KR0178471B1 - 신규에이.-노르-스테로이드-3-카르복실산유도체 - Google Patents

신규에이.-노르-스테로이드-3-카르복실산유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 A-노르-스테로이드-3-카르복실산 유도체 및 포유류의 5α-리덕타아제의 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 Ａ-노르-스테로이드-3-카르복실산 유도체
본 발명은 신규 A-노르-스테로이드-3-카르복실산 유도체 및 포유류의 스테로이드 5-α-리덕타아제의 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
포유류의 스테로이드 5-α-리덕타아제는 피부, 웅성 생식기관 및 전립선을 포함한 포유류 조직에 존재하는 효소로서, 스테로이드성 호르몬인 테스토스테론이 스테로이드성 호르몬인 디히드로테스토스테론 (5-α-안드로스탄-17-β-올-3-온)으로 전환되는 것을 촉매한다. 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론(DHT)은 웅성을 자성과 차별화시키는 일차 성징을 나타내는데 주로 관여하는 안드로겐이라 하는 호르몬류의 일종이다. 테스토스테론 및 DHT는 웅성에 있어서 주된 안드로겐성 스테로이드이다. 그러나 테스토스테론보다는 DHT가 특정 조직에 있어서, 특히 생장을 매개함에 있어서 가장 강력한 안드로겐 최종 기관 효과기이다. 더욱이, DHT는 5-α-리덕타아제에 의한 테스토스테론의 환원에 의해 표적 세포 자체에서 대부분 생성된다.
피부는 안드로겐에 반응하며, 안드로겐 대사의 활성부위인 것으로 알려져 있다. 특히, 테스토스테론은 5-α-리덕타아제의 작용에 의해 피부에서 DHT로 대사된다. 피부에서 테스토스테론 대사는 때때로 비정상적으로 과도하여 바람직하지 못한 효과를 나타낼 수 있다. DHT가 심상성좌창(尋常性座瘡)을 포함한 좌창은 물론, 기타의 안드로겐 관련 질병의 발명에도 관계된다는 중요한 증거가 있다[참조 문헌: Price, Arch, Dermatol. 111, 1496 (1975)]. 따라서, 5-α-리덕타아제의 활성을 억제한다는가 하여 피부에서 테스토스테론으로부터의 DHT 형성을 차단할 수 있는 약제는 좌창의 치료에 유효할 것이다.
또, 양성 전립선 비대증, 안드로겐성 원형탈모증(유전적으로 감수성인 남녀에 있어서 안드로겐에 의해 유발되는 대부분의 대머리임), 지루(脂漏) 및 여성 조모증(祖毛症)을 포함한 기타 신체적 질환 및 질병 상태는 증대된 안드로겐 활성과 연관되어 있다. 테스토스테론으로부터의 DHT 형성을 차단할 수 있는 약제는 이들 질병의 치료에도 유효할 것이다.
본 발명은 다음 화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 신규 A-노르-스테로이드-3-카르복실산 유도체를 제공한다.
식 중,
점선은 임의 선택적인 이중 결합을 나타내고,
R1은 수소, C1-C6알킬 또는 -(CH2)x-Ar-(M)y[여기에서, x는 0, 1 또는 2이고, Ar은 페닐이며, y는 0, 1 또는 2이고, M은 C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6알킬 또는 -S(O)zR5(여기에서, R5는 C1-C6알킬이고, z는 0, 1 또는 2임)임]이고,
R2는 C1-C6알칸올, C1-C6알카논, CON(R3)(R4)(여기에서, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임) 또는 -(CH2)x-Ar-(M)y[여기에서, x는 0, 1 또는 2이고, Ar은 페닐이며, y는 0, 1 또는 2이고, M은 C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6알킬 또는 -S(O)zR5(여기에서, R5는 C1-C6알킬이고, z는 0, 1 또는 2임)임]이다.
본 발명은 또한 치료학상 유효한 5-α-리덕타아제 억제량의 화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 화합물을 환자에 투여하는 것으로 이루어지는 5-α-리덕타아제의 억제를 요하는 환자에 있어서 5-α-리덕타아제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 R1은 수소, C1-C6알킬 또는 -(CH2)x-Ar-(M)y로 정의한다. C1-C6알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자로 된 직쇄, 분지쇄 또는 환형의 포화 알킬기를 의미한다. 여기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실 등이 포함된다. -(CH2)x- 부분은 x가 0, 1 또는 2인 직쇄 알킬렌기 라디칼을 의미한다. -Ar-(M)y는 비치환(y=0)될 수 있거나, 또는 M으로 표시되는 치환체로 일치환(y=1) 또는 이치환(y=2)될 수 있는 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. M은 C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6알킬 또는 -S(O)zR5잔기를 의미한다.
C1-C6알콕시는 산소 라디칼을 갖는, 1 내지 6개의 탄소 원자로 된 직쇄, 분지쇄 또는 환형의 포화 알킬기를 의미한다. 여기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 헥속시, 시클로헥실옥시 등이 포함된다. 할로겐 또는 할로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 의미한다.
C1-C6알칸올은 히드록시기를 갖는, 1 내지 6개의 탄소 원자로 된 직쇄, 분지쇄 또는 환형의 포화 알킬기를 의미한다. 여기에는 다음의 기들이 포함된다:
-CH2OH; -CH(OH)CH3; -C(CH3)2OH; -CH(OH)CH2CH3; -CH(OH)CH2CH(CH3)2; -CH(CH3)CH2OH;
C1-C6알카논은 2중 결합된 산소 원자를 갖는, 1 내지 6개의 탄소 원자로 된 직쇄, 분지쇄 또는 환형의 포화 알킬기를 의미한다. 여기에는 다음의 기들이 포함된다: -CH=O, -C(O)CH3, -CH(O)CH2CH3, -CH(O)CH(CH3)2및
CON(R3)(R4)는 R3및 R4가 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 상기 정의된 바와 같은 -(CH2)x-Ar-(M)y인 카르복스아미드기를 의미한다.
본 발명의 A-노르-스테로이드-3-카르복실산 유도체(즉, 화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 화합물)는 당업계에 잘 알려지고 용인된 통상의 과정 및 기술을 이용함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (5c)의 화합물을 제조하기 위해 일반적인 합성 공정은 반응식 1에 나타낸다. 반응식 1에 있어서, 모든 치환체는 상기 정의된 바와 같다. 또, 용어 R1는 수소 이외의 R1-에서 정의된 모든 잔기를 말한다.
