KR0159086B1 - 바닐로이드를 포함하는 단순 포진 감염 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

바닐로이드를 포함하는 단순 포진 감염 치료용 약제학적 조성물

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 단순 포진 감염의 예방 또는 치료를 위한 바닐로이드 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 천연 및 합성 바닐로이드 화합물의 신규한 용도와 관련된 것이다. 하기는 이러한 바닐로이드 화합물의 비제한적인 예 및 이를 기술하고 있는 문헌이며, 이들은 전체 내용이 본원에서 참조 문헌으로 인용된다; 캅사이신(트랜스-8-데틸-N-바릴릴-6-노넨아미드) 및 합성 캅사이신(N-바닐릴노난아미드)[미합중국 특허 제4,313,958호, LaHann, 1982년 2월 2일 허여됨]; Yaksh. et al., Science 206, pp 481-483(1979)에서의 캅사이신; Jancso, et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., Vol. 311, pp 285-288(1980)에서의 캅사이신; Holzer et al., Eur. J. Pharm. Vol. 58. pp 511-514(1979)에서의 캅사이신; 1980년 12월 9일 허여된 Nelson의 미합중국 특허 제4,238,508호에서의 3-하이드록시아세트아닐리드; 1983년 9월 28일 공개된 LaHann 등의 유럽 특허원 제0089710호에서의 하이드록시페닐아세트 아미드; 1983년 8월 30일 허여된 Buckwalter 등의 미합중국 특허 제4,401,663호에서의 N-바닐릴설폰아미드; 1984년 1월 31일 허여된 LaHann 등의 미합중국 특허 제4,424,205호에서의 하이드록시페닐-아세트아미드; 1984년 4월 17일 허여된 Buckwalter 등의 미합중국 특허 제4,443,473호에서의 N-(3- 또는 4-하이드록시 또는 3,4-디하이드록시벤질)카바메이트; 1985년 1월 15일 허여된 LaHann 등의 미합중국 특허 제4,493,848호에서의 n-[(치환된 페닐) 메틸]-시스-모노불포화 알켄아미드; 1984년 7월 17일 허여된 Buckwalter 등의 미합중국 특허 제4,460,602호에서의 N-(3-메톡시-4-하이드록시벤질 및 페닐)우레아 및 티오우레아; 1983년 1월 5일 공개된 Buckwalter 등의 유럽 특허원 제0068590호에서의 n-바닐릴우레아; 1985년 7월 30일 허여된 Janusz 등의 미합중국 특허 제4,532,139호에서의 N-[(치환된 페닐)메틸]알킨아미드; 1985년 10월 1일 허여된 Janusz 등의 미합중국 특허 제4,544,668호에서의 메틸렌 치환된 N-[(치환된 페닐)메틸]알칸아미드; 1985년 10월 1일 허여된 LaHann 등의 미합중국 특허 제4,544,669호에서의 N-[(치환된 페닐)메틸]-디불포화 아미드; 1986년 1월 14일 허여된 LaHann 등의 미합중국 특허 제4,564,633호에서의 모노알켄아미드; 1986년 7월 2일 공개된 Loomans 등의 영국 특허 명세서 제2,168,974호에서의 치환된 페닐아세트산 에스테르; 1986년 7월 2일 공개된 Loomans 등의 영국 특허 제2,168,974호에서의 N-(치환된 알킬)알칸아미드 및 티오아미드; 1986년 7월 2일 공개된 Janusz 등의 영국 특허 명세서 제2,168,975호에서의 치환된 방향족-아라알칸아미드; 및 1988년 9월 14일 공개된 Gardner 등의 유럽 특허원 제282, 127호에서의 베타-아미노에틸-치환된 페닐 화합물.

바닐로이드 화합물은 일반적으로 상기 문헌에서 진통, 항-자극성 및 소염 활성을 갖는 것으로 설명되어 있다.

