KR0164599B1 - 피리다진 유도체 이의 제조방법 및 이것을 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

피리다진 유도체 이의 제조방법 및 이것을 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르면, 항 우울활성을 상실하고 콜린작동성 수용체, 특히 M1유형의 수용체의 리간드로시 유용한 활성도를 갖는 신규 피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물이 제공된다.

Description

피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이것을 함유하는 약학 조성물
본 발명은 피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이것을 함유하는 약학 조성들에 관한 것이다.
여러해 동안, 피리다진 유도체는 약물로서, 특별하게는 심장혈관계 또는 중추신경에 활성인 약물로서 제안되어 왔었다.
특히, 프랑스공화국 특허 제2,510,998호 유럽특허 제72,726호에는, 피리다진 고리에 다양하게 치환되어 있고-NH-유형
(식 중 X 및 Y는 독립적으로 수소, 알킬을 나타내거나 또는 그들이 부착된 질소원자와 함께 모르폴린과 같은 헤테로환을 형성함)의 아민 치환체를 3- 위치에 모두 가지는 피리다진 유도체가 개시되어 있다.
이들 화합물 모두는 항우울제(antidepressant)로서 중추신경계에 대한 활성도를 나타낸다.
본 발명에 따르면, 그들의 항우울제로서는 활성도를 상실하고 콜린 작동성 수용체, 특별하게는 M1 유형의 수용체의리간드로서의 유용한 활성도를 갖는 피리다진의 신규 유도체가 발견되었다.
첫 번째 특색에 따르면, 본 발명의 목적은 하기식(Ⅰ)의 신규 피리다진 유도체 및 이들의 유기 또는 무기산과의 염이다.
[상기식에서, Ar은 R1및 R2로 치환된 페닐기, 또는 헤테로환식 라디칼로서 예를 들면, 메틸 또는 메톡시로 치환 또는 비치환된 피리딜기, 또는 염소, 메틸 또는 메톡시로 치환 또는 비치환된 티에닐기를 나타내며; R1및 R2각각은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1∼C4알콕시 또는 C1∼C4알킬을 나타내고; R3은 C1∼C4직쇄 또는 측쇄알킬, C3∼C7시클로알킬, 벤질, 펜에틸 또는 Ar' 라디칼을 나타내며, Ar'는 R1및 R2로 치환된 페닐이고;
R4는 하기식의 기를 나타낸다;
(식중에서, X1은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R5는 C1∼C6직쇄 알킬기를 나타내고;
R6은 C1∼C6직쇄 알킬기를 나타내거나, 또는 R5및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린, 피롤리딘 또는 피페리딘에서 선택되는 헤테로환을 구성한다.)]
바람직하게는, Ar은 비치환되거나 2-위치에 단일 치환된 페닐을 나타내며, 더욱 특별하게는 Ar은 페닐, 2-할로페닐, 특히 2-할로페닐, 특히 2-클로로페닐, 2-메틸페닐 또는 2-히드록시페닐을 나타내며, R3은 페닐 또는 n-프로필을 나타내며, R5및 R6각각은 에틸을 나타내고, n=0이고 X1=H이다.
하기 화합물들은 특히 바람직하다:
3-(2-디에틸아미노-2-메틸프로필)아미노-6-페닐-5-프로필피리다진아민 및 그의 염;
3-(2-디에틸아미노-2-메틸프로필)아미노-5,6-디페닐피리다진아민 및 그의 염.
본 발명에 따른 식(Ⅰ)의 화합물의 염으로는, 식(Ⅰ)의 화합물이 분리되고 적절하게 결정화될 수 있게하는 무기 및 유기산, 예를들어 파크르산 또는 옥살산과의 염, 약제학적으로 허용 가능한 염, 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 히드로겐술페이트, 디히드로겐포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸술페이트, 말레에이트, 푸마레이트, 2-나프탈렌술포네이트를 형성할 수 있는 것들을 들 수 있다.
