KR0163169B1 - 벤조피란 유도체, 이들의 제조 및 사용방법 및 이들 화합물을 함유하는 제제 - Google Patents

벤조피란 유도체, 이들의 제조 및 사용방법 및 이들 화합물을 함유하는 제제 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

벤조피란 유도체, 이들의 제조 및 사용 방법 및 이들 화합물을 함유 하는 제제
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 치환된 벤조피란 유도체, 이들의 염 및 산부가염, 토오토머 및 광학 이성질체, 이들의 제조 방법, 이들의 사용 방법, 및 이들 화합물을 함유하는 제제에 관한 것이다:
Figure kpo00001
상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-6-알킬, C3-6-측쇄알킬, C3-7-시클로알킬을 나타내거나, 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 C3-7-스피로알킬을 형성하고; R3는 히드록실, C1-8-알콕시, 포르밀옥시, C1-8-알킬카르보닐옥시, C1-8-알콕시카르보닐옥시, C1-8-모노알킬아미노카르보닐옥시 또는 C1-8-디알킬아미노카르보닐옥시를 나타내며, 여기에서 C1-8-알킬 또는 알콕시기는 직쇄 및 측쇄일 둘 모두일 수 있고; R4는 수소를 의미하거나, R3와 R4는 함께 결합을 형성하고; R5는 하기 일반식(A)의 헤테로고리:
Figure kpo00002
(상기 식에서 n은 1,2,3또는 4이다), 하기 일반식(B)의 헤테로고리:
Figure kpo00003
(상기 식에서, Y는 산소, 황, 비치환된 아미노 -NH-또는 치환된 아미노-NR7-을 나타내며, R7은 직쇄 C1-9-알킬, 측쇄 C3-7-알킬, C3-7-시클로알킬, 또는 C3-7-시클로알킬, C1-8-알킬카르보닐, C1-8-알콕시카르보닐, 벤질, 트리페닐메틸, 페닐, 벤질옥시카르보닐, 페닐카르보닐 또는 벤질카르보닐에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-9-알킬을 나타낸다), 하기 일반식(C)의 헤테로고리:
Figure kpo00004
(상기 식에서, X는 산소 또는 황을 나타내고, n은 1,2,3또는 4이다), 하기 일반식(D)의 헤테로고리:
Figure kpo00005
(상기 식에서, m은 0,1 또는 2를 나타내고, k는 1,2 또는 3을 나타내지만, (m+k)는 1,2 또는 3이어야 하고, X및 Y는 상기 식(B)및 (C)에서 정의한 바와 같다),또는 하기 일반식(E)의 헤테로고리:
Figure kpo00006
(상기 식에서, Z는 시안아미노 N-CN, 시스 또는 트란스 니트로메틸리덴(c/t)CH-NO2또는 니트로이미노 N-NO2를 나타내고, Y는 상기 정의한 바와 같고, p는 2또는 3이다)이고; R6는 R5에 따라, 2가지 부류의 치환기 R6' 및 R6를 나타내는데, R5가 헤테로고리 A,B,C 또는 D를 나타내는 경우에, R6는 치환기 R6'를 나타내고, R6'는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 테트라플루오로에톡시, 디플로오로메틸티오, 디플루오로메틸술피닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로에틸티오, 트리플루오로에틸술피닐 또는 트리플루오로에틸술포닐을 나타내거나, R5가 헤테로고리 E를 나타내는 경우에는, R6는 상기의 치환기 R6' 및 치환기 R6를 나타내고, R6는 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C3-8-시클로알킬, 포르밀 및 C1-6-알킬카르보닐을 나타내며, 여기에서 헤테로고리 R5는 R3및 R4가 함께 결합을 형성하지 않지만, R4가 수소를 나타내는 경우에는 라디칼 R3에 대해 트란스 위치에 있다.
간편함을 위해, 본 발명에 따르는 화합물을 일반식(I)로 나타낸 하나의 토오토머형으로만 규정된다. 그러나, 본 발명은 이들 화합물의 모든 토오토머형으로 확장된다.
일반식(I)의 신규한 화합물 및 이들의 토오토머형의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 및 산부가염이 바람직하지만, 모든 염이 본 발명의 영역에 포함한다. 예를 들어 염이 정제 또는 확인을 위해서만 생성되는 경우 또는 예를 들어 이온 교환 방법에 의해 약제학적으로 허용될 수 있는 염의 제조에 사용되는 경우와 같이, 특정 염이 단지 중간 생성물로서 바람직한 경우에도, 모든 염이 화합물이 제조에 유용하다.
일반식(I)의 화합물 및 이들의 염 및 산부가염은 비대칭 탄소 및 황 원자를 함유한다. 따라서, 본 발명은 또한 여러 광학 이성질체 및 부분 입체 이성질체에 관한 것이다. 라세미체는 공지된 방법에 의해 이들의 광학 대칭체로 분리될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 일반식(IIa),(IIIa)(Va)의 신규한 화합물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기 식에서, R1, R2및 R6'는 상기 정의된 바와 같다.
이들은 본 발명에 따르는 최종 생성물의 제조를 위한 전구 물질 또는 중간 생성물로서 사용된다.
본 발명의 화합물과 구조적으로 관련된 화합물은 미합중국 특허 제 4,251,537호, 유럽 특허 명세서 EP0,076,075호, EP 0,107,423호 및 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry]26,1582(1983),27,1127(1984)및 29,2194(1986)]에 기술되어 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 특정하게 기술되어 있지도 않고, 명백해지지도 않는다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 특히, 공지된 화합물과 비교하여 상당히 연장된 작용 지속 기간과 함께 상당히 고도의 작용 세기가 현저하다.
다르게 규정하지 않는 경우, 본 발명에 따르는 그룹의 알킬기 및 알킬 부분 또는 알킬렌 부분은 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 각각의 경우에 바람직하게는 탄소수가 1 내지 6개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개이다. 측쇄 알킬기는 탄소수가 3개 이상이다. 바람직한 알킬 또는 알킬렌 부분은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 부틸 및 상응하는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌 및 부틸렌이다.
바람직하게는, 시클로알킬알킬기의 시클로알킬 라디칼과 같은 본 발명에 따르는 시클로알킬기 및 시킬로알킬 부분은 탄소수가 3 내지 7개, 특히 3내지 6개이다. 시클로프로필 및 시클로헥실이 특히 바람직하다.
포르밀은 HCO-이고, 포르밀옥시는 HCOO-이고, C1-8-알킬카르보닐옥시는 C1-8-알킬-CO-O-이고, C1-8-알콕시카르보닐옥시는 C1-8-알킬-O-CO-O-이고, C1-8-모노알킬아미노카르보닐옥시는 C1-8-알킬-NH-CO-O-이고, C1-8-디알킬아미노카르보닐옥시는 (C1-8-알킬)2-N-CO-O-이다. C1-8-알킬카르보닐은 C1-8-알킬-CO-이고, C1-6-알킬카르보닐은 C1-6-알킬-CO-이고, C1-8-알콕시카르보닐은 C1-8-알콕시-CO-이다.
트리플루오로에틸기, 또는 트리플루오로에톡시와 같은 본 발명에 따르는 다른 라디칼의 일부로서 트리플루오로에틸은 2,2,2-트리플루오로에틸이 바람직하다.
테트라플루오로에틸기, 또는 테트라플루오로에톡시와 같은 본 발명에 따르는 다른 라디칼의 일부로서 테트라플루오로에틸은 2,2',1,1'-테트라플루오로에틸이 바람직하다.
C3-7-시클로알킬-치환된 C1-9-알킬은 시클로프로필메틸이 바람직하다.
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이 바람직하며, 이들 중 메틸이 특히 바람직하다.
R2는 수소, 메틸 또는 에틸이 바람직하며, 이들 중 메틸이 특히 바람직하다.
R1과 R2이 둘 모두 메틸인 것이 특히 바람직하다.
R1과 R2가 측쇄 알킬 또는 시클로알킬을 나타내는 것이 바람직한 경우, 이소프로필 또는 시클로프로필이 특히 바람직하다.
R1과 R2가 이들에 의해 결합된 탄소 원자와 함께 스피로알킬 고리를 형성하는 경우, 스피로시클로펜틸 및 스피로시클로헥실이 바람직하다.
R3는 바람직하게는 히드록실을 나타내거나, 특히 바람직하게는 R4와 함께 결합을 형성하여, 벤조피란 구조의 C3와 C4위치 사이에 이중결합이 존재하게 된다. 이러한 C=C이중 결합을 갖는 본 발명에 따르는 화합물이 특히 바람직하다.
R7은 C3-7-시클로알킬-치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-9-알킬이 바람직하다.
R3가 알콕시를 나타내는 경우, 에톡시 및 특히 메톡시가 바람직하다.