사람 및 다른 동물의 신경계에 영향을 미치며 대상 포진 감염과 관련된 고통을 치료하는 캅사이신의 용도는 많은 문헌에 설명되어 왔다. 문헌[참조: Handwerker. H.O., U. Holzer-Petsche. Ch. Heym and E. Welk. C-Fibre Functions After Topical Application of Capsaicin to a Peripheral Nerve and after Neonatal Capsaicin Treatment. Anti-dromic Vasodilation and Neurogenic Inflammation: Satellite Symposium of the 29th International Congress of Physiological Sciences. Newcastle. Australia. 1983. Edited by Chahl, L.A., J. Szolcsanyi, and F. Lembeck, Akademiai Kiado, Budapest. (1984) pp. 57-58]에서는 캅사이신을 반복 적용시킨 후, 유해 수용기가 계속적인 화학적 및 또한 열 자극에 탈감작화 된다고 기술하고 있다. 문헌[참조: Taylor. D. C. M., Fr.-K. Pierau and J. Szolesanyi, The Effect of Capsaicin on Axoplasmic Transport in a Rat Peripheral Nerve, Antidromic Vasodilation and Neurogenic Inflammation: Satellite Symposium of the 29th International Congress of Physiological Sciences, Newcastle, Australia, 1983. Edited by Chalh, L.A., Szolcsanyi, J. and F. Lembeck, Akademiai Kiado, Budapest, (1984), pp. 165-171]에 전신성 캅사이신이 배근 신경절 및 척수에서 물질 P 수준을 감소시키고 말초신경에로의 신경 성장 인자(NGF) 전달이 전신성 캅사이신에 의해 차단될 수 있다고 설명하고 있다. 문헌[참조: Jancso, G., F, Obal, Jr., I. Toth-Kasa. M. Katona and S. Husz. The Modulation of Cutaneous Inflammatory Reactions by Peptide-Containing Sensory Nerves, International Journal of Tissue Reactions. Vol. VⅡ.(1985), pp. 449-457]에서는 감각 신경을 포함하는 펩타이드를 통한 염증 기작에 대한 신경계의 가능한 역할을 기술하고 있다. 신생아기로부터 캅사이신으로 처리한 랫트는 신경성 염증의 완전한 소멸을 나타내며, 피부에 캅사이신의 반복적 국소적용은(국소적 탈감작화), 현격히 감소된 화학적 통감성과 온감 및 열감에 대한 통감성의 증가된 역치와 함께, 수일동안 신경성 염증 반응이 없어진다. 피부의 국소적 캅사이신 탈감작화는 후천성 냉 및 열 담마진 환자에서 팽진, 발적확장 및 소양증을 예방한다. 문헌[참조: Jancso. G., S. Husz and N. Simon, Impairment of Axon Reflex Vasodilatation after Herpes Zoster, Clinical and Experimental Dermatology, Vol. 8.(1983), pp. 27-31]에서는, 대상 포진 감염에 따른 화학감성 1차 감각 뉴우런에 대한 영향 및 피부 혈관의 축색 반사 심장 이완의 손상 및 대상 포진이 피부의 혈관 반응에 영향을 미치는 가능한 기작을 설명하고 있다.

캅사이신은 대상 포진 감염과 관련된 심한 토증의 치료를 위해 효과적인 화합물로 기재되어 왔다. 문헌[참조: Bernstein. J. E., Capsaicin in the Treatment of Dermatologic Disease, Cutis,Vol 39.(April 1987), pp 352-353]에 후-포진성 신경통 및 건선의 치료에 가능한 캅사이신의 용도를 기재하였다. 또 다른 문헌[참조: Bernstein. J.E., D.R. Bickers, M.V Dahl. Jay Y. Roshal, Treatment of Chronic Postherpetic Neuralgia with Topical Capsaicin, Journal of the American Academy of Dermatology, Vol. 17.(1981). pp 93-96]에서는 후포진성 신경통 및 격렬한 국소 통증을 특징으로 하는 다른 증상을 경감시키기 위한 가능한 시도로서 후포진성 신경통이 있는 환자에게 캅사이신을 국소 적용시키는 것을 설명하고 있다. 1985년 8월 20일 허여된 Bernstein의 미합중국 특허 제4,536,404호에는 대상 포진으로 기인된 후포진성 신경통을 치료하는 방법으로 캅사이신의 유효량을 대상 포진이 생긴 영역에 국소 적용시켜 후포진성 신경통 증상을 완화시키는 것을 설명하고 있다.

