KR100196212B1 - 니코란딜을 함유하는 안정한 약제조성물 - Google Patents

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Abstract

본발명은 니코란딜을 함유하는 안정한 약제조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 저농도와 중간농도를 갖는 직쇄의 디메틸폴리실록산(디메티콘 또는 시메티콘)에 활성성분을 현탁시켜서 약제학적으로 안정한 니코란딜 현탁액으로 만들어진 약제조성물과 그 약제조성물을 경질 및 연질의 젤라틴캡슐에 충전시킨 캡슐제에 관한 것이다.

Description

니코란딜을 함유하는 안정한 약제조성물
본발명은 니코란딜을 함유하는 안정한 약제조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 저농도와 중간농도를 갖는 직쇄의 디메틸폴리실록산(디메티콘 또는 시메티콘)에 활성성분을 현탁시켜서 약제학적으로 안정한 니코란딜 현탁액으로 만들어진 약제조성물과 그 약제조성물을 경질 및 연질의 젤라틴캡슐에 충전시킨 캡슐제에 관한 것이다.
니코란딜, 즉 N-(2-하이드록시에틸)-니코틴아마이드의 질산에스테르는 이제까지 많은 임상적인 결과로부터 뚜렷하게 증명되어왔듯이 혈관 수축 억제와 동시에 칼슘 이온들의 혈관 통로에 대한 억제작용을 하면서 뛰어난 혈관확장능력을 가지고 있는 유도체로 알려져 있다.
이러한 고형의 결정상태인 니코란딜은 극도의 건조상태에서는 안정하지만 저수분 상태에 노출될 때에는 비록 단기간일지라도 상당히 불안정하다. 니코란딜은 가루상태의 제품으로서 수분함량의 증가나 온도 또는 저장 기간과 같은 세가지 요인에 의해서 각각 영향을 받으며, 이들 세 요인이 가수분해를 촉진하게 된다.
이와같이 니코란딜은 분자내에 함유되어 있는 무기에스테르가 가수분해되어 약리학적으로 활성이 없는 질산과 N-(2-하이드록시에틸)-니코틴아마이드 유리되므로써 실질적으로는 활성성분이 감소하여 약리학적인 활성이 점차 저하되는 것으로 알려져 있다.
특히, 수분의 존재는 니코란딜의 기능을 급속도로 저하시키는바, 니코란딜을 5% 농도의 수용액중에서 60℃와 pH7의 상태로 12시간 방치하는 경우 약 20%정도가 활성을 잃어버린다. 반면에 건조상태에서는 상기와 동일한 온도조건으로 같은시간 방치하더라고 질적, 양적 변화가 거의 없다.
통상의 경구용 약제 형태(정제)를 제조하는 과정에서는 원료 상태의 니코란딜에서와 같은 불안정의 문제는 상당히 감소하지만 계속하여 장기간동안 저장하는 경우에는 놀라울 정도로 분해가 일어난다.
한편, 니코란딜정제를 제조할때 다양한 양의 포화 고급지방산, 그들의 무기염 또는 상온에서 납질(蠟質) 또는 고형질 상태를 갖는 포화 고급알코올을 함유시켜서 통상의 니코란딜 정제로 제조하는 방법을 사용하면 니코란딜의 불안정성은 약간 개선되지만 정제상태로 제제화시킬때의 니코란딜 역시 상대적으로 불안정하여 만족스럽지 못한 문제는 여전히 남는다.
더우기 상기 제조방법에 따라 제형화시킬때 압축조작 과정에서 그 생산물의 결정들간에 생기는 마찰이 니코란딜 결정을 파손시키고 결과적으로는 불안정성을 증가시키는 요인이 되는 것으로 지적되고 있다.
이러한 사실은 이다 요시미츄(Iida Yoshimitsu)의 유럽 특허〔출원 번호 87100549.2 (공개번호 0 230 932 A2)〕에도 알려져 있다.
또한, 정제를 완전 방습상태로 밀봉하기 위해 밀봉재료를 사용하는 것은 비용이 많이 들뿐만 아니라일단 한번 개봉된 후에는 수분의 흡수를 막을 수 없고 그로인해 니코란딜이 분해를 막을 수 없게 된다.
