KR0179379B1

KR0179379B1 - 4"-데옥시에리트로마이신 유도체

Info

Publication number: KR0179379B1
Application number: KR1019940702489A
Authority: KR
Inventors: 에이.라테이 폴; 엔.넬란스 휴; 엘. 클레인 래리; 파기 라멩
Original assignee: 찰스 엠.브록; 애보트 래보러토리즈
Priority date: 1992-01-21
Filing date: 1993-01-19
Publication date: 1999-04-01
Also published as: DE69317877T2; HU211337A9; EP0623021A4; EP0623021A1; DK0623021T3; IL104437A; MX9300278A; DE69317877D1; ES2115760T3; US5654411A; US5834438A; HK1010054A1; JP2662094B2; EP0623021B1; ATE164848T1; AU3586193A; JPH06511257A; AU656462B2; IL104437A0; WO1993013780A1

Abstract

본 발명은 위장 운동성 증진제이지만 최소의 항균 활성을 갖는 다음 일반식(Ⅰ]의 에리트로마이신의 4-데옥시 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 이의 사용방법 및 제조방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]

4-데옥시에리트로마이신 유도체

[발명의 상세한 설명]

본원은 1992는 1월 21일 출원된 공계류중인 미합중국 특허원 제07/823,490호의 부분 연속 출원이다.

[기술 분야]

본 발명은 에리트로마이신 A 및 B의 신규한 4-데옥시에리트로마이신 유도체 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 위장 장해를 치료하고 소장 기부내로 진단용 및 치료용 수단을 용이하게 배치하는데 있어서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 여기에 사용된 합성 중간체에 관한 것이기도 하다.

[발명의 배경]

소화관 또는 위장[GI]관의 주요 기능은 신체에 물, 전해질 및 영양소를 균형있게 공급하고자 함이다. 이를 수행하기 위하여, 음식물은 GI관을 따라 소화, 흡수 및 분비가 발생하도록 적절한 속도로 이동해야 한다. 음식물은 일반적으로, 보편적으로 위연동으로서 언급되는 과정중 이동성 근전 복합체로서 공지된 평활근 수출 집락에 의해 매개되는 전방돌진 운동에 의해 잘 협조된 방식으로 GI관을 통해 수송된다.

정상적인 운동성 패턴의 결함은 만성의, 고통을 수반하는 쇠약성 장해의 발생을 초래할 수 있다. 예를 들면, 무력하거나 유약한 식도 하부 괄약근은, 섭취된 음식물이 위장으로부터 식도로의 빈번한 환류를 야기시켜 식도염을 발병시킬 수 있다. 프로카이네틱제(prokinetic agent) (운동성-증진제로도 불리움)는, 이들이 (a) 하부 식도 괄약근의 압력을 증가시켜 환류를 억제하고; (b) 식도성 위연동력을 증가시켜 식도로부터 위장으로의 음식 정화(clearance)를 용이하게 하며; (c)위 소개를 증가시켜 환류에 사용되는 집괴를 더욱 감소시키기 때문에 환류성 식도염 치료에 유용하다.

하지만, 이러한 장해 치료에 있어 개선된 프로카이네틱제가 요망되었다. 현재 사용되는 베타네콜 같은 콜린성 약물 및 메토클로프라미드 같은 도파민 수용체 차단제는 심각한 결합을 나타낼 수 있다. 예를 들면 베타네콜은 성인 환자에게서는 회피되어져야 하고, 메토클로프라미드는 치료학적 지수가 협소하고, 중추신경계(CNS) 부작용이 심하며, 프롤락틴 방출을 자극하는 것으로 공지되어 있다.

지연된 위 소개, 당뇨성 경증 위아토니, 식욕 결핍, 방광 울체, 수술적으로 유도된 무동력성 일레우스 및 만성변비(결장 관성)와 같은 기타 GI 운동성-관련된 장해를 앓는 환자 프로카이네틱제로 치료하여 헤택을 받을 수 있다. 추가로, 프로카이네틱제는 장용성 급식관을 소장 기부로 삽입시키는 동안과 같이 진단용 및 치료용 수단의 배치를 보조할 수 있다.

또다른, 덜 보편적이나 매우 고통이 심하고 파괴적인 GI 운동성 장해는 만성 장 위폐색증이다. 이러한 문제로 심하게 고통받는 환자는 경구적 급식이 불가능하고 전체적인 비경구적 영야섭취가 요구된다. 메토클로프라미드 및 베타네콜 또한 이러한 장해 치료에 사용되었으나 결과는 종종 실망스럽다. 프로카이네틱제는 이러한 장해와 관련된 고통을 경감시킬 수 있을 뿐 아니라, 심한 경위 비위(nasogastric)관 흡인에 의한 상부 GI관의 감압에 의한 치료를 수월하게 하는데 사용할 수 있다. 프로카이네틱제의사용에 의해 초래되는 증가된 위 운동성은 필요한 관을 장내로 용이하게 위치시킬 수 있는 것으로 나타났다.

거대환 락톤(매크로라이드) 프로카이네틱제가 공지되어 있다. 예를 들면 문헌[참조; 1990년 1월 3일 공개된 유럽 특허원 제0349100호, J.S. Gidda et al]은 위장 운동성 증진제로서 사용하기 위한 12-원 매크로라이드를 기술하고 있다. 문헌[참조; S. Omura and Z, Itoh, U.S. Patent No. 4,677,097, issued June 30, 1987, European Application No. 215,355, published March 25, 1987, and European Application No. 213,617, published March 11, 1987]은 소화관 수축 운동의 자극제로서 유용한 에리트로마이신 A, B, C 및 D의 유도체를 기술하고 있다. 추가로 문헌[참조; T. Sunazuka, et al., Chem. Pharm. Bull. 37(10):2701-2709(1989)]은 위장 운동 자극 활성을 갖는 8,9-안하이드로 에리트로마이신 A 6,9-헤미아세탈 및 9,9-디하이드로에리트로 마이신 A 6,9-에폭사이드의 4급 유도체를 기술하고 있다. 하지만 이들 참조 문헌은 4-데옥시 에리트로마이신 유도체를 기술하지 않고 있으며; 따라서 상기 문헌의 화합물은, 예기치 않은 정도의 프로카이네틱 활성을 갖는 4-데옥시 에리트로 마이신의 신규한 N-치환된 유도체가 기술되어 있는 본 발명의 화합물과 구분된다.

에리트로마이신의 4-데옥시 유도체는 문헌[참조; S. Morimoto et al., in US 4,833,236, issued May 23, 1989; H. Faubl et al., in US 4,640,910, issued February 3,1987; and L.A. Freiberg et al., in US 4,681,872 issued July 21, 1987]에서 항균제로서 기술되어 있다. 상기 문헌은 4-데옥시에리트로마이신 유도체가 프로카이네틱 활성을 나타냄을 제시하진 않았다. 본 발명에 이르러, 4-데옥시에리트로마이신의 N-치환된 유도체가 고도의 프로카이네틱 활성을 나타냄이 밝혀졌다.

이러한 발견은 잠재적 부작용이 감소된 치료학적으로 유용한 제제의 제조를 가능케 하였다.

[발명의 요약]

본 발명의 하나의 양태에 있어, 일반식(I)의 거대환식 프로카이네틱제(prokinetic agent) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.

[여기서, 점선은 임의의 두번째 C₈-C₉결합을 의미한다].