일반적으로, 화학식 (5c)의 적합한 화합물은 화학식 (1)의 적절한 스테로이드 유도체로부터 5단계 공정으로 제조될 수 있다.
a 단계에서는, 화학식 (1)의 적절한 스테로이드 유도체의 올레핀 관능기를 대응하는 에폭시드 관능기로 산화시킨다. 예컨대, 화학식 (2)의 에폭시스테로이드 유도체는 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물과 같은 적합한 용매계 중에서 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 (1)의 스테로이드 유도체를 과산화수소로 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
b 단계에서는, 화학식 (2)의 에폭시스테로이드 유도체의 에폭시드 관능기를 대응하는 메틸 에놀 에테르 관능기로 전환시킨다. 예컨대, 화학식 (3)의 메틸 에놀 에테르 스테로이드는 메탄올과 같은 적절한 알코올 용매 중에서, 화학식 (2)의 스테로이드 유도체의 에폭시드 관능기를 소듐 메톡시드로 에놀 에테르 첨가/제거 반응을 시킴으로써 제조될 수 있다.
c 단계에서는, 화학식 (3)의 메틸 에놀 에테르 스테로이드의 케톤 관능기를 대응하는 알코올 관능기로 환원시킨다. 예컨대, 화학식 (3)의 메틸 에놀 에테르 스테로이드는 에탄올과 같은 적합한 양성자성 용매 중에서 수소화붕소나트륨을 사용하여 화학식 (4)의 대응 히드록시스테로이드 유도체로 환원시킬 수 있다.
d 단계에서는, 화학식 (4)의 히드록시스테로이드 유도체를 화학식 (5)의 대응하는 4-케톤-△5-스테로이드 유도체로 전환시킨다. 예컨대, 화학식 (4)의 히드록시스테로이드 유도체는 염화메틸렌과 아세토니트릴 등의 적합한 혼합 용매 중에서 과염소산과 같은 적하한 산을 사용하여 화학식 (5)의 대응하는 4-케토-△5-스테로이드 유도체로 가수분해시킬 수 있다.
e 단계에서는, 화학식 (5a)의 A-노르-△5-스테로이드-3-카르복실산 에스테르는 화학식 (5)의 적절한 4-케토-△5-스테로이드 유도체를 적절한 알코올(R1·OH) 및 염기의 존재하에서 과다 원자가의 요오드를 갖는 시약으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이 처리 결과 화학식 (5)의 4-케토-△5-스테로이드 유도체의 환 축소 및 에스테르화가 일어나 대응하는 A-노르-△5-스테로이드-3-카르복실산 에스테르 유도체 (5a)가 생성된다.
4-케토-△5-스테로이드 유도체 (5)를 염기로 처리하면 대응하는 가교 공역된 디에놀레이트가 형성된다. 이 반응에 대한 바람직한 강염기는 수산화칼륨 및 수산화나트륨과 같은 알칼리 토금속의 수산화물이다.
이어서 가교 공역된 에놀레이트에 과다 원자가의 요오드 또는 탈륨III염을 에놀레이트의 3-위치에 친전자성 첨가시킨다. 과다 원자가의 요오드 첨가는 바람직하다. 이 반응에 유용한 과다 원자가의 요오드를 함유한 시약은 요오도소벤젠과 같은 시약이다. 요오도소벤젠은 상기 반응에 사용하기에 바람직한 시약이다. 요오도소벤젠은 당업계에 잘 알려지고 인정된 공정에 의해 제조될 수 있다. 이것은 반응 혼합물에 직접 첨가할 수 있거나, 또는 염기를 함유한 반응 혼합물에 요오도벤젠디아세테이트와 같은 전구체를 첨가함으로써 반응기 자체내에서 형성시킬 수 있다.
반응 혼합물 중에 존재하는 알코올(R1·OH)이 3-케토기를 공격하여 대응하는 A-노르-△5-스테로이드-3-카르복실산 에스테르 유도체 (5a)가 생성된다. R1이 수소 이외의 치환체인 본 발명의 화합물을 목적하는 경우, 적합한 알코올(R1·OH)은 최종 생성물 중에 목적 치환체 R1'를 제공하도록 선택된다. 예컨대, R1이 에틸인 화학식 (5c)의 화합물을 목적하는 경우, e 단계에서 에탄올을 사용한다. 마찬가지로, R1이 벤질인 화학식 (5c)의 화합물을 목적하는 경우, e 단계에서 히드록시메틸벤젠을 사용할 수 있다. 별법으로, R1'이 수소 이외의 것인 화학식 (5c)의 화합물은 당업계에 잘 알려진 통상의 에스테르화 공정 및 기술에 의해 R1이 수소인 화학식 (5c)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
f 단계에서는, 적절한 A-노르-△5-스테로이드-3-카르복실산 에스테르 유도체 (5a)의 에스테르 관능기를 주의 깊게 제어된 조건하에서 대응하는 카르복실산 관능기로 전환시킬 수 있다. 예컨대, 적절한 A-노르-△5-스테로이드-3-카르복실산 에스테르 유도체 (5a)은 트리메틸실릴 요오다이드와의 반응과 같이 비가수분해적 조건하에서, 염화메틸렌과 같은 적합한 비양성자성 용매 중에서, 대응하는 A-노르-△5-스테로이드-3-카르복실산 (5b)로 전환될 수 있다.
출발 스테로이드 유도체 (1)은 최종 생성물에서 R2로서 목적 치환체를 제공하도록 선택된다. 적합한 R2치환체를 갖느 스테로이드 유도체는 용이하게 입수될 수 있거나 또는 당업계에 잘 알려지고 통상의 숙련된 자들에게 인정된 공정 및 기술을 이용하여 용이하게 입수가능한 유도체로부터 제조될 수 있다.
다음의 실시예들로써 반응식 1로 나타낸 바와 같은 대표적인 합성법을 설명한다. 이들 실시예들은 단지 예시적인 것으로 이해되어야 하며 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하도록 의도하지 않았다. 후술하는 실시예에서 사용되는 특정 용어들을 다음과 같이 정의한다:
g는 그램을, mmol은 밀리몰을, mL은 밀리리터를, C는 섭씨 온도를, TLC는 박층 크로맡그래피를, mg은 밀리그램을, THF는 테트라히드로푸란을, μL은 마이크로리터를, HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 각각 의미한다.
또한, 본 실시예에서 사용된 특정 화합물의 명명법에 있어서 용어 20α는 20-위치에서 S-절대 배위를 가진 화합물을 의미한다.
실시예 1
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산 및 메틸 에스테르
a 단계: 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-4,5-에폭시-3-온
3-옥소-4-안드로스텐-17β-카르복실산 11.2 g(35.4 mmol) 및 염화메틸렌 100 ml를 혼합시켜, 질소 분위기 하에 위치시킨 후 빙조에서 0 ℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민 4.1 g(40.6 mmol)의 첨가에 이어 염화옥살릴 3.8 mL(4.4 mmol)를 적가하였다. 이것을 25 ℃까지 승온시킨 후 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시킨 후 추가의 염화옥살릴 2.91 g(22.9 mmol)을 적가하였다. 25 ℃까지 승온시킨 후 1시간 동안 교반하였다. 0 ℃까지 냉각시키 후 온도를 40 ℃ 이하로 유지시키면서 디이소프로필아민 23.7 mL(169 mmol)를 적가하였다. 25 ℃에서 밤새 교반시킨 후, 빙수를 첨가하여 유기상을 분리하였다. 수용액상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였고, 합친 유기상을 10 % 염산, 10 % 수산화칼륨, 물에 이어 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 건조시킨 후 용매를 진공 중에서 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-4-엔-3-온을 얻었다.