R3가 알킬카르보닐옥시를 나타내는 경우, 프로피오닐옥시 및 특히 아세톡시 및 포르밀옥시가 바람직하다.
R5는 일반식(A),(C),(D)및(E)의 헤테로고리가 바람직하며, 이중에서 특히 각각의 경우에 n,Y,X,m,k,p및 Z에 대해 상기 언급된 의미를 가지는 일반식(C),(D)및 (E)가 바람직하다.
이중에서, 특히 바람직한 화합물은 C내지 E가 다음과 같은 화합물, 즉, C는 2-옥소피롤리디닐 및 특히 2-옥소피페리디닐을 의미하고, D는 2-옥소-3-옥사졸리디닐, 2-옥소모르폴리닐 및 특히 2-옥소피페라지닐 및 2-옥소헥사히드로피리미디닐을 나타내고, 여기에서 Y를 나타내는 질소 원자는 비치환되고 또한 상기 언급된 R7에 의해 치환될 수 있으며, 일반식(D)의 모든 라디칼 중에서, 비치환된 2-옥소피페라지닐, 또는 상기 언급된 R7에 의해 치환된 2-옥소피페라지닐이 가장 바람직하고, E는 2-시안이미노이미다졸일을 의미하고, 여기에서 Y를 의미하는 질소 원자는 비치환되고 또한 및 상기 언급된 R7에 의해 치환될 수 있거나, E는 특히 2-시안이미노티아졸일을 나타내는 화합물이다.
R6가 R6'의 의미를 갖는 경우, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로에톡시 및 테트라플루오로에톡시가 바람직하며, 이중 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 디플루오로메틸술포닐 및 트리플루오로메틸술포닐, 특히 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 디플루오로메틸티오가 특히 바람직하다.
R6가 R6의 의미를 갖는 경우, 시아노, C1-6-알킬, 아세틸 및 C3-8-시클로알킬이 바람직하며, 이중 시아노, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, 시클로프로필 및 아세틸이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 화합물은 하기 일반식(Ia),(Ia'),(Ib),(Ib'),(Ic) 및 (Ic')의 화합물이다:
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
상기 식에서, n은 2 또는 3을 나타내고, R6'는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로에톡시 및 테트라플루오로에톡시를 나타내고, m은 0 또는 1을 나타내고,
k는 2를 나타내고,
Y는 O, NH또는 NR7을 나타내고,
p는 2를 나타내고,
Y는 NH, NR7또는 S를 나타내고,
R6는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로에톡시 및 테트라플루오로에톡시, 시아노, C1-6-알킬, 아세틸 및 C3-8-시클로알킬을 나타낸다.
본 발명에 따른 하기의 화합물, 이들의 염 및 산부가염, 토오토머 및 광학 이성질체가 바람직하다:
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
화합물 1 내지 52가 특히 바람직하지만, 특히 화합물 1 내지 6,11,14 내지 19, 23, 24, 27 내지 32, 37, 40 내지 45 및 50이 더욱 바람직하고, 4, 6, 17, 19, 23, 30, 32, 43, 45 및 50이 매우 바람직하다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물, 이들의 생리학적으로 허용될수 있는 염 및 산부가염 및 이들의 토오토머 및 광학 이성질체는 치료 할성화합물이며, 약리작용 우수하고, 유용한 약제이다. 특히, 이들은 혈관 확장 및 혈관 진경, 특히 기관지 소산 작용을 나타내며, 혈관 진경 작용이 전체 혈관계, 또는 대뇌, 관상 또는 말초 혈관과 같은 상기 혈관 부위에서 다소 떨어진 부위에서 발달되는 것이 가능하다.
본 발명에 따르는 화합물은 특히 저혈압 작용을 하며, 따라서 항고혈압제로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 물질은 동맥 혈압을 상당히 저하시키는 특징이 있다. 0.01-10mg/kg S.C.를 고혈압 쥐에 투여하면 혈압이 20%이상 저하된다.
본 발명에 따르는 물질은 세포 중의 칼륨 이온 순환에 특별히 영향을 미치는 특징이 있다. 특히, 이들은 칼륨 경로 활성화제이다. 이들은 포유동물, 특히 사람의 다음과 같은 질환의 예방 및 치료에 적합하다:
1. 고혈압, 특히 높은 동맥혈압,
2. 심부전증, 관상 순환부전, 협심증,
3. 폐색성 동맥 질환 및 말초 순환계 장해,
4. 대뇌부전증, 편두통, 어지러움, 속귀 또는 청각 장해,
5. 상승된 내부 안압, 녹내장, 시력감퇴,
6. 신장부전증, 원심성 뇨통로 및 뇨통로의 보조선의 기관 장해, 효력 장해,
7. 위장 및 췌장 및 간의 기관 장해,
8. 머리 가죽의 결함 순환, 탈모,
9. 기관지 천식을 포함한 기도 장해,
10. 대사장해,
11. 자궁의 경련 장해,
12. 실금
또한, 본 발명에 따르는 화합물은 머리가죽 및 모발의 성장 순환을 촉진시킨다. 이들은 또한 산부인적으로 활성이다.
본 발명에 따르는 화합물은 단지 약간의 독성만을 수반하는 긴 작용기간을 갖는다. 따라서, 이들은 급성 및 만성 심장 질환의 치료, 고혈압 및 심장부전증의 치료, 및 또한 천식 및 대뇌 및 말초 순환 장해의 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 화합물은 하루에 0.001내지 100mg, 바람직하게는 0.01내지 50mg, 더욱 바람직하게는 0.05내지 10mg의 투여량으로 , 특히 또한 세분해서, 예를 들어 하루에 2회 내지 4회 경구적으로 또는 비경구적으로 인체에 사용할 수 있다. 이들 투여량은 상기 언급한 질환, 특히 심장 질환, 고압, 천식 및 순환계 장해의 치료에 유리하다.
일반적으로, 효과적인 결과를 달성하기 위해, 하루에 약 0.001 내지 10mg, 바람직하게는 0.05 내지 5mg의 양을 인체에 정맥내 투여하는 것이 유리함이 입증되었다. 경구 투여시에, 투여량은 인체에 대해 하루에 약0.05 내지 30mg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg이다.
상기 언급된 투여량은 고압의 치료에 특히 바람직하다.
그럼에도 불구하고, 특히 체중 또는 투여 경로에 따라서, 뿐만 아니라 약제에 대한 개별적인 작용 또는 약제의 제형화 방법 및 투여시점 또는 투여간격으로 인해, 상기 언급한 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수도 있다. 따라서, 일부 경우에, 상기 언급한 최소량 보다 적은 양으로 투여하는 것이 충분할 수 있는 반면에, 다른 경우에는, 언급한 상한을 초과해야 한다. 더많은 양을 투여할 경우에는, 투여량을 하루에 수체례 분할하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 질환을 치료하기 위한 본 발명에 따르는 화합물 및 이들 질환의 치료를 위해 이들 화합물을 사용하는 방법, 및 또한 이들 물질환의 치료를 위해 이들 화합물을 함유하는 약제의 제조 방법에 이들 화합물을 사용하는 방법, 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제와 함께 본 발명에 따르는 하나의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 산부가염을 함유하는 약제학적 제제 또는 조성물이 제공된다.
본 발명에 따르는 화합물은 통상적인 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 부형제 및, 적합하다면, 다른 보조제와 함께 혼합되고, 예를 들어 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 이들 화합물은 과립, 캡슐, 알약, 정제, 막정제, 제피정, 시럽, 유탁액, 현탁액, 분산액, 에어로졸 및 용액 형태 뿐만아니라 액체 형태로 경구적으로 투여되거나, 용액, 유탁액 또는 현탁액 형태로 비경구적으로 투여되는 것이 바람직할 수 있다. 경구적으로 투여하려는 제제는 향미제, 방향제, 착색제 및 방부제와 같은 1종 이상의 첨가제를 함유할 수 있다. 정제는 통상적인 약제학적으로 허용가능한 보조제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스 및 탈크와 같은 불황성 희석제, 과립화제, 경구 투여시에 정제의 분해를 촉진하는 전분 또는 알긴산과 같은 제제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제와 혼합된 활성 화합물을 함유할 수 있다.
적합한 부형제의 예로는, 유당(락토오스), 젤라틴, 옥수수 전분, 스테아르산, 에탄올, 프로필렌, 글리콜, 테트라히드로푸르푸릴 알코올의 에테르 및 물이 있다.
언급할 수 있는 보조제의 예는 다음과 같다:
물;파라핀(예를 들어, 광물유 분획), 식물성유(예를 들어, 땅콩유/참기름), 알코올(예를 들어, 에틸 알코올, 글리세롤)및 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 비독성 유기 용매; 지반 천연 광물(예를 들어, 고령토, 알루미나, 탈크, 백악),지반 합성 광물(예를 들어, 고분산 실리카, 실리케이트)및 당류(예를 들어, 슈크로오스, 락토오스 및 덱스트로오스)와 같은 고체 부형제; 유화제(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 알킬술포네이트 및 아릴술포네이트), 분산매(예를 들어, 리그닌-아황산염 폐액, 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈)및 윤활제(예를들어, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 스테아르산 및 라우릴황산나트륨).
