KR0169501B1 - 아닐리드 유도체 - Google Patents

아닐리드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR0169501B1
KR0169501B1 KR1019930701531A KR930701531A KR0169501B1 KR 0169501 B1 KR0169501 B1 KR 0169501B1 KR 1019930701531 A KR1019930701531 A KR 1019930701531A KR 930701531 A KR930701531 A KR 930701531A KR 0169501 B1 KR0169501 B1 KR 0169501B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
carbon atoms
diisopropylphenyl
acetamide
Prior art date
Application number
KR1019930701531A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930702254A (ko
Inventor
마사카즈 사토
유타카 카와시마
카츠오 하타야마
Original Assignee
우에하라 아키라
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 우에하라 아키라, 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 우에하라 아키라
Publication of KR930702254A publication Critical patent/KR930702254A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0169501B1 publication Critical patent/KR0169501B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

[일반식]
(식중, X는 탄소수 1∼ 4개의 알킬기 또는 탄소수 1∼ 4개의 알콕시기를 나타내며; Y는 수소원자 또는 탄소수 1∼ 4의 알콕시기를 나타내며; Z는 탄소수 1∼ 4개의 알킬기 또는 탄소수 1∼ 4개의 알콕시기를 나타내며; A는 탄소수 1∼4개의 알킬렌기를 나타내며; R은 탄소수 6∼20개의 알킬기, 탄소수 2∼ 20개의 알카노일기 또는 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어도 좋은 벤질기를 나타내고; n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다)로 표시되는 동맥경화용제로서 함유한 아닐리드 유도체.