단순 포진 감염된 마우스의 피부상에서 및 감각 전달에 있어서 신경성 반응에 대한 캅사이신의 효과는 하기 두 문헌에 설명되고 있다. 문헌[참조: Harbour. D. A., T. J. Hill and W. A. Blyth, Recurrent Herpes Simplex in the Mouse: Inflammation in the Skin and Activation of Virus in the Ganglia Following Peripheral Stimulation, Journal of General Virology, Vol. 64,(1983), pp 1491-1498]에서는 신경절에서 재발성 단순 포진 바이러스 질환 및 감염성 바이러스의 재활성화를 유도하는, 피부에 대한 화학적 자극이 설명되고 있다. 캅사이신은 혈관의 투과성에 대한 매개체의 효과측정을 돕기 위한 염료를 마우스에 주사하기 전에 피하 주사한다. 또 다른 문헌[참조: Ljungdahl, A., K. Kristensson. J. M. Lundberg, E. Lycke B. Svennerholm and R. Ziegler, Herpes Simplex Virus Infection in Capsaicin-Treated Mice, Journal of the Neurological Sciences, Vol. 72.(1986), pp. 223-230]은 4일된(신생) 마우스의 코에 단순 포진 바이러스(HSV)를 접종하기 전에 캅사이신을 피하 주사하면 HSV-감염된 마우스의 치사율을 감소시킨다고 기술하고 있다.

[대상 포진 감염]

대상 포진 감염은 통상적으로 대상포진(shingles, zona 및 acute posterior ganglionitis)으로 공지된 질환은 병인체인 바리셀라-조스터 바이러스(varicella-zoster virus: (VZV))에 의해 일어난다.

VZV 감염은 일반적으로 심한 통증을 일으키며 감각 신경경로에 따라 분포되는 대 집단의 병변을 나타낸다. 낭포 발진은 말초 감각 신경으로 충당되는 피부 영역에 신경통을 일으킨다. 대상 포진의 낭포 발진은 종종 후 근신경절, 호지킨병과 같은 전신성 질환 및 면역억제성 치료와 관련된 국소병변에 의해 활성화된다.

VZV는 또한 닭 수드의 원인이 된다. 후발성 대상 포진 감염(또는 싱글즈 발발)은 50세 이후에 가장 흔한 것이다. 낭포 소낭은 흥반을 형성하며 하나 이상의 후 근신경절의 감각 분포가 일어난다. 영향을 받은 피부의 감각대는 일반적으로 관련된 심한 통증으로 감각과민성이 된다.

후포진성 신경통은 종종 VZV에 의해 야기된 낭포 발진이 일어난 60세가 넘는 환자에서 나타난다. 발진 후, 일반적으로 피부학적 피진의 증상 및 통증이 수반된다. 피진은 일반적으로 2 내지 3주내에 저절로 사라진다. 통증은 계속되며 심해질 수 있다. 후포진성 신경통의 치료는 종종 만족스럽지 못하며 근본적으로 증후성이고 종종 강력한 진통제 및 정신안정제를 필요로 한다. VZV 감염과 관련된 후포진성 신경통은 수개월 또는 수년 동안 계속될 수 있다. 통증은 불응성일 수 있으므로 장기간의 우울증 및 심지어 자살까지도 일으키게 된다. 흔하지는 않지만 통증이 심하고 지속적이어서 환자의 불편함을 덜어주기 위해 신경외과적 방법이 사용될 수 있다.

