимый в воде полимер или не растворимый в воде полимер и усилитель всасывания можно одновременно растворять в растворителе с получением смешанного раствора.
- Третий способ: раствор олтипраза перемешивают с водным раствором полимера с получением смешанного раствора.
Если раствор олтипраза перемешивают с водным раствором полимера, то тогда соотношение между их количествами в смеси может быть таким, что концентрация полимера в смешанном растворе будет составлять 10-90 массовых частей при расчете на 100 массовых частей олтипраза. Предпочтительно соотношение в смеси между количествами раствора олтипраза и водного раствора полимера составляет 3:7.
Если дополнительно добавляют усилитель всасывания, то тогда соотношение между их количествами в смеси может быть таким, что концентрация полимера в смешанном растворе будет составлять 5-90 массовых частей, и концентрация усилителя всасывания будет составлять 5-90 массовых частей, соответственно, при расчете на 100 массовых частей олтипраза. Предпочтительно соотношение в смеси между количествами олтипраза, полимера и усилителя всасывания составляет 100:45:10.
- Четвертый способ: продукт, подвергнутый распылительной сушке, или гранулы получают при использовании смешанного раствора, содержащего олтипраз и полимер.
Смешанный раствор перемешивают в механическом смесителе в течение 30-60 минут, а после этого его можно подвергнуть распылительной сушке при использовании распылительной сушилки и получить продукт, подвергнутый распылительной сушке, содержащий мелкие частицы.
Сначала хорошо перемешанный смешанный раствор можно подвергнуть распылительной сушке при использовании распылительной сушилки при температуре на входе 60-100°С и температуре на выходе 40-80°С. Скорость притока смешанного раствора составляет 300-1500 мл/час и может быть выбрана с учетом состояния сухости продукта, подвергнутого распылительной сушке, и температуры на выходе. Предпочтительно температура на входе составляет 80-85°С, температура на выходе составляет 60-65°С, а скорость притока смешанного раствора составляет 720 мл/час.
В альтернативном варианте смешанный раствор можно гранулировать при использовании гранулятора с псевдоожиженным слоем.
Предварительно определенные количества микрокристаллической целлюлозы и твердой безводной кремниевой кислоты полностью перемешивают в грануляторе с псевдоожиженным слоем при одновременном предварительном нагревании при температуре на входе 60-100°С и температуре на выходе 40-80°С, а после этого хорошо перемешанному смешанному раствору, содержащему олтипраз и полимер, дают возможность перетечь в гранулятор с псевдоожиженным слоем при скорости притока 300-1500 мл/час. При высушивании олтипраз и полимер адсорбируются на микрокристаллической целлюлозе и твердой безводной кремниевой кислоте с получением гранул. Предпочтительно температура на входе составляет 80-85°С, температура на выходе составляет 60-65°С, а скорость притока смешанного раствора составляет 720 мл/час.
Для увеличения растворимости олтипраза к смешанному раствору дополнительно можно добавить полисорбат или его производное или лаурилсульфат натрия. Количество полисорбата или его производного или лаурилсульфата натрия в гранулах может быть не выше 2,5 мас.%.
Соотношение в смеси между количествами смеси олтипраза и полимера и микрокристаллической целлюлозы может составлять 1:1-1:3. Соотношение в смеси между количествами смеси олтипраза и полимера и твердой безводной кремниевой кислоты может составлять 1:0,1-1:1. Предпочтительно соотношение в смеси между количествами смеси, микрокристаллической целлюлозы и твердой безводной кремниевой кислоты составляет 1:2:0,5.
Продукт, подвергнутый распылительной сушке, или гранулы, полученные при использовании вышеупомянутого способа, можно использовать как таковые или при составлении композиции с получением таблеток или капсул.
Выгодные эффекты
Как описывалось выше, в соответствии с настоящим изобретением можно получить низкокристаллический олтипраз или аморфный олтипраз, таким образом, увеличивая растворимость и биологическую доступность олтипраза, который характеризуется низкой растворимостью.