두 번째 특색에 따르면, 본 발명은 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법은 아민 R4NH2를 하기식(Ⅱ)의 6-클로로피리다진과 반응시키고, 경우에 따라서, 수득된 화합물을 무기 또는 유기산과의 염으로 전화시키는 것을 특징으로 한다.
(식중에서, Ar 및 R3은 식(Ⅰ)에 대해 상기 정의된 바의 의미를 갖는다.)
아민 R4NH2에 의한 6-클로로피리다진(Ⅱ)의 치환반응은 100 내지 150℃에서 경우에 따라서는 암모늄클로라이드의 존재하에 수행된다. 반응은 용매없이 또는 n-부탄올과 같은 비활성 용매의 존재하에 수행한다. 생성물(Ⅰ)은 추출로 단리하고 예를들어 크로마트그라피에 의해 정제한다.
이렇게 수득한 식(Ⅰ)의 생성물은 표준 기법에 따라서 유리염기 또는 염의 형태로 단리한다.
식(Ⅰ)의 생성물을 유리염기의 형태로 수득할 때, 염 형성은 유기용매 중에서 선택된 산으로써 처리함으로써 수행한다. 예를들어 이소프로판올과 같은 알콜에 용해된 유리염기를 동일한 용매중의 선택된 산의용액으로 처리함으로써, 대응하는 염을 수득하며, 이것을 표준기법에 따라 단리시킨다. 이런 방식에서는, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 히드로겐술페이트, 디히드로겐포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸술페이트, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트 및 2-나트탈렌술포네이트가 바람직하다.
반응이 끝나면, 식(Ⅰ)의 화합물은 그의 염 중의 하나의 형태로, 예를들어 히드로클로라이드의 형태로 단리시킬 수도 있으며; 이런 경우에, 필요하다면, 유리염기는 상기 염을 무기 또는 유기염기로써, 예를들면 수산화나트륨 또는 트리에틸아민 또는 탄산 또 중탄산 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속 카르보네이트 또는 비카르보네이트로 중화시킴으로써 제조할 수 있다.
R1및/또는 R2가 히드록실기를 나타낼 때, 본 발명에 따른 화합물은, R1및/또는 R2가 알콕시를 나타내고 다른 모든 치환체가 동일한 의미를 갖는 화합물(Ⅰ)로부터 출발하여 공지방법을 사용하여 탈알킬화시켜서 수득한다.
출발물질로서 사용되는 6-클로로피리다진(Ⅱ)는, 대웅하는 2H-피리다진-3-은(Ⅲ)으로부터 용매의 부재하에 또는 아세토니트릴 같은 비활성 용매의 존재하에 과량의 뜨거운 옥시염화인과의 반응에 의해, 하기 반응도식에 따라 제조한다.
2H-피리다진-3-온(Ⅲ)은 공지이거나 또는 공지방법으로 제조된다.
따라서 R3가 Ar' 라디칼일 때, 2H-피리다진-3-온은 슈미트[p. SCHMIDT et al. ; Helv. Chim. Acta. 1954, 15, 134∼140]의 방법에 따라서 말론산 디에틸에스테르 및 히드라존 유도체로부터 출발하여, 하기 반응도식에 따라 수득한다.
R3가 알킬 또는 시클로알킬라디칼을 나타내면, 화합물(Ⅲ)은 케톤 Ar-CO-CH2R3(1)로부터 제조한다.
히드록시케토에스테르(2)는, 케톤 (1)로부터, 그것을 80내지 140℃ 사이의 온도에서 에틸글리옥실레이트와 가열함으로써 수득한다. 그런 다음, 조질의 반응 생성물을 n-부탄올 같은 비활성 용매에 용해시키고 히드라진 히드레이트를 가한다. 24시간 동안 가열환류함으로써 4,5-디히드로-4-히드록시피리다진-3은 (3)을 수득하고, 산업 매질에서 가열하면 탄수록 유발시켜 2H-피리다진-3-온(Ⅲ)을 산출한다.