이들 제제는 예를 들어, 활성 화합물을 용매 및/또는 부형제와 함께, 적합하다면, 유화제 및/또는 분산매를 사용하여 증량시킴으로써 제조되며, 예를 들어, 희서제로서 물을 사용하는 경우에, 적합하다면, 보조용매로서 유기 용매를 사용하는 것이 가능하다.
투여는 통상적인 방법으로, 바람직하게는 경구적으로 또는 비경구적으로, 특히 설하 또는 정맥내 투여로 수행된다. 경구 투여의 경우에, 물론, 정제는 또한 상기 언급한 부형제 이외의, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 다양한 첨가제와 함께 시트르산 나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 함유할 수도 있다. 또한, 정제화를 위해 스테아르산 마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 탈크를 부가적으로 사용할 수 있다. 경구 투여용으로 사용되는 수성 현탁액 및/또는 엘릭서의 경우에, 상기 언급된 첨가제 이외에, 여러 향미제 또는 착색제가 활성 화합물에 첨가될 수 있다.
비경구 투여의 경우에, 적당한 액체 부형제를 사용하는 활성 화합물의 용액이 사용될 수 있다.
정제는 분해 및 위장관 내로의 흡수를 지연시키기 위해 공지된 방법으로 피복될 있으며, 결과적으로, 활성 화합물의 활성은 비교적 장기간 연장될 수 있다. 유사하게는, 현탁액에 있어서, 활성 화합물은 이러한 조성물의 제조에 통사적인 보조제, 예를 들어 메틸셀룰로오스, 트래거컨트 또는 알긴산나트륨과 같은 현탁제, 레시틴, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트와 같은 습윤제 및 에틸 파라히드록시벤조에이트와 같은 방부제와 혼합될수 있다. 캡슐은 단일 성분으로서 또는 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 고령토와 같은 고체 희석제와 혼합된 활성 화합물을 함유할 수 있다. 주사용 제제가 또한 공지의 방법으로써 제형화된다.
약제학적 제제는 활성 화합물을 0.1 내지 90중량%, 특히 1 내지 90중량%의 양으로, 즉, 제시된 투여량 범위를 달성시키기 위해 충분한 양으로 함유할 수 있으며, 나머지는 부형제 또는 첨가제이다. 제제 및 투여에 있어서, 정제 및 캡슐과 같은 고체 제제가 바람직하다. 바람직하게는, 제제는 0.05 내지 10mg의 활성 화합물을 함유한다.
일반식(I)의 화합물은 하기 일반식(II)의 2,2,6-치환된 3,4-디히드로-3,4-에폭시-2H벤조[b]피란의 친핵성 고리 개방에 의해 수득될 수 있다:
Figure kpo00042
암모니아, 일차 및 이차 유기 아민, 알파-오메가-아미노카르복실산의 염 및 에스테르, 고리형 아미드 및 고리형 우레아의 음이온, 카르밤산, 티오카르밤산 또는 시아노구아니딘 유도체를 친핵제로서 사용하는 것이 바람직하다. 이로부터 생성되는 일반식(I)의 화합물은 트란스 이성질체로서 수득되며, 실제로 시스 이성질체를 함유하지 않는다.
이차 아민으로서, 특히 헤테로고리 H-A및 H-B가 사용되며, 고리형아미드로서 헤테로고리 C가 강염기의 작용에 의해 수득될 수 있는 음이온으로서 사용된다.
고리형 우레아, 카르밤산 또는 티오카르밤산 유도체로서, 헤테로고리 D의 음이온이 강염기의 작용에 의해 생성된 후에, 헤테로고리 D가 사용된다. p,Y 및 Z가 상기의 의미를 갖는 헤테로고리 E는 강한 염기를 사용하여 수득될 수 있는 음이온의 형태로 사용된다.
하기의 제조 방법이 바람직하다:
R6가 치환기 R6'를 나타내고, R5가 헤테로고리 라디칼 A 및 B를 나타내고, R5가 히드록실을 나타내고, R4가 수소를 나타내고 R1및 R2가 상기 의미를 갖는 일반식(I)의 화합물의 서브그룹(1)은 하기 일반식(IIa)의 화합물을 A와 B가 상기 의미를 갖는 일반식 H-A 또는 H-B의 헤테로고리와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure kpo00043
일반식 H-A 또는 H-B의 화합물은 공지되어 있거나, 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
옥시란(IIa)의 반응은 -10℃내지 +200℃의 온도, 바람직하게는 실온 또는 약간 상승된 온도, 예를 들어 20-100℃에서 수행될 수 있다.
반응은 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올, 또는 아세톤 또는 부탄온과 같은 저급 케톤 또는 디옥산과 같은 적합한 에테르 중에서, 또는 용매 없이, 유리하게는, 용매가 존재하는 경우에, 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 히드록실을 의미하는 R3및 A 또는 B를 의미하는 R5가 서로에 대해서 입체특이적으로 트란스로 배열된 일반식(I)의 화합물이 생성된다.
R1과 R2가 상기 의미를 갖고, R3가 히드록실을 나타내고, R4가 수소를 나타내고, R6가 상기 의미의 R6'를 나타내고, R5가 헤테로고리 라디칼 C 및 D(여기에서, k,m,n 및 Y는 상기 의미를 갖고, X는 산소를 나타냄)를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 또다른 서브그룹(2)은, R1,R2및 R6'가 상기 의미를 갖는 일반식(IIa)의 옥시란 및 k,m,n 및 Y가 상기 의미를 갖고 X가 산소를 나타내는 구조 H-C 및 H-D의 헤테로고리로부터 수득된다.
옥시란(IIa)와 상기한 헤테로고리 H-C 및 H-D의 그룹과의 반응은 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 0 내지 80℃, 바람직하게는 실온에서 디메틸 술폭시드와 같은 용매 중에서 수행된다.
일반식 H-C의 헤테로고리는 공지되어 있으며, 일반식 H-D의 헤테로고리는 공지되어 있거나, 특히 문헌[J. Med. Chem. 24, 1089-92(1981)]에 기술되어 있는 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
m이 1또는 2이고 k가 1 또는 2이고(단, m+k는 1, 2 또는 3이다), Y가 비치환된 아미노의 의미를 가지는 일반식 H-D의 헤테로고리는, 이들이 상기 언급된 조건하에서 옥시란(IIa)과 반응하기 전에 보호된 아미노기를 갖는 유도체로 전환되는 것이 유리하다.
보호된 아미노기에 대한 이러한 보호기가 상기 언급된 라디칼 R7, 특히 벤질, 벤질카르보닐, 페닐카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, C1-2-알킬카르보닐 또는 트리페닐메틸일 수 있으며, 이것은 바람직하다면, 각각의 경우에 관련된 보호기에 대해 가장 바람직한 조건하에서 일반식(IIa)의 옥시란과의 반응이 수행된 후에 가수분해 또는 가수분해에 의해 제거된다. 상기 언급한 보호기 중에서, 아세틸 및 벤질이 바람직하다.
R5가 C를 나타내고, X가 산소를 나타내고 n이 2또는 3을 나타내는 서브그룹(2)의 화합물은 EP 0,076,075호에 기술된 방법과 유사한 방법으로 개방-사슬 전구체를 고리화시킴으로써 부가적으로 수득할 수 있다.
스브그룹(2)의 화합물로부터 출발하여, R1과 R2가 상기 의미를 갖고, R3가 히드록실을 나타내고, R4가 수소를 나타내고, R6가 상기 의미의 R6'를 나타내고 R5가 헤테로고리 라디칼 C 및 D(여기에서, k,m,n 및 Y는 상기 언급된 의미를 나타내며, X는 황을 나타냄)를 나타내는 일반식(I) 의 화합물의 또다른 서브그룹(3)은, 서브그룹(2)의 화합물을 황화수소, 오황화인 또는 라베슨(Lawesson) 시약(p-메톡시페닐티오포스핀 황화물, 이량체)과 같은 황화작용 시약과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
황화반응은 관계된 시약에 대해 통상적인 조건하에 수행되며, 예를 들어 황화수소는 아세트산 또는 에탄올과 같은 극성 용매 중에서 산 촉매작용(예를 들어 염화수소를 사용하여)하에 반응하는 것이 바람직하다.
라베슨 시약과의 반응은 환류 온도하에 염화 메틸렌 또는 톨루엔과 같은 건조 용매 중에서 수행되는 것이 바람직하다.