Перечень фигур
Вышеупомянутые и другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут более очевидными благодаря подробному описанию примеров его вариантов реализации со ссылкой на прилагаемые чертежи, в числе которых:
Фигура 1 представляет собой график зависимости времени от концентраций при растворении для таблеток, полученных в сравнительном примере 1, примере 10 и примере 11;
Фигура 2 представляет собой график зависимости времени от концентраций олтипраза в сыворотке крови для крыс, которым перорально вводили, соответственно, продукт, подвергнутый распылительной сушке, полученный в примере 1, продукт, подвергнутый распылительной сушке, полученный в примере 2, и тонкодисперсный порошок, полученный в сравнительном примере 1;
Фигура 3А представляет собой фотографию, полученную с использованием сканирующего электронного микроскопа (СЭМ) для порошков олтипраза в качестве материала исходного сырья;
Фигура 3В представляет собой фотографию СЭМ для олтипраза, измельченного в порошок при использовании воздухоструйной ударной мельницы;
Фигура 3С представляет собой фотографию СЭМ для поливинилпирролидона (молекулярная масса: 40000);
Фигура 3D представляет собой фотографию СЭМ для поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера;
Фигура 3Е представляет собой фотографию СЭМ для продукта, подвергнутого распылительной сушке, полученного в примере 1;
Фигура 3F представляет собой фотографию СЭМ для продукта, подвергнутого распылительной сушке, полученного в примере 2;
Фигура 3G представляет собой фотографию СЭМ для продукта, подвергнутого распылительной сушке, полученного в примере 5;
Фигура 3Н представляет собой фотографию СЭМ для продукта, подвергнутого распылительной сушке, полученного в примере 3;
Фигура 3I представляет собой фотографию СЭМ для гранул, полученных в примере 6;
Фигура 3J представляет собой фотографию СЭМ для гранул, полученных в примере 9;
Фигура 3K представляет собой фотографию СЭМ для смеси олтипраза и поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера при соотношении 3:7;
Фигура 4А представляет собой график, иллюстрирующий степень кристалличности для каждого представителя, выбираемого из олтипраза в качестве материала исходного сырья, поливинилпирролидона (молекулярная масса: 40000) и микрокристаллической целлюлозы, при проведении измерений с использованием рентгеновского дифрактора; и
Фигура 4В представляет собой график, иллюстрирующий степень кристалличности для каждого представителя, выбираемого из продукта, подвергнутого распылительной сушке, полученного в примере 1, продукта, подвергнутого распылительной сушке, полученного в примере 5, гранул, полученных в примере 6, и гранул, полученных в примере 7, при проведении измерений с использованием рентгеновского дифрактора.
Осуществление изобретения
Здесь и далее в настоящем документе настоящее изобретение будет описываться более подробно со ссылкой на следующие далее примеры. Однако данные примеры приводятся для цели иллюстрирования и не подразумевают ограничения объема изобретения.
Пример 1: получение продукта, подвергнутого распылительной сушке, (1).
Тридцать граммов олтипраза растворяли в 1,8 л метиленхлорида, а 70 г поливинилпирролидона (молекулярная масса: 40000) растворяли в 200 мл этанола и после этого два раствора перемешивали до получения смешанного раствора. Затем смешанный раствор распыляли при использовании распылительной сушилки (Buch B250, Швейцария) при температуре на входе 80°С, температуре на выходе 60°С и скорости притока 720 мл/час до получения приблизительно 30 г продукта, подвергнутого распылительной сушке, который характеризовался массовым соотношением между олтипразом и поливинилпирролидоном 3:7.
Пример 2: получение продукта, подвергнутого распылительной сушке, (2).
Продукт, подвергнутый распылительной сушке, характеризующийся массовым соотношением между олтипразом и поливинилпирролидоном 3:7, получали тем же самым образом, как и в примере 1, за исключением того, что вместо поливинилпирролидона использовали поливинилпирролидон-винилалетатный сополимер.
Пример 3: получение продукта, подвергнутого распылительной сушке, (3).
Тридцать граммов олтипраза растворяли в 1,8 л метиленхлорида, а 70 г гидроксипропилметилцеллюлозы растворяли в 200 мл ацетона и после этого два раствора перемешивали в течение 30 минут до получения смешанного раствора. Затем смешанный раствор распыляли при использовании распылительной сушилки при температуре на входе 80°С, температуре на выходе 60°С и скорости притока 720 мл/час до получения продукта, подвергнутого распылительной сушке, который характеризовался массовым соотношением между олтипразом и гидроксипропилметилцеллюлозой 3:7.
Пример 4: получение продукта, подвергнутого распылительной сушке, (4).