아민 R4NH2는 공지이거나 또는 공지방법으로 제조한다. 즉, n=0 일 때, 이들은 하기식(Ⅳ)의 시아노유도체로부터 제조할 수 있다.
40 내지 80℃의 온도에서, 경우에 따라서는 황산 나트륨 또는 황산 마그네슘과 같은 강산의 염의 존재하에 가열하여 아민 HNR5R6과 반응시킴으로써, 하기식(Ⅴ)의 화합물을 먼저 제조하고, 다음으로 이 화합물을 뜨거운 황산과 같은 강산과 반응시킴으로써 수화시켜, 대응하는 하기식(Ⅵ)의 아미드를 제조한다.
마지막으로, 수소화붕소 또는 수소화알루미늄 리튬과 같은 금속 히드라이드로써 가열에 의해 환원시키면 아민 R4NH2가 형성된다.
n=0이면, 아민 R4NH2는 또한 문헌[J. Prakt. Chem., 1978, 320(3) 433∼451]에 기재된 절차에 따라 클로로니트로소 유도체(Ⅶ)로부터 제조할 수 있다.
식(Ⅶ)의 화합물은 이량체(Ⅶa)의 형태로 사용할 수도 있는데, 이것은 니트로실클로라이드를 문헌[J. Prakt. Chem., 1965, 29 (4), 123]에 기재된 절차에 따라 적절한 올레핀(Ⅸ)과 반응시킴으로써 수득된다.
마지막으로, n=1이면, 아민 R4NH2는, 문헌 [Beilstain 4 (3). 596]에 기재된 방법에 따라, 즉 수소화알루미늄 리튬을 옥심(Ⅹ)에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
아민 NH2-CH2C(CH3)2-CH2-N(CH3)2는 상업적으로 구입할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 어떠한 제한없이 설명한다. 화합물들은 ℃로 표현되는 그들의 융점(m.p.)으로 특성화된다.
[실시예 1]
3-(2-디에틸아미노-2-메틸프로필)아미노-6-페닐-5-프로필피리다진아민 푸마레이트 : SR 46559A.
A) 6-클로로-3-페닐-4-프로필리다진
1. 에틸 2-히드록시-4-옥소-페닐-3-프로필부티레이트
48.65g의 발레로페논 및 45.95g의 에틸글리옥실레이트의혼합물을 120℃에서 15시간 동안 가열한다.
조질의 반응생성물을 하기 단계에서 그대로 사용한다.
2. 6-페닐-5-프로필-2H-피리다진-3-온
상기 수득된 조질의 생성물을 450ml의 n-부탄올에 용해시킨 다음, 30g의 히드라진 히드레이트를 가하고 혼합물을 24시간 동안 가열환류시킨다.
n-부탄올을 진공증발시킨다. 잔류물은 300ml의 아세트산 몇 30ml의 진한 염산물에 용해시킨다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 용액을 냉수에 쏟아넣고 생성물을 결정화되게 한다.
고형물을 여과하고 건조시킨다.
중량 : 44g M.p. : 160℃
수율 : 69%
3. 6-클로로-3-페닐-4-프로필피리다진
250ml의 옥시염화인을 상기에서 수득된 44g의 피리다지논에 가하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한다. 실온에서 하룻밤동안 방치한 후, 반응 혼합물을 3/4으로 농축시킨 다음, 얼음 위에 천천히 쏟아붓는다. 혼합물을 300ml의 디클로로메탄으로 두 번 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축한다. 그런다음, 실리카상의 크로마토그래피를 에틸아세테이트-메틸렌클로라이드 혼합물(50/50 v/v)로 용리하여 수행한다.
이소프로필 에테르에서 재경정한 후, 43.7g의 예상 생성물을 수득한다.