Description

[발명의 명칭]
아닐리드 유도체
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 ACAT(아실-코엔자임 A 콜레스테롤 아실트랜스페라제) 저해작용을 갖는 화합물에 관한 것이다.
[배경기술]
ACAT는 지방산 아실-코엔자임 A와 콜레스테롤로부터 콜레스테롤에스테르의 합성을 촉매하는 효소이며, 생체내에서의 콜레스테롤의 에스테르화의 대부분이 ACAT의 작용에 의해 수행되는 것이라고 알려져 있다[A. A. Spector et al. Prog. Lipid Res., 제18권, 제31∼53면(1979년)]
또한 실험적으로 작성한 아테롬성 동맥 경화소(Atherosclerotic lesions)에 있어서는 ACAT 활성의 증대가 관찰된 것으로부터 아테롬성 동맥경화소에서의 콜레스테롤에스테르의 축적과 ACAT 활성과의 관련성이 지적되고 있다[St. Clair et al. Circ. Res., 제27권, 제 213∼225면 (1970년); St. Clair et al. Prog. Cardiovasc. Dis., 제 26권, 제109∼132면 (1983년); P. M. Kinnuen et al., Biochemistry, 제27권, 제 7344∼7350면(1988년)].
한편 식이(食餌)유래의 콜레스테롤의 흡수에 관해서는, 장관내에 존재하는 유리형의 콜레스테롤이 소장 점막내에서 에스테르화된 후 킬로미크론(chylomicron)으로서 임파관내에 분비되는 것이 알려져 있으며, 이때에도 소장 점막내에 존재하는 ACAT에 의한 콜레스테롤의 에스테르화가 크게 관여하는 것이 알려져 있다[K. E. Sucklinget et al., J. Lipid Res., 제26권, 제 647∼671면(1985년); J. G. Heider et al., J. Lipid Res., 제 34권, 제 176 ∼183면(1983)]
이와 같이 ACAT 저해제는 동맥경화소에 작용하여 콜레스테롤 에스테르의 축적을 억제함으로써 아테롬성 동맥경화의 생성, 진전을 억제하고, 또한 소장 점막에 작용하여 콜레스테롤 흡수를 억제할 수 있다고 고려되어 왔다.
종래부터 알려져온 ACAT 저해제로서 미합중국 특허 제 4,623,662호 명세서에 개시된 치환요소유도체, 일본국특허공개 JP-A-60-41655 호 및 JP-A-63-253060 호에 개시된 아닐리드 유도체가 있으나, 이들의 작용은 아직 충분치 않다.
본 발명의 화합물과 유사한 화합물이 JP-A-54-39028 호, 미합중국 특허 3,878,248 호에 기재되어 있으나, 이들 화합물에는 강한 ACAT저해활성을 갖고 있지 않다.
본 발명은 보다 강력한 ACAT 저해활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
[발명의 개시]
본 발명은 하기 일반식(I)
(식중, X는 탄소수 1∼4개의 알킬기 또는 탄소수 1∼4개의 알콕시기를 나타내며; Y는 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기를 나타내며; Z는 탄소수 1∼4개의 알킬기 또는 탄소수 1∼4개의 알콕시기를 나타내며; A는 탄소수 1∼4개의 알킬렌기를 나타내며; R은 탄소수 6∼20개의 알킬기, 탄소수 2∼20개의 알카노일기 또는 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어도 좋은 벤질기를 나타내고; n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다)로 표시되는 아닐리드 유도체이다.
본 발명에 있어서 알킬기란 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기로서, 예를 들면 X 및 Z로 표시되는 알킬기로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기등을 나타내며, R로 표시되는 알킬기로는 옥틸기, 데실기, 도데실기, 테트라데실기, 펜타데실기, 에이코사닐기등이다. 바람직하기로는 X로 표시되는 알킬기는 이소프로필기이며, R로 표시되는 알킬기는 탄소수 8 ∼16의 알킬기이다. 알콕시기라 함은 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기이며, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기이다. 알킬렌기란 젝쇄 또는 분지쇄상의 알킬렌기이며, 예를 들면 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 디메틸메틸렌기, 테트라메틸렌기 등이다.
일반식(I)의 화합물을 예를 들면 다음 방법으로 제조할 수 있다.
즉, 하기 일반식(II)의
(식중, X, Y, Z 및 A는 전술한 바와 같다)로 표시되는 아닐리드 유도체의 티올에스테르 부분을 통상의 에스테르 가수분해 기술 (예를 들면, 함수에탄올 중 수산화 칼륨과 반응시키는 방법에 따라 가수분해시켜 티올 체로 하고, 즉시 이것과 일반식 R-Hal (식중, R은 전술한 바와 같으며, Hal은 할로겐원자이다)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 일반식(I) 화합물 중 n이 0인 화합물을 제조할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 중 n이 1 또는 2의 화합물로 상기에서 얻어진 화합물을 반응에 불활성인 용매중에서 산화하여 얻을 수 있다. 여기서 사용되는 산화제로서는 과산화 수소, m-클로로벤조산, 퍼아세트산 등을 들 수 있으며, 불활성 용매의 예로서는 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 또는 부틸알코올과 같은 알코올류, 디옥산, 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세톤 등을 들 수 있다.
또한, 일반식(I)의 화합물은 다음 방법에 따라 제조할 수 있다.
즉, 하기 일반식(III)
(식중, X, Y, Z 및 A는 전술한 바와 같으며, Hal은 할로겐원자이다)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 일반식(I) 화합물 중 n이 0인 화합물을 제조할 수 있다. 일반식(I)의 화합물 중 n이 1또는 2의 화합물은 전술한 바와 같이 산화하여 얻을 수 있다. 여기서 사용되는 염기로서는 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, t-부톡시칼륨 등의 알콕시드 외에 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨아미드 등을 들 수 있다.
또한 일반식(I)로 표시되는 다음에 나타낸 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
즉 하기 일반식 (IV)