Тридцать граммов олтипраза растворяли в 1,8 л метиленхлорида, а 30 г гидроксипропил-β-циклодекстрина растворяли в 500 мл этанола и после этого два раствора перемешивали в течение 30 минут до получения смешанного раствора. Затем смешанный раствор распыляли при использовании распылительной сушилки при температуре на входе 80°С, температуре на выходе 60°С и скорости притока 720 мл/час до получения продукта, подвергнутого распылительной сушке, который характеризовался массовым соотношением между олтипразом и гидроксипропил-β-циклодекстрином 1:1.
Пример 5: получение продукта, подвергнутого распылительной сушке, (5).
Десять граммов олтипраза растворяли в 1,8 л метиленхлорида, а в отдельной емкости 30 г поливинилпирролидона (молекулярная масса: 40000) и 60 г γ-циклодекстрина растворяли в 1 л 50%-ного этанола и после этого два раствора перемешивали в течение 30 минут в еще одной емкости до получения смешанного раствора. Затем смешанный раствор распыляли при использовании распылительной сушилки при температуре на входе 80°С, температуре на выходе 60°С и скорости притока 720 мл/час до получения продукта, подвергнутого распылительной сушке, который характеризовался массовым соотношением между олтипразом, поливинилпирролидоном (молекулярная масса: 40000) и γ-циклодекстрином 1:3:6.
Пример 6: получение гранул (1).
Тридцать граммов олтипраза растворяли в 1,8 л метиленхлорида, а 70 г поливинилпирролидона (молекулярная масса: 40000) растворяли в 200 мл этанола и после этого два раствора перемешивали до получения смешанного раствора. Двести граммов микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH101) и 50 г твердой безводной кремниевой кислоты полностью перемешивали в грануляторе с псевдоожиженным слоем (FREUND Spir-A-Flow, Япония) при одновременном предварительном нагревании при температуре на входе 60°С и температуре на выходе 40°С. После этого смешанный раствор распыляли для адсорбирования олтипраза, растворенного в поливинилпирролидоне, на микрокристаллической целлюлозе (Avicel PH101) и твердой безводной кремниевой кислоте. Таким образом, получали высушенные гранулы, из которых растворитель был полностью удален.
Пример 7: получение гранул (2).
Тридцать граммов олтипраза растворяли в 1,8 л метиленхлорида, а 70 г поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера растворяли в 200 мл этанола и после этого два раствора перемешивали до получения смешанного раствора. Двести граммов микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH101) и 50 г твердой безводной кремниевой кислоты полностью перемешивали в грануляторе с псевдоожиженным слоем при одновременном предварительном нагревании при температуре на входе 60-100°С и температуре на выходе 40-80°С. После этого смешанный раствор распыляли для адсорбирования олтипраза, растворенного в поливинилпирролидон-винилацетатном сополимере, на микрокристаллической целлюлозе (Avicel PH101) и твердой безводной кремниевой кислоте. Таким образом, получали высушенные гранулы, из которых растворитель был полностью удален.
Пример 8: получение продукта, подвергнутого распылительной сушке, (6).
Сорок пять граммов олтипраза растворяли в 2,7 л метиленхлорида, а 45 г поливинилпирролидона (молекулярная масса: 40000) и 60 г лимонной кислоты добавляли к 300 мл этанола и растворяли при одновременном измельчении с использованием высокоскоростного эмульсификатора. После этого два раствора перемешивали в течение 30 минут до получения смешанного раствора. Затем смешанный раствор распыляли при использовании распылительной сушилки при температуре на входе 80°С, температуре на выходе 60°С и скорости притока 720 мл/час до получения продукта, подвергнутого распылительной сушке, который характеризовался массовым соотношением между олтипразом, поливинилпирролидоном и лимонной кислотой 45:45:60.
Пример 9: получение продукта, подвергнутого распылительной сушке, (7).
Сорок пять граммов олтипраза растворяли в 2,7 л метиленхлорида, а 45 г поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера и 10 г лимонной кислоты добавляли к 300 мл этанола и растворяли при одновременном измельчении с использованием высокоскоростного эмульсификатора. После этого два раствора перемешивали в течение 30 минут до получения смешанного раствора. Затем смешанный раствор распыляли при использовании распылительной сушилки при температуре на входе 80°С, температуре на выходе 60°С и скорости притока 720 мл/час до получения продукта, подвергнутого распылительной сушке, который характеризовался массовым соотношением между олтипразом, поливинилпирролидон-винилацетатным сополимером и лимонной кислотой 45:45:10.