대상 포진 감염은 환자(재발율 2% 이하)에서 거의 재발하지 않는다; 일반적으로 피부 표면의 많은 영역중 어느 한 군데에서 병변의 발생과 관련된 1회 공격은 대부분 면역성을 부여하게 된다.

[단순 포진 감염]

임상적으로, 대상 포진 감염은 단순 포진 바이러스(HSV) 감염과 몇가지 유사성을 가지지만 둘 사이에는 몇몇 중요한 차이점이 있다.

단순 포진 병변은 종종 심한 신체적(전신적, 비국소적인) 증상과 관련된, 일반화되거나 또는 국소적인 피부 및 점막성 병변을 특징으로 한다. 급성 1차 피부 감염에 이어, 바이러스는 감각 신경을 따라 번져 부위적 감각 신경절 또는 뉴우런 세포체의 영역내에 자리잡게 된다. HSV는 일반적으로 삼차신경 또는 전천골 신경절에서 잠복성 감염으로 존재한다. VZV 감염은 일반적으로 잠복성 감염을 일으키지만 이것은 주로 배근 신경절에서 나타난다.

HSV 감염은 일반적으로 두 형태, Ⅰ형 또는 Ⅱ형이 있다. Ⅰ형 HSV 감염은 주로 구강 또는 눈의 포진 감염과 관련된다. Ⅱ형 HSV 감염은 일반적으로 생식기에 일어나며 주로 포진 병변과의 직접 접촉을 통해 전염된다. 단순 포진 병변은 피부 또는 점막 어느 곳에서도 일어날 수 있지만, 흔히 입, 입술, 결막과 각막 및 생식기에 나타난다.

VZV 감염의 재발율이 2%인 것과 달리, Ⅰ형 HSV는 80%, Ⅱ형 HSV는 50%이다. Ⅱ형 HSV의 다른 균주로의 재감염도 일어날 수 있다. 재발되는 포진성 발진은 일광, 열성 질환, 육체적 또는 감정적 스트레스 또는 어떤 음식 또는 약물에 과노출 되는 것과 같이 광범위한 조건에 의해 촉진될 수 있다.

후포진성 신경통은 일반적으로 HSV 감염으로 나타나지 않는다. HSV의 1차 병변(낭포성 발진)이 가장 통증이 심하고 장기간 지속되며 널리 퍼진다. 낭포성 발진이 일어난 동안 환자는 종종 바이러스 감염 부위에 통증을 느낀다. 이 통증은, 심할 수도 있지만, 포진성 병변의 치유에 따라 없어지며 VZV 감염과 달리, 재발되는 포진성 병변간에 기본적으로 무증상으로 환자에 남아 있다. 재발성 HSV 감염에 대한 치료방법은 통증 및 다른 증상이 약간 완화되긴 하지만 포진 병변을 어느 정보밖에 예방하지 못하는 것으로 나타났다.

[본 발명의 목적]

본 발명의 목적은 Ⅰ형 및 Ⅱ형 단순 포진 및 이의 재발성, 병변 및 통증을 치료 또는 예방하는데 효과적인 신규한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 단순 포진 감염과 관련된 많은 증상; 특히 Ⅱ형 포진 감염과 관련된 증상을 치료하기 위한 국소적 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 기계적인 지각(즉, 혼몽) 또는 운동성 조화의 상실 없이 진통 작용하는 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 추가의 목적은 생식기의 단순 포진 감염 및 이의 재발성, 병변 및 통증(특히 Ⅱ형 단순 포진 감염)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 천연 및 합성 바닐로이드 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 이용하여 사람 및 하등 동물의 단순 포진 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명은 특히 상기 천연 및 합성 바닐로이드 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 국소 적용시켜 Ⅰ형 또는 Ⅱ형 단순 포진의 재발을 예방하기 위한 치료 방법에 관한 것이다.