(식중, X, Y 및 Z는 전술한 바와 같다)로 표시되는 아닐린 유도체를 염기 존재하 일반식 R-S-A-CO-Hal (여기서, R 및 A는 전술한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자를 나타낸다)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 일반식(I)의 화합물 중 n이 0인 화합물을 제조할 수 있다. 여기서 사용되는 염기는 상기에서 사용된 것과 같다. 또한 황원자의 산화반응도 상기와 동일하다.
본 발명의 바람직한 화합물로서는, N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(테트라데실티오) 아세트아미드, N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(옥타데실티오)-아세트아미드, N-(2,6-디이소프로필페닐)-4-(테트라데실티오)부탄아미드, N-(2,6-디이소프로필페닐-3-(테트라데실티오)프로판아미드, 및 N-(2-메틸-6-t-부틸페닐)-2-(테트라데실티오)아세트아미드를 들 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 동맥경화용제로서 사용하기 위하여는 정제, 환제, 캅셀제, 과립제, 주사제 등의 투여제제로, 경구적 또는 비경구적으로 투여된다. 상기 각제제는 관용적인 제제기술에 따라 제조되며, 또한 통상의 증량제, 결합제, pH조절제, 용해제등의 첨가제를 첨가할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 치료환자에 대한 투여량은 환자의 년령, 질병의 종류 및 상태등에 따라 다르나, 통상, 1일당 2 ∼2000mg을 1∼ 수회 나누어 투여할 수 있다.
[산업상의 이용 분야]
본 발명의 화합물을 토끼 소장 미크로솜을 사용한 ACAT 저해 시험에서 유의한 활성을 나타냈으므로 동맥경화용제로서 유용하다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
이하 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 상세히 설명한다.
[실시예 1]
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(테트라데실)아세트아미드 (화합물 1)의 제조.
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-클로로아세트아미드(2.54g), 테트라데실-메르캅탄(2.3g), 탄산칼륨(3.6g), 요드화나트륨(60mg)과 에탄올(50ml)의 혼합물을 아르곤 분위기하 6시간 가열 환류했다. 반응 용매를 감압 증류한 후, 에틸아세테이트를 가하고, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 이소프로필에테르로 재결정하여 무색 침상결정의 표기 화합물 (3.14g)을 얻었다.
융점 : 62.5 ∼ 64 ℃
[실시예 2]
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(옥틸티오)아세트아미드 (화합물 2)의 제조.
N-(2,6-디이소프로필에테르)-2-(아세틸티오)아세트아미드(5.87g)과 에탄올(80ml)의 혼합물 중에 아르곤 분위기하 0℃에서 10% 수산화나트륨 수용액(20ml )를 적하했다. 반응혼합물을 30분간 교반한 후, 옥틸브로마이드(3.86g)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 증류하고, 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘에서 건조한 후 용매를 감압 증류했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (전개용매; 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)에 걸고, 헥산으로 결정화하여 무색침상물의 표기 화합물(5.13g)을 얻었다.
융점 : 86.5 ∼ 87.5 ℃
동일하게 조작하여 아래 화합물을 얻었다.
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(데실티오)아세트아미드 (화합물 3)
융점 : 70 ∼ 71℃
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(도데실티오)아세트아미드 (화합물 4)
융점 : 64 ∼ 66℃
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(헥사데실티오)아세트아미드 (화합물 5)
융점 : 92.5 ∼ 93 ℃
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(옥타데실티오)아세트아미드 (화합물 6)
융점 : 77.5 ∼ 78.5 ℃
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(에이코실티오)아세트아미드 (화합물 7)
융점 : 105 ∼106 ℃
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(4-t-부틸벤질티오)아세트아미드 (화합물 8)
융점 : 137.5 ∼ 138.5℃
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-메틸-2-(테트라데실티오)프로판아미드 (화합물 9)
융점 : 87.5 ∼ 89.5 ℃
N-(2,6-디이소프로필페닐)-4-(테트라데실티오)부탄아미드 (화합물 10)
융점 : 64 ∼ 67 ℃
N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-(테트라데실티오)아세트아미드 (화합물 11)
융점 : 99 ∼ 101.5 ℃
[실시예 3]
N-(2,6-디이소프로필페닐)-3-(테트라데실티오)프로판아미드 (화합물 12)의 제조.
3-(테트라데실티오)프로피온산(3.02g)과 티오닐클로라이드(20ml)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 감압 견고하여 3-(테트라데실티오)프로피오닐클로라이드를 얻었다. 이어서 2,6-디이소프로필아닐린(1.77g), 트리에틸아민(2.1ml) 및 톨루엔(5ml)용액을 적하하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 3% 염산, 10% 수산화나트륨, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개용매; 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 5)에 걸고, 이소프로필에테르로 재결정하여 무색 침상 결정의 표기 화합물(2.55g)을 얻었다.
융점 : 73 ∼74 ℃
[실시예 4]
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(테트라데실술페닐)아세트아미드
(화합물 13)의 제조.