Пример 10: получение таблеток (1).
Сорок восемь целых пять десятых массовой части микрокристаллической целлюлозы для прямого прессования, 6,0 массовых частей глюконата натрия и 1,61 массовой части стеарата магния перемешивали со 100 массовыми частями продукта, подвергнутого распылительной сушке, содержащего олтипраз, полученного в примере 1. Получающуюся в результате смесь прессовали с получением таблеток, демонстрирующих твердость 10 кПа.
Пример 11: получение таблеток (2).
Сорок восемь целых пять десятых массовой части микрокристаллической целлюлозы для прямого прессования, 6,0 массовых частей глюконата натрия и 1,61 массовой части стеарата магния перемешивали со 100 массовыми частями продукта, подвергнутого распылительной сушке, содержащего олтипраз, полученного в примере 2. Получающуюся в результате смесь прессовали с получением таблеток, демонстрирующих твердость 10 кПа.
Пример 12: получение капсул (1).
Тридцать граммов микрокристаллической целлюлозы и 3 г стеарата магния перемешивали со 100 г продукта, подвергнутого распылительной сушке, содержащего олтипраз, полученного в примере 1. Получающейся в результате смесью заполняли капсулы с получением капсул олтипраза.
Пример 13: получение капсул (2).
Пять граммов стеарата магния перемешивали с 350 г гранул олтипраза, полученных в примере 6. Получающейся в результате смесью заполняли капсулы с получением капсул олтипраза.
Сравнительный пример 1
Тридцать граммов олтипраза измельчали в порошок с получением частиц, характеризующихся средним размером частиц 5 мкм, при использовании воздухоструйной ударной мельницы (SANKI Jet-miller, Япония) и суспендировали в физиологическом растворе.
Экспериментальный пример 1: оценка растворимости и биологической доступности
Для оценки растворимости каждого типа таблеток, полученных в примерах 10 и 11, провели испытание на растворимость. Кроме того, для оценки биологической доступности каждого типа продуктов, подвергнутых распылительной сушке, полученных в примерах 1 и 2, провели испытание на животных.
А. Испытание на растворимость
Испытание на растворимость провели в соответствии с испытанием на растворимость (второй способ) из числа общих испытаний, описанных в Фармакопее Кореи. В качестве раствора для растворения таблеток, изготовленных с использованием олтипраза, полученного в сравнительном примере 1, таблеток, полученных в примере 10, и таблеток, полученных в примере 11, использовали 900 мл 3%-ного лаурилсульфата натрия, а растворение проводили при 100 оборот/минута в течение 120 минут.
Раствор для растворения отбирали по истечении 0, 15, 30, 60, 90, 120 минут после начала испытания на растворимость и отфильтровывали, а после этого каждый из получающихся в результате фильтратов анализировали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Фигура 1 представляет собой график зависимости времени от концентраций при растворении для таблеток, полученных в сравнительном примере 1, примере 10 и примере 11. На основании данных фигуры 1 было подтверждено то, что таблетки, полученные в примерах 10 и 11, демонстрировали значительно более высокие скорость растворения и степень растворения в сопоставлении с таблетками, изготовленными при использовании олтипраза, полученного в сравнительном примере 1.
В. Испытание на животных
Каждого представителя, выбираемого из продукта, подвергнутого распылительной сушке, полученного в примере 1, продукта, подвергнутого распылительной сушке, полученного в примере 2, и продукта, полученного в сравнительном примере 1, перорально вводили лишенным пищи крысам, весящим 180-230 г, при дозе 50 экв. мг/5 мл/кг. После этого в течение 30 часов измеряли концентрацию олтипраза в плазме крови.