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-4-엔-3-온 10 g(25 mmol)을 테트라히드로푸란 40 mL 및 메탄올 25 mL 중에 용해시켰다. 5 ℃까지 냉각시킨 후, 30 % 과산화수소 10.8 mL 및 10 % 수산화나트륨 5 mL로 처리하였다. 반응이 종료되었을 때, 용매를 가열하지 않았고 진공 중에서 증발시킨 후 잔류물을 에틸 아세테이트/물 중에 용해시켰다. 유기상을 분리하였고, 물로 잘 세척한 후 포화염화나트륨으로 세척하였다. 건조(MgSO4)시켰고 용매를 진공하에서 증발시켜 조 표제 에폭시드 10.5 g을 얻었다.
b 단계: 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-4-엔-4-메톡시-3-온
수산화나트륨 10 g을 뜨거운 메탄올 125 mL 중에 용해시켰고 가열하여 환류시켰다. 메탄올 10 mL 중의 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-4,5-에폭시-3-온 10.5 g을 교반하면서 첨가하였다. 15분 동안 교반시킨 후 물에 부었고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하였고 물로 세척한 후 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시킨 후 실리카겔 크로마토그래피(25 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 결정질 고상물로서 표제 화합물 1.5 g을 얻었다: 융점 223-225℃.
NMR-ppm δ (CDCl3) 300 MHz : 4.19 (h, 1H, J=7Hz); 3.60(s, 3H); 3.40(h, 1H, J=7Hz); 3.08(dt, 1H, Jd=10Hz, Jt=2Hz); 2.63(t, 1H, J=7Hz); 1.43(d, 3H, J=7Hz); 1.40(d, 3H, J=7Hz); 1.23(d, 3H, J=7Hz); 1.21(2, 3H); 1.15(d, 3H, 7Hz); 0.82(s, 3H).
c 단계: 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-4-엔-4-메톡시-3-올
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-4-엔-4-메톡시-3-온 2.0 g(4.6 mmol)을 무수 에탄올 20 mL 중에 용해시킨 후 질소 분위기 중에 위치시켰다. 수소화붕소나트륨 100 mg으로 25 ℃에서 2시간 동안 처리하였다. 물을 첨가한 후 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트에 부었고, 유기상을 분리한 후 물로 잘 세척하였다. 건조(MgSO4)시켰고 용매를 진공 중에서 증발시켜 고상물로서 표제 화합물 1.9 g을 얻었다.
d 단계: 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-5-엔-4-온
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-4-엔-4-메톡시-3-올을 새로이 증류한 아세토니트릴 20 mL 및 무수 염화메틸렌 15 mL 중에 용해시켰다. 70 % 과염소산 4 방울을 첨가한 후 25 ℃에서 교반하였다. 10분 후, 황색 용액을 포화 탄산수소나트륨에 부었고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 분리한 후 건조(MgO4)시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(20 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 1.0 g을 얻었다; 융점 138-189 ℃.
NMR-ppm δ(CDCl3) 300 MHz: 6.42(dd, 1H, J1=5Hz, J2=3Hz); 4.23(h, 1H, J=7Hz); 3.39(h, 1H, J=7Hz); 2.64(t, 1H, J=7Hz); 1.42(d, 3H, J=7Hz); 1.37(d, 3H, J=7Hz); 1.22(d, 3H, J=7Hz); 1.13(d, 3H, J=7Hz); 0.96(s, 3H); 0.78(s, 3H).
e 단계: 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산, 메틸 에스테르
수산화칼륨 110 mg을 무수 메탄올 2mL 중에 용해시켰고, 질소 분위기 하에 위치시킨 후 0 ℃까지 냉각시켰다. 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-안드로스트-5-엔-4-온 120 mg(0.30 mmol)에 이어 요오도벤젠 디아세테이트 200 mg(0.60 mmol)을 첨가하였다. 밝은 황색 용액을 0-5 ℃에서 1시간 동안 교반한 후 묽은 염산에 부었다. 염화메틸렌 중으로 추출하였고, 유기상을 분리한 후 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공 중에 증발시킨 후, 잔류물을 과량의 디아조메탄으로 처리하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 황색 필름으로서 표제 화합물을 얻었다.
NMR-ppm δ (CDCl3) 300MHz: 5.48(m, 1H); 4.23(h, 1H, J=7Hz); 3.70(s, 3H); 3.41(h, 1H, J=7Hz); 2.65(t, 1H, J=7Hz); 1.43(d, 3H, J=7Hz); 1.40(d, 3H, J=7Hz); 1.22(d, 1H, J=7Hz); 1.15(d, 3H, J=7Hz); 0.95(s, 3H); 0.78(s, 3H).
f 단계: 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산, 메틸 에스테르 100 mg(0.233 mmol)을 염화메틸렌 3 mL에 용해시킨 후 트리메틸실릴요오다이드 78 mg(0.5 mmol)으로 처리하였다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 완충액에 부어 유기상을 분리하였다. 유기상을 물로 잘 세척하였고 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 2
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산 및 이소프로필 에스테르
a 단계: 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-4,5-에폭시-3-온
3-옥소-4-안드로스텐-17β-카르복실산 11.2 g(35.4 mmol)과 염화메틸렌 100 mL를 혼합시켜, 질소 분위기 하에 위치시킨 후 빙조에서 0 ℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민 4.1 g(40.6 mmol)에 이어 염화옥살릴 3.8 mL(4.4 mmol)를 적가하였다. 이것을 25 ℃까지 승온시킨 후 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃까지 냉각시킨 후 추가의 염화옥살릴 2.91 g(22.9 mmol)을 적가하였다. 25 ℃까지 승온시킨 후 1시간 동안 교반하였다. 0 ℃까지 냉각시킨 후 온도를 40 ℃ 이하로 유지시키면서 t-부틸아민 17.8 mL(169 mmol)를 적가하였다. 25 ℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 빙수를 첨가하여 유기상을 분리하였다. 수용액상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였고, 합친 유기상을 10 % 염산, 10 % 수산화칼륨, 물에 이어 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 건조시킨 후 용매를 진공 중에서 증발시켜 황색 고상물 13.4 g을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(6:4 에틸 아세테이트/헥산, 극성을 4:6 에틸 아세테이트/헥산까지 증가시킴)로 정제시켜 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-4-엔-3-온 7.9 g(60 %)을 얻었다.
융점 226-227 ℃.
NMR-ppm δ (CDCl3) 300MHz: 5.72(s, 1H); 5.07(bs, 1H); 1.34(s, 9H); 1.17(s, 3H); 0.82(, 3H).
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-4-엔-3-온 8.5 g(23 mmol)을 테트라히드로푸란 100 ml 및 메탄올 100 ml 중에 용해시켰다. 0 ℃까지 냉각시킨 후, 30 % 과산화수소 34 mL 및 10 % 수산화나트륨 10 mL로 처리하였다. 0 ℃에서 4시간 동안 교반시켰고, -4 ℃에서 12시간 동안 저장한 후, 0-5 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌과 물 중에 부어 유기상을 분리하였다. 수용액 상을 염화메틸렌으로 추출하였고, 유기상을 합한 후 물로 세척하였다. 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 진공 중에서 증발시켜 조 표제 에폭시드 8.7 g을 얻었다.
b 단계: 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-4-엔-4-메톡시-3-온
수산화나트륨 8 g을 뜨거운 메탄올 120 mL 중에 용해시켰고 질소 분위기 하에서 가열하여 환류시켰다. 메탄올 20 mL 중의 조 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-4,5-에폭시-3-온 8.7 g을 교반하면서 첨가하였다. 10분 동안 환류시킨 후 물에 부었고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 분리하여 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시킨 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고상물로서 표제 화합물 2.0 g을 얻었다: 융점 190-3 ℃.