R1과 R2가 상기 의미를 갖고, R3가 히드록실을 나타내고, R4가 수소를 나타내고, R6가 R6' 및 R6에 대해 제시된 의미를 갖는 치환기 R6' 및 R6를 둘 모두 나타내고, R5가 의미 E를 갖는 일반식(I)의 화합물의 또다른 서브그룹(4)은, E가 상기 제시된 의미를 갖는 일반식 H-E의 헤테로고리와의 반응에 의해 일반식(IIa)및 하기 일반식(IIb)의 화합물로부터 수득될 수 있다:
Figure kpo00044
일반식 H-E의 헤테로고리는 공지되어 있거나, 예를 들어 문헌[J. Heterocycl. Chem. 19, 1205(1982), ibid 24,275(1987), DE 2,205,745, Helv. Chim. Acta 67,1669(1984), Can. J. Chem. 39,1787(1961), EP 0,277,317또는 Chem. Ber. 100,591(1967)]에 기술된 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물(IIa)및 (IIb)와 H-E의 반응은 서브그룹(2)에 대해 기술된 조건하에 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸 술폭시드와 같은 용매중에서 수행된다.
대안적으로, Z가 의미 =N-CN 을 갖는 상기 언급된 서브그룹(4)의 화합물은, R1, R2및 R6'가 상기 제시된 의미를 갖고, R3가 히드록실을 나타내고, R4가 수소를 나타내고, R5가 라디칼 D(여기에서, k,m,n 및 Y는 상기 제시된 의미를 갖고, X는 황을 나타냄)를 나타내는 서브그룹(3)의 화합물로부터, 또는 R6가 의미 R6를 가지며, EP 0,107,423호에 기술되어 있는 유사화합물로부터, 20℃내지 사용하는 용매의 환류 온도, 바람직하게는 사용되는 용매의 환류 온도에서 에탄올 또는 디메틸 술폭시드와 같은 용매 중에서 납 시안아미드 PbNCN과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 기술된 서브그룹(1)-(4)의 화합물은 유리 히드록실기 R3를 함유하고, 따라서, 이들이 반응성 비치환 아미노기를 함유하지 않는 경우, 즉 일반식(D)중의 Y가 비치환된 아미노를 나타내지 않고, 일반식(D)중의 Y가 단지 m이 동시에 0일 경우에 비치환된 아미노를 나타내는 경우에, O-알킬화 또는 O-아실화 반응에 의해서 일반식(I)의 화합물의 또다른 서브그룹(5)(여기에서, R3는 C1-6-알콕시 또는 C1-8-알킬카르보닐옥시, 포르밀옥시, C1-8-모노알킬아미노카르보닐옥시 또는 C1-8-디알킬아미노카르보닐옥시를 갖고, R1과 R2는 상기 제시한 의미를 갖고, R4는 수소를 나타내고, R6는 R5가 의미(A),(B),(C)또는 (D)를 갖는 경우에는 R6'를 나타내고, R5가 의미(E)를 갖는 경우에는 R6' 또는 R6를 나타냄)로 전환될 수 있다.
R5가 의미 B 또는 D를 갖고, Y가 비치환된 아미노를 나타내는 서브그룹(5)의 화합물은, Y가 비치환된 아미노 -NR7-을 나타내는 서브그룹(1),(2)또는 (3)의 화합물을 O-알킬화 반응시키기거 O-아실화 반응시킨 후, 서브그룹(2)에 대해 기술된 바와 같은 보호기 R7을 제거함으로써 수득할 수 있다.
알킬화 반응은 예를 들어 수산화나트륨 또는 산화바륨과 같은 염기의 존재하에 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 C1-6-알킬 요오드화물을 사용함으로써 수행될 수 있다.
에스테르화 반응은, 적합하다면 승온에서, 불활성 용매 중에서, 적합하다면 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기 또는 탄산칼륨과 같은 무기 염기의 존재하에서, 적합하다면 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘과 같은 촉매 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합 시약을 보조로 사용하여, C1-8-아실 염화물 또는 아실 무수물 또는 관련된 알카노산의 또다른 활성화된 유도체를 사용함으로써 수행될 수 있다.
탄산염을 수득하기 위한 반응은 상기 언급된 조건하에서 클로로포름산 C1-8-알킬 에스테르와의 반응에 의해서 유사하게 수행된다.
카르밤산염을 수득하기 위한 반응은 상기한 방법과 유사하게, 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 불활성 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서, 모노-또는 디알킬아미노카르바모일 염화물과의 반응에 의해, 또는 C1-8-알킬 이소시아네이트와의 반응에 의해 수행된다.
포르밀옥시는 피리딘의 존재하에 포름산과의 반응에 의해 도입될 수 있다.
R3와 R4가 함께 결합을 형성하고, R1및 R2가 상기 제시된 의미를 갖고, R5가 라디칼 C,D 및 E를 나타내고, R6는 R5가 C, D 및 E를 나타내는 경우에는 R6'를 나타내거나, R5가 E를 나타내는 경우에는 R6'및 R6를 나타내는 일반식(I)의 화합물의 또다른 서브그룹(6)은, R1내지 R6가 각각의 경우에 상기 제시된 의미를 갖는 서브그룹(2),(3)및 (4)의 화합물의 탈수화 반응에 의해서 수득할 수 있다.
탈수화 반응은 바람직하게는 반응 혼합물의 환류 온도에서, 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 시약을 사용하여 수행된다. 서브그룹(6)의 화합물은, 적합하다면, 일반식(IIa)의 옥시란과 일반식 H-C, H-D또는 H-E의 헤테로고리의 반응에서 또는 옥시란(IIb)과 H-E의 반응에서, 관련된 서브그룹(2),(3)및 (4)에 대해 제시된 반응 조건하에서 서브그룹(2)와 (4)의 중간 생성물로서 생성된 히드록실 화합물의 추가의 반응의 결과로서 부생성물로 수득될 수 있다.
승온, 바람직하게는 40℃에서, 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸 술폭시드와 같은 용매 중에서, 일반식(IIa)의 옥시란과 일반식 H-C, H-D 또는 H-E의 헤테로고리의 반응 또는 옥시란(IIb)과 H-E의 반응에 의해, 서브그룹(6)의 화합물은 또한 직접, 즉 서브그룹(2)와 (4)의 중간 생성물의 분리없이, 배타적으로 또는 주생성물로서 수득될 수 있다.
수득될 수 있는 서브그룹(2)와 (6)의 화합물의 혼합물 또는 (4)와 (6)의 화합물의 혼합물은 크로마토그래피 또는 결정화와 같은 통상적인 방법에 의해 순수 성분으로 분리될 수 있다.
R1및 R2가 상기 제시된 의미를 갖고, R3가 히드록실 또는 상기 정의 한 바와 같이 치환된 히드록실을 나타내고, R4가 수소를 나타내고, R5가 상기 정의된 헤테로고리 라디칼 A,B,C,D 및 E(라디칼 B, D 및 E의 경우에, Y는 황을 나타내지 않음)를 나타내고, R6'가 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오 또는 2,2,2-트리플루오로에틸티오를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도에서, 예를 들어 빙초산 중의 과산화수소 또는 메탄올-물 혼합물 중의 OxoneR과 같은 적합한 산화제에 의해, R6가 디플루오로메틸술피닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술피닐 또는 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐을 나타내는 일반식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 생성될 수 있는 술피닐과 술포닐 화합물의 혼합물은 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 순수하게 수득될 수 있다.
서브그룹(5)의 화합물에 대해 제시된 방법에 의해, R1및 R2가 상기 의미를 갖고, R3와 R4가는 함께 결합을 형성하고, R5와 R6가 상기 의미를 갖는 일반식(I)의 화합물은, R1및 R2가 상기 의미를 갖고, R3가 히드록실 또는 수소를 나타내고, R5가 헤테로고리 라디칼 A,B,C,D 및 E(단, 라디칼B,C 및 E 에서, Y는 황을 나타내지 않음)를 나타내고, R6'가 디플루오로메틸술피닐, 디플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술피닐 및 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐을 의미하는 일반식(I)의 화합물로부터, 예를 들어 비등 테트라히드로푸란 중에서 수산화나트륨으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
서브그룹(5)의 화합물에 대해 제시된 방법에 의해, R3와 R4가 함께 결합을 형성하고, Y는 황을 나타내지 않는다는 조건하에 R1, R2, 및 R5가 상기 언급된 의미를 갖고, R6'가 디플루오로메틸술피닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술피닐 또는 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐을 나타내는 일반식(I)의 화합물은, 반응 혼합물의 환류 온도에서 테트라히드로푸란 중의 수소화나트륨을 사용 하여 상기 기술된 방법에 의해 수득되는 화합물로부터 수득될 수 있다.