Результаты приведены в таблице 2 и на фигуре 2.
| Таблица 2 | |||
| Композиция олтипраза (физиологический раствор, N=3) | |||
| Пример 1 | Пример 2 | Сравнительный пример 1 | |
| Смакс (мкг/мл) | 0,45 | 0,52 | 0,3 |
| Тмакс (час) | 1,8 | 1 | 6 |
| T1/2 (час) | 3,65 | 4,4 | 3,9 |
| AUC0-∞ (площадь под кривой «концентрация-время») (мкг.час/мл) | 5,2 | 5,2 | 3,5 |
Продукты, подвергнутые распылительной сушке, полученные в примерах 1 и 2, характеризовались более высокими значениями Смакс и более короткими значениями Тмакс в сопоставлении с тонкодисперсным порошком, полученным в сравнительном примере 1. Кроме того, они характеризовались величинами AUC, по меньшей мере, в 1,5 раза более высокими в сопоставлении с тонкодисперсным порошком, полученным в сравнительном примере 1.
На основании вышеупомянутых результатов было подтверждено то, что таблетки олтипраза, полученные при использовании способа получения, соответствующего вариантам реализации настоящего изобретения, характеризовались значительно более высокой биологической доступностью в сопоставлении с олтипразом, полученным в сравнительном примере 1.
Экспериментальный пример 2: получение фотографий с использованием сканирующего электронного микроскопа (СЭМ)
Фотографии СЭМ получали для порошков олтипраза, использованных в качестве исходного сырья в вышеупомянутых примерах (фигура 3А), олтипраза, измельченного в порошок при использовании воздухоструйной ударной мельницы (при скорости отбора 2,5 кг/час и давлении в сопле 0,70 мПа) (фигура 3В), поливинилпирролидона (молекулярная масса: 40000) (фигура 3С), поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера (фигура 3D), продукта, подвергнутого распылительной сушке, полученного в примере 1 (фигура 3Е), продукта, подвергнутого распылительной сушке, полученного в примере 2 (фигура 3F), продукта, подвергнутого распылительной сушке, полученного в примере 5 (фигура 3G), продукта, подвергнутого распылительной сушке, полученного в примере 3 (фигура 3Н), гранул, полученных в примере 6 (фигура 3I), продукта, подвергнутого распылительной сушке, полученного в примере 9 (фигура 3J), и смеси олтипраза и поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера при соотношении 3:7 (фигура 3К).
В результате получения продукта, подвергнутого распылительной сушке, при использовании олтипраза, который характеризуется структурой игловидного кристалла, и поливинилпирролидона или поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера, который характеризуется круговой формой и является аморфным, игловидный олтипраз наблюдать больше не удавалось, что характеризует нахождение олтипраза в аморфной форме.
Продукт, подвергнутый распылительной сушке, характеризуется отчетливым отличием в структуре от олтипраза из простой смеси олтипраза и поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера при соотношении 3:7, структуру которой иллюстрирует фигура 3К.
Экспериментальный пример 3: измерение степени кристалличности при использовании рентгеновского дифрактора
Для того чтобы подтвердить уменьшение степени кристалличности при использовании рентгеновского дифрактора (Rigaku D/MAX-IIIB) проводили измерение степени кристалличности для олтипраза, использованного в качестве исходного сырья в вышеупомянутых примерах, поливинилпирролидона (молекулярная масса: 40000) и микрокристаллической целлюлозы (фигура 4А) и продукта, подвергнутого распылительной сушке, полученного в примере 1, продукта, подвергнутого распылительной сушке, полученного в примере 5, гранул, полученных в примере 6, и гранул, полученных в примере 7 (фигура 4В). Результаты продемонстрированы на фигурах 4А и 4В.
Кристалличность для каждого из компонентов композиций, использованных в примере 1-13, можно подтвердить на основании данных фигуры 4А. Олтипраз демонстрировал наличие острых пиков, что характеризует высокую степень кристалличности олтипраза. Поливинилпирролидон, который использовали в продукте, подвергнутом распылительной сушке, из примера 1 демонстрировал наличие широких пиков, что характеризовало его аморфность.
Если обратиться к фигуре 4В, то можно сказать, что продукт, подвергнутый распылительной сушке, полученный при использовании поливинилпирролидона (молекулярная масса: 40000) в примере 1, является низкокристаллическим, а продукт, подвергнутый распылительной сушке, полученный в примере 5, являлся кристаллическим вследствие присутствия γ-циклодекстрина. Гранулы, полученные в примерах 6 и 7, демонстрируют незначительную степень кристалличности вследствие влияния микрокристаллической целлюлозы.
Несмотря на то, что настоящее изобретение было конкретно продемонстрировано и описано со ссылкой на примеры его вариантов реализации, специалист в соответствующей области должен понимать, что в форму и детали настоящего изобретения можно внести изменения без отклонения от объема и сущности настоящего изобретения, определенного в следующей далее формуле изобретения.