NMR-ppm δ (CDCl3) 300MHz: 5.10(bs, 1H); 3.61(s, 3H); 3.08(dt, 1H, Jd=12Hz, Jt=2Hz); 1.37(s, 9H); 1.21(s, 3H); 0.84(s, 3H).
c 단계 : 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-4-엔-4-메톡시-3-올
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-4-엔-4-메톡시-3-온 2.0 g을 무수 에탄올 20 mL 중에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨 200 mg으로 25 ℃에서 2시간 동안 처리하였다. 물을 첨가한 후 염화메틸렌 중에 부었다. 유기상을 분리한 후 물로 세척하였고, 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 진공 중에서 증발시켜 발포체로서 표제 화합물 2.1 g을 얻었다.
d 단계 : 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-5-엔-4-온
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-4-엔-4-메톡시-3-올 2.1 g을 새로이 증류한 아세토니트릴 8 mL 및 무수 염화메틸렌 25 mL 중에 용해시켰다. 70% 과염소산 2 방울을 첨가한 후 25 ℃에서 교반하였다. 15분 후, 용액을 포화 탄산수소나트륨 중에 부었고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 분리한 후 건조(MgSO4)시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(30-50 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 스테로이드 1.0 g을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(25 % 에틸 아세테이트/헥산)로 더 정제하여 발포체로서 표제 화합물 460 mg을 얻었다.
NMR-ppm δ (CDCl3) 300MHz: 6.43(dd, 1H, Jl=5Hz, J2=3Hz); 5.12(bs, 1H); 1.36(s, 9H); 0.96(s, 3H); 0.82(s, 3H).
e 단계 : 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산, 이소프로필 에스테르
수산화칼륨 110 mg을 이소프로판올 3 mL 중에 용해시켰고, 질소 분위기 하에 위치시킨 후 0 ℃까지 냉각시켰다. 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-안드로스트-5-엔-4-온 112 mg(0.30 mmol)에 이어 요오도벤젠 디아세테이트 200 mg(0.60 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0-5 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후 에틸 아세테이트에 부었다. 유기상을 분리하였고 물로 세척한 후 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공 중에 증발시킨 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 및 크로마토그래피로 분리할 수 있는 표제 화합물의 3β-이성질체를 50 mg 얻었다.
NMR-ppm δ (CDCl3) 300MHz: 5.55(m, 1H); 5.02(h, 1H, J=7Hz); 3.30(dd, 1H, J1=7Hz, J2=6Hz); 1.37(s, 9H); 1.25(d, 6H, J=7Hz); 0.95(s, 3H); 0.82(s, 3H).
f 단계 : 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산, 이소프로필 에스테르 100 mg(0.2 mmol)을 염화메틸렌 3 mL 중에 용해시킨 후 트리메틸실릴 요오다이드 78 mg(0.5 mmol)으로 처리하였다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 완충액 중에 부어 유기상을 분리하였다. 유기상을 물로 잘 세척하였고 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
R1이 수소인 화학식 (5c)의 스테로이드 유도체의 별법 제조법 및 R1이 수소인 화학식 (9a)의 스테로이드 유도체의 제조법에 대한 일반적인 합성 과정은 다음의 반응식 2로 나타내었다. 반응식 2에 있어서, 모든 치환체는 상기 정의된 바와 같다.
일반적으로, R1이 수소인 화학식 (5c)의 스테로이드 유도체 및 R1이 수소인 화학식 (9a)의 스테로이드 유도체는 화학식 (5a)의 적절한 4-노르-Δ5-3-카르복실산 에스테르 유도체의 가수분해에 이어서 생성된 스테로이드 유도체 혼합물의 분리에 의해 제조될 수 있다. 상기 가수분해에 적합한 염기는 3-위치에 있는 α-카르복실산의 입체적 배향을 보존하는 경향이 있는 수산화리튬과 같은 것이다. 이어서 R1이 수소인 화학식 (5c)의 스테로이드 유도체 및 R1이 수소인 화학식 (9a)의 스테로이드 유도체는 당업계에 잘 알려지고 인정된 기술 및 과정, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분리될 수 있다.
다음의 실시예들로써 반응식 2로 나타낸 통상의 합성법을 설명한다. 이들 실시예들은 단지 예시적인 것으로 이해되어야 하며 본 발명의 영역을 어떠한 식으로도 제한하도록 의도한 것은 아니다.
실시예 3
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산 및 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3-엔-3α-카르복실산
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산, 메틸 에스테르 100 mg(0.233 mmol)을 에탄올 4 mL 중에 용해시켰고 수산화리튬 42 mg(10 mmol) 및 물 1 mL로 처리하였다. 가수분해가 완료될 때까지 질소 분위기 하에서 교반시켰고, 용매를 증발시켰고, 묽은 염산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트 중으로 추출하였다. 유기상을 분리하였고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후 합한 유기상을 물에 이어 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 건조(MgSO4)시켰고, 용매를 진공 중에서 증발시킨 후 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산 및 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3-엔-3α-카르복실산
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산, 이소프로필 에스테르 100 mg(0.233 mmol)을 에탄올 4 mL 중에 용해시켰고 수산화리튬 42 mg(10 mmol) 및 물 1 mL로 처리하였다. 가수분해가 완료될 때까지 질소 분위기 하에서 교반시켰고, 용매를 증발시켰고, 묽은 염산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트 중으로 추출하였다. 유기상을 분리하였고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후 합한 유기 상을 물에 이어 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 건조(MgSO4)시켰고, 용매를 진공 중에서 증발시킨 후 HPLC에 의해 분리하여 표제 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 실시예 1-4에서 기술된 것들과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
20α-(히드록시메틸)-A-노르-프레그느-5-엔-3α-카르복실산;
20α-(히드록시메틸)-A-노르-프레그느-5,11-디엔-3α-카르복실산;
A-노르-프레그느-5-엔-20-온-3α-카르복실산;
A-노르-프레그느-5,11-디엔-20-온-3α-카르복실산;
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산;
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5,11-디엔-3α-카르복실산;
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5,11-디엔-3α-카르복실산;
20α-(히드록시메틸)-A-노르-프레그느-3-엔-3-카르복실산;
20α-(히드록시메틸)-A-노르-프레그느-3,11-디엔-3-카르복실산;
A-노르-프레그느-3-엔-20-온-3-카르복실산;
A-노르-프레그느-3,11-디엔-20-온-3-카르복실산;
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3,11-디엔-3-카르복실산;
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3-엔-3-카르복실산;
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3,11-디엔-3-카르복실산;
화학식 (7b)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 합성 공정을 다음 반응식 3에 나타내었다. 반응식 3에 있어서, 모든 치환체들은 상기 정의된 바와 같다. 또한, ΦSe는 페닐셀레닐기이고 Z는 금속의 반대 이온이거나 또는 트리메틸실릴라디칼이며 X는 할로겐 라디칼이다.
