KR0180215B1 - 치환된 인돌유도체의 개량된 제조방법 - Google Patents

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자일즈 로버트
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피터 죤 기딩즈
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Abstract

일반식 (II)의 화합물을 아민 HNR2와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (I) 및 임의의 이의 염을 제조하는 방법.
상기식에서,
n은 1 내지 3 이고,
그룹 R은 각각 수소 또는 알킬이고,
R1은 알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.

Description

치환된 인돌유도체의 개량된 제조방법
본 발명은 치환된 인돌유도체의 개량된 제조방법에 관한 것이다.
이들 화합물은 특히 EP-0113964-Boll 심장질환 치료에 유용하고 파킨슨병의 치료에 유용한 약제로 기재되어있다.
치환된 인돌유도체의 제조방법은 기술분야, 예를 들면 EP-113964-B 및 EP-300614-Al에 기재되어 있다. 특히 EP300614-Al에서는 제조단계의 마지막 단계가 일반식 (B)의 전구체 화합물로 부터 할로겐 이탈그룹의 아민에 의한 치환을 포함하는 일반식(A)의 화합물을 제조하는 단계가 기재되어 있다 :
상기식에서
R은 그중에서도 특히 수소 또는 C1-4알킬이고,
n은 1 내지 3 이고,
x는 할로겐이다.
본 발명은 EP300614-Al에 기재된 반응단계의 개량에 관한 것이고 첫번째 관점에서 일반식 (II)의 화합물을 일반식 HNR2의 아민과 반응시킨 후, 임의로 염을 형성시킴을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서 n은 1 내지 3 이고, 그룹 R은 각각 수소 또는 C1-4알킬이고,
R1은 C1-4알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
적합하게는 그룹 R중의 하나가 수소이고 다른 하나가 수소 또는 C1-4알킬이고 ; 바림직하게는 그룹 R이 모두 C1-4알킬이고 특히 프로필이다.
적합하게는 n이 1 내지 3 이고 ; 바람직하게는 n이 2이다.
적합하게는 R1은 메틸과 같은 C1-4알킬, 페닐 또는 치환된 페닐(예; p-메틸페닐)이고; 바람직하게는 R1은 p - 메틸페닐이다.
적합하게는 반응이 여러가지 용매중에서 상승온도로, 바람직하게는 물에서 약 80내지 약 90℃로 수행된다.
일반식 (II)의 화합물은 신규하고 이는 본 발명의 추가관점을 제공한다.
놀랍게도 본 명세서에 기재된 반응은 할로겐이탈그룹이 아민으로 치환되는 EP-300614-A에 기재된 선행기술방법을 이용하여 이미 얻은 것 보다 더 높은 수율의 목적하는 생성물을 제공하는 것을 밝히고 있다.
더욱 특히, 예를 들면 이탈그룹이 OSO2R1보다는 오히려 브롬인 상응하는 전구체 (II) 로 부터 화합물 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸}-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 염산염 [(I), n=2, R=n-프로필]을 제조한 경우, 약 60%의 분리된 수율이 얻어지고, 따라서 87% 이상의 수율이 산소 이탈그룹이 존재하는 일반식 (II)의 화합물로 부터 얻어진다.
이 현저한 수율의 증가는 EP-300614-A의 선행기술 문헌 또는 일반적인 선행기술 지식으로 부터 예상될 수 없었다.
상기에 따르면 본 방법은 특히 화합물4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 염산염 (INN : 로피니롤), 파킨슨병의 치료에 유용한 화합물의 제조에 유용하다 (EP-299-602-A). 게다가 본 발명의 화합물 (및 특히 로피니롤)를 제조하기 위하여 사용한 경우, 화합물(II)를 제조하기 위하여 사용된 방법은 본 발명의 추가 관점을 제공하는 중요한 중간체를 거쳐서 진행된다. 특히 일반식 (II)는 다음 경로를 거쳐서 제조할 수 있다.
(a) R2COCl, Zncl2,CH2Cl2-10-0°; C6H12N4,
IMS, △; 50%aq. AcoH, △; Na2S2O5,IMS, H2O, CH2Cl2,
NaHCO3, 5-12℃;
(b)NaOMe, MeNO2, MeOH, 0°; MeOH/H2O, HCl;
(c) FeCl3, AcCl, CH2Cl2;
(d) NaH2PO2, 10% Pd/C, EtOAc/H2O;
(e) NaOH, MeOH/H2O,△;
(f) R1SO2Cl/ 피리딘
상기 반응도식 에서, R1및 n은 일반식 (II)에 대하여 기재한 바와 같고 R2는 예를 들면 C1-4알킬 (특히 메틸), 페닐 또는 치환된 페닐일 수 있다. 출발 화합물 (C)는 공지되어 있거나 표준방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면 n이 2인 바람직한 일반식 (II)의 화합물을 제조하기 위하여 사용한 경우 n이 2인 출발물질 (C), 예를 들면 이소크로만은 상업상 구입가능하다.
본 발명의 추가관점에서는 따라서 상기 반응도식에서 정의한 것과 같은 일반식 (III), (IV), (V), (VI), 및 (VII)의 화합물을 제공한다.
일반식 (V) 및 (VI)의 화합물은 다음의 결합된 일반식 (VIA)로 나타낼 수 있다;
상기식에서
n은 1 내지 3 이고,
R2는 C1-4알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
R3는 수소 또는 할로겐이다.
일반식 (III)및 (IV)의 화합물은 다음의 결합된 일반식 (IVA)로 나타낼 수 있다.
상기식에서
n 및 R2는 일반식 (VIA)에 대하여 기재한 바와 같고
R4는 CHO 또는 CH=CHNO2이다.
다음 실시예는 발명을 예시하기 위한 것이다. 온도는 섭씨 온도로 기록되어 있다.
4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 염산염의 제법
A. 2-포르밀 펜에틸 벤조에이트의 제법
5℃에서 CH2Cl2(250ml)에 가한 ZnCl2(61g, 1.2당량)의 교반된 현탁액에 CH2Cl2(50ml)에 가한 pHCOCl (63g, 1.2당량)의 용액을 가하고 이어서 이소크로만 (50g, 1당량)을 가한다. (참고 : 첨가중 최대온도 12℃). 생성혼합물을 5℃에서 1시간동안 교반하고 이때 모든 이소크로만을 소모시킨다.
반응 혼합물을 얼음에 붓고 (300g) 유기층을 제거하여 수세한다. (2x300ml).
유기층을 94% IMS (375ml)에 가한 헥사메틸렌테트라민 (105g, 2당량)에 가하고 반응혼합물을 가열하여 증류에 의하여 CH2Cl2를 제거한다. (약 90분). 50%의 아세트산 (375ml)을 가한후 반응을 가열하여 증류에 의하여 존재하는 IMS를 제거한다. 반응 혼합물을 냉각하고 CH2Cl2(375ml)로 추출한다. 유기층을 수세하고 (300ml) 7%의 중탄산나트륨 수용액(300ml)로 세척하여 다시 수세한다. (300ml)
조생성물을 포함하는 염화메틸렌층에 나트륨 메타바이설파이트 (77g), IMS(65ml) 및 물 (110ml)를 가한다. 반응혼합물을 가열하여 CH2Cl2를 제거한후 [최대포트온도 50℃, 최대 증류온도 45℃], -10℃로 냉각하며 이때 백색침전이 생성된다. CH2Cl2(375ml)를 가한후 백색고체를 펌프로 수집하고 차고 신선한 CH2Cl2(75ml)로 세척한다.
습한 2황산염 부가착물을 소량씩 7%의 수성 중탄산나트륨용액 (1000ml)에 20내지 25℃에서 가열한다. 순수한 알데히드를 CH2Cl2(375ml)로 추출하고 유기층을 수세한다. (2 x 300ml). MgSO4건조하고 여과하여 유기용액을 70℃의 염기 온도로 진공농축하여 연녹색의 유동성 오일을 얻는다. (61g, 64%)
빠일롯트 - 플랜트 용기에 있는 20kg 규모의 이 반응의 관점에서 26.6kg (70% 수율)의 2-포르밀 펜에틸 벤조에이트를 얻는다.
B. 2-(2'-벤조일옥시에틸)-β- 니트로스티렌의 제법
-10℃에서 메탄올용액 (0.5g)에 가한 소량의 30% 중량/중량 나트륨 메톡사이드를 포함하는 메탄올 (40ml)에 가한 2-포르밀펜에틸 벤조에이트 (10g, 1당량) 의 교반용액에 니트로메탄 (3.6g, 1.5당량) 및 메탄올에 가한 나트륨메톡사이드(8.85g의 30% 중량/중량, 1.2당량전체)를 -10 내지 0℃에 걸쳐 가한다.
반응혼합물을 이어서 10℃에서 50분간 교반한 후 격렬하게 교반시킨 메탄올/진한 염산 (60/60ml) 용액에 -10 내지 0℃에 걸쳐 10분동안 가한다. 담근 반응혼합물을 0℃에서 10분간 교반후 30℃이하로 가열하고 물(60ml)을 30분간 걸쳐 서서히 가한다. 생성된 황색고체를 펌프로 수집하고 50%의 수성 메탄올 (50ml)로 세척하여 40 내지 50℃에서 하룻밤 건조시킨다. 85 내지 88% 의 표제화합물 수율이 1 내지 4% 중량/중량 범위의 불순물을 포함하는 이 방법을 사용하여 얻어진다. 이소프로판올에서 재결정하여 (3ml의 용매/생성물 g, 회수율 80% ) 순수한 표제화합물을 얻는다.
C. 4-(2'-벤조일옥시에틸)-3-클로로-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온의 제법
5℃ 에서 CH2Cl2(250ml)에 가한 염화철 (54.6g, 4당량)의 교반시킨 현탁액에 염화아세틸을 가한 후 CH2Cl2(125ml)에 가한 (B)의 생성물 (25g, 1당량)을 가한다. 냉각원을 이어서 제거하고 반응온도를 30분간 걸쳐 27℃로 상승시킨 후 23℃의 온도를 얻는다.
반응혼합물을 5℃로 냉각하고 온도가 15℃이하에서 유지되는 온도에서 물 (375ml)을 가한다. 물을 전부 가한후 담근혼합물을 30℃로 가열하고 유기층을 분리시킨다. 유기층을 이어서 30℃에서 물 (3 x 300ml)로 세척한다. 유기층을 여과후 150ml의 용적으로 농축하고, 이때에 생성물의 침전이 일어나기 시작한다. 경질석유 (60/80) (100ml)를 뜨거운 CH2Cl2혼합물에 가하고 생성침전물을 30분 동안에 5℃로 냉각한다. 생성물을 펌프로 수집하고 CH2Cl2/석유(60/80) (3:2.50ml)로 세척후 건조시킨다. 연백색 고체로 16.12g (61%)의 표제화합물을 얻는다.
D. 4-(2'-벤조일옥시에틸)-1,3 -디하이드로-2H-인돌-2-온의 제법
C의 생성물 (46.7g, 1당량) 및 10%의 Pd/C (60% 중량/중량 H2O, 0.011 당량 Pd)을 에틸에스테이트 (600ml) 중에서 교반하고 환류가열한다. 이 혼합물에 물에 (100ml)가한 아민산수소나트륨 수화물(40g, 2.55 당량) 의 수용액을 20분간 걸쳐 가한다. 반응혼합물을 30분간 더 교반하고 뜨거운 혼합물을 셀라이트로 여과하고 뜨거운 물 (100ml)로 희석시킨다. 생성수층을 제거하고 에틸아세테이트 용액을 250ml 용적으로 농축하여 0℃로 냉각한다. 생성침전물을 펌프로 수집하고 60℃에서 하룻밤 동안 건조시킨다. 백색고체로서 36g(86%)의 표제화합물을 얻는다.
E. 4-(2'- 하이드록시에틸)-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온의 제법
D의 생성물 (10.25g, 1당량) 및 고체 수산화나트륨 (1.56g)을 물(50ml) 및 메탄올 (20ml)중에서 교반시키고 2시간 동안 가열환류시킨다. 메탄올을 이어서 증발 제거하고 반응혼합물을 냉각시킨다. 반응혼합물의 PH를 7로 조정하고 백색침전물을 펌프로 수집하여 물로 세척하고 (120ml) 80℃에서 하룻밤 동안 건조시켜 표제화합물 5.56g (89%)을 얻는다.
F. 2-(2'-옥소-2,3-디하이드로-4-인돌릴)에틸 톨루엔 설포네이트의 제법
5 내지 10℃에서 피리딘 (90ml, 10당량) 에 가한 E의 생성물 (20g, 1당량) 의 교반용액에 10℃이하의 반응온도를 유지하는 속도에서 CH2Cl2(90ml)에 가한 p-톨루엔 설포닐 클로라이드 (30.2g, 1.4당량)의 용액을 가한다. 혼합물을 이어서 5 내지 10℃에서 2시간 동안 교반후 진한염산(110ml), 물(100ml) 및 CH2Cl2(90ml)를 포함하는 교반용액에 15℃이하에서 가한다. 유기층을 제거하고 수층을 CH2Cl2(50ml)로 추출한다.
합한 유기추출물을 물 (2 x 100ml)로 세척후 여과한다. CH2Cl2(150ml)을 증발제거하고 잔유용액을 94%의 IMS (100ml)로 희석시킨다. 증류하여 CH2Cl2를 완전히 제거한다. 물 (50ml)을 가한후 용액을 0℃로 냉각한다. 생성물을 펌프로 수집하고 차가운 33%의 수성 IMS (60ml)로 세척하면 연백색고체로서 34g(91%)의 표제화합물을 얻는다.
G. 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 염산염의 제법
물(420ml) 및 디-n-프로필아민 (124ml)을 혼합하고 40℃에서 10분간 N2로 깨끗이 한다. F의 생성물 (30g)을 가하고 혼합물을 80내지 85℃에서 N2대기하에 2시간 동안 가열한다. 이 시간후 2층의 혼합물을 분리시키고 수층을 제거하고 깨끗한 물 (210ml)로 치환하여 주위온도에서 10분간 질소로 깨끗이 한다. 과량의 디-n-프로필아민을 진공공비증류로 제거한 후 혼합물을 냉각하고 진한 염산 (22ml)을 사용하여 산성화 한다. 산성수층을 CH2Cl2(100ml 및 50ml)로 추출하고 이들 추출물을 버린다.
수층은 이어서 5%의 수산화나트륨 용액을 사용하여 PH12 내지 14로 염기성화한 후 CH2Cl2(10ml 및 50ml)로 추출한다. 유기층을 물로 2회 세척하고 (2 x 100ml) 이소프로판올 (240ml)로 희석하여 진한염산 (17.5ml)으로 산성화 한다. CH2Cl2를 75℃에서 최대증기까지 대기증류하여 제거한다. 냉각하자마자 연백색 침전이 생성되고 이를 0℃로 냉각시켜 고체를 펌프로 모아 찬 이소프로판올로 세척한다. 건조후 표제화합물 (23.3g)을 연백색 고체로서 87%의 수율로 분리시킨다.
[실시예 2]
2-(2'-옥소-2,3-디하이드로-4-인돌릴)에틸 메탄설포네이트로 부터 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 염산염의제법
(A) 2-(2'옥소-2,3-디하이드로-4-인돌릴)에틸 메탄설포네이트의 제법
0℃에서 1(E)의 생성물 (10g, 1당량) 의 현탁액에 온도가 5℃이상 상승하지 않도록 하면서 염화메탄설포닐 (7.1g, 1.1당량)을 소량씩 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 가열한다. T.L.C. 분석으로 반응이 완전한가를 나타낸다.
반응혼합물을 0내지 10℃에서 2.4M의 염산 (250ml)에 담근후 에틸아세테이트(2 x 200ml)로 추출한다. 모은 추출물을 물 (2 x 100ml)로 세척하고, 건조, 여과하여 진공농축하면 백색고체로서 표제화합물을 얻는다. 94%의 IMS에서 재결정하여 9.5g (66%)의 수율을 얻는다.