일반식(IIa)및 (IIb)의 옥시란은 하기 일반식(IIIa)및 (IIIb)의 화합물을 0 내지 80℃, 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도에서 DMSO와 같은 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시킴으로써, 바람직하게는 원위치에서 제조될 수 있다:
Figure kpo00045
Figure kpo00046
이러한 경우에, 옥시란 형성이 완료된 경우에만, 반응 혼합물에 헤테로고리 H-C, H-D 및 H-E를 첨가하는 것이 유리하다.
옥시란(IIa)와 (IIb)의 분리가 바람직한 경우, 브로모히드린(IIIa)또는 (IIIb)의 반응은 또한, 수산화칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기를 사용하여 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 에테르 중에서 또는 물-혼화성 에테르와 수산화칼륨과 같은 염기의 수성 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 이러한 경우에, 테트라히드로푸란 중의 수소화나트륨의 사용이 바람직하다.
브롬 원자와 히드록실기가 서로에 대해 트란스로 배열되어 있는 일반식(IIIa)및 (IIIb)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법중 하나는 하기와 같이 나타낼 수 있으며, 예를 들어 문헌[EP 0,076,075, J. Org. Chem. 38, (22), 3832 (1973), ibid 39(7), 881(1974), ibid. 37(6), 841(1972)]에 수차례 기술되어 있다:
하기의 조건이 바람직하다:
i)예를 들어 K2CO3/아세톤; 환류
또는 K2CO3/부탄온; 환류
또는 K2CO3/디메틸포름아미드, 90℃
또는 NaOH/메탄올 중의 40% 수산화 트리에틸벤질암모늄; 실온
ii)예를 들어 1,2-디클로로벤젠, 180℃
또는 N,N-디에틸아닐린, 200℃
또는 용매 없이, 200℃
iii)N-브로모숙신이미드/디메틸술폭시드/물
iv)브롬, 테트라클로로메탄
v)아세톤/물.
R6가 상기 의미를 갖는 4-치환된 페놀(IV)은 공지되어 있거나, 촉매로서 예를 들어 수소 또는 라니 니켈을 사용하거나 발생기 수소에 의해 상응하는 4-치환된 니트로 방향족 화합물을 환원시켜서 상응하는 4-치환된 아닐린을 수득하고, 이것을 디아조화시키고 비등시켜서 상기 4-치환된 페놀을 수득함으로써 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
R6가 디플루오로메틸티오, 디플루오로메틸술피닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로메틸티오, 2,2,2-트리플루오로네틸술피닐 또는 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐을 나타내는 경우에, 상기 언급된 라디칼은 종종, R6가 상기 언급된 의미와는 상이한 의미를 갖는 중간 생성물의 화학적 전환에 의해 도입되는 것이 유리할 수 있으며, 예를 들어 R6가 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술피닐 및 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐을 나타내는 일반식(V)의 2H-벤조[b]피란은 상응하는 플루오로알킬술포닐 플루오르화물을 R6가 MgHal(여기에서, Hal은 염소, 요오드 및 특히 브롬을 나타냄)을 나타내는 일반식(v)의 2H-벤조[b]피란을 반응시켜 수득할 수 있다.
또한, 상기 기술된 2H-벤조[b]피란의 그리나드 화합물을 R이 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 나타내는 일반식 R-S-S-R의 이황화물과 반응시켜서, R6가 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오 및 2,2,2-트리플루오로에틸티오를 나타내는 2H-벤조[b]피란을 수득하는 것이 가능하다.
또한, R6가 황원자를 함유하는 중간 생성물 또는 최종 생성물로부터 출발하여, 환원 및 특히 산화에 의해 통상적인 방법에 의해 황원자가 또다른 산화 준위에 있는 중간 생성물 또는 최종 생성물을 수득하는 것이 가능하다.
언급될 수 있는 가능한 산화제의 예로는, 과망간산 칼륨, 과요오드산 나트륨, 삼산화 크롬 또는, 바람직하게는 OxoneR(칼륨 모노퍼설페이트)또는 과산화수소/아세트산이 있다.
예를 들어, 4-디플루오로메틸술포닐페놀, 4-트리플루오로메틸술포닐페놀 또는 4-(2,2,2-트리플루오로에틸술포닐)페놀은 상응하는 플루오로알킬티오페놀을 -10℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 25℃에서 메탄올-물 혼합물 중의 OxoneR로 산화시킴으로써 공지된 방법보다 더 편리하게 수득할 수 있다.
특히, R6가 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐 또는 2,2,2-트리플루오로에틸술피닐을 나타내는 경우에, 반응식(I)에 따라 상응하는 4-플루오로알킬티오페놀로부터 출발하여, 먼저 R1및 R2가 상기 언급된 의미를 갖는 상응하는 6-플루오로알킬-2H-벤조[b]피란(V)를 제조한 후, R6가 상기 언급된 의미를 갖는 일반식(V)의 개별적 6-플루오로알킬술피닐-2H-벤조[b]피란으로 바람직한 산화 반응을 수행하는 것이 더욱 유리하다. 놀랍게도, 상기 반응의 선택도는 언급된 화합물류에 대해 매우 높다.
사용되는 출발 물질은 공지되어 있거나, 공지되되거나 여기에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수있거나, 공지된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 염기 및 산 둘 모두일 수 있거나, 양쪽성일 수 있고, 따라서, 이들의 염 또는 산부가염의 형태로 반응 혼합물로부터 단리된다. 염기에 대해, 이들은 적합한 무기 또는 유기산을 사용하여 공지된 방법에 의해 염으로 전환될 수 있거나, 산에 대해, 염기 부가염을 생성시킬 수 있다.
생기학적으로 허용될 수 있는 염 또는 산부가염이 바람직하다. 이와 관련하여, 예를 들어 황산 또는 할로겐화수소산, 예를 들어 염산이 무기산으로서 적합하고, 예를 들어 푸마르산, 말레산, 시트르산 및 타르타르산이 유기산으로서 적합하다. 제조를 위해, 적합한 산의 알코올성 용액이 염기의 고온 알코올성 용액에 첨가되고, 염은 에테르의 첨가 후에 수득한다. 바람직한 염은 상응하는 염기, 특히 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨은 사용하여 수득되는 일반식(I)의 화합물의 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및 암모늄염이다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으며, 치환기에 의존하여, 추가의 비대칭 황 또는 탄소 원자를 갖고 따라서 라세미체 및 부분 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 성분의 물리화학적 차이로 인해, 부분 입체 이성질체는 공지된 방식으로 이들의 라세미 변형체로 분리될 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 미생물에 의해, 또는 라세미 화합물과의 염을 형성하는 광학적 활성 산 또는 염기와의 반응, 분별 결정화에 의한 부분 입체 이성질체의 분리 및 적합한 제제에 의한 거울상 이성질체의 유리에 의해, 광학적 활성 용매 중에서 재결정화시킴으로써 분리될 수 있다. 특히 적합한 광학적 활성 산의 예로는, d-및 I-형의 타르타르산, 디톨루일타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르술폰산 또는 피롤리돈카르복실산이 있다. 적합한 광학적 활성 염기는 알파-페닐에틸아민, 멘틸아민, 에페드린, 브루신 및 퀴닌이다. 유리하게는, 더 큰 활성의 광학 이성질체가 분리된다. 그러나, 본 발명에 따라, 비대칭 합성에 의해 순수한 거울상 이성질체를 수득하는 것이 또한 가능하다.
하기의 제조 방법이 특히 바람직하다:
특허청구의 범위 제1항에 따르는 화합물의 제조 방법의 특징은 다음과 같다:
a) R1,R2및 R6'가 상기 언급된 의미를 갖는 일반식(IIa)의 옥시란을, X가 산소를 나타내고, Y,k,m및 n이 상기 언급된 의미를 갖는 일반식 H-C 및 H-D의 헤테로고리의 음이온 C-및 D-(단, m이 0과는 상이한 임의의 헤테로고리 H-D가 적용되면, Y는 비치환된 아미노를 나타내지 않는다)와 반응시켜서, R1,R2및 R6'가 상기 언급된 의미를 갖고, R3가 히드록실을 나타내고, R4가 수소를 나타내고, R5가 헤테로고리 라디칼 C 및 D(여기에서, X 는 산소를 나타내고, Y,k,m 및 n이 상기 의미를 가지며, 단 m이 0과 상이한 경우에 Y는 비치환된 아미노를 나타내지 않는다)를 나타는 일반식(I)의 화합물을 수득하며, 여기에서 일반식(I)의 화합물의 치환기 R3및 R5는 서로에 대해 트란스로 배열된다.
b) Y가 치환된 아미노를 나타내고, m이 1 또는 2를 나타내는 a)에서와 같은 본 발명에 따르는 임의의 화합물을 가수분해, 가수소분해 또는 탈알킬화에 의해, m이 0과 상이한 경우에 Y가 또한 비치환된 아미노를 나타내는 a)에서와 같은 일반식(I)의 화합물로 전환시키며, 여기에서 R3및 R5는 서로에 대해 트란스로 배열된다.