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(테트라데실티온)아세트아미드 (화합물 1) (4.48g)의 메틸렌클로라이드(100ml) 용액에 빙냉하 m-클로로퍼벤조산(1.72g)의 메틸렌클로라이드(20ml)용액을 적하했다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, 포화중탄산 나트륨으로 세정하고 무수황산마그네슘에서 건조했다. 용매를 감압 증류하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개용매;에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 1)에 걸어 무색프리즘결정의 표기 화합물(3.36g)을 얻었다.
융점 : 61 ∼ 64 ℃
[실시예 5]
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(테트라데실술페닐)아세트아미드
(화합물 14)의 제조
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(테트라데실티온)아세트아미드(화합물1)(4.48g)의 메틸렌클로라이드(100ml)의 용액에 빙냉하 m-클로로퍼벤조산(3.45g)의 메틸렌클로라이드(40ml)용액을 적하했다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, 포화중탄산 나트륨 수용액으로 세정하고 무수황산마그네슘에서 건조했다. 용액을 감압 유거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개용매; 에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 4)에 걸고, 헥산으로 재결정하여 표기 화합물(3.84g)을 얻었다.
융점 : 89.5 ∼ 92 ℃
동일하게 조작하여 다음 화합물을 얻었다.
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(옥틸술포닐)아세트아미드 (화합물 15)
융점 : 127∼ 132 ℃
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(데실술포닐)아세트아미드 (화합물 16)
융점 : 110 ∼ 115.5 ℃
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(도데실술포닐)아세트아미드 (화합물 17)
융점 : 100 ∼ 101℃
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(헥사데실술포닐)아세트아미드 (화합물 18)
융점 : 99 ∼ 100 ℃
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(옥타데실술포닐)아세트아미드 (화합물 19)
융점 : 91.5 ∼ 93 ℃
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(에이코실술포닐)아세트아미드 (화합물 20)
융점 : 85.5 ∼ 91 ℃
[실시예 6]
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(도데카노일티오)아세트아미드(화합물 21의 제조)
N-(2,6-디이소프로필페닐)-2-(아세틸티오)아세트아미드(1.5g)과 에탄올(5ml )의 혼합물에 아르곤 분위기하 10% 수산화나트륨 수용액 (2ml)를 가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액에 3% 염산을 가하고 에테르로 추출했다. 에테르층을 포화 식염수로 세정하고 무수황산마그네슘에서 건조한 후, 트리에틸아민 (0.77ml) 및 도데카노일 클로라이드 (1.16g)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물 중의 불용물을 여과하여 제거한 후, 용매를 감압 유거하고 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개용매; 에틸아세테이트 : 헥산 = 5 : 1)에 걸어 무색 침상 결정의 표기 화합물(1.77g)을 얻었다.
융점 : 100.5 ∼ 101.5 ℃
동일하게 조작하여 다음 화합물을 얻었다.
N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-(도데카노일티오)아세트아미드 (화합물 22)
융점 : 98.5 ∼ 100 ℃
N-(2-메틸-6-t-부틸페닐)-2-(아세틸티오)아세트아미드 (화합물 23)
융점 : 200 ∼ 201.5 ℃
N-(2-메틸-6-t-부틸페닐)-2-(테트라데실티오)아세트아미드 (화합물 24)
융점 : 71 ∼ 73 ℃
[실시예 7]
하기 처방에 따라 통상의 방법에 의해 정제를 제조했다.
(처방)
화합물 1 100mg
히드록시프로필 셀룰로오즈 80mg
결정 셀룰로오즈 50mg
락토오즈 50mg
연질 무수 규산 20mg
탈크 20mg
-------------------------------
합계 (1 정당) 320mg
[실시예 8]
하기 처방에 따라 통상의 방법에 의해 캅셀제를 제조했다.
(처방)
화합물 10 100mg
결정 셀룰로오즈 100mg
락토오즈 150mg
연질 무수 규산 20mg
-------------------------------
합계 (1 캅셀당) 370mg
[실시예 9]
하기 처방에 따라 통상의 방법에 의해 과립제를 제조했다.
(처방)
화합물 6 200mg
락토오즈 200mg
히드록시 프로필세룰로오즈 20mg
탈크 10mg
-----------------------
합계 (1 포당) 430mg
이하 실험예를 나타낸다
[시험예] ACAT 저해작용
시험은 J. Lipid Res., 제22권 제271면 (1981년)에 기재된 방법에 준하여 수행했다.
토끼 소장 미크론 분획을 통상의 방법에 따라 조제하고, 얻어진 미크로솜 분획을 0.1N 슈크로오즈, 0.03N 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA) 및 0.05N 염화칼륨을 함유하는 0.05N 인산 완충액(pH 7.4)에 현탁했다. 피험약은 디메틸술폭시드에 용해하여 조제했다.
1% 소혈정 알부민을 함유하는 0.05N 인산완충액(pH 7.4)으로 상기 토끼 소장 미크로솜 분획 현탁액 (단백질 량으로서 250㎍ ) 및 [1-14C] 올레일 코엔자임 A를 가했다. 다시 여기에 각종 농도의 피험약을 가하고 전량을 500㎕ 로 했다. 이 혼합물을 37℃ 에서 6분간 인큐베이트한 후, 클로로포름과 메탄올의 혼합액(혼합비 = 2 : 1)을 가하여 반응을 정지시켰다. 교반한 후 클로로포름층을 채취하고, 이를 농축 건고했다. 여기에 콜레스테롤 올레에이트의 클로로포름 용액(농도 10mg/ml ) 30㎕ 를 가하고, 실리카 겔 박층판(Merck Co., Inc 제 Kieser Gel Art 5715) 스폿트하고 헥산과 에틸아세테이트의 혼합액(혼합비 = 100 : 3)에서 전개했다. 콜레스테롤 올레에이트에 상당하는 부분을 잘라내어 방사능 활성을 액체 신티레이터 계수관(Aroka Co., Ltd. 제, LSC-3000)에서 측정했다. 피험약을 가하지 않은 시료에 대해서도 동일하게 처리하고 측정했다. 이들 결과로부터 하기식을 사용하여 ACAT 활성억제율(%)을 구하여 IC50치를 산출했다.
그 결과를 하기 표에 나타냈다.
(주)
표중 기호는 아래에 나타낸 활성을 나타낸다.
CL277082 :
N-(2,4-디플루오로페닐)-N-[(4-네오펜틸페닐)메틸]-N-헵틸우레아