Claims (18)
1. Способ получения низкокристаллического олтипраза или аморфного олтипраза, включающий
получение смешанного раствора, содержащего олтипраз и растворимый в воде полимер, например в очищенной воде, или нерастворимый в воде полимер в растворителе, при этом растворителем является органический растворитель; и получение твердой дисперсии олтипраза в полимере.
получение смешанного раствора, содержащего олтипраз и растворимый в воде полимер, например в очищенной воде, или нерастворимый в воде полимер в растворителе, при этом растворителем является органический растворитель; и получение твердой дисперсии олтипраза в полимере.
2. Способ по п.1, где при получении твердой дисперсии смешанный раствор подвергают распылительной сушке при использовании распылительной сушилки или гранулированию при использовании гранулятора с псевдоожиженным слоем.
3. Способ по п.1, где смешанный раствор дополнительно содержит усилитель всасывания.
4. Способ по п.3, где усилитель всасывания включает, по меньшей мере, одно соединение, выбираемое из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, ксилита и полиэтиленгликоля или их производного.
5. Способ по п.1, где растворимый в воде полимер включает, по меньшей мере, один полимер, выбираемый из группы, состоящей из поливинилпирролидона или его производного, поливинилпирролидон-винилацетатного сополимера, альгиновой кислоты, альгината или его производного, α-циклодекстрина или его производного, β-циклодекстрина или его производного, γ-циклодекстрина или его производного, полиоксиэтилен-полиоксипропиленового сополимера, полиэтиленгликоля или его производного, поливинилового спирта, ксантановой камеди, аравийской камеди или их комбинации.
6. Способ по п.5, где поливинилпирролидон характеризуется молекулярной массой 2500-3000000.
7. Способ по п.5, где поливинилпирролидон-винилацетатный сополимер характеризуется молекулярной массой 30000-50000.
8. Способ по п.5, где производное альгината представляет собой этиленовое или пропиленовое производное альгината натрия и характеризуется молекулярной массой 20000-200000.
9. Способ по п.5, где производное β-циклодекстрина представляет собой пропиленовое производное β-циклодекстрина или метилированное производное β-циклодекстрина.
10. Способ по п.5, где полиоксиэтилен-полиоксипропиленовый сополимер характеризуется уровнем содержания оксиэтилена 45-75%.
11. Способ по п.5, где полиэтиленгликоль или его производное характеризуются молекулярной массой 200-90000.
12. Способ по п.11, где производное полиэтиленгликоля представляет собой этерифицированное производное полиэтиленгликоля.
13. Способ по п.1, где нерастворимый в воде полимер включает, по меньшей мере, один полимер, выбираемый из группы, состоящей из целлюлозы или ее производного, полиметакрилата и полиалкилакрилата.
14. Способ по п.13, где производное целлюлозы представляет собой ацетат целлюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, гидроксипропиленметилцеллюлозу, фталат гидроксипропиленметилцеллюлозы, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу или гидроксипропиленцеллюлозу.
15. Способ по п.13, где производное целлюлозы представляет собой гидроксипропиленметилцеллюлозу, характеризующуюся вязкостью 5-50 сП.
16. Способ по п.1, где концентрация растворимого в воде полимера или нерастворимого в воде полимера в смешанном растворе составляет 10-90 мас.ч. при расчете на 100 мас.ч. олтипраза.
17. Способ по п.3, где концентрация растворимого в воде полимера или нерастворимого в воде полимера в смешанном растворе составляет 5-90 мас.ч., и концентрация усилителя всасывания в смешанном растворе составляет 5-90 мас.ч., соответственно, при расчете на 100 мас.ч. олтипраза.