본원에 사용된 알킬이란 탄소를 함유한 쇄를 의미하며, 이는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭이고; 치환되거나 비치환되고; 포화되거나, 일불포화되거나(즉, 쇄에 하나의 이중결합 또는 삼중 결합이 있고), 다불포화(예를 들어, 쇄에 이중 결합이 두 개 이상; 쇄에 삼중 결합이 두 개 이상; 쇄에 이중 결합 하나 이상 및 삼중 결합 하나 이상)될 수 있다. 다른 언급하지 않는 한, 알킬은 바람직하게는 하기와 같다. 바람직한 알킬은 직쇄 또는 측쇄, 특히 직쇄이다. 비치환된 것도 바람직하다. 바람직한 알킬은 일불포화, 특히 포화된 것이다. 바람직한 알킬은 C₁-C₂₀, 보다 바람직하게는 C₁-C₁₀, 더욱 바람직하게는 C₁-C₆, 보다 더 바람직하게는 C₁-C₄, 가장 바람직하게는 C₁-C₂, 특히는 C₁이다.

본원에서 사용된 카복실레이트는 유기 카복실산 잔기(즉, -CO₂H) 및 이의 염(예; 나트륨; 칼륨; 칼슘; 트리에틸 암모늄) 및 이의 에스테르(예; 메틸 에스테르; 에틸 에스테르) 및 이의 아미드(예; 비치환된 아미드; N-메틸 아미드; N,N-디메탈 아미드)이며 이는 사람 또는 하등 동물에 투여하는 경우 독성 관점에서 허용될 수 있는 것이다.

본원에 사용된 아릴이란 일-이- 또는 삼-치환 되거나 비치환될 수 있는 아릴 환(특히 치환되거나 비치화뇐 페닐 또는 나프틸)을 의미한다. 더욱 바람직한 아릴은 페닐이다. 보다 바람직한 아릴은 비치환된 것이다.

본원에서 알킬 및 아릴 그룹에 대해 치환된 이란 일- 또는 다치환 될 수 있는 알킬 또는 아릴 그룹을 의미한다. 바람직하게는 일-, 이- 또는 삼치환된 것이고, 더욱 바람직하게는 일치화 된 것이다. 바람직한 치환체는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 티올, 아릴 알킬, 카복실레이트 및 OR(여기서, R은 아릴 또는 비치환된 알킬 그룹, 특히 메톡시 및 에톡시이다)로 이루어진 그룹중에서 선택된다.

본원에 사용된 것과 같이, 포화된 알킬 그룹은 알카닐로서 언급되며; 쇄에 이중 결합을 함유하는 불포화 알킬 그룹은 알케닐로서 언급되고(바람직하게는 Z 또는 시스 기하학적 배위에 이중 결합을 갖는 쇄이다); 쇄에 삼중 결합을 포함하는 불포화 알킬 그릅은 알키닐로서 언급된다. 본 발명의 화합물에 존재하는 이중 결합 어는 것에 대해서도 기하학적 구조의 표시는 당해 기술에 공지된 명명법의 Z 및 E를 사용하며 문헌[참조: Morrison and Boyd, Organic Chemistry, Third Edition(Allyn and Bacon, Inc., Boston: 1973), pp. 131-133 and 148-151; and March, Advanced Organic Chemistry, Second Edition(McGraw-Hill Book Company, New York; 1977), pp. 86-124]에 상세히 설명되어 있고 이 문헌들은 본원에 참조 문헌으로 인용되고 있다.

본 발명에 유용한 화합물은 하기 일반식(1)의 천연 및 합성 바닐로이드 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

일반식(1)에서, n은 0 또는 1이다.

일반식(1)에서, -W-X- 잔기는 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(S)NH-, -C(O)O-, -C(O)S- 및 -C(O)N(R)-으로부터 선택된다. 바람직한 -W-X-는 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(S)NH 및 -S(O)₂NH로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 -W-X는 -C(O)NH-, -C(S)NH- 및 -NHC(O)NH-로부터 선택되고 가장 바람직한 -W-X-는 -C(O)NH-이다. -W-X- 잔기의 이용가능한 결함중의 하나는 -R 잔기에 결합되고 다른 결합은 벤질 탄소원자에 결합되거나 직접 벤젠환에 결합될 수 있다.