Claims (1)

  1. [일반식]
    (식중, X는 탄소수 1∼4개의 알킬기 또는 탄소수 1∼4개의 알콕시기를 나타내며; Y는 수소원자 또는 탄소수 1∼4의 알콕시기를 나타내며; Z는 탄소수 1∼4개의 알킬기 또는 탄소수 1∼4개의 알콕시기를 나타내며; A는 탄소수 1∼4개의 알킬렌기를 나타내며; R은 탄소수 6 ∼ 20개의 알킬기, 탄소수 2 ∼20개의 알카노일기 또는 탄소수 1∼4개의 알킬기로 치환되어도 좋은 벤질기를 나타내고; n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타낸다)로 표시되는 아닐리드 유도체.
KR1019930701531A 1990-11-26 1991-11-21 아닐리드 유도체 KR0169501B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP90-322136 1990-11-26
JP322136/1990 1990-11-26
JP32213690 1990-11-26
PCT/JP1991/001602 WO1992009572A1 (fr) 1990-11-26 1991-11-21 Derive d'anilide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930702254A KR930702254A (ko) 1993-09-08
KR0169501B1 true KR0169501B1 (ko) 1999-03-20

Family

ID=18140332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930701531A KR0169501B1 (ko) 1990-11-26 1991-11-21 아닐리드 유도체