따라서, 임상치료의 중요성을 고려할때 정상 조건에서의 저장기간동안 니코란딜의 적절한 투여량을 유지하기 위해서 일정한 제형으로 니코란딜을 제조할 경우 적당한 시간동안 안정상태를 유지하면서 쉽게 분해되지 않고 그때 사용된 부형제와 부작용을 일으키지 않도록 하기 위해 니코란딜의 제형을 개발하려는 연구가 행해져 왔다. 그외에도 통상적으로 사용되고 있는 밀봉재료, 즉 작은 병이나 돌리는 뚜껑이 달려있는 플라스틱 병, 거품이나 열접착 처리된 이중의 알루미늄박 또는 여러가지 합금박으로 보존하는 방법도 연구개발되었다.
그중에서도 안정한 니코란딜 제제를 제조하기 위한 다양한 연구결과를 보면, 니코란딜을 지방족산의 트리글리세리드의 가변적인 양에 현탁시켜 안정화시키고 있는바, 이때 사용되는 지방족산은 포화 혹은 불포화되어 있고, 탄소수 4 ~ 12개의 저급에서 고급의 사슬을 가지며, 하나의 OH기를 갖거나 갖지않은 것이고, 직쇄 또는 측쇄기를 갖는다.
또한 니코란딜을 지방족포화 또는 불포화산의 폴리글리콜화된 글리세리드의 가변적인 양에 현탁시켜서 안정화시키는데, 여기서, 상기 폴리글리콜화된 글리세리드는 하나의 OH기를 갖거나 갖지 않으며, 직쇄 또는 측쇄기를 가지며, 탄소수 8 ~ 22개의 저급 내지 중급 탄소사슬을 갖는다.
또한, 니코란딜을 상온에서 액체 또는 반 고체상태의 부형제를 갖는 상기와 같은 글리세리드와 폴리글리콜화된 글리세리드의 가변적인 양의 혼합물에도 현탁하여 안정화시키는 방법도 있다.
위에서 언급한 분산물은 경질의 젤라틴 캡슐이나(접착용 밴드로 된 것이라면 더 좋다) 연질의 젤라틴 캡슐에 충전시켜 제형화하므로써 안정성을 괄목할만하게 개선시켰다. 더우기 이러한 종래의 제제화 방법은 활성성분이 압축되는 것을 피하므로써, 앞서 언급한 바와같이 활성성분이 압축되었을때 니코란딜이 불안정성을 유발할 가능성을 방지하였다. 이러한 종래의 약제조성물 내에서 니코란딜의 농도는 1%에서 50%까지 다양하다.
이렇게 종래에 안정화를 위해 사용했던 트리글리세리드는 다음 구조식으로 표시될 수 있는데, 이는 개개물질이거나 통상의 전문가들에게 잘 알려진 통상의 에스테르를 다양한 비율로 혼합시킨 혼합물일 수 있다.
상기 구조식에서 R1, R2, R3는 지방족지방산으로서, 1개 내지 6개까지의 이중결합을 갖는 불포화화합물이고, 위치, 입체선택성 또는 결합에 따른 이성질체를 가지며, 탄소수 4 ~ 12개인 것을 나타낸다.
종래 사용되었던 폴리글리콜화된 글리세리드는 다음의 HLB(Hydrophilic-Lipophilic-Balance) 값으로 표현되는 통상의 제품인 각 에스테르를 서로 다른 비율로 혼합한 혼합물이다.
* 상기 표에서 5가지 성분들의 비율은 반응혼합물의 비율에 따라 결정되며, 양염성(陽炎性, amphophylia)의 수치는 1에서 17까지의 H. L. B로 표시된다.
탄소수 8 ~ 12인 중간사슬길이의 트리글리세리드나 포화폴리글리콜화된 포화글리세리드에 의해 에스테르화된 지방산으로는 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 및 아라크산과 같은 포화지방산, 라우롤레산, 미리스톨레산, 팔미톨레산,올레산, 리놀레산, 및 레놀렌산과 같은 불포화지방산, 그리고 이소스테아르산과 같은 가지달린 지방산, 그리고 리시노올산과 같이 1개의 OH기를 갖는 지방산 등이 바람직하게 사용된다.
상기와 같은 니코란딜 제제에 대하여 안정성의 연구결과 대략 40℃ 온도에서 몇주간 저장했을때 활성 니코란딜 성분이 현저하게 감소되는 것으로 입증되었다.
이러한 현상은 주의깊게 연구되어 왔으며 그결과 니코란딜이 직새 또는 측새기를 가지거나, OH기 하나를 가지거나 가지지 않거나, 탄소수가 4 ~ 12개인 저급 ~ 중급사슬을 갖는 포화 또는 불포화 된 지방산들의 트리글리세리드와 서로 반응한다는 사실이 밝혀졌다. 그리고 니코란딜은 포화 또는 불포화, 단순형 또는 분쇄형, OH기를 하나가지거나 가지지 않거나, 탄소수 8 ~ 22개의 중급 ~ 고급사슬을 갖는 지방족 지방산의 폴리글리콜화된 글리세리드와 반응한다는 사실도 밝혀졌다.
또한, 니코란딜은 에스테르 교환 반응으로 인해, 트리글리세리드와 혹은 제약적으로 활성을 가지지 않는 물질인 폴리글리콜화된 글리세리드로 부터 생겨난 하나 또는 그이상의 지방산과 함께 일차아미노 알코올인 N-(2-하이드록시에틸)-니코틴아마이드의 상이한 에스테르들의 형태로 가수분해가 일어난다.
또한 이렇게 에스테르 교환반응으로 인해 가수분해됨과 동시에 지방산이 질산으로 치환된다. 이 현상은 HPLC에 의해 확인했을때 니코란딜의 에스테르교환 반응이 일어나자마자, 다양한 생성물들에 의한 여러개의피크가 나타나는 것으로부터 알 수 있으며, 그 다양한 생성물들은 서로 다른 체류시간을 가지며 니코란딜 그자 체보다도 더 강한 피크를 나타낸다.
또다른 안정화 방법으로서, 이다 요시미츄(Iida Yoshimitsu)(EPA 87100549.2, 공고 0 230 932 A2)는 니코란딜 정제의 제제화방법을 채택하고 있는데, 그 제제화방법에서는 고급포화지방족산이나 이들의 무기염, 또는 상온에서 고체인 고급포화지방족알콜을 부형제로 사용하고 있으며, 여기에 필요에 따라 일정량의 특정한 유기산을 첨가하고 있다.
그러나, 상기와 같은 제제에서 니코란들이 통상의 부형제 및 고급포화지방족산이나 고급포화지방족알콜만 함유되어 있는 상태로는 그 용해상태가 만족스럽지 못한 문제가 있다.
따라서, 정제의 용해를 개선하기 위해 상기 제제화방법에서는 그 조성물에 분해제, 더욱 좋기로는 유기산을 함께 사용한다.
그러나 수분함량을 적정수준인 3 ~ 5% 미만으로 유지하려는 노력에도 불구하고 니코란딜 정제는 일정한 불안정성을 보이는데, 이러한 불안정성은 통상의 저장기간동안 니코란딜의 분석결과가 낮은 함량을 나타내는 것으로 부터 알 수 있다.
또한, 이러한 정제의 용해가 불충분하므로 인해 활성성분의 활성작용에 장애가 되기도 하는데, 그활성을 개선하기 위해서 때때로 급속한 흡수 및 신속한 약리적인 효과와 혈관확장효과가 요구되기도한다.
따라서, 상기와 같이 종래의 여러 안정화 방법을 개발하였음에도 불구하고 경구투여 뿐만아니라 혀밑 투여를 통하여 높은 안정성과 신속한 생체이용성을 가진 니코란딜의 제제를 효과적으로 제조해야 할 필요성이 절실하게 대두되고 있으며, 특히 니코란딜의 제형으로서 외부의 수분이 활성 성분과 접촉하는 것을 막아주는 보호 장벽으로의 역할을 갖는 제형이 필요하다.
또한 외부의 수분으로부터 니코란딜을 보호하기 위해 추가적으로 사용되는 부형제들은 불황성이면서 동시에 화학적으로 부작용이 없어야 한다. 즉, 앞에서 말한 지방산의 트리글리세리드와 또는 지방족 지방산의 폴리글리콜화된 글리세리드와 에스테르 교환 반응이 일어나는 니코란딜은 불활성화시키는 것을 피할 수 있는 새로운 제제화가 필요하다.
이에 본발명자들은 오랜 연구결과, 놀랍게도 시메티콘 또는 디메티콘으로 정의되는 디케틸폴리실록산이 통상적인 저장기간동안 안정화 시킬 수 있는 니코란딜화합물의 부형제로 사용될 수 있다는 것을 알아냈다.