(B) 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 염산염의제법
(A)의 메탄설포네이트 유도체 (8.3g, 1당량)을 디-n-프로필아민 (32.4g, 10당량) 및 물 (120ml)와 함께 80℃에서 2시간동안 교반한다.
HPLC 분석으로 반응이 완결된지를 나타낸다.
과량의 디-n-프로필아민을 진공공비증류로 제거한다. 혼합물을 냉각하고 고체수산화나트륨을 사용하여 PH14로 염기화 한다. 염기성 수성 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50ml)으로 추출하고 합한 추출물을 물 (2 x 100ml)로 세척한다. 건조여과후 유기수용액을 진공농축하여 자주색 오일을 얻는다.
오일을 이소프로판올 (200ml)에 녹이고 0℃에서 냉각후 진한염산을 가한다. 생성침전물을 여과수집하고 찬 이소프로판올 (100ml)로 세척하여 건조시키면 표제화합물 7.1g (75%)을 얻는다.
[실시예 3]
2-(2'-옥소-2,3-디하이드로-4-인돌릴)에틸 벤젠설포네이트로부터 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 염산염의제법
(A) 2-(2'-옥소-2,3-디하이드로-4-인돌릴)에틸 벤젠설포네이트의 제법
30℃에서 피리딘 (30ml)에 가한 1(E)의 생성물 (5g, 1당량)의 현탁액에 염화 벤젠설포닐(5.5g, 1.1당량)을 가하고 온도를 -20℃이하에서 유지시킨다. 혼합물을 -30℃에서 5시간 교반한다.
반응혼합물을 -10 내지 0.5℃에서 2.4M의 염산 (125ml)에 담그고 산성수층을 에틸아세테이트 (200ml 및 100ml)로 추출한다. 합한 유기층을 수세하고 (150ml) 건조, 여과한 후 진공농축하면 다갈색 고체를 얻는다. IMS 에서 재결정하여 표제화합물 6.1g (69%)를 얻는다.
(B) 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 염산염의 제법
(A)의 벤젠설포닐유도체 (5g, 1당량)를 디-n-프로필아민 (16g, 10당량)과 함께 80℃에서 2½시간 교반시킨다. 과량의 디-n-프로필아민을 진공공비증류로 제거한다. 남은 수층을 고체 수산화나트륨으로 PH14로 염기화한 후 디클로로메탄 (2 x 50ml)을 사용하여 추출한다. 모은 추출물을 수세 (2 x 100ml), 건조, 진공농축하여 자주색의 오일을 얻는다.
오일을 이소프로판올 (100ml)에 녹이고 용액을 0℃로 냉각후 진한 염산 (5ml)을 가한다. 이소프로판올(40ml)을 대기압증류로 제거한 후 혼합물을 0℃로 냉각하여 침전물을 얻는다.
목적생성물을 여과수집하고 찬 이소프로판올 (10ml)로 세척하여 건조하면 목적하는 생성물(3.3g, 70%)을 얻는다.

Claims (9)

  1. 일반식 (II)의 화합물을 아민 HNR2와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
    상기식에서, n은 1 내지 3 이고, 그룹 R은 각각 수소 또는 C1-4알킬이고, R1은 C1-4알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 p-메틸페닐인 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 그룹 R이 모두 C1-4알킬이고 n이 2인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 제조된 일반식 (I)의 화합물이 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 염산염(INN : 로피니롤)인 방법.
  5. 제 2항에 있어서, 제조된 일반식 (I)의 화합물이 4-[2-(디-n-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온 염산염(INN : 로피니롤)인 방법.
  6. 일반식 (II)의 화합물 : 상기식에서, n은 1 내지 3 이고, R1은 C1-4알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
  7. 일반식 (VII)의 화합물 :
    상기식에서, n은 1 내지 3 이다.
  8. 일반식 (VIA)의 화합물 :
    상기식에서, n은 1 내지 3 이고, R2는 C1-4알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R3는 수소 또는 할로겐이다.
  9. 일반식 (IVA)의 화합물 :
    상기식에서, n은 2 내지 3 이고, R2는 C1-4알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고,
    R4는 CHO 또는 CH=CHNO2이다.
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