M.p. : 60℃
수율 : 92%
B) 2-디에틸아미노-2-메틸프로필아민의 제조
1. 2-디에틸아미노-2-메틸프로피오니트릴
85.1g의 증류된 아세톤의 시아노히드린 및 73.1g의 디에틸아민을 혼합하고, 85.7g의 황산 마그네슘을 가하고 혼합물을 온건한 환류하에 20시간 동안 교반하며 가열한다. 형성된 술페이트 덩어리를 여과하고 에테르로 세척한다. 여액을 농축한 다음 증류한다.
86.6g의 예상 생성물을 회수한다.
수율 : 62%
B.p. = 68∼70℃(15mmHg에서)
2. 2-디에틸아미노-2메틸프로피온아미드
선행단계에서 제조된 95.9g의 니트릴에 450ml의 황산 및 70ml의 물을 교반하며 가하고 혼합물을 100∼110℃의 오일배쓰에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 드라이아이스/아세톤 배쓰에서 냉각시킨 1.4l의 20% 암모니아성 용액 및 400ml의 물에 1시간 동안 천천히 가한다. 혼합물을 600ml의 메틸렌클로라이드로 3회 추출하고, 추출물은 환상나트륨 상에서 건조시키고 농축한다.
예상 생성물을 증류로 소득한다.
중량 : 102.5g
수율 : 95%
B.p. : 134∼139℃(15mmHg에서)
3/ 2-디에틸아미노-2-메틸프로필아민
선행단계에서 제조된 54.4g의 아미드 및 60ml의 테트라히드로푸란을 함유하는 혼합물을 45∼50℃에서 가열한다. 86ml 의 붕소-디메틸술파이드 착물을 질소 대기화에 시간 동안 가하고, 80∼85℃의 오일배쓰상에서 3시간 동안 가열을 계속한다.
실온에서 하룻밤 동안 방치한 후 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시킨 다음 315ml의 6N 염산을 3시간 동안 천천히 가하고, 혼합물을 135℃에서 3시간 동안 다시 가열한다. 실온에서 하룻밤 동안 방치한 후, 200ml의 30% 수산화나트륨을 가하면서 반응 혼합물을 냉각시킨다. 혼합물은 250ml의 에테르로 3회 추축하고 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축한다.
예상 생성물을 증류로 수득한다.
중량 : 23g
수율 : 48%
B.p. = 71∼73℃(15mmHg에서)
c) SR r6559 A
[상기 단계 ]
A에서 수독한 2.5g의 클로로 유도체 및 단계 B에서 수득한 4.6g의 디아민의 혼합물을 120℃에서 하룻밤 동안 가열한다. 150ml의 에틸아세테이트를 가한 다음, 혼합물을 50ml의 염산으로 두 번 추출한다. 그런다음, 50ml의 50% 수산화타트륨을 첨가하여 혼합물을 알칼리성으로 만든 다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 묽은 염 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 농축한다. 알루미나상의 크로마토그래피를 메틸렌클로라이드-에틸아세테이트(70/30, v/v)로 용리하여 수행한다.
2.3g의 오일을 수득하고 이를 결정화시킨다.
M.p = 75∼88℃수율 : 87
3/2 푸마레이트
선행단계에서 수득한 염기 3.1g을 50ml의 아세톤에 용해시키고, 150ml의 아세톤중의 1.6g의 푸마르산을 가한다. 혼합물을 뜨거운 상태로 여파없다. 회수된 총부피(175ml)를 130ml로 농축시킨다. 생성물을 결정화시키고, 결정체를 여과한 다음 아세톤으로 세척한다.
4.1g의 예상 생성물을 수득한다.
단계 C의 전체수율 = 74%
M.p. = 151℃
[실시예 2]
SR 46559 A
A) 6-클로로-3-페닐-4-프로필리디나진
실시예 1에서 기술된 바처럼 제조한다.