본발명에 따른 이 화합물들은 화학적으로 불활성이고 니코란딜분자의 질산염에스테르기능기와 상호반응을 일으키지 않으며, 또한 물에 대한 반발성을 가지고 있어 니코란딜의 외부수분에 대해 유용한 방어역할을 하는 것을 알게 되었다.
또한, 디케틸폴리실록산은 염과 대기중의 산소,오존, 물 및 빛과 같은 매체들의 작용에 대한 내성, 뛰어난 무독성과 내성을 가지며, 이외에도 니코란딜의 분해를 막는데 적당한 모든 특징들을 가지고 있다.
또한 디케틸폴리실록산의 니코란딜 현탁액은 별다른 지장없이 경질 젤라틴캡슐의 부드러운 부분에 편리하게 작용할 수 있다는 사실도 알려져 있다.
이는 껍질을 가진 젤라틴캡슐이 니코란딜-디메틸폴리실록산 현탁액에 대한 부가적인 보호장벽 역할, 특히 외부습기에 대한 방어역할을 하기 때문인 것으로 판단된다. 그러나 디메틸실록산의 현탁액에서 니코란딜의 농도는 최소 0.5%에서 최고 50%까지 다양하다.
의약용 디메틸폴리실록산은 일렬의 사슬 구조를 갖는 디메틸폴리실록산(중합체)이며 그 일렬의 사슬구조는 다음과 같은 구조를 갖는다.(이 디메틸폴리실록산은 유럽약전, 2권, 138페이지에 디메티코늄이나 디메티콘으로 표기되어 있고, 프랑스 약전 9판에는 저급 그리고 중급 실리콘오일로 표기되어 있다.)
여기에서 중합도 n은 20에서 400까지 가능하며, 반면에 25℃ 에서 그들의 운동점성률(kinematic viscosity)은 20mm2/sec에서 1000mm2/sec(20 cSt에서 1000 cSt)(±5%)까지 가능하다. 디메티콘은 선행기술의 방법에 따르면 디클로로메틸실록산과 클로로트리메틸실란의 가수분해와 중축합반응을 통해서 얻어진다.
다양한 유형의 폴리실록산이 있으며, 이것들은 물질의이름에 따르는 표시도 숫자인 점도의 지수로 구별된다. 더우기 디메티콘은 여러 등급의 밀도에 따라 시장에서 쉽게 구입이 가능하며, 또한 디메틸폴리실록산중에서 활성성분을 균질 분산시키는데 필수적인 더좋은 니코란딜 현탁액을 얻기 위해서는 바람직하게는 점도 50 (±5%)인 디메티콘을 사용하는 것이 좋다. 이는 높은 점도를 가진 디메틸폴리실록산이 현탁액의 재분리시 생산에 문제를 야기할 수도 있기 때문이다.
디메티콘중에 현탁된 니코란딜 현탁액은 통상적으로 접착 밴드를 가지고 있는 연질이나 경질의 젤라틴캡슐에 나누어 충전시키며, 상기한 니코란딜 현탁액이 충전되는 연질 및 경질의 젤라틴캡슐은 통상의 방법으로 제조된 것으로서 젤라틴, 글리세롤, 염색제, 방부제, 그리고 이산화티타늄을 함유한다.
또한, 본발명에 따라 연질, 경질의 젤라틴캡슐을 사용하게되면 정확한 양의 니코란딜을 투여할수 있는 잇점이 있으며, 이것은 5mg, 10mg, 20mg의 바람직한 투여량으로 구분할 수 있다.
캡슐에 들어있는 현탁액의 재분리작용을 개선하는데 필수적인, 디메틸폴리실록산에 있는 니코란딜 현탁액의 균질성을 개선하고 투여량을 균등하게 하기위해 소량의 에어로질(또는 콜로이드성 이산화규소의 띠)또는 소량의 레시틴을 첨가하는데, 이는 디메틸폴리실록산에 있는 활성성분의부유성을 높여준다.
더우기 콜로이드성 실리카를 사용하면 자체적으로 생성되는 수분이나 저장기간동안 캡슐내부의 현탁액속으로 들어가게 될 수분을 흡수하기 때문에 수분과 니코란딜과의 상호반응을 방지시킴으로써 가수분해를 억제시킨다.
상기한 약제조성물에서 콜로이드성 실리카의 중량비는 0.5%에서 20%까지 사용할 수 있다.
또한, 본발명의 약제조성물들은 니코란딜 현탁액을 구미에 맞게 하기위해 다른 활성 성분들과 화학적으로 다른 부작용을 일으키지 않는 설탕, 시클라메이트, 사카린, 아스파르탐 등의 감미료, 그리고 천연 또는 합성 향료나 에센스가 상기의조 성물에 선택적으로 첨가할 수 있는데, 이러한 첨가제는 이빨로 캡슐을 씹어서 그 용액을 구강에 남긴후에 캡슐내용물이 설하투여에 이용될 경우에 바람직하게 사용될 수 있다.
본발명에 따른 약제조성물들중 젤라틴캡슐에서 재분리에 갖아 바람직한 현탁액은 다음과 같다.
연질 젤라틴의 외피로는 아래 조성물들이 바람직하게 이용될 수 있다.
본 발명의 현탁액들은 필수적인 활성 성분으로 니코란딜과 디메씨콘을 가지며 선택적인 성분으로는 실리카, 감미료, 향료와/또는 에센스 등을 사용할 수 있다.
본발명에 의해 제조된 니코란딜 화합물들은 상대적으로 긴 저장기간동안에서도 놀라운 안정성을 보여주는 잇점을 갖는다.
상기한 니코란딜 현탁액으로 채워져있는 연질 또는 경질의 젤라틴캡슐은 통상의 방법에 따라 젤라틴과 글리세롤, 이산화티타늄, 방부제와 염색제들은 선택적으로 사용하여 제조될 수 있는데, 이러한 연질, 혹은 경질의 젤라틴캡슐은 일회 투여량으로 5mg, 10mg, 20mg(±10%) 등으로 구분하여 제조된 것을 사용하는 까닭에 니코란딜 활성성분의 정확한 양을 투여할 수 있게 해준다.
이하, 본발명을 더욱 상세히 설명하기 위해서 실시예를 통해 설명하면 다음과 같은바, 본발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
5mg의 니코란딜은 함유하는 1,800개의 연질 젤라틴캡슐
(타원형 캡슐 번호2)의 제조.
니코란딜 5mg을 투여하기 위한 연질젤라틴캡슐 각 내용물에 해당하는 충전 현탁액의 조성
디메씨콘 V cSt 50(165.3g)에 실리카(5.7g)를 현탁시킨 현탁용액과 30메쉬의 체로 친 니코란딜(9g)을 완벽한 균일 혼합물이 되도록 혼합한다. 그리고 대략 180g이 되는 혼합물을 일정한 속도로 교반시켜주면서 이송 탱크(feeding tank)속으로 넣어 주었다.
이 이송탱크는 현탁액을 일정량씩 나눠주는 루프(loop)를 가지고 있으며 이를 통과함으로서, 연질의 젤라킨캡슐이 생산되었다. 그리고 연질의 젤라틴캡슐은 타원형의 캡슐번호2를 사용했고 그 내부는 공지의 방법에 의해 상기의 현탁액으로 채웠다.
이상의 제조 방법에 의해 제조된 연질의 젤라틴캡슐(n°1705, 수율 94.7%)은 스테인레스스틸 쟁반에 모으고 통상적인 수분제거 방법에 의해 안정화시켰다. 그리고연질의 젤라틴캡슐은 마개가 있는 황색 유리병속에서 40℃ 온도로 180일간 보관하고, 90일과 180일째 되는날 캡슐내의 활성성분의 함량을 분석하였다.
그리고 대조군으로써 종래의 방법에 의해 대략 1,000개 정도의 비교정제를 종래의 방법에 의해 다음의 조성으로 제조하였다.
만니톨(71.7g), 전분(20.0g), 메틸셀룰로오스(0.3g) 그리고 니코란딜(5.0g)을 폴리에틸렌주머니(bag)안에서 충분히 혼합한 다음 마그네슘 스테아레이트(3.0g)을 첨가하고 약 3분간 혼합한다.
그리고 그혼합물은 정제 1알당 대략 100m이 되도록 구멍에 붓고 한번에 압축한다. 상기의 방법에 의헤 제조된 정제(n°1705, 수율 95.3%)를 마개가 있는 황색 유리병에 담고 40℃온도로 180일간 보관하였고, 90일과 180일째 되는날 정제내의 활성성분의 함량을 분석하였다.