일반식(I)에서, R¹및 R¹¹중 하나는 수소이고 다른 하나가 메틸이다. 달리는, R¹¹이 메틸이고 R¹이 하이드록시이거나 R⁵및 이들과 부착된 탄소와 함께 R¹은 사이클릭 카보이네이트를 형성한다.

일반식(I)에서, R²및 R³은, 수소, 저급 알킬, 할로-치환된 저급 알킬, 시아노-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 아미노-치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬메틸 및 벤질로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택되거나, 함께 -(CH₂)n-(여기서, n은 2 내지 6이다)을 나타내 이들과 부착한 질소와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클을 형성한다.

일반식(I)에서, R⁴는 부재하거나, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 및 벤질로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 대이온(counterion)을 수반하여 4급 암모늄 염을 형성한다.

일반식(I)에서, R⁵는 하이드록시 및 -OR⁹[여기서, R⁹는 저급 알킬, 저급 알카노일 및 -S(O)₂CH₃로 이루어진 그룹중에서 선택된다]으로 이루어진 그룹중에서 선택되며, R¹이들과 부착된 탄소와 함께 사이클릭 카보네이트를 형성한다.

일반식(I)에서, R⁶은 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다.

일반식(I)에서, R⁷은 수소 및 메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.

본 발명의 추가 양태에 있어, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 위장관 수축 운동을 자극하기 위한 약제학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 또다른 양태에서는, 손상된 위장 운동성 장해의 치료를 필요로 하는 사람 또는 하등 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 식도 환류, 당뇨성 경증 위아토니, 소아성 경증 위아토니, 수술후 마비성 일레우스, 장 위폐색증, 방광 울체, 식욕결핍, 위염, 구토 및 만성 변비와 같은 손상된 위장 운동성으로 특성화되는 장해를 치료하는 방법이 제공된다. 관련된 양태에 있어, 본 발명은, 진단용 및 치료용 수단을 소장 기부내로 위치시킬 필요가 있는 사람 또는 하등 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 특징으로 하여, 장용성 급식관과 같은 진단용 및 치료용 수단을 소장 기부에 용이하게 배치하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 양태에 있어, (i) 에리트로마이신의 4-티오카보닐이미다졸릴 유도체를 트리스(트리메틸실릴)실란과 상응하는 4-데옥시에리트로마이신 유도체 형성에 적합한 조건하에 반응시키고, (ii) 에리트로마이신의 3'-N-데스메틸 헤미케탈 유도체를 에틸 요오다이드 같은 알킬 할라이드 및 디이소프로필에틸아민과 같은 간섭된 염기와 함께, 상응하는 3'-N-데스메틸-3'-N-에틸 헤미케탈 에리트로마이신 유도체의 형성에 적합한 조건하에 반응시키는 단계 하나 이상을 포함함을 특징으로 하여, 상기 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.

[발명의 상세한 기술]

본 발명은 위장 프로카이네틱제인 일반식(I)의 신규한 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이들 화합물은 시험관내 스크리닝 검정에 있어 놀랍게도 강력한 운동성 증진제이나 최소의 항균활성을 갖는 것을 밝혀졌다. 추가로, 본 발명의 화합물은 생체내 시험을 통해 예기치 않은 정도의 생물학적 유용성을 갖는 것을 발견되었다.

본 발명의 화합물의 바람직한 양태는, R¹¹이 메틸이고, 특히 R¹이 수소인 일반식(I)의 화합물, 에리트로마이신 B의 유도체인 화합물이다. 또한, R⁴는 부재하고/하거나, R²및 R³중 하나가 수소 또는 저급 알킬(메틸 이외의)인 일반식(I)의 화합물이 바람직하다. 본 발명의 바람직한 화합물의 형성을 초래하는 일반식(I)에 따른 기타 치환체는, (i) R⁵이 하이드록시이고, (ii) R⁶이 수소이며/이거나 (iii) R⁷이 메틸인 화합물이다.

본 발명의 화합물중 대표적인 유도체는 하기를 포함한다.

8,9-안하이드로-4-데옥시에리트로마이신-A-6,9-헤미케탈;

8,9-안하이드로-4-데옥시에리트로마이신-B-6,9-헤미케탈;

8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸에리트로마이신A-6,9-헤미케탈;

8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸-3'-N-에틸에리트로마이신A-6,9-헤미케탈;

8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-프로파길에리트로마이신 A-6,9-헤미케탈 브로마이드;

8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸에리트로마이신B-6,9-헤미케탈;

8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸-3'-N-에틸에리트로마이신B-6,9-헤미케탈;

8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-프로파길에리트로마이신 B-6,9-헤미케탈 브로마이드;

9-데옥소-4,6-디데옥시-8-에피-6,9-에폭시에리트로 마이신A;

9-데옥소-3'-N-데스메틸-4,6-디데옥시-8-에피-6,9-에폭시에리트로마이신A;

9-데옥소-3'-N-데스메틸-4,6-디데옥시-8-에피-3'-N-에틸-6,9-에폭시에리트로마이신 A;

9-데옥소-4,6-디데옥시-8-에피-6,9-에폭시-3'-N-프로파길에리트로마이신 A 브로마이드;

9-데옥소-4,6-디데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A;

9-데옥소-3'-N-데스메틸-4,6-디데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A;

9-데옥소-3'-N-데스메틸-4,6-디데옥시-6,9-에폭시-3'-N-에틸에리트로마이신 A; 및

9-데옥소-4,6-디데옥시-6,9-에폭시-3'-N-프로파길에리트로마이신 A 브로마이드

특히 바람직한 본 발명의 대표적 화합물은 8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸에리트로마이신B-6,9-헤미케탈 및 8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸-3'-N-에틸-에리트로마이신B-6,9-헤미케탈이다.

본원중 사용된 용어 아미노-치환된 저급 알킬이란 1 또는 2개 아미노 그룹으로 치환된 하기 정의한 저급 알킬 라디칼을 의미한다.

본원중 사용된 용어 시아노-치환된 저급 알킬이란 시아노 잔기로 치환된 하기 정의한 저급 알킬 라디칼을 의미한다.

본원중 사용된 용어 할로-치환된 저급 알킬이란 불소, 염소, 브롬 빛 요오드로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 할로겐 원자로 치환된 하기 정의한 저급 알킬 라디칼을 의미한다.

본원중 사용된 용어 하이드록시-치환된 저급 알킬이란 1 또는 2개의 하이드록시 그룹으로 치환된 하기 정의한 저급 알킬 라디칼을 의미한다.

본원중 사용된 용어 저급 알카노일이란 일반식 -C(O)R¹⁰(이때, R¹⁰은 메틸 또는 에틸이다)의 라디칼을 의미한다.

본원중 사용된 용어 저급 알케닐이란 하나의 이중 결합을 갖는 C₃내지 C₈직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼이거나, 임의로 두 번째 이중결합을 갖는 C₆내지 C₈라디칼인 경우는 알릴, 프로페닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원중 사용된 용어 저급 알킬은 C₁내지 C₈직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원중 사용된 용어 저급 알키닐은 하나의 3중 결합을 갖는 C₃내지 C₈직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 프로피닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원중 사용된 용어 저급 사이클로알킬은 C₃내지 C₇사이클릭 포화 탄화수소 라디칼을 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원중 사용된 용어 저급 사이클로알킬메틸은 메틸렌 그룹을 통해 연결된 상기 정의한 바와 같이 저급 사이클로알킬 라디칼을 의미하고, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원중 사용된 용어 지연된 위 소개란 위 출구의 기계적 폐쇄에 의해 야기되지 않고, 위 내용물이 소장내로 서서히 사출됨을 의미한다. 심각한 위 운동 이상기능 환자는 처치곤란한 오심, 구토 및 위 울체로부터 무력화된다. 이로써 청소년 환자에서는 활력이 저하되거나, 성인에게서는 심각한 체중 감소 및 영양 불량을 초래할 수 있다[참조: Medicine for the Practicing Physician Second Edition, J. Willis Hurst, ed., Butterworth Pubilshers, Boston (1988), pp. 1364-6].

본원중 사용된 용어 경증 위아토니란 위의 마비를 의미한다.

본원중 사용된 용어 장 위폐색증이란 개복술(복부 수술)에서와 같은 명백한 기관 폐색의 증거는 없지만, 변비, 복통 및 구토에 의해 특성화되는 질환상태를 의미한다.

본원중 사용된 용어 마비성 또는 무동력성 일레우스란 대장 운동 억제로부터 야기되는 장의 폐색을 의미한다.

본원중 사용된 용어 환류성 식도염이란 위 내용물의 식도로의 빈번하거나 만성적인 역류 또는 반류로부터 기인한 식도의 염증을 의미한다.

용어 약제학적으로 허용되는 염이란 일반식(I)의 화합물의 산부가염을 의미하는 것으로, 완전한 의학적 판단 영역내에서는 과도한 독성, 과민반응, 앨러지 반응없이 합당한 이득/위험 비를 절충시키며 사람 또는 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 이들의 의도된 용도에 있어 유효하다.

약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에서 널리 공지되어 있다. 예를 들면 문헌[참조; S. M Berge, et al. in J. Pharmaceutical Sciences (1977), 66: 1-19]에는 약제학적 염이 기술되어 있다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염산 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산 같은 유기산으로 형성되거나, 이온 교환과 같은 당해 분야에 사용된 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염이란 니트레이트, 비설페이트, 보레이트, 포르메이트, 부티레이트, 발레이트, 3-페닐프로피오네이트, 캄포레이트, 아디페이트, 벤조에이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 락테이트, 푸마레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 니코티네이트, p-톨루엔설포네이트, 캄포르설포네이트, 메탄설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 펙티네이트, 라우릴 설페이트, 알기네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 2-나프탈렌설포네이트, 파모에이트, 퍼설페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 운데카노에이트염 등을 포함하고, 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘염 등을 포함한다. R⁴가 존재하는 경우 형성되는 4급 암모늄염 화합물에 대한 약제학적으로 허용되는 대이온은 할라이드(특히 브로마이드 및 요오다이드), 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴설포네이트를 포함한다.

본원중 사용된 용어 약제학적으로 허용되는 담체란 비-독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 어떠한 유형의 제제 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 실시예는 락토오스, 글루코스 및 슈크로서의 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; 분말상 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제용 왁스와 같은 부형제; 낙화생유 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 같은 글리콜; 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄 같은 완충제; 알길산; 피로겐-유리된 물; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알콜 및 인산염 완충 용액 및 약제학적 제제중에 사용되는 기타 비독성 친화성 물질을 들 수 있다. 습윤제, 유화제 및 윤활제(예: 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트) 및 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 향미제 및 향료, 방부제 및 항산화제 또한 제조자의 판단에 따라 조성물중에 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물의 치료학적 유효량이란, 어떠한 의학적 치료에 적용될 수 있는 타당한 이득/위험비에서 위장 장해를 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 하지만, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 1일 사용량은 완전한 의학적 판단 범위내에서 주치의에 의해 결정될 것이다. 특정 환자에서의 특이적 치료학적 유효 용량은, 치료할 장해 및 장해의 중증도; 사용된 특이 화합물의 활성; 사용된 특이 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 영양 상태; 사용된 특정 화합물의 투여시간, 경로 및 분비 속도; 치료 지속시간; 사용된 특정 화합물과 혼합되거나 동시에 사용된 약물 및 의학 분야에 널리 공지된 인자 등을 포함한 다양한 인자에 의존한다.

사람 또는 기타 포유동물에게 단독 또는 분할 용량으로 투여되는 본 발명의 화합물의 전체 1일 용량은 예를 들면 약 0.0001 내지 약 25mg/kg(체중)일 수 있다. 보다 바람직하게, 1일 용량은 약 0.0005 내지 약 10mg/kg, 또는 보다 바람직하게는 약 0.005 내지 약 2mg/kg(체중)일 수 있다. 보다 바람직하게, 1일 용량은 약 0.0005 내지 약 10mg/kg, 또는 보다 바람직하게는 약 0.005 내지 약 2mg/kg(체중)의 범위일 수 있다. 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하는 양 또는 이의 분복용량을 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 섭생은 이러한 치료를 필요로 하는 사람 환자에게 본 발명의 화합물(들)을 1일 약 1mg 내지 약 100mg씩 단일 용량 또는 복합 용량으로 투여함을 특징으로 한다.

경구 투여를 위한 액체 투여형은 물과 같이 당해 분야에 보편적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 유제, 마이크로에멀죤, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭 서제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제 또는 현탁제 및 감미제, 향미제 또는 향료와 같은 부가제를 포함할 수 있다.

예를 들면 멸균 수성 또는 유성 주사 현탁제와 같은 주사 제제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 액제에서와 같이 비독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사 액제, 현탁제 또는 유제일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거 용약, U.S.P 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일을 용매 또는 현탁 매질로서 사용하는 것이 통상적이다. 이러한 목적을 위하여 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 어떠한 혼합 고정 오일도 사용할 수 있다. 또한, 올레산 같은 지방산도 주사제 제조에 사용할 수 있다.

주사형 제제는, 사용 직전에, 예를 들면 세균-보유 필터를 통해 여과시키거나 멸균수 또는 기타 멸균 주사성 매질중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.

약물의 효과를 지속시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이를 수행하기 위한 가장 보편적인 방법은 수용성이 낮은 결정성 또는 비결정성 물질의 현탄액을 주사하는 것이다. 약물 흡수율은 약물 용해율에 의존하게 되고, 이는 다시 약물의 물리적 상태, 예를 들면 이의 결정 크기 및 결정질 형태에 의존한다. 약물의 흡수를 지연시키는 또다른 접근방법은 오일중 용액 또는 현탄액으로서 약물을 투여하는 것이다. 주사성 저장형 또한 약물의 마이크로 캡슐 매트릭스 및 폴릴악티드-폴리글리콜라이드 같은 생분해성 중합체를 형성함으로써 제조할 수 있다. 중합체에 대한 약물의 비 및 중합체 조성에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 실시예로 폴리-오르토에스테르 및 다가 무수물을 포함한다. 저장 주사제는 또한 약물을 신체 조직과 친화성인 리포좀 또는 마이크로에멀존 중에 인트랩(entrap)하여 제조할 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 투여형으로 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 프릴 및 입제를 포함할 수 있다. 이러한 고체 투여형에 있어 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 즉 슈크로스, 락토오스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 투여형은 또한, 일반적인 실행시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세 결정질 셀룰로스와 같은 정제화 윤활제 및 정제화 보조물을 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제인 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 장용성 제피제 및 기타 서방성 피복제와 함께 추가로 제조할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은, 락토오스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐중의 충전제로서 사용할 수 있다.

활성 화합물은 또한 상기 부형제 하나 이상과의 마이크로-캡슐화 형태로 합할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 입제의 고체 투여형은 장용성 제피제 및 약제학적 조제 분야에 널리 공지된 기타 제피제와 같은 피복제 및 쉘로 제조할 수 있다. 이들은 임의로 유백제를 함유할 수 있으며 이들은 또한, 바람직하게는 장관의 특정 부위에 활성성분(들)만을, 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다.

본 발명의 화합물의 운반에 있어서의 추가의 개선은 생분해성 유도체 또는 프로드럭을 형성하여 이루어질 수 있는데, 이를 환자에게 투여시 생체내에서 모 화합물로 전환될 수 있다. 프로드럭은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들면 본 화합물의 2' 위치에서 에스테르화하거나 기타 유도체화에 의한 바와 같이 약제학적으로 허용되고 생물학적으로 절단되는 그룹을 부가하여 제조할 수 있다. 프로드럭의 전반적 논의는 본원중 참조로 인용된 문헌(참조: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)에 제공되어 있다]. 이러한 프로드럭은 당해 분야의 숙련가에게는 명백할 것이고 본 발명의 화합물의 작용상 등가물로서 간주될 것이다.

본 발명의 화합물은, 하기 반응 도식 I 내지 VI에 의해 합성될 수 있는데, 이때 R¹내지 R³의 정의는 일반식(I)에 대해 정의한 바와 상응한다.

[반응 도식 1 ]

에리트로마이신 A 또는 B를, 2'-하이드록실 그룹을 아세틸화 하기에 적합한 시약, 즉 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드로 처리한다. 일반식(2)의 2'-O-아세틸 화합물을 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 적합한 용매중에서 1,1'-티오카보닐디이미다졸로 실온에서 처리하여 일반식(3)의 화합물로 전환시켜 4-티오카보닐이미다졸릴 유도체(3)을 수득한다. 이어서, 4-티오카보닐이미다졸릴 그룹은(3)은 트리부틸틴 하이드라이드와 a,a-아조비스(이소부티로 니트릴)(AIBN)과 톨루엔, 벤젠 등과 같은 불활성 반응 용매중 110℃에서 4 내지 5시간 반응시켜 제거한 후 4-데옥시 화합물(4)를 수득한다. 일반식(4)의 화합물을 2'-O-아세틸화 위치에서 가용매분해하여, 일반식(5)의 화합물을 수득한 후, 빙초산 같은 적절한 비수성산으로 일반식(6)의 헤미케탈로 전환시킨다.

상기 합성의 바람직하고 신규한 변형에 있어, 화합물(3)과 트리부틸틴 하이드라이드의 상기 제거 반응을 트리스(트리 메틸실릴)실란, (Me₃Si)₃SiH로 대신 수행한다. 이러한 개선 방법으로, 후속 반응 단계에서 보다 용이하게 정제되는 4-데옥시 중간체(4)가 제공된다.

[반응 도식 2]

상기 반응도식 1에 기술된 바와 같이 제조된 일반식(6)의 헤미케탈의 데소사민 잔기중의 디메틸아미노 그룹은 적합한 염기(예: 아세트산 나트륨) 존재하에 요오드도 처리한 후 나트륨 티오설페이트를 부가해 3'-N-데스메틸 헤미케탈 유도체로 변형시켜 일반식(7)의 화합물을 수득할 수 있다. 아세트알데하이드의 존재하에 (7)을 수소화시켜 3'-N-데스메틸-3'-N-에틸 헤미케탈 유도체(8)을 수득한다. (8)과 프로파길 브로마이드 같은 적합한 알킬화제를 아세토니트릴 중에서 반응시켜 3'-N-프로파길 에리트로마이신 유도체(9)를 수득한다.

일반식(9)의 화합물 제조에 사용될 수 있는 기타 알킬화제로, 에틸브로마이드, 할로-치환된 저급 알킬 할라이드, 시아노-치환된 저급 알킬 할라이드, 하이드록시-치환된 저급 알킬 할라이드 같은 저급 알킬 할라이드, 메틸알릴 클로라이드 같은 저급 알케닐 할라이드, 프로파길 브로마이드 같은 저급 알키닐 할라이드, 저급 사이클로알킬 할라이드, 저급 사이클로 프로필메틸 및 벤질 할라이드 같은 저급 사이클로알킬 메틸 할라이드를 포함한다.

상기 수소화/알킬화 단계의 바람직한 대안으로써(아세트 알데하이드와 관련), 중간체(7)을 알킬 할라이드, 예를 들면 에틸 요오다이드 및 간섭된 염기, 예를 들면 디이소프로필에틸아민과 반응시켜 3'-N-데스메틸-3'-N-에틸 헤미케탈 유도체(8)을 형성시킬 수 있다. 이러한 신규한 반응은 좀더 쉽게 완결되어 선행 수소화 방법보다 우수한 수율로 제조하게 된다.

[반응도식 3]

일반식(6)의 8,9-안하이드로-4-데옥시에리트로 마이신 헤미케탈 유도체 또한 백금과 같은 적합한 촉매 존재하에 수소화 반응에 의해 일반식(10)의 에폭시에리트로 마이신 유도체로 전환시킬 수 있다. 에폭시에리트로마이신 유도체의 데소사민 잔기중의 3'-N-디메틸아미노 그룹의 변형은 반응도식 2에 기술되어 있고, N-데스메틸-, N-데스메틸-N-에틸-, 및 N-프로파길-에폭시에리트로마이신 유도체(각각 11, 12 및 13)를 생성시킨다.

[반응도식 4]

상기 반응도식 1에서 제조한 일반식(4)의 2'-O-아세틸-4-데옥시에리트로마이신은, 에틸렌 카보에니트, 카보닐 디이미다졸 또는 티오카보닐 디이미다졸 같은 적합한 카본산 유도체로 처리하여 11, 12-카보네이트로 전환시켜 일반식(14)의 카보네이트 유도체를 수득할 수 있다. 이소프로판올 같은 적합한 용매의 존재하에, (14)를 실온에서 붕화수소나트륨과 수시간 반응시켜 (15)를 수득한다. (15)의 화합물을 피리딘 같은 적합한 용매 존재하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 에폭시 유도체(16)으로 전환시킨다. 중간체(16)은 알콜 용매(예: 에탄올, 메탄올 등) 존재하에 실온에서 수시간 탈아세틸화시켜 화합물(17)을 수득한다. (17)은 다시 탄산칼륨 같은 적합한 용매로 처리하여 일반식(18)의 화합물을 수득할 수 있다.

[반응도식 5]

일반식(18)(반응도식 4와 같이 제조)의 에폭시에리트로 마이신 유도체의 데소사민 잔기 중의 3'-N-디메틸아미노 그룹의 변형은 반응도식 2에 기술된 바대로 수행하여 N-데스메틸, N-데스메틸-N-에틸-, 및 N-프로파길-에폭시에리트로마이신 유도체(각각 19, 20 및 21)를 수득한다.

[반응도식 6]

R¹이 메틸이고 R¹¹이 수소인 일반식(I)의 화합물(즉, 12-에피에리트로마이신 B의 유도체)을 C-12 위치에서 재배열하는 것으로 시작하여 제조할 수 있다. 일반식(2)의 화합물은 벤질옥시카보닐 클로라이드와 약 20℃에서 24시간 동안 메틸렌 클로라이드 같은 적합한 용매중에서, 4-N, N-디메틸아미노피리딘 같은 적합한 염기를 사용하여 처리함으로써 화합물(22)로 전환시킨다. 중간체(22)를 연속하여 테트라하이드로푸란 같은 용매중 티오포스겐으로 나트륨 헥사메틸디실아지드 같은 염기 존재하에 약 -78℃에서 1 내지 2시간 처리하여 티오 카보네이트 화합물(23)을 수득한다.

그런 다음 화합물(23)을 트리부틸틴 하이드라이드 및 a,a-AIBN과 톨루엔 같은 용매중에서 처리하여 화합물(24)를 제공하고, 이로부터 2'-O-아세틸 그룹은 메탄올중 환류시키고 연속적인 크로마토그래피 정제하여 제거한다. 생성된 일반식(25)의 화합물을 이후 메탄올 같은 용매중에 용해시켜, 실온에서 10% Pd/C 상에서 약 1시간 동안 가수소 분해시켜 카보벤질옥시 카보닐 그룹을 제거하여 일반식(26)의 헤미케탈을 제공한다. 본원중 기술된 화학적 방법을 사용하여 4-하이드록시 그룹을 후속적으로 제거하여 본 발명의 12-에피 화합물을 수득한다.

상기 반응도식들은 하기 실시예를 참고하여 보다 잘 이해할 수 있고, 이들 실시예는 예시를 위해 제공되었으며 본 발명을 제한하고자 함이 아니다.

[실시예 1]

8,9-안하이드로-4-데옥시에리트로마이신-A-6,9-헤미케탈

단계 1: 2'-O-아세틸에리트로마이신 A(1-1)

아세트산 무수물(3.5ml, 1.2당량)을 메틸렌 클로라이드 350ml중 용해된 에리트로마이신 A(23g, 애보트 래보러토리즈로부터 시판)의 용액에 주위 온도에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반한다. 메틸렌 클로라이드 용액을 1% 중탄산나트륨 용액 100ml로 2회, 물 100ml로 1회 세척후 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 여과한다. 용매를 진공 제거하여 백색 고체를 수득하고 이를 아세토니트릴로부터 재결정화 하여 71% 수율로 생성물을 수득한다.

단계 2 : 2'-O-아세틸-4-O-이미다졸릴 티오노카보닐에리트로 마이신 A(1-2)

메틸렌 클로라이드 100ml중 2'-O-아세틸에리트로마이신 A(9.75g, 12.565밀리몰, 상기 단계 1에 기술된 바대로 제조)의 용액에 디메틸아미노피리딘(3.07g, 0.0253몰), 이후 1,1'-티오카보닐디이미다졸(3.36g, 18.85밀리몰)을 가하고 실온에서 16시간 교반하는 동안 추가의 0.5 당량의 1,1'-티오카보닐 디이미다졸을 부가한다. 반응을 다시 12시간 지속한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 100ml로 희석하고 중탄산나트륨 150ml, 물(100ml씩 3회) 및 염수 200ml로 연속 세척한다. 수득된 용액을 여과하고 진공중 황산나트륨 상에서 건조시켜, 2'-O-아세틸-4-O-이미다졸릴 티오노카보닐에리트로 마이신 A를 수득한다.

단계 3: 2'-O-아세틸-4-데옥시에리트로 마이신 A(1-3)

질소 기체를, 110℃로 가열하면서, 무수 톨루엔 50ml중 2'-O-아세틸-4-O-이미다졸릴 티오노카보닐에리트로 마이신 A(1.0g, 1.1밀리몰, 단계 2와 같이 제조) 용액을 통해 기포화 한다. 이 용액에, 트리부틸틴 하이드라이드(0.4ml, 1.2당량), a,a-AIBN(18mg) 및 톨루엔 5ml를 5시간에 걸쳐 110℃에서 가한다. 부가 말기에, 혼합물을 추가 30분간 교반한다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카겔(CHCI₃: CH₃OH: NH₄OH; 95:5:0.5) 상에서 정제하여 표제 화합물을 65% 수율로 수득한다.

단계 4: 4-데옥시에리트로 마이신 A

2'-O-아세틸-4-데옥시에리트로 마이신 A(1.48g, 2.0밀리몰, 상기 단계 3에 기술한대로 제조)를 메탄올 50ml중 용해하고 환류시까지 4시간 가열한 후 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공 제거하고 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토 그래피하여(CHCI₃: CH₃OH: NH₄OH; 95:5:0.5) 70% 수율로 표제 화합물을 수득한다.

단계 5: 8,9-안하이드로-4-데옥시에리트로마이신-A-6,9-헤미케탈

4-데옥시에리트로 마이신 A(160mg, 2.0밀리몰, 상기 단계 4에 기술한대로 제조)를 빙초산중 용해하고 실온에서 3시간 교반한다. 아세트산을 혼합물로부터 진공중 40℃에서 증발시킨다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드 50ml중 용해하고 연속하여 냉 포화 중탄산나트륨 30ml, 물 30ml 및 염수 30ml로 연속하여 세척한다. 용액을 황산 나트륨상에서 건조시키고 실리카겔 상에서 크로마토 그래피하여(CHCI₃: CH₃OH: NH₄OH; 100:10:1) 59% 수율로 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 2]

8,9-안하이드로-4-데옥시에리트로마이신-B-6,9-헤미케탈

단계 1: 2'-O-아세틸에리트로마이신 B(2-1)

표지 화합물(44g, 62.9밀리몰, 86% 수율)을, 에리트로 마이신 A 대신 에리트로 마이신 B를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1단계 1의 방법대로 제조한다.

단계 2 : 2'-O-아세틸-4-O-이미다졸릴 티오노카보닐에리트로 마이신 B(2-2)

표지 화합물(57% 수율)을, 2'-O-아세틸에리트로마이신 B(2.97g, 4.0밀리몰)를 2'-O-아세틸에리트로 마이신 A 대신 사용하는 것을 제외하고 실시예 1단계 2의 방법대로 제조한다.

단계 3: 2'-O-아세틸-4-데옥시에리트로 마이신 B(2-3)

표지 화합물(44% 수율)을, 2'-O-아세틸-4-O-이미다졸릴 티오노카보닐에리트로 마이신 B(1.93g, 0.0022밀리몰)을 2'-O-아세틸-4-O-이미다졸릴 티오노카보닐에리트로 마이신 A 대신 사용하는 것을 제외하고 실시예 1단계 3의 방법대로 제조한다.

단계 4: 4-데옥시에리트로 마이신 B(2-4)

표제 화합물(73% 수율)을, 2'-O-아세틸-4-데옥시에리트로 마이신 B(100g, 1.0밀리몰)를 2'-O-아세틸-4-데옥시에리트로 마이신 A 대신 사용하는 것을 제외하고 실시예 1단계 4의 방법대로 제조한다.

단계 5: 8,9-안하이드로-4-데옥시에리트로마이신-B-6,9-헤미케탈

표제 화합물(85% 수율)을, 4-데옥시에리트로 마이신 B(60mg, 0.08밀리몰)을 4-데옥시에리트로 마이신 A 대신 사용하는 것을 제외하고 실시예 1단계 5의 방법대로 제조한다.

[실시예 3]

8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸에리트로마이신A-6,9-헤미케탈

8,9-안하이드로-4-데옥시에리트로마이신A-6,9-헤미 케탈(170mg, 0.24밀리몰, 상기 실시예 1에 기술한 대로 제조)를 메탄올 10ml중 용해한다. 아세트산나트륨(189mg, 5.73당량) 및 요오드(70mg, 1.13당량)을 가하고 혼합물을 광선중 2시간 노출시키며 교반한다. 10% 나트륨 티오설페이트를 교반하며 적가해 혼합물을 탈색시킨다. 메틸렌 클로라이드 100ml를 가하고 10% 중탄산나트륨 20ml, 물 20ml로 혼합물을 세척하고, 여과한 후 여액을 진공중 증발시킨다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토 그래피하여(CHCI₃: CH₃OH: NH₄OH; 90:10:1.0) 91% 수율로 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 4]

8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸-3'-N-에틸에리트로마이신A-6,9-헤미케탈

8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸에리트로마이신 A-6,9-헤미케탈(69mg, 0.1밀리몰, 상기 실시예 3대로 제조)을 메탄올 20ml중 용해하고 아세트알데하이드 0.1ml 존재하에 10% Pd/C 100mg 상에서 4atm에서 12시간 수소화시킨다. 혼합을 여과하고 용매를 진공 제거한다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토 그래피하여(CHCI₃: CH₃OH: NH₄OH; 95:5:0.5) 표제 화합물(65%)을 수득한다.

[실시예 5]

8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-프로파길에리트로마이신 A-6,9-헤미케탈 브로마이드

아세토니트릴중 8,9-안하이드로-4-데옥시에리트로마이신A-6,9-헤미케탈(25mg, 0.035밀리몰, 상기 실시예 4에 진술한 대로 제조)용액에 프로파길 브로마이드(톨루엔중 80%중량, 3.1당량, 0.010ml)를 가하고 혼합물을 5시간 교반한다. 용매를 증발시키고 혼합물을 에틸 아세테이트 10ml 분획 수개로 연마한다. 표제 화합물은 진공하 건조시 표제 화합물이 수득되는 백색 잔사로서 수득한다(92%).

[실시예 6]

8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸에리트로마이신B-6,9-헤미케탈

8,9-안하이드로-4-데옥시에리트로마이신B-6,9-헤미케탈(112mg, 0.17밀리몰, 실시예 2에 기술한 대로 제조)을 실시예 3에서와 같이 반응시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다(83% 수율).

[실시예 7]

8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸-3'-N-에틸에리트로마이신B-6,9-헤미케탈

8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸에리트로마이신B-6,9-헤미케탈(62mg, 0.01밀리몰, 실시예 6과 같이 제조)을 실시예 4에 기술한 대로 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(65%).

[실시예 8]

8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-프로파길에리트로마이신 B-6,9-헤미케탈 브로마이드

8,9-안하이드로-4-데옥시에리트로마이신B-6,9-헤미케탈(22mg, 0.03밀리몰, 실시예 2에 기술한대로 제조)을 무수 아세토니트릴 3ml중 용해한다. 프로파길 브로마이드(3.1당량)를 가해 혼합물을 실시예 5의 상태로 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(92%).

[실시예 9]

9-데옥소-4,6-디데옥시-8-에피-6,9-에폭시에리트로 마이신A

디플루오로아세트산(2.0당량) 함유 빙초산 20ml중 8,9-안하이드로-4-데옥시에리트로마이신 A-6,9-헤미케탈(212mg, 0.03밀리몰, 실시예 1과 같이 제조) 용액을 산화백금(200mg) 상에서 12시간 수소화 한다. 아세트산암모늄(100mg)을 가하고 30분 교반한다. 혼합물을 여과하고 용매를 40℃에서 진공중 제거한다. 잔사를 클로로포름 50ml중 재현탁하고, 중탄산나트륨 25ml로 2회, 물 25ml 1회 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과후 용매를 여액을 진공중 제거하여 잔사를 수득한 후 이를 실리카겔 상에서 크로마토 그래피하여(CHCI₃: CH₃OH: NH₄OH; 95:5:0.5) 표제 화합물을 42% 수율로 수득한다.

[실시예 10]

9-데옥소-3'-N-데스메틸-4,6-디데옥시-8-에피-6,9-에폭시에리트로마이신A

9-데옥소-4,6-디데옥시-8-에피-6,9-에폭시에리트로마이신A(171mg, 0.24밀리몰, 실시예 9대로 제조)을 실시예 3에서와 같이 반응시켜 표제 화합물을 63% 수율로 수득한다.

[실시예 11]

9-데옥소-3'-N-데스메틸-4,6-디데옥시-8-에피-3'-N-에틸-6,9-에폭시에리트로마이신 A

9-데옥소-3'-N-데스메틸-4,6-디데옥시-8-에피-6,9-에폭시에리트로마이신 A(90mg, 0.13밀리몰, 상기 실시예 10같이 제조)을 실시예 4에 기술한대로 반응시켜 표제 화합물을 53% 수율로 수득한다.

[실시예 12]

9-데옥소-4,6-디데옥시-8-에피-6,9-에폭시-3'-N-프로파길에리트로마이신 A 브로마이드

아세토니트릴중 9-데옥소-4,6-디데옥시-8-에피-6,9-에폭시에리트로마이신 A(21.5mg, 0.031밀리몰, 실시예 9에서와 같이 제조)의 용액에 실온에서 프로파길 브로마이드(톨루엔중 80%중량, 3.1당량, 0.010ml)를 가해 6시간 교반한다. 용매를 증발시키고 수득된 잔사를 실시예 5에 기술한 바대로 에틸 아세테이트로 연마하여 93% 수율로 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 13]

9-데옥소-4,6-디데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A

단계 1: 2'-O-아세틸-11,12-O-카보닐-4-에리트로마이신 A(13-1)

2'-O-아세틸-4-데옥시에리트로마이신A(340mg, 0.45밀리몰, 실시예 1, 단계 3에서와 같이 제조)를 톨루엔 5ml중 용해시킨다. 카보닐디이미다졸(290mg, 1.79밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘(112mg, 0.9밀리몰)을 가하고 혼합물을 80℃에서 2.5시간 교반한다. 메틸렌 클로라이드 9100ml)를 가하고 혼합물을 염수 50ml 및 물 50ml로 연속적으로 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여, 증발시켜 잔사를 수득한후, 이를 실리카겔 크로마토 그래피하여(CH₃CN: NH₄OH; 100:2)하여 2'-O-아세틸-11,12-O-카보닐-4-에리트로마이신 A(수율 73%)를 수득한다.

단계 2 : 2'-O-아세틸-11,12-O-카보닐-4-데옥시-9,9-디하이드로에리트로마이신 A(13-2)

2'-O-아세틸-11,12-O-카보닐-4-데옥시에리트로마이신A(250mg, 0.32밀리몰, 단계 1에서와 같이 제조)를 이소프로판올 5ml중 용해한다. 붕화수소나트륨(72mg, 1.9밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 8시간 교반후 0℃에서 추가로 12시간 방치시킨다. 인산염 완충액을 가해 혼합물의 pH를 7로 조정한 후, 메틸렌 클로라이드 50ml를 가한다. 혼합물을 인산염 완충액 50ml로 3회, 물 50ml로 1회 추출한다. 생성된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하 후 진공 증발시켜 잔사를 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토 그래피상에서(CH₃CN: NH₄OH; 98:2)정제하여 2'-O-아세틸-11,12-O-카보닐-4-데옥시-9,9-디하이드로에리트로마이신 A를 수득한다.

단계 3 : 2'-O-아세틸-11,12-O-카보닐-9-데옥시-4,6-디데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A(13-3)

2'-O-아세틸-11,12-O-카보닐-4-데옥시-9,9-디하이드로에리트로마이신A(100mg, 0.126밀리몰, 단계 2에서와 같이 제조)를 메틸렌클로라이드중 용해하고 용액을 -10℃로 냉각한다. 피리딘(0.05ml) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (0.05ml, 0.63밀리몰)을 가하고 혼합물을 -10℃에서 3시간 교반한다. 포화 중탄산나트륨 수용액(10ml), 이후 메틸렌 클로라이드 10ml를 가한다. 혼합물을 진탕하고 유기상을 염수 10ml로 및, 물 10ml로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과후 여액을 진공 증발시킨다. 잔사를 이를 실리카겔 크로마토 그래피상에서(CH₃CN: MeOH: NH₄OH; 95:5:0.5) 정제하여 2'-O-아세틸-11,12-O-카보닐-9-데옥소-4,6-디데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A를 75% 수율로 수득한다.

단계 4: 11,12-O-카보닐-9-데옥소-4,6-디데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A(13-4)

2'-O-아세틸-11,12-O-카보닐-9-데옥소-4,6-디데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A(70mg, 0.09밀리몰, 단계 3과 같이 제조)를 메탄올중 용해하고 혼합물을 실온에서 12시간 교반한다. 용매를 진공 제거하고 잔사를 실리카겔 크로마토 그래피

(CHCI₃: MeOH: NH₄OH; 95:5:0.5)하여 11,12-O-카보닐-9-데옥소-4,6-디데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A(수율 94%)를 수득한다.

단계 5: 9-데옥소-4,6-디데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A

11,12-O-카보닐-9-데옥소-4,6-디데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A(51ml, 0.07밀리몰, 단계 4에서와 같이 제조)를 메탄올 3ml중 용해한다. 탄산칼륨(13.5mg, 0.09밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 2일간 교반한다. 메틸렌 클로라이드 (25ml)를 가하고 혼합물을 인산염 완충액 15ml로 2회 분할하고 연속하여 염수 25ml 및, 물 20ml로 세척한다. 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토 그래피하여(EtOAc: MeOH: NH₄OH; 10:0.5:5) 9-데옥소-4,6-디데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A를 수득한다(45% 수율).

[실시예 14]

9-데옥소-4,6-디테옥시-3'-N-데스메틸-6,9-에폭시에리트로마이신 A

9-데옥소-4,6-디데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A(151mg, 0.21밀리몰, 실시예 13에서와 같이 제조)를 메탄올 10ml중 용해하고 실시예 3과 같이 반응시켜 표제 화합물을 수득하고, 실리카겔 크로마토 그래피하여(EtOAc: MeOH: NH₄OH; 10:0.5:0.3)91% 수율로 정제한다.

[실시예 15]

9-데옥소-3'-N-데스메틸-4,6-디데옥시-6,9-에폭시-3'-N-에틸에리트로마이신 A

9-데옥소-3'-N-데스메틸-4,6-디데옥시-6,9-에폭시-에리트로마이신 A(91mg, 0.013밀리몰, 실시예 14에서와 같이 제조)를 실시예 4에 기술한 바대로 반응시켜 표제 화합물을 수득한다(74% 수율).

[실시예 16]

9-데옥소-4,6-디데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A(26mg, 0.037밀리몰, 실시예 13과 같이 제조)를 실시예 3과 같이 반응시켜 표제 화합물을 (100% 수율)을 수득한다.

[실시예 17]

8,9-안하이드로-12-에피에리트로마이신 B-6,9-헤미케탈

단계 1: 2-O-아세틸-11-O-벤질옥시카보닐에리트로마이신 A(17-1)

2-O-아세틸로마이신A(9.75g, 13밀리몰)(실시예 1, 단계 1과 같이 제조)를 메틸렌 클로라이드 60ml중 용해한다. 디메틸 아미노피리딘(7.67g, 63밀리몰) 및 벤질옥시카보닐클로라이드(7.17ml, 50밀리몰)을 -30℃에서 N₂하에 가한다. 혼합물을 -20℃까지 가온하고 밤새 교반한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 100ml로 희석하고 3회 연속하여 수성 5% KH₂PO₄및 수성 1% KH₂PO₄의 1:1 혼합물 100ml로 세척한다. 유기층을 염수 150ml로 1회 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조하며, 여과하고, 여액을 진공중 증발시킨다. 실리카겔 상에서 크로마토 그래피하여(CH₃CN: NH₄OH; 100:0.5) 표제 화합물을 79% 수율로 수득한다.

단계 2: 2'-O-아세틸-4-O-벤질옥시카보닐-11,12-O-티오노카보닐-에리트로마이신-6,9-헤미케탈(17-2)

2-O-아세틸-11-O-벤질옥시카보닐에리트로마이신A(250g, 0.3밀리몰)를 테트라하이드로푸란(5ml)중 용해한다. 1M 나트륨 핵사메틸디실아지드(0.6ml), 이후 티오포스겐(0.025ml)를 -75℃에 가한다. 수성 5% KH₂PO₄및 수성 1% KH₂PO₄₍100ml)의 혼합물을 가하고 혼합물을 메틸렌 클로라이드 150ml로 추출한다. 유기 추출물을 완충액 100ml로 1회, 이후 염수 100ml로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조후, 여과하고 진공 증발시킨다. 실리카겔상에서 크로마토 그래피하여(CH₂CI₂:₃OH: NH₄OH; 95:5:0.5) 표제 화합물을 57% 수율로 수득한다.

단계 3: 2'-O-아세틸-8,9-안하이드로-4-O-벤질옥시카보닐-12-O-에피에리트로마이신 B-6,9-헤미케탈(17-3)

2'-O-아세틸-4-O-벤질옥시카보닐-11,12-O-티오노카보닐에리트로마이신-6,9-헤미케탈(75mg, 0.08밀리몰)을 무수 톨루엔 25ml중 용해하고, 실시예 1단계 3에 기술한 바와 같이 트리부틸틴하이드라이드로 처리한다. 실리카겔 상에서 생성물을 크로마토 그래피하여(CHCI₃: CH₃OH: NH₄OH; 95:5:0.5) 표제 화합물을 50% 수율로 수득한다.

단계 4: 8,9-안하이드로-4-O-벤질옥시카보닐-12-에피에리트로마이신 B-6,9-헤미케탈(17-4)

표제 화합물(93% 수율)을, 실시예 1단계 4의 방법을 사용하여, 2'-O-아세틸-4-O-벤질옥시카보닐-11,12-O-티오노카보닐에리트로마이신-6,9-헤미케탈 15mg(0.017밀리몰)으로부터 출발하여 제조한다.

단계 5: 8,9-안하이드로-12-에피에리트로마이신 B-6,9-헤미케탈

상기와 같이 8,9-안하이드로-4-O-벤질옥시카보닐-12-에피에리트로마이신 B-6,9-헤미케탈(14mg, 0.016밀리몰)을 메탄올 5ml중 용해한다. 혼합물을 10% Pd-C(25mg) 상에서 1시간 수소화한다. 혼합물을 여과 보조기를 통해 통과시키고, 진공 증발시켜 실리카겔 상에서 크로마토 그래피하여(CHCI₃: CH₃OH: NH₄OH; 90:10:1) 표제 생성물을 100% 수율로 수득한다.

상기 실시예의 화합물의 물리적 특성은 하기 표1에 나타나 있다.

[실시예 18]

시험관내 프로카이네틱 및 항균 활성

본 발명의 화합물을 하기 방법에 따라 토끼 소장으로부터 분리된 평활근 스트립의 수축을 유도하는 이들의 능력에 대해 시험관내 시험한다.