B) 2-디에틸아미노-2-메틸프로필아민
1. 1=H인 식 (Ⅶa)의 화합물의제조
47.14g 이소부틸렌을 150ml의 n-헵탄에 용해시키고, 혼합물을 -10내지 -20℃의 온도로 냉각시키고, 50g의 니트로실클로라이드를 가한다. 온도를 1시간 30분 동안 상승(+5℃)더 높게 한 다음, 온도를 10℃ 내지 20℃ 사이로 올리고 혼합물을 1시간 30분동안 교반시킨다. 형성된 침전물을 여과하고, 헵탄으로 세척한 다음 건조시킨다.
M.p. = 102∼104℃
m=64g
2.X1=H ; R5=R6=C2H5인식(VIII)의 화합물의 제조
선행단계에서 제조된 21.6g의 화합물을 150ml의 절대알콜에 현탁시키고, 39.17g의 디에틸아민을 가하고 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열한다. 오일을 수득하고 이를 고형화시킨다.
m = 19.5g
M.p 50℃3. 2-디에틸아미노-2-메틸프로필아민
7.01g의 수소화알루미늄리튬을 선행단계에서 수득된 화합물의 에테르성용액 50ml에 1시간 동안 가한다. 실온에서 1시간 30분 동안 ryks한 후, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 0℃ 내지 -10℃사이로 유지시키면서, 7.1m1의 물을 1시간 동안, 6.1ml의 수산화나트륨을 30분 동안, 그리고 21.3ml의 물을 30분 동안 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용액을 여과하고, 침전물을 무수 에테르로 세척하고 여액을 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공하기 제거한다. 생성물을 증류한다.
B.p = 72∼75℃(15mmHg에서)
m = 4.2g
C) SR 46559 A는 실시예 1에 기재된 바처럼 제조한다.
[실시예 3]
3-(2-디에틸아미노-2-메틸프로필)아미노-6-(2-클로로페닐)-5-플로필 리리다진아민 3/2 푸마레이트 : SR 47863 A
1.7g의 3-클로로-6(2-클로로 페닐)-5-프로필피리다진 및 6ml의 2-디에틸아미노-2-메틸프로필아민을 질소하 110℃에서 20시간 동안 가열한다.
진공에서 증발시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 유기상을 경사 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피한다. 용리액 / 디클로로메탄 / 메탄올 = 98/2.
순수한 분류물을 농축하면 오일이 산출되고, 이를 10ml의 메탄올에 용해시킨다. 푸마르산을 가하고, 메탄올을 진공에서 증발시키고, 3/2 푸마레이트는 에 테르로부터 결정화된다.
m=1.6g
M.p=144℃
[실시예 4]
3-(2-디에틸아미노-2-메틸프로필)아미노-6-(2-메톡시페닐)-5-메틸 피리다진아민
1.6g의 3-클로로-6-(2-메톡시페닐)-5-메틸피리다진, 4g의 2-디에틸아미노-2-메틸프로필아민 및 0.36g의 암모늄 크로라이드를 함께 120℃에서 용융시키고, 반응 혼합물을 상기 온도에서 24시간 동안 방치한다.
혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트로 추출하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 유기상을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 건조상태로 증발시킨다.
잔류물을 알루미나상에서 크로마토그래피한다. 용리액 : 에틸아세테이트+2% 트리에틸아민
순수한 분류물을 농축하면 예상 생성물이 산출된다. 구조는 NMR 스펙트럼 분석으로 확인한다.
[실시예 5]
3-(2-디에틸아미노-2-메틸프로필)아미노-5-메틸-6-(2-히드록시페닐)피리다진아민 : SR 96376
실시예 4에서 미리 수득된 1g의 생성물을 50ml의 48% 브롬산에 용해시키고 혼합물을 48시간 동안 가열환류시킨다. 이것이 끝나면, 반응 혼합물을 진공에서 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 탄산칼륨 수용액으로써 알칼리성으로 만들고 용액을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 경사분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 건조상태로 증발시킨다.
잔류물을 알루미나 상에서 크로마토그래피한다.
용리액 : 에틸아세테이트/메탄올 9/1+2% 트리에틸아민.
순수한 분류물을 농축하여 잔류물을 산출하고, 이것을 이소프로판올에서 결정화시킨다.
m = 200mg
M.p. = 159.2℃
실시예 6∼35
A) 실시예 1A에 기재된 절차를 사용하지만 출발하는 케톤을 변화시킴으로 표 1 및 2에 요약된 6-클로로피리다진을 수득한다.
B) 표 1의 클로로유도체에서 출발하고 실시예 1에서 사용된 절차를 따름으로써, 하기표 3에 요약된 본 발명에 따른 화합물들을, 사용된 아민 NHR를 변화시켜 수득한다.
하기 양어들을 NMR 스펙트럼의 분석용으로 사용한다.
s=단일선; b.s=넓은 단일선; d; 이중선; t=삼중선; q=사중선;m=다중선.
C) 표 2의 클로로 유도체에서 출발하고 실시예 1에 기재된 절차를 따름으로써, 사용된 아민 NH2R4를 변화시켜서 하기표 4에 요약된 본 발명에 따른 화합물을 수득한다.
본 발명에 따른 화합물을 그의 약리학적 성질에 관하여, 특별하게는 무수카린계 콜린작동성 수용체 M및 M유형에 대한 그들의 친화성에 관하여 연구하였다.
생체외에서, 화합물(Ⅰ)은 M유형의 수용체에 대한 친화성에 관해서는 와트슨[Watson J.D. et al.; Life Sciences, 1982, 31, 2019∼2029]의 기법에 따라서 어세이(assay)하고, M유형의 수용체에 대한 친화성에 관해서는 햄버(Hammer R. et al., Nature, 1980, 283, 90∼92] 및 흄[Hulme E.C. et al., Molecular Pharmcology, 1978, 14, 737-I750]의 기법에 따라 어세이한다.
본 발명에 따른 화합물은 M유형의 수용체와는 반대로 M유형의 수용체에 대한 우수한 친화성, 그리고 M유형의 중심 수용체에 대한 현저한 특이성을 나타낸다.
예로서, 화합물 SR 46559 A는 M및 M수용체에 대해서 각각 0.11 및 2.2의 미크로몰로 표현된 저해농도 50을 갖는다.
유사하게, 화합물 SR 47047 A는 M및 M수용체에 대해서 각각 0.04 및 0.9의 저해농도 50을 갖는다.
생체내에서, 본 발명에 따른 화합물을 웜[Worms P. et al., Psychopharmacology, 1987, 93, 489∼493]의 시험에서 선조내(intrastriatal)피렌제핀에 의해 유발된 회전(rotation)에 대한 그들의 효과에 대하여 어세이하였으며, 여기서 경구에 의한 화합물의 투여를 피렌제핀 주사 30분전 대신에 4시간전으로 변경시켰다.
체중 kg 당 3mg의 투여량에서, 본 발명에 따른 화합물은 피렌제핀에 의해 유발된 회전의 수를 강력하게 저해한다. 즉, 예로서, 화합물 SR 46559 A는 피렌제핀에 의해 유발된 회전을 78%나 저해시킨다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 문헌[Jarvik M. E. et al., Psychol. Med., 1967, 21, 221∼224 ; Worms P. et al., Psychopharmacol., 1989, 98, 286∼288]에 기재되어 있는 쥐에서의 통과성 회피 시험(passive avoidance test)에서 활성인 것으로 보여진다.
따라서, 이들 시험들의 결과에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 복강내 경로로 0.5mg/kg 투여된 스코플아민에 의해 유발된 건망증 및 75mg/kg으로 복강내 투여된 피렌제핀에 의해 유발된 건망증을 중화시킨다. 예를 들면, SR 46559A는 이들 각각의 시험에 있어서 각각 -0.25mg/kg 및 0.027mg/kg의 경구 유효 투여량 50을 나타낸다.
게다가, 본 발명에 따른 몇몇 화합물들을, 포르솔트(Porsolt et al., Arch. Intern. Pharmacodyn., 1977, 229, 327∼336]의 강제 수영 시험(the forced swimming test) 및 구레트[Gouret et al., J. Pharmacol. (Paris), 1977, 8, 333∼350]의 레세르핀-유발 하수중(ptosis)의 길항작용 시험과 같은 여러개의 항 우울 활성도의예측 모델에서 연구하였다. SR 46559A는 특별하게는 이들 시험에 있어서 경구 투여량 0.1 내지 10mg/kg에서 비활성인 것으로 보여졌다.
마지막으로, 본 발명에 따른 화합물은 활성을 나타내는 투여량에서 어떠한 독성의 징후도 나타내지 않았다.
결론적으로, 화합물(Ⅰ)은 약물로서 사용할 수 있다.
확인된 결과들은 본 발명에 따른 화합물이 무스카린계 수용체에 대한 우수한 친화성 및 스코풀아민 또는 피렌제핀으로 유발된 건망증 시험에서 우수한 활성도를 나타낸다는 것을 보여준다. 이것들은 본 발명에 따른 화합물의사용을 콜린 작동성 결핍의 징후가 보이는 모든 경우에, 특별하게는 인식 및 기억장해, 그리고 노인성 치매와 관련된 퇴행성 증상에 대한 치료용으로 고려될 수 있게 한다.
따라서 그의 또다른 특색에 따르면, 본 발명은 적어도 1종의 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염들 중의 하나를 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
경구, 설하, 경피 또는 직장 투여용 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기식(Ⅰ의 활성 성분은 표준 약학적 운반체와 배합하여 특정한 투여 형태로 인간에게, 특별하게는 인식 또는 기억장해 또는 퇴행성 증상의 치료용으로 투여할 수 있다. 적절한 특정 투여형태는 정제, 캡슐, 분말, 과립 및 용액 또는 경구 현탁액과 같은 경구투여용으로 사용되는 형태, 설하 및 구강투여용으로 사용되는 형태, 피하, 근육 내 또는 정맥 투여용의 형태 및 직장 투여용의 형태를 포함한다.
원하는 효과를 얻기 위해서는, 활성 성분의 투여량은 매 1일마다 0.5내지 500mg일 수 있다.
각 단위 투여량은 0.1 내지 100mg의 활성 성분을 약학적 운반체와 배합하여 함유한다. 상기 단위 투여량을 매 1일 마다 1 내지 5회 투여할 수 있다.
고형 조성물을 정제 형태로 제조할 때, 주요 활성 성분을 겔라틴, 스타치, 락토스, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 아라비아고무 또는 유사한 물질과 같은 약학적 운반체와 혼합한다. 정제를 슈크로스 또는 다른 적절한 물질로 코팅할 수도 있거나 또는 그들이 지속 또는 지연된 활성도를 가지도록하여 소정량의 활성 성분을 연속적으로 방출할 수 있도록 처리할 수도 있다.
캡슐 제제는, 활성 성분을 희석제와 혼합하여 수득된 혼합물을 연질 또는 경질 캡슐에 넣음으로써 수득한다.
수분산성 분말 또는 과립은 분산제 또는 습윤제 또는 폴리비닐피롤리톤과 같은 현탁제, 또한 감미제 또는 풍미 개선제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수도 있다.
직장 투여의 경우에, 좌제를 사용하는데, 이것은 직장 온도에서 용융되는 결합제, 예를 들면 코코아버터 또는 폴리에틸렌글리콜을 사용하여 제조된다.
비경구 투여를 위해서는, 약학적으로 상용가능한 습윤제 및/또는 분산제, 예를 들어 플로필렌글리콜 또는 부틸렌글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장성 식염용액 또는 주사 가능한 살균용액을 사용한다.
또한, 활성 성분을 하나 이상의 부가제 또는 지지체와 함께 또는 없이, 미크로캡슐의 형태로 제형화시킬 수 있다.
갈렌(Galen)식 제제의 한 예로서, 다음 :
을 함유하는 캠슐을, 상기 성분들을 균질하게 혼합하고 혼합물을 경질 젤라틴의 젤룰(gelule)에 넣어서 제조한다.
(급성 독성 시험)
본 발명의 화합물의 급성 독성 시험 결과는 하기와 같다 :
1. 쥐의 경우 치사량 50(LD50)은 본 발명의 화합물을 경우 투여시 300mg/kg이고, 복강내 투여시 100mg/kg이다.
2. 쥐의 경우, 투여 4주 후에 독성 효과가 없는 복용량은 90mg/kg/day 이상이다.

Claims (8)

  1. 하기식(Ⅰ)의 화합물 및 무기 또는 유기산과의 그의 염.
    [상기식에서, Ar은 R1및 R2로 치환된 페닐기, 또는 메틸 또는 메톡시로 치환 또는 비치환된 피리딜기 및 염소, 메틸 또는 메톡시로 치환 또는 비치환된 티에닐기로부터 선택된 헤테로환식 라디칼을 나타내고; R1및 R2각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1∼C4알콕시 또는 C1∼C4알킬을 나타내고; R3은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬, C3∼C7시클로알킬, 벤질, 펜에틸, 또는 Ar' 라디칼을 나타내며, Ar'는 R1및 R2로 치환된 페닐이고; R4는 하기식의기를 나타낸다:
    (식중에서, X는 수소 또는 메틸을 나타내고; R5는 직쇄 C1∼C6알킬기를 나타내고; R7은 직쇄 C1∼C6알킬기를 나타내거나; 또는 R5및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린, 피롤리딘 또는 피페리딘에서 선택되는 헤테로환을 구성한다.)]
  2. 제1항에 있어서, Ar이 염소, 히드록실 또는 메톡시로 2-위치에 치환 또는 페닐을 나타내고;
    R3는 페닐 또는 n-프로필이고; R5및 R6각가은 에틸올 나타내고; n은 p이고; X1=H임을 특징으로 하는 식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 무기 또는 유기산과의 염.
  3. 3-(2-디에틸아미노-2-메틸프로필) 아미노-6-페닐-5-프로필 피리다진아민 및 이의 염.
  4. 3-(3-디에틸아미노-2-메틸프로필) 아미노-5,6-디페닐 피리다진아민 및 이의 염.
  5. 아민 R4NH2를 하기식(Ⅱ)의 6-클로로피리다진과 반응시킴을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)의 화합물 또는 무기 또는 유기산과의 그의 염의 제조방법
    [상기식에서, Ar은 R1및 R2로 치환된 페닐기, 또는 메틸 또는 메톡시로 치환 또는 비치환된 피리딜기 및 염소, 메틸 또는 메톡시로 치환 또는 비치환된 티에닐기로부터 선택된 헤테로환식 라디칼을 나타내고; R1및 R2각각은 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록실, C1∼C4알콕시 또는 C1∼C4알킬을 나타내고; R3은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬, C3∼C7시클로알킬, 벤질, 펜에틸, 또는 Ar' 라디칼을 나타내며, Ar'는 R1및 R2로 치환된 페닐이고; R4는 하기식의 기를 나타낸다:
    (식중에서, X는 수소 또는 메틸을 나타내고; R5는 직쇄 C1∼C6알킬기를 나타내고; R6은 직쇄 C1∼C6알킬기를 나태내거나; 또는 R5및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린, 피롤리딘 또는 피페리딘에서 선택되는 헤테로환을 구성한다.)]
  6. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물을 함유함을 특징으로 하는 무스카린계 수용체에 친화성을 갖는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 매 투여 단위 마다 0.5 내지 100mg의 활성 성분을 함유함을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 아민 R4NH2를 6-클로로피리다진과 반응시켜 생성된 화합물을 무기 또는 유기산과의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 제조방법.
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