c)상기 a)에서와 같은 일반식(I)의 옥시란을 일반식 H-A 및 H-B의 아민과 반응시켜서, R1,R2및 R6'가 상기 언급된 의미를 갖고, R5가 n 및 Y에 대해 상기 언급된 의미를 갖는 A 또는 B를 나타내고, R4가 수소를 나타내고, R3가 히드록실을 나타내는 일반식(I)의 화합물을 수득하며, 여기에서 R3및 R5는 서로에 대해 트란스로 배열된다.
d) R1,R2,R6' 및 R6가 상기 언급된 의미를 갖는 일반식(IIa)및 (IIb)의 옥시란을, Y,Z 및 p가 상기 언급된 의미를 갖는 일반식 H-E의 헤테로고리의 음이온 E-와 반응시켜서, R1,R2,R6' 및 R6가 상기 언급된 의미를 갖고, R3가 히드록실을 나타내고, R4가 수소를 나타내고, R5가 Y,Z 및 p에 대해 상기 언급된 의미를 갖는 E를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 수득하며, 여기에서 R3및 R5는 서로에 대해 트란스로 배열된다.
e)상기 a)및 b)에서와 같은 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물을 예를 들어 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서, 황화 시약, 예를 들어, 바람직하게는 라베슨 시약과 반응시켜서, R1,R2,R3및 R6'가 상기 a)에서 정의한 바와 갖고, R5가 Y,k,m및 n에 대해서는 상기 언급된 의미를 갖지만 X가 황을 나타내는 C 및 D를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 수득한다.
f)상기 a), d)및 e)에서와 같은 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물, 및 Y가 비치환된 아미노를 나타내지 않는 c)에서와 같은 본 발명에 따르는 임의의 화합물은 할로겐화물, 메틸레이트, 보로실레이트 또는 토실레이트, 아실 할로겐화물, 무수물, 이미다졸리드, 알킬카르보닐 할로겐화물 또는 무수물, 모노알킬아미노카르보닐 할로겐화물, 디알킬아미노카르보닐 할로겐화물, 포스겐 또는 알킬 이소시아네이트와 반응시켜서, R1,R2,R4,R6',R6및 R5가 상기 a),c),d) 및 e)에서 정의한 바와 같으며, 단 라디칼 B중의 Y는 비치환된 아미노를 나타내지 않고, R3가 C1-6-알콕시, 포르밀옥시, C1-8-알킬카르보닐옥시, C1-8-모노알킬아미노 또는 C1-8-디알킬아미노를 나타내는 일반식(I)의 화합물로 전환시킨다.
g) Y가 치환된, 특히 벤질-치환된 아미노를 나타내는 f)에서와 같은 본 발명에 따르는 일반식(I)의 임의의 화합물을 적합한 방법, 특히 가수소분해에 의해, Y가 비치환된 아미노를 나타내는 f)에서와 같은 일반식(I)의 화합물로 전환시킨다.
h)상기 a),b),d)및 e)에서와 같은 본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물을 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서, 예를 들어 수소화 나트륨과 같은 탈수제의 존재하에 반응시켜서, R1,R2,R5,R6' 및 R6가 상기 의미를 갖고, R3가 R4와 함께 결합을 형성하는 일반식(I)의 화합물을 수득한다.
i) R1,R2및 R6'또는 R6가 상기 의미를 갖는 일반식(IIa)또는 (IIb)의 옥시란을 2당량 이상의 염기의 존재하에 반응시켜서 상기 a)및 d)에서와 같은 본 발명에 따르는 화합물을 수득하며, 이들은 분리되지 않지만, 반응시간을 연장시키고, 특히 반응 온도를 바람직하게는 40℃까지 증가시킴으로써, 상기 h)에서와 같은 본 발명에 따르는 화합물로 원위치 전환되며, 이들은 통상적인 방법에 의해 분리된다.
j)R6'가 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오 및 2,2,2-트리플루오로메틸티오를 나타내고, 동시에 X가 황과는 상이한 라디칼을 갖는 상기 a),b),c),d),f),g)및 h)에서와 같은 본 발명에 따르는 임의의 화합물을 적합한 산화제, 바람직하게는 OxoneR또는 과산화수소/빙초산을 사용하여, R6'가 디플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술피닐 및, 특히 트리플루오로메틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐 또는 디플루오로메틸술포닐을 나타내는 상기 a),b),c),d),g)및 h)에서와 같은 본 발명에 따르는 임의의 화합물로 전환시키거나, 수득할 수 있는 술피닐 화합물과 술포닐 화합물의 혼합물을 통상적인 방법에 의해 순수한 성분으로 분리시킨다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 사용된다:
[실시예 1]
6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-시안이미노-3-이미다졸리딘-1-일)-2H-벤조(b)피란-3-올
Figure kpo00048
방법A:
6-시아노-3,4-디히드로-3,4-옥시란일-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란 2.41g(0.012몰)및 2-시안이미노이미다졸리딘 1.76g(0.016몰)을 건조 디메틸 술폭시드 25㎖중에 용해시키고, 오일을 함유하지 않는 수소화 나트륨 0.38g(0.016몰)을 온도가 25℃를 초과하기 않도록 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 보호성 기체 분위기하에 72시간 동안 교반시키고, 물 80㎖를 사용하여 조심스럽게 가수분해시켰다. 침전된 결정을 물로 세척하고, 건조시키고, 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켰다.
수득량:6-시아노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-시안이미노-3-이미다졸리딘-1-일)-2H-벤조(b)피란-3-올 1.12g(이론치의 30%).
융점: 250℃(분해)
방법B:
가수분해 후에 방법 A에서와 같이 수득한 수상을 아세트산 에틸을 사용하여 추출하고(3X100㎖), 모아진 상을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 중에 용해시키고, 유기상을 물로 세척하고(3X100㎖), 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 재결정화(아세트산 에틸/디이소프로필 에테르)시키거나, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 Si 60, 클로로포름/메탄올 95:5)에 의해 정제하고, 실시예 1의 화합물을 수득하였다.
실시예 2,3,8,10 내지 22,26,28 내지 30,32,35,37내지 40,42 내지 46및 48의 화합물을 상응하는 에폭시드 및 상응하는 아미드, 카르밤산염, 티오카르밤산염, 우레아, 시아노구아니딘 또는 니트로메틸리덴 헤테로고리로부터 방법 A 또는 B(표 1참조)에 의해 유사하게 수득하였다.
[실시예 4]
6-디플루오로메톡시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(1-피롤리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올
Figure kpo00049
방법C:
6-디플루오로메톡시-3,4-디히드로-3,4-옥시란일-2,2-디메틸-2H벤조(b)피란 2.42g(10mmol)및 피롤리딘 0.85g(12mmol)을 건조 에탄올 30㎖중에서 20시간 동안 환류 온도에서 유지시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 헥산을 잔류물을 첨가하고, 생성물을 에테르성 HCl용액을 사용하여 염산염으로서 침전시켰다. 6-디플루오로메톡시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(1-피롤이디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올의 무색 결정 350mg(이론치의 10%)가 수득되었다. 융점: 176-178℃.
실시예 6 및 실시예 7의 화합물을 유사하게 수득하였다. 실시예 7의 화합물을 유리 염기로서 헥산/에테르로부터 재결정화시켰다.
[실시예 5]
6-시아노-2,2-디메틸-4-(2-시안이미노-3-티아졸리딘-1-일)-2H-벤조(b)피란
Figure kpo00050
6-시아노-3,4-디히드로-3,4-옥시란일-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란 2.41g(0.012몰)및 2-시안이미노-티아졸리딘 2.03g(0.016mmol)을 상기 기술한 바와 같이, 45℃에서 DMSO중의 수소화 나트륨 0.38g(0.016몰)과 반응시켰다. 100시간 후, 혼합물을 가수분해시키고, 방법B에 따라 처리하였다. 6-시아노-2,2-디메틸-4-(2-시안이미노-3-티아졸리딘-1-일)-2H-벤조(b)피란의 무색 결정 186mg(이론치의 5%)가 수득되었다. 융점:230-232℃.
실시예 9,25,27,31,33,34,36,41및 43의 화합물을 유사하게 수득하였다(표 1참조).
[실시예 8]
6-디플루오로메톡시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올
Figure kpo00051
6-디플루로오-3,4-디히드로-3,4-옥시란일-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란 2.778g(0.012몰)을 방법A에 따라 2-옥소피페리딘 1.58g(0.016몰)과 반응시켰다. 6-디플루오로메톡시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올 2.05g(이론치의 50%)가 무색 결정으로서 수득되었다. 융점:165℃.
[실시예 19]
6-트리플루오로메틸술피닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올
기술된 에폭시드(실시예 13')를 방법 A에 따라 2-피페리딘온과 반응시키고, 방법 B에 따라 처리하였다.
수득량:6-트리플루오로메틸술포닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올 1.1g(이론치의 42%)
[실시예 22 및 19]
6-트리플루오로메틸술포닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올 및 6-트리플루오로메틸술피닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올
6-트리플루오로메틸티오-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올 0.2g(5.3mmol)을 메탄올 7㎖중에 용해시키고, 물 5㎖중의 OxoneR1g의 현탁액을 0℃에서 첨가하면서 교반시켰다. 실온에서 5일 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물 20㎖를 사용하여 희석시키고, 클로로포름(50㎖)를 사용하여 추출시켰다. 건조시키고 증발 시킨 후, 백색 결정 220mg이 잔류하였다. HPLC(용리제 98:2 클로로포름:메탄올)에 의해, 6-트리플루오로메틸술포닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올 140mg(이론치의 64%)및 6-트리플루오로메틸술피닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올 15mg(이론치의 7%)가 수득되였다.
[실시예 24]
6-디플루오로메톡시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피페라진-1-일)-2H-벤조(b)피란-3-올
Figure kpo00052
1.77g(4.1mmol)의 실시예 28의 화합물 번호 165를 메탄올/물/빙초산(83/15/2) 100㎖중에 용해시키고, 실온 및 10바아의 수소압에서 3.5시간 동안 퍼얼만(Pearlman) 촉매 200mg을 첨가하면서 고압솥에서 수소화시켰다. 촉매를 여과해내고, 여과물을 농축시키고, 에탄올성 염화수소 용액으로 처리 하였다. 증발 후에, 잔류물을 아세톤으로부터 재결정화시켰다. 6-디플루오로메톡시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피페라진-1-일)-2H-벤조(b)피란-3-올의 무색 결정 1.2g(이론치의 77.5%)가 수득하였다. 융점:240℃(분해).
[실시예 32 및 44]
6-트리플루오로메틸술포닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올 및 6-트리플루오로메틸술포닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올 6-트리플루오로메틸티오-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올 0.2g(5.5mmol)을 메탄올 7㎖중에 용해시키고, 물 5㎖중의 OxoneR1g의 현탁액을 0℃에서 첨가하면서 교반시켰다. 실온에서 5일 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물 20㎖를 사용하여 희석시키고, 클로로포름을 사용하여 추출시켰다(3×50㎖). 건조시키고 증발 시킨 후, 백색 결정 0.2g이 잔류하였다. HPLC(용리제 98:2 클로로포름:메탄올)에 의해, 6-트리플루오로메틸술포닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올 120mg(이론치의 55%)및 6-트리플루오로메틸술피닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올 15mg이 수득되었다.
[실시예 44]
6-트리플루오로메틸술피닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올
상기 기술된 에폭시드(실시예 13')를 방법 A에 따라 2-피롤리딘온과 반응시키고, 방법B에 따라 처리하였다.
수득량:6-트리플루오로메틸술포닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올 1.2g(이론치의 48%).
Figure kpo00053
Figure kpo00054
Figure kpo00055
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Figure kpo00057
Figure kpo00058
Figure kpo00059
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Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
[실시예 1']
[4-트리플루오로메틸술포닐페놀]
방법A':
1g(5.2mmol)의 4-트리플루오로메틸티오페놀을 메탄올 20㎖중에 용해시키고, 물 20㎖중의 Oxone 9.6g의 현탁액을 0℃에서 첨가하면서 교반시켰다. 실온에서의 5일 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물 50㎖를 사용하여 희석시키고, 클로로포름(3x50㎖)로 추출시켰다. 건조시키고 증발시킨 후에, 4-트리플루오로메틸술포닐페놀의 무색 결정 1.1g이 잔류한다.(이론치의 94%)
M =226(8)
방법B':
4-트리플루오르메틸티오페놀 1g(5.2mmol)을 빙초산 4㎖및 30%농도 과산화수소 4㎖와 함께 50℃에서 20시간 동안 교반시킨 후 , 30% 농도 과산화수소 2㎖를 다시 한번 첨가하고, 50℃에서 2시간 후에, 혼합물을 A'에서와 같이 처리하였다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피 정제한 후에, 4-트리플루오로메틸술포닐페놀의 무색 결정 230mg이 수득되었다. (이론치의 20%)
융점 123℃(lit.:119-120℃)
[실시예 2']
[4-디플루오로메틸술포닐페놀]
이 화합물은 실시예 1', A'또는 1', B'에서 설명한 방법과 유사한 방법으로 수득할 수 있다.
[실시예 3']
[4-(2,2,2-트리플루오로에틸술포닐)페놀
이 화합물은 방법1', A'또는 1', B'와 유사한 방법으로 수득할 수 있다.
[실시예 4']
6-트리플루오로메틸티오-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란
a)3-(4-(트리플루오로메틸티오)-페녹시)-3-메틸-1-부틴
건조된 탄산칼륨 13.8g(0.1몰) 및 요오드화 칼륨 1.6g(0.01몰)을 건조부탄온 250㎖중의 4-(트리플루오로메틸티오)페놀 19.4g(0.1몰)의 용액에 현탁시키고, 3-클로로-3-메틸-1-부틴 15.4g(0.15몰)을 한방울씩 첨가하였다. 그 다음에, 이 혼합물을 20시간 동안 환류하에 가열하면서 교반시키고, 3-클로로-3-메틸-1-부틴 15.4g 및 탄산칼륨 13.8g을 다시 한번 첨가하고, 혼합물을 40시간 동안 환류하에 더 가열하였다. 무기 성분을 여과해내고, 용액을 농축시키고, 잔류물을 염화 메틸렌 200㎖중에 용해시키고, 1N NaOH용액을 사용하여 추출시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔을 통해 여과시켰다.
수득량:22g(이론치의 85%)
b)6-트리플루오로메틸티오-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란
상기 (4a')기술된 화합물 22g(0.085몰)을 아르곤하에서 1,2-디클로로벤젠 50㎖중에 2시간 동안 180℃까지 가열한 후 진공에서 분별시켰다.
수득량:무색 오일 13g(이론치의 59.1%)비점 55℃/2Pa
[실시예 5']
[6-트리플루오로메틸술포닐-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란
4-트리플루오로메틸술포닐페놀 1g(4.4mmol)을 아르곤하에 80 내지 90℃에서 20시간 동안 건조 부탄온 13㎖중에서 탄산칼륨 0.66g, 요오드화 칼률 80mg 및 3-클로로-3-메틸-1-부틴 2g과 함께 교반시켰다. 탄산 칼륨 0.33g, 요오드화 칼륨 40mg 및 3-클로로-3-메틸-1-부틴 1g을 다시 한번 첨가하고, 혼합물을 80내지 90℃에서 추가로 20시간 동안 교반시켰다. 그 다음에, 이것을 냉각시키고, 여과시키고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 20㎖중에 용해시키고, 물로 세척하고(2x20㎖), 건조시키고 증발시켰다. 잔류한 오일(1.3g)을 o-디클로로벤젠(3㎖)중에서 아르곤하에 3시간 동안 180℃까지 가열하였다. 용매를 증류시킨 후에, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 정제하여, 무색 오일 0.5g을 수득하였다.(이론치의 50%)
M =292(5).
[실시예 6']
[6-트리플루오로메톡시-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란]
건조된 탄산칼륨 69.2g(0.5몰)및 요오드화 칼륨 8.3g(0.05몰)을 건조아세톤 900㎖중의 4-트리플루오로메톡시페놀 90g(0.5몰)의 용액중에 현탁시키고, 3-클로로-3-메틸-1-부틴 70g(0.68몰)을 한방울씩 첨가하였다. 환류 온도에서 36시간 동안 교반시킨 후, 3-클로로-3-메틸-1-부틴 35g(0.34몰)을 다시 한번 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 추가로 36시간 동안 교반시켰다.
냉각된 현탁액을 여과시키고, 아세톤으로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 염화 메틸렌 중에 용해시키고, 용액을 1N NaOH용액을 사용하여 추출시켰다. 염화메틸렌 상을 중성이 될 때까지 세척하고, 건조시키고 증발시켰다.
수득량:67g(이론치의 54.9%)
상기 화합물 67g을 1,2-디클로로벤젠 380mg중에서 4시간 동안 180℃까지 가열시켯다. 진공에서 분별화시켜, 원하는 생성물을 수득하였다.