일반적으로, 화학식 (7b)의 스테로이드 유도체는 화학식 (5a)의 스테로이드 유도체로부터 3단계 공정에서 제조될 수 있다.
반응식 3의 a 단계에서는, 반응식 1의 e 단계로부터의 적절한 A-노르-Δ5-스테로이드-3-카르복실산 에스테르 유도체 (5a)를 금속의 염기(예, 알칼리 토금속의 염기)로 처리하여 대응하는 에스테르 에놀레이트 (6)을 얻었다. 이 에스테르 에놀레이트 (6)을 경우에 따라 통상의 공정 및 기술에 따라 트리메틸실릴 클로라이드로 처리하여 대응하는 실릴 케텐 아세탈 (6')로 전환시킬 수 있다.
b 단계에서는 에스테르 에놀레이트 (6) 또는 실릴 케텐 아세탈 (6')을 페닐셀레닐 할라이드(예, 페닐셀레닐 클로라이드 또는 페닐셀레닐 브로마이드)로 처리하여 대응하는 A-노르-Δ5-스테로이드-3-페닐셀레니드 유도체 (7)로 전환시킨다. 페닐셀레닐 브로마이드가 바람직하다.
c 단계에서는, 대응하는 A-노르-Δ5-스테로이드-3-페닐셀레니드 유도체 (7)을 산화제(예, 과산화수소 또는 m-클로로-퍼옥시벤조산)를 사용하여 그의 셀레녹시드로 전환시킨 후 이어서 가수분해시켜 대응하는 A-노르-Δ2,Δ5-스테로이드-3-카르복실산 에스테르 유도체 (7a)을 얻었다. 바람직한 산화제는 과산화수소이다.
화학식 (7a)의 화합물은 상기 반응식 1의 f 단계 및 반응식 2에 기술된 바와 같은 가수분해에 의해 이들의 대응 유리 산으로 전환될 수 있다.
다음의 실시예로서 반응식 3에 나타낸 바와 같은 통상의 합성법을 설명한다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로 이해되어야 하며 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 한정하려고 의도한 것은 아니다.
실시예 5
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-2,5-디엔-3-카르복실산, 메틸 에스테르
a 단계 : 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3-[리티오(메틸 에스테르 에놀레이트)]
무수 THF 25 mL 중의, 대응하는 산 및 디아조메탄으로부터 제조한 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산, 메틸 에스테르 430 mg(1.0 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하, -70 ℃에서 THF 11 mL 중의 리튬 디이소프로필아미드 1.1 mmol 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. -70 ℃에서 교반시켜 표제 화합물을 얻었다.
b 단계 : 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3-페닐셀레니드-3-카르복실산, 메틸 에스테르
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3-리티오[(메틸 에스테르 에놀레이트)]의 반응 혼합물을 -70 ℃에서 15분 동안 교반시킨 후, THF 5 mL 중의 페닐셀레닐 브로마이드 260 mg(1.1 mmol) 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐서 25 ℃까지 승온시킨 후 1N HCl 용액을 부었다. 디클로로메탄으로 추출하였고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 중에서 농축시킨 후 용출제로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 표제 화합물을 얻었다.
b 단계의 별법 : 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3-페닐셀레니드-3-카르복실산, 메틸 에스테르
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3-리티오[(메틸 에스테르 에놀레이트)]의 반응 혼합물을 -70 ℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 클로로트리메틸실란 140 ㎕ (1.1 mmol)를 주사기를 사용하여 첨가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐서 25 ℃까지 승온시킨 후 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 디클로로메탄 25 ㎖ 중에 용해시켰고, 0 ℃까지 냉각시킨 후 혼합물을 THF 5 mL 중의 페닐셀레닐 브로마이드 260 mg(1.1 mmol) 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 25 ℃까지 승온시킨 후 1N HCl 용액에 부었다. 디클로로메탄으로 추출한 후 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 중에서 농축시킨 후 용출제로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 얻었다.
c 단계 : 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-2,5-디엔-3-카르복실산, 메틸 에스테르
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3-페닐셀레니드-3-카르복실산, 메틸 에스테르를 무수 THF 20 mL 중에 용해시킨 후 TLC 분석후 셀레니드가 없어질 때까지 소량의 과산화수소로 처리하였다. TLC 분석에서 셀레녹시드가 없어질 때까지 용액을 교반하면서 승온시켰다. 진공 중에서 농축시킨 후 용출제로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-2,5-디엔-3-카르복실산
제1 방법 : 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-2,5-디엔-3-카르복실산, 메틸 에스테르 100 mg(0.233 mmol)을 염화메틸렌 3 mL 중에 용해시킨 후 트리메틸실릴 요오다이드 78 mg(0.5 mmol)으로 처리하였다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 완충액 중에 부어 유기 상을 분리하였다. 유기상을 물로 잘 세척하였고, 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
제2 방법 : 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-2,5-디엔-3-카르복실산, 메틸 에스테르 100 mg(0.223 mmol)을 에탄올 4 mL 중에 용해시킨 후 수산화리튬 42 mg(10 mmol) 및 물 1 mL로 처리하였다. 가수분해가 종료될 때까지 질소 분위기 하에서 교반시켰고, 용매를 증발시켰고, 묽은 염산으로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하였고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후 합한 유기상을 물에 이어 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 건조(MgSO4)시켰고, 용매를 진공 중에서 증발시킨 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-2,5-디엔-3-카르복실산, 이소프로필 에스테르
a 단계 : 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3-[리티오(이소프로필 에스테르 에놀레이트)]
무수 THF 25mL 중의 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산, 이소프로필 에스테르(실시예 2, e 단계의 생성물) 430㎎(1.0mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하, -70 ℃에서 THF 11 mL 중의 리튬 디이소프로필아미드 1.1 mmol 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. -70 ℃에서 교반시켜 표제 화합물을 얻었다.
b 단계 : 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3-페닐셀레니드-3-카르복실산, 이소프로필 에스테르
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3-[리티오(이소프로필 에스테르 에놀레이트)]를 -70 ℃에서 15분 동안 교반시킨 후, THF 5mL 중의 페닐셀레닐 브로마이드 260 ㎎(1.1 mmol) 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐서 25 ℃까지 승온시킨 후 이어서 1N HCl 용액에 부었다. 디클로로메탄으로 추출하였고 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 중에서 농축시킨 후 용출제로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 표제 화합물을 얻었다.
b 단계의 별법 : 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3-페닐셀레니드-3-카르복실산, 이소프로필 에스테르
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3-〔리티오(이소프로필 에스테르 에놀레이트)〕를 -70 ℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 클로로트리메틸실란 140μL(1.1 mmol)를 주사기를 사용하여 첨가하였다. 혼합물을 30분에 걸쳐서 25℃까지 승온시킨 후 이어서 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 디클로로메탄 25 mL에 용해시켰고, 0 ℃까지 냉각시킨 후 혼합물을 THF 5mL 중의 페닐셀레닐 브로마이드 260 ㎎(1.1 mmol) 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐서 25 ℃까지 승온시킨 후 이어서 1N HCl 용액에 부었다. 디클로로메탄으로 추출한 후 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공 중에서 농축시킨 후 용출제로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜서 표제 화합물을 얻었다.