일반식(1)에서, -R¹잔기는 수소, 하이드록시, 탄소수 약 1 내지 약 5의 하이드록시의 알킬 에스테르, 탄소수 약 1 내지 약 5의 알킬 및 탄소수 약 1 내지 약 5의 알콕시로부터 선택된다. 바람직하게는 -R¹은 수소, 하이드록시 및 메틸로부터 선택되며, 가장 바람직한 -R¹은 수소이다.

일반식(1)에서, -Z 잔기는 수소, 하이드록시 및 메톡시로부터 선택되며, 바람직한 -Z는 하이드록시 및 메톡시중에서 선택된다. 가장 바람직한 -Z는 메톡시이다.

일반식(1)에서, -Y- 잔기는 -O-, -S-, -NH-, -OC(0)- 로부터 선택 -OSO₃=- 및 -OPO₃=-로부터 선택되고, 바람직하게는 -Y-는 -O-, -S- 및 -NH- 중에서 선택되며, 더욱 바람직하게는 -Y-는 -O- 및 -S-로부터 선택되고, 가장 바람직한 -Y-는 -O-이다.

일반식(1)에서, -V 잔기는 수소, 단쇄 알킬 및 -CR² ₂-CR² ₂-NH₂로부터 선택되고, 바림직하게는 C₁-C₃알킬 및 수소로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 -V는 수소 및 메틸중에서 선택되고, 특히는 수소이다. 또한 보다 바람직한 것은 -CR² ₂-CR² ₂-NH₂이다.

-R²잔기는 각각 독립적으로는 수소, 할로겐, 탄소수 약 1 내지 약 5의 비치환되거나 치환된 알킬, 치환되거나 비치환된아릴 및 카복실레이트로부터 선택되거나; 두 - R²잔기는 공유적으로 결합되허 환내에 탄소수가 약 3 내지 약 7인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성한다. 알파 탄소 원자(Y 잔기에 직접 결합된 탄소원자) 상의 하나 이상의 -R²가 수소인 것이 바람직하다. 또한 바람직한 것은 모든 -R²가 수소 및 탄소수 약 1 내지 약 5의 하이드록시알킬, 보다 바람직하게는 5-하이드록시펜틸, 2-하이드록시부틸 또는 하이드록시메틸, 특히는 하이드록시메틸로부터 선택되는 것이다. 또한 바람직한 것은 모든 -R²가 수소 및 탄소수 약 1 내지 약 5의 아미노알킬, 보다 바람직하게는 2-아미노펜틸, 2-아미노부틸, 아미노메틸 또는 아미노에틸, 특히는 아미노메틸 또는 아미노에틸로부터 선택되는 것이다. 또한 바람직한 것은, 모든 -R²가 수소 및 치환되거나 비치환된 아릴, 특히는 페닐 또는 메틸페닐로부터 선택되는 것이다. -R²잔기로서 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 및 치환된 페닐 또는 나프틸이 포함되며, 가장 바람직하게는 치환되거나 비치환된 페닐이다. -R²잔기로서 바람직한 아릴알킬은 치환되거나, 바람직하게는 비치환된 것이다. 치환된 아릴알킬인 바람직한 -R²잔기는 치환체 그룹이 할로겐, 하이드록시, 아미노, 수소 및 카복시 그룹으로부터 독립적으로 선택된 것이다. 또한, 바람직한 것은 모든 -R²가 수소 및 탄소수 약 1 내지 약 5의 알킬(특히는 메틸)로부터 선택되는 것이다. 가장 바람직하게는 단지 하나의 -R²가 수소 이외의 것이다. 또한 바람직한 것은 모든 -R²가 수소인 것이다.