18. Применение низкокристаллического олтипраза или аморфного олтипраза по п.1 для получении таблетки или капсулы.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020040005000A KR100629771B1 (ko) | 2004-01-27 | 2004-01-27 | 결정성이 감소되거나 무정형화된 올티프라즈의 제조방법 |
| KR10-2004-0005000 | 2004-01-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006130733A RU2006130733A (ru) | 2008-03-10 |
| RU2342926C2 true RU2342926C2 (ru) | 2009-01-10 |
Family
ID=36950958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006130733/15A RU2342926C2 (ru) | 2004-01-27 | 2005-01-27 | Способ получения низкокристаллического олтипраза или аморфного олтипраза |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050163855A1 (ru) |
| EP (1) | EP1737430A1 (ru) |
| JP (1) | JP2007519714A (ru) |
| KR (1) | KR100629771B1 (ru) |
| CN (1) | CN1921837A (ru) |
| AU (1) | AU2005206063B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0507094A (ru) |
| CA (1) | CA2554588A1 (ru) |
| NO (1) | NO20063571L (ru) |
| RU (1) | RU2342926C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005070397A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200607118B (ru) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY169670A (en) * | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
| DE102005047561A1 (de) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| GB0613925D0 (en) * | 2006-07-13 | 2006-08-23 | Unilever Plc | Improvements relating to nanodispersions |
| GB0704718D0 (en) * | 2007-03-12 | 2007-04-18 | Prendergast Patrick T | Compounds and methods for preventing and treating mucositis |
| CL2008000746A1 (es) * | 2007-03-14 | 2008-09-22 | Tibotec Pharm Ltd | Composicion farmaceutica en solucion que comprende tmc278 y un polimero soluble en agua; proceso de preparacion de dicha composicion; y uso de un polvo que comprende tmc278 para tratar sida. |
| FR2918277B1 (fr) * | 2007-07-06 | 2012-10-05 | Coretecholding | Nouveau procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles et les compositions hydrodispersibles ainsi obtenues |
| DE102008004893A1 (de) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Add Technologies Ltd. | Trägerpellets, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| ATE545411T1 (de) * | 2008-03-25 | 2012-03-15 | Formac Pharmaceuticals N V | Herstellungsverfahren für feststoffdispersionen |
| US8835635B2 (en) * | 2012-06-05 | 2014-09-16 | Symed Labs Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms |
| US20160376259A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | St Ip Holding Ag | Methods for Preparing Oltipraz |
| WO2018047013A1 (en) * | 2016-09-12 | 2018-03-15 | St Ip Holding Ag | Formulations of 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3h-1, 2-dithiole-3-thione, and methods of making and using same |
| WO2018047002A1 (en) * | 2016-09-12 | 2018-03-15 | St Ip Holding Ag | Formulations of 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3h-1.2-dithiole-3-thione, taste-modified formulations, and methods of making and using same |
| JP2019533008A (ja) * | 2016-09-12 | 2019-11-14 | エスティー アイピー ホールディング エージー | ４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの処方物、味覚修飾処方物、ならびにそれらの製造方法及び使用方法 |
| EP3509642A1 (en) * | 2016-09-12 | 2019-07-17 | ST IP Holding AG | Formulations of 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3h-1, 2-dithiole-3-thione, and methods of making and using same |
| EP3762104A2 (en) * | 2018-03-07 | 2021-01-13 | ST IP Holding AG | Combination compositions and therapies comprising 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3h-1,2-dithiole-3-thione, and methods of making and using same |
| US11135220B1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-05 | St Ip Holding Ag | Methods of treating viral infections with formulated compositions comprising 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3H-1,2-dithiole-3-thione |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1851571A (en) * | 1930-01-31 | 1932-03-29 | Franklin Dev Corp | Means for retarding spinning of automobile transmission gears during gear shifting operation |
| CA2124821C (en) * | 1991-12-18 | 2003-10-07 | Isaac Ghebre-Sellassie | Novel solid pharmaceutical dispersions |
| RU2250768C2 (ru) * | 2000-03-02 | 2005-04-27 | Санг Геон КИМ | Фармацевтическая композиция и способ лечения прогрессирующего фиброза и цирроза печени |
| KR20030067935A (ko) * | 2002-02-09 | 2003-08-19 | 김상건 | 올티프라즈를 포함하는 간경화(간경변증) 치료를 위한 간 조직 재생용 제약 조성물 |
| EP1292309A4 (en) * | 2000-04-07 | 2004-08-11 | Sang Geon Kim | PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC USE OF OLTIPRAZ AS AN AGENT AGAINST FIBROSIS AND CIRRUSH OF THE LIVER AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING OLTIPRAZ |
| UA80393C2 (ru) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтическая композиция, которая содержит ингибитор фдэ 4, диспергированный в матрице |
-
2004
- 2004-01-27 KR KR1020040005000A patent/KR100629771B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-27 RU RU2006130733/15A patent/RU2342926C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-01-27 AU AU2005206063A patent/AU2005206063B2/en not_active Ceased
- 2005-01-27 US US11/043,069 patent/US20050163855A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-27 BR BRPI0507094-5A patent/BRPI0507094A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-01-27 CN CNA2005800059273A patent/CN1921837A/zh active Pending
- 2005-01-27 CA CA002554588A patent/CA2554588A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-27 JP JP2006550946A patent/JP2007519714A/ja not_active Withdrawn
- 2005-01-27 EP EP05726255A patent/EP1737430A1/en not_active Withdrawn
- 2005-01-27 WO PCT/KR2005/000232 patent/WO2005070397A1/en active Application Filing
-
2006
- 2006-08-07 NO NO20063571A patent/NO20063571L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-08-25 ZA ZA200607118A patent/ZA200607118B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200607118B (en) | 2008-04-30 |
| BRPI0507094A (pt) | 2007-06-19 |
| AU2005206063A2 (en) | 2005-08-04 |
| KR20050077381A (ko) | 2005-08-02 |
| JP2007519714A (ja) | 2007-07-19 |
| CN1921837A (zh) | 2007-02-28 |
| AU2005206063A1 (en) | 2005-08-04 |
| RU2006130733A (ru) | 2008-03-10 |
| KR100629771B1 (ko) | 2006-09-28 |
| AU2005206063B2 (en) | 2008-10-02 |
| EP1737430A1 (en) | 2007-01-03 |
| NO20063571L (no) | 2006-10-19 |
| US20050163855A1 (en) | 2005-07-28 |
| CA2554588A1 (en) | 2005-08-04 |
| WO2005070397A1 (en) | 2005-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2342926C2 (ru) | Способ получения низкокристаллического олтипраза или аморфного олтипраза | |
| JP4334869B2 (ja) | 溶解性または経口吸収性の改善された組成物 | |
| TWI389691B (zh) | 可口服且具有活性成分快速釋出之固態醫藥劑型 | |
| EP2436377B1 (en) | Microspheres with improved bioavailability containing poorly water-soluble drugs, and method for preparing same | |
| KR20200092956A (ko) | 고체 분산체 | |
| JPH0948737A (ja) | サイクロデキストリン組成物 | |
| KR101060885B1 (ko) | 염산 베니디핀 함유 의약 조성물 | |
| JP2007099770A (ja) | プランルカストを含有する噴霧−乾燥顆粒およびその製造方法 | |
| KR20230155504A (ko) | (4s)-24-클로로-4-에틸-73-플루오로-35-메톡시-32,5-디옥소-14-(트리플루오로메틸)-32h-6-아자-3(4,1)-피리디나-1(1)-[1,2,3]트리아졸라-2(1,2),7(1)-디벤제나헵타판-74-카르복스아미드를 포함하는 제약 투여 형태 | |
| CA2253769C (en) | Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate | |
| EP2654723A1 (en) | Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof | |
| KR102078691B1 (ko) | 피마살탄을 포함하는 고체 분산체 | |
| KR100981751B1 (ko) | 프란루카스트를 함유하는 과립 및 그의 제조방법 | |
| KR100479367B1 (ko) | 이트라코나졸을 포함하는 경구투여용 항진균제 조성물 | |
| MXPA06008477A (en) | Method of preparing low-crystallinity oltipraz or amorphous oltipraz | |
| WO2012095151A1 (en) | Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof | |
| JP5615554B2 (ja) | ３−｛５−［４−（シクロペンチルオキシ）−２−ヒドロキシベンゾイル］−２−［（３−ヒドロキシ−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩を含有する固体分散体の組成物 | |
| KR100981750B1 (ko) | 분무-건조 과립 및 그의 제조방법 | |
| WO1999020277A1 (fr) | Composition medicamenteuse a dissolution rapide | |
| KR20230024389A (ko) | 우티델론의 고체 경구용 제제 | |
| EP2682105A1 (en) | Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen | |
| JP5106119B2 (ja) | シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む経口投与用の薬剤、およびその調製方法 | |
| JP5134818B2 (ja) | 脂質制御薬物製剤の製造のための方法 | |
| KR19990070922A (ko) | 이프리플라본 정제 또는 캡슐제의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20091223 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110128 |