c 단계 : 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-2,5-디엔-3-카르복실산, 이소프로필 에스테르
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3-페닐셀레니드-3-카르복실산, 이소프로필 에스테르를 무수 THF 20 mL에 용해시킨 후 TLC 분석후 셀레니드가 없어질 때까지 소량의 과산화수소로 처리하였다. TLC 분석에서 셀레녹시드가 없어질 때까지 용액을 교반하면서 승온시켰다. 진공 중에서 농축시킨 후 용출제로서 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼상에서 플래쉬 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-2,5-디엔-3-카르복실산
제1 방법 : 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-2,5-디엔-3-카르복실산, 이소프로필 에스테르 100 ㎎(0.233 mmol)을 염화메틸렌 3 mL에 용해시킨 후 트리메틸실릴 요오다이드 78 ㎎(0.5 mmol)으로 처리하였다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 완충액 중에 부어 유기상을 분리하였다. 유기상을 물로 잘 세척하였고, 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
제2 방법 : 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-2,5-디엔-3-카르복실산, 이소프로필 에스테르 100 ㎎(0.2 mmol)을 에탄올 4 mL에 용해시킨 후 수산화리튬 42 ㎎(10 mmol) 및 물 1 mL로 처리하였다. 가수분해가 종료될 때까지 질소 분위기 하에서 교반시켰고, 용매를 증발시켰고, 묽은 염산으로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하였고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후 합한 유기층을 물에 이어 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 건조(MgSO4)시켰고, 용매를 진공중에서 증발시킨 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
다음의 화합물들은 실시예 5-8에 기술된 것들과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
20α-(히드록시메틸)-A-노르-프레그느-2,5-디엔-3-카르복실산;
20α-(히드록시메틸)-A-노르-프레그느-2,5,11-트리엔-3-카르복실산;
A-노르-프레그느-2,5-디엔-20-온-3-카르복실산;
A-노르-프레그느-2,5,11-트리엔-20-온-3-카르복실산;
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-2,5,11-트리엔-3-카르복실산;
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-2,5,11-트리엔-3-카르복실산.
화학식 (8b)의 스테로이드 유도체를 제조하기 위한 일반적인 합성 공정을 다음의 반응식 4에 나타냈다. 반응식 4에 있어서, 모든 치환체들은 상기 정의된 바와 같다.
일반적으로, 화학식 (8b)의 스테로이드 유도체는 화학식 (5a)의 스테로이드 유도체로부터 2 단계 공정에 의해 합성될 수 있다.
a 단계에서는, 화학식 (5a)의 적절한 A-노르-△5-스테로이드-3-카르복실산 에스테르 유도체의 올레핀 관능기를 대응하는 화학식 (8)의 디브로모 스테로이드 유도체로 전환시킬 수 있다. 예컨대, 화학식 (5a)의 A-노르-△5-스테로이드-3-카르복실산 에스테르 유도체를 적합한 비양성자성 용매(예, 염화메틸렌)중에서 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드와 반응시킴으로써 전환시킨다.
b 단계에서는, 화학식 (8)의 디브로모 스테로이드 유도체를 대응하는 화학식 (8a)의 디엔 스테로이드 유도체로 전환시킨다. 예컨대, 화학식 (8)의 적절한 디브로모 스테로이드 유도체로 적합한 비-친핵성 염기 (예, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (DBU))로 탈하이드로할로겐화시킬 수 있다.
물론, 화학식 (8a)의 화합물을 반응식 1의 f 단계 또는 반응식 2에 기술된 바와 같은 가수분해에 의해 이들의 대응 유리산으로 전환시킬 수 있다.
다음의 실시예로서 반응식 4에 기술된 바와 같은 통상의 합성법을 설명한다. 이들 실시예는 단지 예시적인 것으로 이해되어야 하며 본 발명의 영역을 어떠한 식으로 제한하는 것으로 의도하지는 않았다.
실시예 9
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3,6-디엔-3-카르복실산, 메틸 에스테르
a 단계 및 b 단계 : 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-5-엔-3α-카르복실산, 메틸 에스테르 50 ㎎(0.11 mmol)을 염화메틸렌 2 mL에 용해시킨 후, 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 35 mg(0.11 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 1.2시간 동안 교반하였다. DBU 0.5mL를 첨가한 후 50 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시켰고, 묽은 염산과 염화메틸렌의 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하였고, 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 진공중에서 증발시켜 표제 화합물 35 ㎎을 얻었다.
실시예 10
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3,6-디엔-3-카르복실산
제1 방법 : 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3,6-디엔-3-카르복실산, 메틸 에스테르 100 ㎎(0.233 mmol)을 염화메틸렌 3 mL에 용해시킨 후 트리메틸실릴 요오다이드 78 ㎎(0.5 mmol)으로 처리하였다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 완충액 중에 부어 유기상을 분리하였다. 유기상을 물로 잘 세척하였고, 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
제2 방법 : 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3,6-디엔-3-카르복실산, 메틸 에스테르 35 ㎎을 메탄올 5 mL에 용해시킨 후 1N 수산화리튬 0.5 mL 및 고상의 수산화리튬 50 ㎎으로 처리하였다. 질소 분위기 하에서 12시간 동안 교반하였다. 물로 희석하였고, 셀라이트상에서 여과한 후 아세트산 0.5 mL로 산성화시켰다. 여과하였고, 모액을 묽은 염산으로 산성화한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하였고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출한 후 합한 유기상을 물에 이어 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 진공중에서 증발시킨 후 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
NMR-ppm δ (CDCl3) 300MHz: 7.06 (dd, 1H, J1=10Hz, J2=3Hz); 6.07 (bd, Jd=10Hz); 4.21 (h, 1H, J=7Hz); 3.41 (h, 1H, J=7Hz); 1.43 (d, 3H, J=7Hz); 1.39 (d, 3H, J=7Hz); 1.23 (d, 3H, J=7Hz); 1.16 (d, 3H, J=7Hz); 0.97 (s, 3H); 0.86 (s, 3H).
실시예 11
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3,6-디엔-3-카르복실산, 이소프로필 에스테르
a 단계 및 b 단계 : 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3,6-디엔-3-카르복실산, 이소프로필 에스테르 50 ㎎(0.11 mmol)을 염화메틸렌 2 mL에 용해시킨 후, 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 35 ㎎(0.11 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. DBU 2 mL를 용액에 첨가한 후 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 50 ℃에서 2시간 동안 가열한 후, 묽은 염산에 부었고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 분리하였고, 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 진공중에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 35 ㎎을 얻었다.
NMR-ppm δ (CDCl3) 300MHz: 7.03 (dd, 1H, J1=10Hz, J2=3Hz); 5.99 (bd, 1H, Jd=10Hz); 5.11 (bs, 1H); 5.08 (h, 1H, J=7Hz); 1.36 (s, 9H); 1.28 (d, 3H, J=7Hz); 1.26 (d, 3H, J=7Hz); 0.94 (s, 3H); 0.86 (s, 3H).