저장하는 동안 활성성분의 안정성을 비교하기 위해 본발명의 연질 젤라틴캡슐과 비교정제내의 니코란ELF 함량은 HPLC로써 분석하였고 처음함량에 대한 백분율로써 나타내었다. 그결과는 다음 표1에 잘 나타나 있다.
본발명에 의해 제조된 연질 젤라틴캡슐 정제와 비교하여 볼때, 똑같은 조건으로 보관하더라도 더 안정하다는 것을 알 수 있었다.
[실시예 2]
10MG의 니코란딜을 함유하는 2500개의 연질 젤라틴캡슐(타원형 캡슐 번호2)의 제조
니코란딜 10mg을 투여하기 위한 연질 젤라틴캡슐 각 내용물에 해당하는 충전현탁액의 조성
디메티콘 V cSt 50(219.6g)에 현탁시킨 실리카(5.4g)와 30메쉬의 체로 거른 니코란딜(25.0g)을 혼합한뒤 완벽한 혼합물이 되도록 교반시킨다. 그리하여 약 250g의 현탁액을 얻었다.
이렇게 얻어진 현탁액을 일정하게 교반시켜주면서 이송탱크(feeding tank)속에 넣어줌으로써 연질 젤라틴캡슐을 제조했다. 연질의 젤라틴캡슐은 타원형의 캡슐 번호2를 사용했고 그 내부는 공지의 방법에 의해 상기의 현탁액으로 채웠다.
이상의 방법에 의해 제조된 연질 젤라틴캡슐(n°2384, 수율 95.36%)은 스테인레스 스틸쟁반으로 모았고 통상적인 수분제거 방법에 의해 안정화시켰다. 그리고 마개가 있는 황색 유리병에 40℃ 온도로 180일간 보관하였고, 90일과 180일 되는날 캡슐내의 활성성분의 함량을 분석하였다.
대조군으로 공지의 방법과 다음의 함량에 의해 대략 1,000개의 비교정제를 제조하였다.
만니톨(68.0g), 전분(10.0g), 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스(6.0g), 히드록시프로필셀룰로오스(3.0g) 그리고 니코란딜(10.0g)을 폴리에틸렌 주머니(bag)에서 혼합한 다음 칼슘 스테아레이트(3.0g)을 첨가하고 3분정도 혼합했다.
그리고 평균 질량이 대략 100mg되는 정제를 만들기 위하여 적당한 크기의 구멍에 붓고 단번에 압축했다. 그리하여 비교정제(n°947, 수율 94.7%)를 얻었고 이것들을 마개가 있는 황색 유리병에 담아 40℃ 온도로 180일간 보관하였고, 90일과 180일 되는날 비교정제안의 활성성분의 함량을 분석하였다.
그리고 본발명에 의해 제조된 연질 젤라틴캡슐과 비교정제속의 니코란딜 성분의 함량은 HPLC에 의해 분석했으며 이로인해서 두약제의 안정도를 비교할 수 있었다.
활성성분의 양은 초기의 함량에 대하여 백분율로 표현했으며 그결과는 다음 표2에 나타내었다.
이로써 본발명에 의해 제조된 젤라틴캡슐은 다른 비교정제와 비교해서 똑같은 조건에서 보관하더라도 더 안정하다는 것을 알 수 있었다.
[실시예 3]
20mg의 니코란딜을 함유하는 3000개의 연질 젤라틴캡슐(타원형 캡슐번호2)의 제조
니코란딜 20mg을 투여하기 위한 연질 젤라틴캡슐각 내용물에 해당하는 충전현탁액의 조성
30메쉬의 체로 거른 니코란딜(60g)은 디메씨콘 V cSt 100(240g)에 현탁시킨 후 완벽한 혼합물이 되도록 교반하였고 그결과 약 300g의 현탁액을 얻었다. 이렇게 얻어진 현탁액을 일정하게교반시켜주면서 이송탱크(feeding tank)속에 넣어줌으로써 연질 젤라틴캡슐을 제조했다. 연질의 젤라틴캡슐은 타원형의 캡슐번호2를 사용했고 그 내부는 공지의 방법에 의해 상기의 현탁액으로 채웠다.
이상의 방법에 의해 제조된 연질 젤라틴캡슐(n°2765, 수율 92.16%)은 스테인레스 스틸쟁반으로 모았고 통상적인 수분제거 방법에 의해 안정화시켰다.
연질의 젤라틴캡슐은 마개가 있는 황색 유리병에 담아 40℃ 온도로 180일간 보관하였고, 90일과 180일 되는날 캡슐내의 활성성분의 함량을 분석하였다.
대조군으로 공지의 방법과 다음의 조성에 의해 대략 1000개의 비교정제를 제조하였다.
락토스(65g)와 크로스카멜로스소디움(5g)을 모르타르에서 충분히 혼합한다음 물(15ml)에 전분풀(9g)을 혼합한 것을 첨가하여 반죽하였다.
그리고 젖은 혼합물을 30메쉬 체로 친다음 50℃ 온도에서 5시간 가열함으로써 결정입자를 만들고 다시 결정입자를 30메쉬의 체로 균일한 미립자를 만들었다.
그런다음 니코란딜(20g)와 마그네슘 스테아레이트(1g)을 첨가하고 폴리에틸렌 주머니(bag)에 넣고 혼합한 다음 정제 1알당 대략 100mg이 되도록 적당한 크기의 구멍에 넣고 100kg 정도의 압력을 가하여 압축시켰다.
이상의 방법에 의하여 제조된 정제(n°952, 수율 95.2%)는 마개가 있는 황색 유리병에 담아 40℃ 온도로 180일간 보관하였다. 그리고 90일과 180일 되는날 정제속의 유효성분의 함량을 분석하였다.
본발명에 의해 제조된 연질의 젤라틴캡슐과 비교정제속의 니코란딜 함량(분석에 의한 활성성분의 양)은 90일과 180일 주기로 HPLC에 의해 분석하였다. 이 방법에 의해 두약재의 안정도를 비교할 수 있었고 활성성분의 함량은 초기함량에 대하여 백분율로 표시하였다.
그 결과는 다음 표3에 나타내었으며 이로써 본 발명에 의해 제조된 연질 젤라틴캡슐이 다른 비교 정제보다 더 안정하다는 것을 보여준다.

Claims (12)

  1. 니코란딜은 활성성분으로 함유하는 약제조성물에 있어서, 디메티콘 또는 시메티콘 중에서 선택된 디메틸폴리실록산중에 활성성분이 혼합되어 있는 니코란딜의 현탁액 또는 분산액으로 이루어진 것을 특징으로 하는 혈관확장에 유효한 니코란딜을 함유하는 안정한 약제조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 디메틸폴리실록산중의 디메티콘은 저급 내지 중급사슬의 디메틸폴리실록산으로서 중합도가 20 ~ 400이고, 실온에서 액체상태이며, 25℃에서 점도가, 20 ~ 1,000 cSt인 것 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 디메틸폴리실록산의 니코란딜 현탁액은 실리카가 현탁액 중에 첨가되어 있는 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 니코란딜은 0.5 ~ 50 중량%로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 실리카로는 콜로이드성 실리카 또는 레시틴을 0.5 ~ 20 중량%함유하는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 디메틸폴리실록산의 니코란딜 현탁액에 식용의 감미료, 향료 및 에센스 중에서 선택된 것이 처가되어 있는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 감미료는 설탕, 시클라메이트와 그의 염, 사카린과 그의 염 또는 아스파르탐 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
  8. 제6항에있어서, 상기 향료 및 에센스는 다른 성분들과 화학적으로 상용성이 있는 천연 또는 합성된 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
  9. 디메티콘 또는 시메티콘 중에서 선택된 디메틸폴리실록산중에 활성성분으로 니코란딜이 함유되어 있는 현탁액을 봉인밴드를 갖거나 갖지 아니한 경질젤라틴 또는 연질 젤라틴캡슐의 약제학적 형태로 분리되어 제형화된 것임을 특징으로 하는 혈관확자에 유효한 니코란딜의 젤라틴캡슐.
  10. 제9항에 있어서, 상기 니코란딜은 5mg, 10mg 또는 20mg(±10%) 단위로 캡슐로 나누어져 각각 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 젤라틴 캡슐.
  11. 제1항 내지 제8항의 약제조성물을 혀밑 투여용 형태로 만든 약제조성물.
  12. 제9항 내지 제10항에 따른 캡슐로서 이로 캡슐을 씹고 필요한 기간동안 구강에 내용물을 유지시킴으로써 혀밑으로 투여할 수 있는 형태로 만든 것임을 특징으로 하는 젤라틴 캡슐.
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