토끼를 희생시키고 십이지장 15cm를 신속하게 꺼내어 빙냉 개질된 링거 용액(120mM 염화나트륨, 1.20mM 중탄산나트륨, 4.7mM 염화칼륨, 1.25mM 염화칼슘, 1.20mM 황산마그네슘 및 5.6mM 글루코스)에 넣는다. 종 근육충을 무딘 해부날로 환상근으로부터 분리하여 10×20mm의 스트립으로 절단한다. 2겹 스트립을, 기계적 예비 하중이 1g인 10ml 조직욕중 2개 후크 사이에서 수직으로 유지시킨다. 상부 후크는 등장력 변환기에 연결시켜 그의 전위가 그래서(Grass) 폴리그래프상에 기록 되도록 한다.조직욕은 37℃에서 개질된 링거 용액을 함유하는데 95% 산소/5% 이산화탄소로 연속 가스 주입하여 7.5의 pH를 유지한다.

60분 이상 안정화시킨 후, 100ml 용적의 최종 농도를 증가시키며 (10M, 10M 및 10M) 메타콜린을 가해 일련의 수축 용량-의존성 시험을 수행한다. 욕 용액은 용량 사이에 3회 이상 교체한다.

일련의 메타콜린 용량-반응을 완결한 후, 시험 화합물 용량 반응 커브는 메타콜린 용량-반응에 사용된 바와 동일한 방법으로, 10M 내지 10M 범위의 시험 화합물 5가지 이상 농도로 개시한다. 조직을 용량 사이에 반복 세척하고, 10M 메타콜린에 대한 수축 반응을 기록하여 연구를 완결시켜 근육 제조물의 완전성을 확인한다. 수축 반응은 최대 수축률 %로서 표현한다. 최대 수축의 반을 나타내는 시험 화합물 농도(ED) 및 ED값의 네가티브 대수값 (pED)을 용량-반응 커브로부터 평가한다. pED값이 공지된 위장 프로카이네틱 제인 에리트로마이신 A와 비교하여 표 2에 나타나 있다. 이들 데이터로부터, 본 발명의 화합물이 강력한 프로카이네틱 제제임이 명백하다.

(= 실시예 6 및 7의 화합물에 있어 종말점은 이들의 극도로 높은 효력으로 인해 수득할 수 없다)

본 발명의 화합물은 다음에 그의 항균 효력에 대해 시험하였는데, 이러한 활성은 프로카이네틱 치료시 바람직하지 않은 부작용으로서 간주된다. 검정은 당해 분야에 널리 공지된 방법(한천 희석법)으로 수행한다. 하기 표 3에 나타난 데이타로부터 알 수 있듯이, 화합물은 매우 낮은 항균 효력을 갖는 것으로 나타났다.

상기 발명의 상세한 기술 및 실시예는 단순히 예시적이고, 본 발명의 영역을 제한하는 것이 아니며, 첨부된 특허청구의 범위 및 이의 동등물에 의해서만 제한된다. 기술된 양태에 대한 다양한 변화 및 변형은 당해 분야의 숙련가에게 명백하다. 본 발명의 화학적 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 제제 및/또는 사용방법에 관련된 변화 및 변형은 비제한적으로 본 발명의 취지 및 영역을 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

상기식에서, 점선은 두 번째 C₈-C₉결합이 존재하거나 부재할 수 있음을 나타내고; R¹및 R¹¹은 (i) 이중 하나는 수소이고 다른 하나가 메틸이거나, (ii) R¹¹이 메틸이고 R¹이 하이드록시이거나, R⁵및 이들과 부착된 탄소와 함께 사이클릭 카보네이트를 형성하고; R²및 R³은, 수소, 저급 알킬, 할로-치환된 저급 알킬, 시아노-치환된 저급 알킬, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 아미노-치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬메틸 및 벤질로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 함께 -(CH₂)n-(여기서, n은2 내지 6이다)을 나타내 이들과 부착한 질소와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클을 형성하며; R⁴는 부재하거나, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 및 벤질로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 존재하는 경우, 약제학적으로 허용되는 대이온(counterion)을 수반하여 4급 암모늄 염을 형성하고; R⁵는 하이드록시 및 -OR⁹[여기서, R⁹는 저급 알킬, 저급 알카노일 및 -S(O)₂CH₃로 이루어진 그룹중에서 선택된다]으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R¹및 이들과 부착된 탄소와 함께 사이클릭 카보네이트를 형성하며; R⁶은 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R⁷은 수소 및 메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
제1항에 있어서, R¹이 수소인 화합물.
제2항에 있어서, R²및 R³중 하나 이상이 (i) 수소 및 (ii) 메틸 이외의 저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
제2항에 있어서, R⁴가 부재하는 화합물.
제2항에 있어서, R⁵가 하이드록시인 화합물.
제2항에 있어서, R⁶이 수소인 화합물.
제2항에 있어서, R⁷이 메틸인 화합물.
제2항에 있어서, R⁵가 하이디록시이고, R⁶이 수소이며, R⁷이 메틸인 화합물.
제1항에 있어서, 8,9-안하이드로-4-데옥시에리트로마이신-A-6,9-헤미케탈; 8,9-안하이드로-4-데옥시에리트로마이신-B-6,9-헤미케탈; 8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸에리트로마이신A-6,9-헤미케탈; 8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸-3'-N-에틸에리트로마이신A-6,9-헤미케탈; 8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-프로파길에리트로마이신 A-6,9-헤미케탈 브로마이드; 8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸에리트로마이신B-6,9-헤미케탈; 8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸-3'-N-에틸에리트로마이신B-6,9-헤미케탈; 8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-프로파길에리트로마이신 B-6,9-헤미케탈 브로마이드; 9-데옥소-4,6-디데옥시-8-에피-6,9-에폭시에리트로 마이신A; 9-데옥소-3'-N-데스메틸-4,6-디데옥시-8-에피-6,9-에폭시에리트로마이신A; 9-데옥소-3'-N-데스메틸-4,6-디데옥시-8-에피-3'-N-에틸-6,9-에폭시에리트로마이신 A; 9-데옥소-4,6-디데옥시-8-에피-6,9-에폭시-3'-N-프로파길에리트로마이신 A 브로마이드; 9-데옥소-4,6-디데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A; 9-데옥소-3'-N-데스메틸-4,6-디데옥시-6,9-에폭시에리트로마이신 A; 9-데옥소-3'-N-데스메틸-4,6-디데옥시-6,9-에폭시-3'-N-에틸에리트로마이신 A; 및 9-데옥소-4,6-디데옥시-6,9-에폭시-3'-N-프로파길에리트로마이신 A 브로마이드로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸에리트로마이신B-6,9-헤미케탈 및 8,9-안하이드로-4-데옥시-3'-N-데스메틸-3'-N-에틸에리트로마이신B-6,9-헤미케탈로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
치료학적 유효량의 제2항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 위장 운동성 증진에 유용한 약제학적 조성물.
치료학적 유효량의 제10항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 위장 운동성 증진에 유용한 약제학적 조성물.
에리트로마이신의 4-티오카보닐이미다졸릴 유도체를 상응하는 4-데옥시에리트로마이신 유도체 형성에 적합한 조건 하에 트리스(트리메틸실릴)실란과 반응시키는 단계를 포함하여, 제2항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
에리트로마이신의 3'-N-데스메틸 헤미케탈 유도체를 상응하는 3'-N-데스메틸-3'-N-에틸 헤미케탈 에리트로마이신 유도체 형성에 적합한 조건하에 알킬 할라이드 및 간섭된 염기와 반응시키는 단계를 포함하여, 제2항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
제17항에 있어서, 알킬 할라이드가 에틸 요오다이드이고 간섭된 염기가 디이소프로필에틸아민인 방법.
위장 운동성 증진 유효량의 제2항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 소장 기부내로 진단 및 치료용 기구의 배치를 용이하게 하는데 유용한 약제학적 조성물.