실시예 12
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3,6-디엔-3-카르복실산
제1 방법 : 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3,6-디엔-3-카르복실산, 이소프로필 에스테르 100 ㎎(0.2 mmol)을 염화메틸렌 3 mL에 용해시킨 후 트리메틸실릴 요오다이드 78 ㎎ (0.5 mmol)으로 처리하였다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 완충액 중에 부어 유기상을 분리하였다. 유기상을 물로 잘 세척하였고, 건조(MgSO4)시킨 후 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
제2 방법 : 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3,6-디엔-3α-카르복실산, 이소프로필 에스테르 35 ㎎을 메탄올 5 mL에 용해시킨 후 1N 수산화리튬 0.5 mL 및 고상의 수산화리튬 30 ㎎으로 처리하였다. 질소 분위기 하에서 4시간 동안 환류시켰고, 묽은 염산에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하였고, 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기상을 물에 이어 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 진공 중에서 증발시켰고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(25 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
NMR-ppm δ (CDCl3) 300MHz: 7.06 (dd, 1H, J1=10Hz, J2=3Hz); 6.05 (bd, 1H, Jd=10Hz); 5.11 (bs, 1H); 1.37 (s, 9H); 0.95 (s, 3H); 0.86 (s, 3H).
다음의 화합물들은 실시예 9-12에 기술된 것들과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
20α-(히드록시메틸)-A-노르-프레그느-3,6-디엔-3-카르복실산;
20α-(히드록시메틸)-A-노르-프레그느-3,6,11-트리엔-3-카르복실산;
A-노르-프레그느-3,6-디엔-20-온-3-카르복실산;
A-노르-프레그느-3,6,11-트리엔-20-온-3-카르복실산;
17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3,6,11-트리엔-3-카르복실산;
17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3,6,11-트리엔-3-카르복실산.
또다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 치료를 요하는 환자에게 화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 화합물을 5-α-리덕타아제 억제 유효량으로 투여하는 것으로 이루어진 DHT-매개 질병 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 환자는 DHT-매개 질병 또는 질환에 걸린 사람과 같은 온혈 동물을 의미한다. DHT-매개 질병 또는 질환은 과도한 DHT 형성으로 인해 상승된 안드로겐 활성과 관련된 질병 또는 질환이다. DHT-매개 질병 또는 질환에는 좌창, 심상성좌창, 양성 전립선 비대증, 안드로겐성 원형탈모증(유전적으로 감수성인 남녀에 있어서 안드로겐에 의해 유발되는 대부분의 대머리임), 지루 및 여성 조모증이 포함된다.
DHT-매개 질병 또는 질환에 걸린 환자에 있어서 스테로이드 5-α-리덕타아제를 억제하면 질환 조직에서의 DHT 농도를 줄임으로써 질병 또는 질환의 발현을 완화시키거나 제어하는 효과가 나타날 것이다. 본 명세서에서 사용되는 질병 또는 질환의 발현의 완화 또는 제어는 질병 발현을 더디게 하거나, 방해하거나, 정체시키거나 또는 중지시키는 것으로서 반드시 완전한 질병 제거를 나타내지는 않는다. 질환 조직이란 DHT 농도가 과도하게 증가되어 그 결과 DHT-매개 질환 또는 질병이 초래된 조직을 의미한다.
예컨대, 좌창의 경우에는 피부 조직의 DHT 수준이 증가된다. 좌창의 발현은 피부 발진 및 병변을 수반하다. 피부 5-α-리덕타아제를 억제하면 DHT 수준이 줄 것이고 이러한 좌창 발현이 제어될 것이다. 양성 전립선 비대증의 경우에는 전립선의 DHT 수준이 상승한다. 양성 전립선 비대증의 발현은 전립선 성장을 수반한다. 전립선 5-α-리덕타아제를 억제하면 DHT 수준이 감소하여 전립선 성장이 제어될 것이다.
물론, 이들 DHT-매개 질병 또는 질환에 대해 치료적으로 또는 예방적으로 환자를 처치할 수 있다는 것은 이해된다. 의학적 진단 분야의 숙련자는 DHT-매개 질환 또는 질병에 걸린 환자들을 용이하게 확인할 수 있을 것이다.
화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 화합물의 5-α-리덕타아제 억제 유효량은, 환자에게 단일 또는 다복용량으로 투여시 DHT-매개 질병 또는 질환이 발현된 조직에서 5-α-리덕타아제를 억제하거나 또는 DHT를 감소시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 예컨대, 좌창에 있어서, 화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 화합물의 5-α-리덕타아제 억제 유효량은 피부 중의 5-α-리덕타아제활성을 억제하거나 또는 피부 중의 DHT 수준을 줄이는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 전립선 비대증에 있어서 화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 화합물의 5-α-리덕타아제 억제 유효량은 전립선 중의 5-α-리덕타아제 활성을 억제하거나 또는 전립선 중의 DHT 수준을 줄이는데 유효한 화합물 양을 의미한다.
화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 화합물의 치료학상 유효량은 일일에 환자의 체중 ㎏당 약 0.1 내지 약 400 ㎎/㎏/일까지 다양할 수 있다. 바람직한 양은 약 0.1 내지 약 200 ㎎/㎏/일까지 다양할 것이다.
상기 질병 상태에 있는 환자를 치료함에 있어서, 화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 화합물은 경구 또는 비경구 경로를 포함하여 유효량의 화합물이 생체내 이용성이 있게 되는 모든 형태 또는 방식으로 투여될 수 있다. 에컨대, 화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 화합물은 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장 등의 경로로 투여될 수 있다. 일반적으로, 경구 및 경피 투여가 바람직하다. 제형을 제제하는 분야에서 숙련된 자들은 선택된 화합물의 특수한 특징, 치료될 질병 상태, 질병의 단계 및 기타 관련 환경에 따라 다른 제형 및 투여 방식을 용이하게 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여할 수 있거나, 또는 선택된 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행에 따라 결정한 비율과 성질로 제약상 허용되는 담체 또는 부형체와 혼합시킨 제약 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 그 자체로도 유효하나, 안정성, 결정화의 편리함, 용해도 증가 등을 목적으로 이들의 제약상 허용되는 염의 형태로 제형화하여 투여할 수 있다.
또다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 화합물을 1종 이상의 불활성 담체와 혼합시키거나 또는 달리 결합시킨 것으로 이루어진 조성물을 제공한다. 이들 조성물들은 예컨대, 분석 표준 물질로서, 대량 운송물을 제조하는 편리한 수단으로서 또는 제약 조성물로서 유용하다. 화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 화합물의 분석가능한 양은 당업계에 숙련된 자들에게 잘 알려지고 인정된 표준 분석 절차 및 기술에 의해 용이하게 측정될 수 있는 양이다. 화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 화합물의 분석 가능한 양은 일반적으로 조성물의 약 0.001 내지 약 75 중량 %까지 다양할 것이다. 불활성 담체는 화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 화합물을 분해시키지 않거나 또는 달리 그와 공유 반응하지 않는 임의의 물질일 수 있다. 적합한 불활성 담체의 예로는 물; 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 통상 유용한 것과 같은 수성 완충액; 유기 용매(예, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헥산 등); 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제가 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 치료학상 유효량의 화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합시키거나 또는 달리 결합시킨 것으로 이루어진 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 제약 업계에 잘 알려진 방식으로 제조된다. 담체 또는 부형제는 유효 성분의 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고상물, 반고상물 또는 액상 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 잘 알려져 있다. 제약 조성물은 경구 또는 비경구용으로 제조할 수 있으며, 정제, 캡슐제, 국소 크리임제 또는 겔제, 좌제, 액제, 현탁액제 등의 형태로 환자에 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예컨대 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있다. 이것들은 젤라틴 캡슐로 피복되거나 또는 정제로 타정될 수 있다. 경구 투여할 목적으로, 본 화합물들을 부형제와 배합하여 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼제, 씹는 껌 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 유효 성분인 본 발명의 화합물을 4 % 이상 함유해야 하나 특정 형태에 따라 달라질 수 있으며, 편의상 단위의 약 4 내지 약 70 중량% 사이의 범위일 수 있다. 조성물 중에 존재하는 화합물의 양은 적합한 제형이 얻어질 양이다. 본 발명에 따른 비람직한 조성물 및 제제는 경구 단위 제형에 본 발명의 화합물이 0.1-300 ㎎ 함유되도록 제조된다.
또한 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등에 1종 이상의 다음의 보조제를 함유시킬 수 있다: 결합제(예, 미세결정성 셀룰로오스, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴); 부형제(예, 전분 또는 락토오스); 붕해제(예, 알긴산, 프리모겔, 옥수수 전분 등); 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex)); 활주제(예, 교질 이산화규소) 및 감미제(예, 수크로오스 또는 사카린) 또는 향미제(예, 페퍼민트, 메틸살리실레이트 또는 오렌지 향료)를 첨가할 수 있다. 단위 제형이 캡슐제일 경우, 여기에 상기 형태의 물질에 더하여, 액상 담체(예, 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일)도 함유시킬 수 있다. 기타 단위 제형에 그의 물리적 형태를 변형시키는 코팅과 같은 기타 다양한 물질을 함유시킬 수 있다. 따라서, 정제나 환제를 설탕, 셀락 또는 기타 장용 피복제로 피복시킬 수 있다. 시럽에는 본 발명의 화합물에 더하여, 감미제로서 수크로오스, 및 특정 방부제, 색소, 착색제 및 향미제도 함유시킬 수 있다. 이들 각종 조성물의 제조에 사용되는 재료는 제약학적으로 순수해야 하고 사용되는 양에서 무독성이어야 한다.
비경구 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물을 용액 또는 현탁액에 혼입할 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 화합물을 0.1 % 이상 함유해야 하나 0.1 내지 약 50 중량%까지 다양하게 함유시킬 수 있다. 이러한 조성물 중에 존재하는 본 발명의 화합물의 양은 적합한 투여량이 얻어질 양이다. 본 발명에 의한 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위가 본 발명의 화합물을 0.5 내지 100 ㎎ 함유하도록 제조된다.
액제 또는 현탁액제는 또한, 1종 이상의 다음의 보조제를 포함할 수 있다: 멸균 희석제(예, 주사용수, 생리 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매), 항균제(예, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤), 산화방지제(예, 아스코르브산 또는 중아황산나트륨); 킬레이트제(예, 에틸렌디아민테트라아세트산); 완충액(예, 아세테이트류, 시트레이트류 또는 포스페이트류) 및 등장성을 조정하기 위한 물질(예, 염화나트륨 또는 덱스트로스). 비경구용 제제를 앰플, 1회용 주사기 또는 유리나 플라스틱으로 된 다복용 바이알 중에 밀봉시킬 수 있다.
특정한 일반적 용도를 갖는 구조적으로 관련된 임의의 화합물군에서와 마찬가지로, 최종 용도로 사용함에 있어서 화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 화합물의 특정군 또는 배위가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 수소인 것들이다. R2가 1-(히드록시메틸)에틸, N,N-디이소프로필카르복스아미드, N-t-부틸카르복스아미드 및 1-옥소에틸인 본 발명의 화합물도 역시 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 (5c), (7b), (8b) 또는 (9a)의 신규 A-노르-스테로이드-3-카르복실산 유도체는 포유류의 5α-리덕타아제의 억제제로서, 심상성 좌창을 포함한 좌창 및 기타의 안드로겐 관련 질병의 치료에 유용하다.

Claims (9)

  1. 다음 화학식 (8b)의 화합물.
    화학식 8b
    식 중,
    점선은 임의 선택적인 이중 결합을 나타내고,
    R1은 수소, C1-C6알킬 또는 -(CH2)x-Ar-(M)y[여기에서, x는 0, 1 또는 2이고, Ar은 페닐이며, y는 0, 1 또는 2이고, M은 C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6알킬 또는 -S(O)zR5(여기에서, R5는 C1-C6알킬이고, z는 0, 1 또는 2임)임]이고,
    R2는 C1-C6알칸올, C1-C6알카논, CON(R3)(R4)(여기에서, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임) 또는 -(CH2)x-Ar-(M)y[여기에서, x는 0, 1 또는 2이고, Ar은 페닐이며, y는 0, 1 또는 2이고, M은 C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6알킬 또는 -S(O)zR5(여기에서, R5는 C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6알킬 또는 -S(O)zR5(여기에서, R5는 C1-C6알킬이고, z는 0, 1 또는 2임)임]이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 1-(히드록시메틸)에틸인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R2가 N,N-디이소프로필카르복스아미드인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R2가 N-t-부틸카르복스아미드인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 의한 화합물과 불활성 담체가 혼합되거나 또는 달리 결합되어 이루어진 분석 기준물질용 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 17β-(N,N-디이소프로필카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3,6-디엔-3-카르복실산인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 17β-(N-t-부틸카르복스아미드)-A-노르-안드로스트-3,6-디엔-3-카르복실산인 화합물.
  9. (a) 다음 화학식 (8)의 화합물을 비(非)친핵성 염기와 반응시키는 단계 및
    (b) 경우에 따라, 상기 생성물을 비양성자성 용매 중에서 트리메틸실릴 요오다이드와 반응시켜 카르복실산 유도체를 얻는 단계
    로 이루어진 다음 화학식 (8b)의 화합물의 제조 방법.
    화학식 8b
    식중,
    점선은 임의 선택적인 이중 결합을 나타내고,
    R1은 수소, C1-C6알킬 또는 -(CH2)x-Ar-(M)y[여기에서, x는 0, 1 또는 2이고, Ar은 페닐이며, y는 0, 1 또는 2이고, M은 C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6알킬 또는 -S(O)zR5(여기에서, R5는 C1-C6알킬이고, z는 0, 1 또는 2임)임]이고,
    R2는 C1-C6알칸올, C1-C6알카논, CON(R3)(R4)(여기에서, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬임) 또는 -(CH2)x-Ar-(M)y[여기에서, x는 0, 1 또는 2이고, Ar은 페닐이며, y는 0, 1 또는 2이고, M은 C1-C6알콕시, 할로겐, C1-C6알킬 또는 -S(O)zR5(여기에서, R5는 C1-C6알킬이고, z는 0, 1 또는 2임)임]이다.
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