수득량:45g(이론치의 67.2%) 비점:75-80℃/1.3Pa
[실시예 7']
[6-트리플루오로메틸술피닐-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란]
a) 6-트리플루오로메틸티오닐-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란(실시예 4')2g(7.7mmol)을 메탄올 40㎖중에 용해시키고, 물 40㎖중의 Oxone 14.2g(23.1mmol)이 현탁액을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2일 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 물 50㎖를 사용하여 희석시키고, 클로로포름을 사용하여 추출시키고(3x100㎖), 건조 및 증발 후에 잔류하는 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 정제하였다. 무색 오일 1g이 수득되었다. (이론치의 47%)
M =276(9)
b)6-트리플루오로메틸술포닐-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란
6-트리플루오로메틸티오-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란 2g(7.7밀리몰)을 빙초산 6㎖및 30% 농도 과산화수소 6㎖와 함께 실온에서 6일 동안 교반시킨후, 혼합물을 물을 사용하여 100㎖까지 희석시키고, 클로로포름을 사용하여 추출시켰다(3X700㎖). 건조 및 증발 후에 무색 오일 2g이 잔류한다. HPLC(용리제 98:2 클로로포름:메탄올)을 사용하여, 6-트리플루오로메틸술피닐-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란의 무색 오일 0.3g(이론치의 14%)및 8-트리플루오로메틸술포닐-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란의 무색 오일 0.2g(이론치의 9%)을 수득하였다.
[실시예 8']
6-디플루오로메틸술피닐-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란을 유사하게 수득하였다.
[실시예 9']
6-(2,2,2-트리플루오로메틸술피닐)-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란을 유사하게 수득하였다.
일반식(V)의 다른 6-치환된 2H-벤조(b)피란을 유사하게 제조하였다.
[실시예 10']
[6-트리플루오로메틸티오-3,4-디히드로-3-브로모-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란-4-올]
N-브로모숙신이미드 7.7g(0.043몰)을 20 내지 25℃에서 DMSO 60㎖ 및 물 1㎖중의 상기 기술된 벤조 피란(실시예 4'b) 7g(0.027몰)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 얼음에 첨가하고, 아세트산 에틸을 사용하여 추출시켰다(3x100㎖). 모아진 유기상을 물로 세척하고 (3x500㎖), 건조시키고, 농축시킨 후에, 생성물을 결정화시켰다.
수득량:담갈색 결정 8g(이론치의 83%)
[실시예 11']
[6-트리플루오로메틸티오-3,4-디히드로-3,4-옥시란일-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란]
오일을 함유하지 않는 수소화나트륨(파라핀유 중에서, 3.5g, 80%)을 질소하에서 건조 테트라히드로푸란 500㎖중의 상기 기술된 브로모히드린 32g(0.09몰)의 용액에 부분적으로 첨가하였다. 실온에서 한시간 동안 교반시킨 후에, 수소화나트륨 1g을 한번 더 첨가하였다. 추가로 한시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 실리카겔을 통해 여과시키고, 용액을 증발시켰다.
수득량: 26g(이론치의 100%)
[실시예 12']
[6-트리플루오로메틸술피닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-브로모-2H-벤조(b)피란-4-올]
N-브로모숙신이미드 51g(28.6mmol)을 20 내지 25℃에서 DMSO 45㎖ 및 물 0.7㎖중의 6-트리플루오로메틸술피닐-2,2-디메틸-2H-벤조(b)피란 5g(18mmol)의 용액에 첨가하였다. 한시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 얼음에 첨가하고, 아세트산 에틸을 사용하여 추출시켰다(3X100㎖). 모아진 유기상을 물로 세척하고(3X50㎖), 건조시키고, 농축시킨 후에, 생성물을 결정화시켰다.
수득량:담갈색 결정 6.1g(이론치의 90%)
[실시예 13']
6-트리플루오로메틸술피닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3,4-옥시란일-2H-벤조(b)피란]
오일을 함유하지 않는 수소화나트륨(파라핀유 중에서, 0.58g, 80%)을 건조 테트라히드로푸란 800㎖중의 상기 기술된 브로모히드린 5.6g(15mmol)의 용액에 부분적으로 첨가하였다. 실온에서 한시간 동안 교반시킨 후, 수소화나트륨 0.2g을 다시 한번 첨가하였다. 추가로 1시간후, 혼합물을 실리카겔을 통해 여과시키고, 용액을 증발시켰다.
수득량:4.3g(이론치의 100%)
[실시예 14']
[일반식 H-E의 화합물의 제조 방법]
방법A
톨루엔 1000㎖중의 디메틸 시안이미도디티오카아보네이트 29.2g(0.2몰)을 2몰의 아미노화합물에 한방울씩 첨가하고, 혼합물을 환류하에 6시간 동안 비등시켰다. 냉각시킨 후에, 침전물을 흡인 여과시키고, 아세톤으로 부터 재결정화시키고, 건조시켰다.
방법B'
메탄올 100㎖중의 0.2몰의 아미노 화합물의 용액을 메탄올 400㎖중의 디페닐 시안이미도카아보네이트 47.6g(0.2몰)의 용액에 한방울씩 첨가하면서 교반시키고, 혼합물을 10분 동안 비등할 때까지 가열시켰다. 증발후에 잔류한 잔류물을 에테르로 분쇄시키고, 흡인 여과시키고 건조시켰다.
하기의 표에 기재된 화합물을 유사하게 수득하였다:
Figure kpo00071
[실시예 46]
[정제와 캡슐의 제조]
하기에 제시된 성분을 함유하는 정제 및 캡슐을 공지된 방법에 의해 제조하였다. 이들은 각각의 경우에 하루에 한번 하나의 정제 또는 캡슐의 복용량으로, 상기 언급된 질환, 특히 고압의 치료에 적합하다.
Figure kpo00072
[실시예 47]
[앰풀의 제조]
하기에 언급되는 성분을 함유하는 앰풀을 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 할성 화합물을 물 및 1,2-프로판디올 중에 용해시키고, 용액을 질소하에서 유리 앰풀내에 붓는다.
Figure kpo00073

Claims (2)

  1. 하기 일반식(I)의 벤조피란 유도체, 이들의 염 및 산부가염, 토오토머 및 광학 이성질체:
    Figure kpo00074
    상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, C1-6-알킬을 나타내고, R3는 히드록실을 나타내고, R4는 수소를 의미하거나, R3와 R4는 함께 결합을 형성하고; R5는 하기 일반식(A)의 헤테로고리:
    Figure kpo00075
    (상기 식에서, n은 2 또는 3이다), 하기 일반식(B)의 헤테로고리:
    Figure kpo00076
    (상기 식에서, Y는 산소, 황, 비치환된 아미노 -NH-또는 치환된 아미노 -NR7-을 나타내며, R7은 직쇄 C1-9-알킬, 측쇄 C3-7-알킬, 또는 C3-7-시클로알킬, C1-8-알킬카르보닐, 벤질 또는 페닐에 의해 치환된 직쇄 C1-9-알킬을 나타낸다), 하기 일반식(C)의 헤테로고리:
    Figure kpo00077
    (상기 식에서, X는 산소를 나타내고, n은 2,3 또는 4이다), 하기 일반식(D)의 헤테로고리:
    Figure kpo00078
    (상기 식에서, m은 0 또는 1을 나타내고, k는 2를 나타내지만, (m+k)는 1,2 또는 3이어야 하고, X 및 Y는 상기 식(B)및 (C)에서 정의한 바와 같다), 또는 하기 일반식(E)의 헤테로고리:
    Figure kpo00079
    (상기 식에서, Z는 시안아미노 N-CN 또는 시스 또는 트란스 니트로메틸리덴(c/t) CH-NO2를 나타내고, Y는 상기 정의한 바와 같으며, p는 2 또는 3이다)이고; R6는 R5에 따라, 2가지 부류의 치환기 R6' 및 R6를 나타내는데, R5가 헤테로고리 A,B,C 또는 D를 나타내는 경우에, R6는 치환기 R6'를 나타내고, R6'는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐 또는 트리플루오로메틸술포닐을 나타내거나, R5가 헤테로고리 E를 나타내는 경우에는, R6는 상기 치환기 R6' 및 치환기 R6를 나타내고, R6는 시아노를 나타내며, 헤테로고리 R5는 R3및 R4가 함께 결합을 형성하지는 않지만 R4가 수소를 나타내는 경우에, 라디칼 R3에 대해 트란스 위치에 있다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물: 6-트리플루오로메틸티오-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올, 6-트리플루오로메틸술포닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올, 6-트리플루오로메틸티오-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올, 6-트리플루오로메틸술포닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올, 6-디플루오로메톡시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-트란스-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조(b)피란-3-올, 6-트리플루오로메틸티오-2,2-디메틸-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조(b)피란, 6-트리플루오로메틸술포닐-2,2-디메틸-4-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2H-벤조(b)피란, 6-트리플루오로메틸티오-2,2-디메틸-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조(b)피란, 6-트리플루오로메틸술포닐-2,2-디메틸-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조(b)피란, 6-트리플루오로메톡시-2,2-디메틸-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-벤조(b)피란.
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