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5475130A (ko)
EP (1) EP0559898B1 (ko)
JP (1) JP2650096B2 (ko)
KR (1) KR0169501B1 (ko)
AT (1) ATE137744T1 (ko)
CA (1) CA2096970C (ko)
DE (1) DE69119434T2 (ko)
DK (1) DK0559898T3 (ko)
ES (1) ES2088574T3 (ko)
GR (1) GR3020257T3 (ko)
WO (1) WO1992009572A1 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
JP3612328B2 (ja) * 1992-07-20 2005-01-19 エーザイ株式会社 ベンゼン誘導体
WO1995014463A1 (fr) * 1993-11-25 1995-06-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Composition de preparation pharmaceutique a absorption perorale amelioree
FR2729665B1 (fr) * 1995-01-19 1997-04-18 Pf Medicament Nouveaux derives de glycylanilides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2741619B1 (fr) * 1995-11-28 1998-02-13 Pf Medicament Nouveaux derives de 2,3,5-trimethyl-4-hydroxy-anilides, leur preparation et leur application en therapeutique
AU721698B2 (en) * 1997-04-01 2000-07-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for preventing ischemic heart diseases
CA2285374A1 (en) * 1997-04-01 1998-10-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives for reconstriction
NZ531346A (en) * 2001-08-28 2005-10-28 Sankyo Co Medicinal compositions containing angiotensin II receptor antagonist
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
WO2006046593A1 (ja) * 2004-10-27 2006-05-04 Daiichi Sankyo Company, Limited ２以上の置換基を有するベンゼン化合物
EP2081905B1 (en) * 2006-07-28 2012-09-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
JP5030114B2 (ja) * 2006-09-25 2012-09-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体をモジュレートする化合物
JP5492092B2 (ja) * 2007-11-07 2014-05-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
CA2730037A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
CA2737639A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
US8383615B2 (en) 2009-06-16 2013-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azetidine 2-carboxamide derivatives which modulate the CB2 receptor
US8383651B2 (en) * 2009-09-22 2013-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
US9315454B2 (en) 2010-01-15 2016-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
WO2011109324A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
US8846936B2 (en) 2010-07-22 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the CB2 receptor
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3878248A (en) * 1971-05-03 1975-04-15 Monsanto Co Substituted alpha, alpha-dichloro-methane-sulfenyl chlorides
JPS5439028A (en) * 1977-08-31 1979-03-24 Hokko Chem Ind Co Ltd Acetanilide derivatives and bactericides containing the same for agricultural and horticultural, uses
US4329363A (en) * 1978-09-08 1982-05-11 Merck & Co., Inc. Substituted mercapto acid amides and their use
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
FR2540495B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
GB2149394B (en) * 1983-07-19 1986-09-24 American Cyanamid Co Ureas
US4859707A (en) * 1983-08-23 1989-08-22 Key Pharmaceuticals, Inc. Sulfur-substituted phenylacetamides
EP0190682B1 (en) * 1985-02-04 1990-09-12 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
ZA871597B (en) * 1986-03-24 1988-10-26 Warner Lambert Co Substituted anilides of oleic,linoleic,or linolenic acid as inhibitors of acyl-coa:cholestrol acyltransferase
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
EP0361365A1 (en) * 1988-09-30 1990-04-04 E.R. SQUIBB & SONS, INC. Aminobenzoic and aminocyclohexane-carboylic acid compounds, compositions, and their method of use
WO1991004027A1 (en) * 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)

Also Published As

Publication number Publication date
GR3020257T3 (en) 1996-09-30
WO1992009572A1 (fr) 1992-06-11
CA2096970C (en) 1998-07-14
DE69119434T2 (de) 1996-09-12
ES2088574T3 (es) 1996-08-16
DK0559898T3 (da) 1996-08-19
EP0559898B1 (en) 1996-05-08
ATE137744T1 (de) 1996-05-15
EP0559898A4 (ko) 1994-01-12
CA2096970A1 (en) 1992-05-27
DE69119434D1 (de) 1996-06-13
EP0559898A1 (en) 1993-09-15
KR930702254A (ko) 1993-09-08
JP2650096B2 (ja) 1997-09-03
US5475130A (en) 1995-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0169501B1 (ko) 아닐리드 유도체
US4206220A (en) Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
US4980372A (en) Benzoylaminophenoxybutanoic acid derivatives
JP2943089B2 (ja) イソプレノイドホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤およびそれを包含する製剤
KR100417275B1 (ko) 2,3,5-트리메틸-4-히드록시아닐리드유도체,이의제조방법및이의치료용도
US4983624A (en) Novel prolinal derivatives
FR2695387A1 (fr) Nouveaux composés benzopyraniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US4670469A (en) Hydroxamic acid and pharmaceutical preparations containing the same
US4370340A (en) Benzothiazol-2-one-3-alkanoic acids and esters and aldose reductase inhibiting compositions thereof
JP2004511456A (ja) 糖尿病用薬剤
CA2123267A1 (fr) Indoles substitues leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH0819040B2 (ja) フェニルアルカン（ケン）酸
US5262431A (en) Prolinal derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5475021A (en) Compounds and compositions for inhibition of cyclooxygenase activity
GB2038838A (en) Immunogen conjugates of diphenyldantoin
US4175130A (en) Oxazole- and thiazole-alkanoic acid compounds
JP2842147B2 (ja) Ａｃａｔ阻害剤
US4091097A (en) Treatment of elevated histamine and uric acid levels
CA2072018A1 (en) Pharmacologically active amide carboxylate derivatives
BE1008216A4 (fr) Derives chemoluminescents heterocycliques.
FR2597865A1 (fr) Nouveaux derives d'un acide benzyl alkyl carboxylique substitue par un radical 4-pyridinyl aminocarbonyle, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5665749A (en) Benzisothiazoles derivatives as inhibitors of 5-lipoxygenase biosynthesis
JPH04173775A (ja) アニリド誘導体
EP0035903B1 (en) Dibenzocycloheptenylidenes and their use in pharmaceutical compositions
JP3220225B2 (ja) グアニジノフェノール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20021008

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee