KR0183184B1 - 3-엑소메틸렌 세팜설폭사이드의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 세파계 항생물질을 제조하는 데 중간물질로서 유용한 다음의 구조식(1)로 표시되는 3-액소메틸렌세팜설폭사이드를 제조하는 방법에 관한 것으로, 일반식 (3)의 2-클로로설피닐아제티딘-4-온 유도체와 오염화몰리브데늄 또는 육염화텅스텐을 반응시켜서 복합체를 생성하고 이를 분리, 분해시켜서 일반식(1)의 목적화합물을 제조한다.

위 식에서 R₁은 p-니트로벤질기 또는 2,2,2-트리클로에틸기이다.

본 발명의 방법은 종래에 비해 보다 수율이 높으며 별도의 정제과정이 필요없는 고순도의 3-액소메틸렌세팜설폭사이드의 제조방법을 제공한다.

Description

3-엑소메틸렌 세팜설폭사이드의 제조방법

본 발명은 세파계 항생물질을 제조하는 데 중간물질로서 유용한 다음의 구조식(1)로 표시되는 3-엑소메틸렌세팜설폭사이드를 고수율, 고순도로 간편하게 제조하는 방법에 관한 것이다.

위 식에서 R₁은 p-니트로벤질기 또는 2,2,2-트리클로에틸기이다.

상기 일반식(1)의 3-엑소메틸렌세팜설폭사이드는 하기한 다양한 방법으로 제조되고 있다. 미국특허 제4,052,387호에는 루이스 산 형태의 프리델 크라프트 촉매, 브론스테드 양성자 산 형태의 프리텔-크라프트 촉매를 사용한 3-엑소메틸렌세팜설폭사이드 에스테르의 생성이 기술되어 있다. 이 방법은 페니실린 설폭사이드 에스테르를 2-클로로설피닐아제티디논 중간체를 거쳐 3-엑소메틸렌세팜 에스테르 설폭사이드로 전환시키는 2단계 공정으로 유용한다.

2단계 공정에 따른 2-클로로 설피닐 아제티디논의 제조 및 그 사용이 미국특허 제4,057,203호에 기술되어 있고, 미국특허 제960,347호, 제49,266호에는 에폭사이드 또는 에폭사이드-산화 칼슘 혼합물 대신에 염화수소 결합제로서 불용성 폴리비닐 피리딘 가교-결합된 공중합체를 사용한다.

그러나 이와 같은 종래의 방법으로 생산된 3-엑소메틸렌세팜설폭사이드는 좋은 색상의 제품을 얻기 어렵고 순도가 높지 못하며 수율이 낮다는 문제점이 있다.

본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 상기한 공지의 제조방법들의 문제점을 개선하여 수율이 높으며 별도의 정제과정이 필요없는 고순도의 3-엑소메틸렌세팜설폭사이드의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기와 같은 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기한 다음 반응도식으로 설명된다.

식에서, R₁은 앞에서 정의한 바와 같다.

이때, 본 발명의 방법은, 무수 조건하 불활성 유기용매중에서 일반식(3)의 2-클로로설피닐아제티딘-4-온과 촉매로서 오염화몰리브데늄 또는 육염화텅스텐을 옥소 화합물 존재하에 반응시킴으로써 보다 간편히 고수율로 목접화합물을 제조하는 것을 특징으로 한다.

본 발명을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

17.3%로 수화된 몰레큘러 시브를 톨루엔에 넣고 공비하여 딘-스톡(Dean-stock)장치로 수분을 제거한 후 구조식(2)의 화합물[즉, p-니트로벤질 6-페녹시 아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드 또는 2,2,2-트리클로로에틸 6-페녹시 아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드]을 1.1몰 당량의 N-클로로 프탈이미드와 반응 시킨다. 반응을 환류온도에서 약 2시간 진행시킨 뒤 반응 현탁액을 여과하여 몰레큘러 시브와 프탈이미드를 제거하고 구조식(3)의 화합물[즉, p-니트로 벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-아제티디닐)-3-부테노에이트 또는 2,2,2-트리클로로에틸 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시 아세트아미도-아제티디닐)-3-부테노에이트]를 함유하는 여액을 약 0 내지 10℃로 냉각한다. 냉각한 여액에 약 1몰 당량의 디에틸에테르를 가하고 이어서 약 1 내지 3몰당량의 오염화 몰리브데늄 또는 육염화 텅스텐을 가한다. 오염화 몰리브데늄을 가하면 설피닐클로라이드-오염화 몰리브데늄(또는 육염화 텅스텐)-옥소리간드 복합체가 냉각된 여액으로부터 침전되는데 이를 용매중에서 약 2내지 48시간 교반하여 복합체의 생성을 완결짓는다.

이후에 복합체를 여과하여 필터상에서 펜탄 또는 헥산 등의 탄화수소 용매같은 적절한 용매로 세척한 뒤 메틸알코올에 서서히 가해 복합체를 분해시켜 구조식(1)의 목적화합물[즉, p-니트로벤질 7-페녹시아세트아미드-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드 또는 2,2,2-트리클로로에틸 7-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드]을 생성시킨다. 생성물 현탁액을 약 2 내지 4시간 교반하고 여과한 후 생성물을 필터상에서 세척하여 건조시킨다.

본 발명의 공정에서 생성된 화합물은 수율이 높으며 일반적으로 항상제 화합물의 제조에 사용하기 전에 더 정제해야 할 필요가 없다. 그러나 필요하면 적절한 용매로 재결정시켜 그 순도를 더욱 높일 수 있다.

이하 실시예에서 본 발명의 구체적인 제조방법을 상술하지만, 본 발명이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

1리터의 시약용 톨루엔에 4.6g의 17.3%로 수화된 몰레큘러 시브를 넣고 딘-스톡(Dean-stock)트랩하에서, 트랩으로부터 100ml의 액체가 제거될 때까지 1시간 환류시켰다. 증류기로부터 딘-스톡 장치를 제거하고 50g의 p-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드와 31.5g의 N-클로로프탈이디드를 가했다. 현탁액을 환류온도로 신속히 재가열하고 교반하면서 약 2시간 환류를 계속하였다. 반응 혼합물을 약 0℃로 냉각하고 10분간 교반한 후 현탁액을 여과하여 몰레큘러 시브와 프탈이미드를 제거하고 p-니트로벤질 3-메틸-2-(2-클로로설피닐-4-옥소-3-페녹시아세트아미도-아제티디닐)-3-부테노에이트를 함유한 냉각된 여액을 50ml의 클로로벤젠 중에 30.0g의 오염화 몰리브데늄을 녹인 용액을 가했다. 생성된 홍적색의 복합체를 -10℃에서 1시간, 상온에서 12시간 교반한 후 복합체를 여과하여 100ml의 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 이어서 복합체를 -10℃의 300ml의 메틸알코올에 서서히 가하면 생성물인 p-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-엑소 메틸렌팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 현탁액이 생성된다. 현탁액을 -10℃에서 4시간 교반하고 여과한 후 생성물을 50ml의 메틸알코올, 50ml의 디메틸에테르로 세척하고 건조시켜 융점이 194.5-195℃인 p-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드의 고체 생성물 45.8g(92%수율)을 얻었다.

[실시예 2]

실시예 1에서 프리델-크라프트 촉매로 오염화 몰리브데늄 대신 43.6g의 육염화 텅스텐으로 하고 반응을 시켰을 때 42.8g(86% 수율)의 상기 실시예 1의 목적화합물(구조식 (I) 화합물에서, R₁이 p-니트로벤질기인 경우)을 얻었다.

[실시예 3]

실시예 1에서 반응물로 p-니트로벤질 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드 대신 52.0g의 2,2,2-트리클로로에틸 6-페녹시아세트아미도-2,2-디메틸펜암-3-카복실레이트-1-옥사이드로 하고 반응을 시켰을 때 48.7g(94% 수율)의 2,2,2-트리클로로에틸 7-페녹시아세트아미도-3-엑소메틸렌세팜-4-카복실레이트-1-옥사이드 고체를 얻었다. 결정상 고체인 이 물질의 융점은 143.5-144℃이다.

[실시예 4]

실시예 3에서 프리델-크라프트 촉매로 오염화 몰리브데늄 대신 43.6g의 육염화 텅스텐으로 하고 반응을 시켰을 때 43.0g(83% 수율)의 상기 실시예 3의 목적화합물(구조식(1) 화합물에서, R₁이 2,2,2-트리클로로에틸인 경우)을 얻었다.

Claims (1)

1. 무수 조건하 불활성 유기용매중에서 일반식 (3)의 2-클로로설피닐아제티딘-4-온과 오염화몰리브데늄 또는 육염화텅스텐을 옥소 화합물 존재하에 반응시켜서 복합체를 생성하고 이를 분리하여 분해시켜서 다음 일반식 (1)의 3-엑소메틸렌세팜설폭사이드를 제조하는 방법.

   위 식에서 R₁은 p-니트로벤질기 또는 2,2,2-트리클로에틸기이다.