특히 바람직하게는 알파 탄소 원자상의 두 -R²가 수소이고, 베타 탄소 원자(알파 탄소 원자에 직접 결합된 탄소원자) 상의 두 -R²가 비치환되거나 치환된 알킬이거나 공유 결합하여, 치환되거나 비치환된 알킬 또는 환 내에 헤테로 원자 0 내지 약 3개를 포함하는, 원자수 약 3 내지 약 8의 헤테로알킬 환을 형성한다. 본원에 사용된 것과 같이, 헤테로 원자는 두 개 이상의 다른 원자와 공유결합하여 안정한 환 구조의 부분이 될 수 있는 탄소 이외의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로 원자는 N, O 및 S이다. 베타 탄소 원자상의 더욱 바람직한 -R²비치환되거나 치환된 C₁-C₆알킬, 바람직하게는 C₁-C₄알킬, 더욱 바람직하게는 C₁-C₂알킬이다. 또한 베타 탄소원자 상의 두 -R²잔기가 공유 결합하여 환내에 탄소수가 약 3 내지 약 6, 더 바람직하게는 탄소수 3 또는 4 또는 5인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성하는 것이 바람직하다. 베타 탄소원자 상의 바람직한 -R²알킬 잔기는 하나의 이중 또는 삼중 결합을 갖는 포화되거나 불포화된 것이고, 더욱 바람직하게는 베타 탄소상의 두 -R²가 비치환되거나 치환된 알카닐이거나 공유결합하여 비치환되거나 치환된 알카닐 환을 형성하는 것이다. 베타 탄소상의 -R²알킬 잔기의 바람직한 치환체는 하이드록시, 아미노, 티올 및 카복실레이트, 특히는 하이드록시 및 아미노이다. 더욱 바람직하게는 베타 탄소상의 모든 -R²알킬 잔기가 비치환된 것이다. 베타 탄소 원자상의 두 -R²가 메틸 도는 에틸, 특히는 메틸인 것이 더 바람직하다.

일반식(1)에서, -R 잔기는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭쇄일 수 있으며 포화되거나, 일불포화되거나 다불포화될 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있는 C₂-C₂₄알킬 잔기이다. 바람직한 -R 잔기는 직쇄 및 측쇄 알카닐, 직쇄 및 측쇄 일불포화 알킬, 직쇄 및 측쇄 이불포화 알킬, 및 직쇄 및 측쇄 삼불포화 알킬이다. 다욱 바람직한 -R 잔기는 일- 또는 이불포화되거나 포화된, C₆-C₂₄직쇄 또는 측쇄 알킬이다. 더 바람직하게는 C₅-C₁₁직쇄 알킬, 특히는 C₇-C₁₀직쇄 알카닐이다. 상기보다 더 바람직한 것은 일- 또는 이불포화된 알케닐 또는 C₆-C₂₄직쇄 알케닐이다. 또한 일불포화된 시스-이중 결합 C₁₁-C₂₃직쇄 알케닐도 바람직하다. 더 바람직하게는 일불포화된 시스-이중 결합 C₁₇-C₂₃직쇄 알케닐이다. 가장 바람직한 -R은 9-Z-옥타데세닐이다.

바람직한 -R 그룹은 하기와 같다. 페닐아세트산 아미드 또는 티오아미드 유도체, 특히는 하기 일반식의 베타-아미노에톡시-치환된 화합물을 사용하는 본 발명의 방법에 있어서, 바람직한 -R 그룹은 n-헥사닐, n-헵타닐, n-옥타닐, n-노나닐, n_데타닐, n-운데카닐, n-도데카닐, n-트리데카닐, n-테트라데카닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 노나데세닐, 에이코세닐, 도코세닐, 옥타데카디에닐, 노나데카디에닐, 에이코사디에닐, 옥타데카트리에닐, 에이코사트리에닐, 에이코사테트라에닐, 옥타데시닐, 노나데시닐, 에이코시닐 및 도코시닐로부터 선택된다.

더욱 바람직한 -R 그룹은 n-옥타닐, n-노나닐, n-데카닐, 9E- 또는 9Z-테트라데세닐, 9E- 또는 9Z-헥사데세닐, 9E- 또는 9Z-옥타데세닐, 6E- 또는 6Z- 옥타데세닐, 11E- 또는 11Z-옥타데세닐, 10E- 또는 10Z-노나데세닐, 13E- 또는 13Z-도코세닐, 9-메틸렌-1-옥타데카닐, 9Z, 12Z-옥타데카디에닐, 9E, 12E-옥타데카디에닐, 9Z, 12E-옥타데카 디에닐, 9Z, 11E-옥타데카디에닐, 10E, 13E-노나데카디에닐, 11E, 14E-에이코사디에닐, 9Z, 12Z, 15Z-옥타데카트리에닐, 6Z, 9Z, 12Z-옥타데카트리에닐, 11Z, 14Z, 17Z-에이코사트리에닐, 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-에이코사테트라에닐 및 9-옥타데시닐 로부터 선택된다. 가장 바람직한 -R 그룹은 n-옥타닐, n-노나닐 및 9Z-옥타데세닐이다.

바닐릴아미드 또는 바닐릴티오아미드 유도체인 본 발명의 화합물에 있어서, 하기 일반식의 베타-아미노에톡시-치환된 화합물이 바람직하다;

상기식에서, 바람직한 -R 그룹은 n-헥사닐, n-헵타닐, n-옥타닐, n-노나닐, n-데카닐, n-운데카닐, n-도데카닐, n-트리데카닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 노나데세닐, 에이코세닐, 도코세닐, 헵타데카디에닐, 옥타데카디에닐, 노나데카디에닐, 에이코사디에닐, 헵타데카트리에닐, 옥타데카트리에닐, 노나데카트리에닐, 에이코사트리에닐, 노나데카테트라에닐, 헵타데시닐, 옥타데시닐, 노나데시닐 및 에에코시닐로 구성된 그룹에서 선택된다.

더욱 바람직한 -R 그룹은 n-헵타닐; n-옥타닐; n-노나닐; 8E- 또는 8Z-트리데세닐; 8E- 또는 8Z-펜타데세닐; 8E- 또는 8Z-헵타데세닐; 5E- 또는 5Z-헵타데세닐; 10E- 또는 10Z-헵타데세닐; 9E- 또는 9Z-옥타데세닐; 12E- 또는 12Z-노나데세닐; 8-메틸렌-1-헵타데카닐; 8Z, 11Z-헵타데카디에닐; 8E, 11E-헵타 데카디에닐; 8Z, 11E-헵타데카디에닐; 8Z, 10E-헵타데카디에닐; 9E, 12E-옥타데카디에닐; 10E, 13E-노나데카디에닐; 8Z, 11Z, 14Z-헵타데카트리에닐; 5Z, 8Z, 11Z-헵타데카트리에닐; 10Z, 13Z, 16Z-노나데카트리에닐; 4Z, 7Z, 10Z, 13Z-노나데카테트라에닐; 및 8-헵타 데시닐로 구성된 그룹에서 선택된다. 가장 바람직한 -R 그룹은 n-헵타닐, n-옥타닐 및 8Z-헵타데세닐(즉, 올레오일아미드)이다.

-R 알킬 그룹은 치환될 수 있거나, 바람직하게는 비치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아릴, 카복실레이트 및 -OR³(여기서, R³는 탄소수 약 1 내지 약 3의 비치환된 알킬 그룹이다). 특히 메톡시 에톡시로 구성된 그룹에서 선택된다. 치환된 알킬 그룹은 바람직하게는 일-, 이- 또는 삼치환되거나, 가장 바람직하게는 일치환된다. -W-X가 -C(O)N(R)-인 경우, 2개의 -R 그룹은 공유결합되어 환내에 탄소수 약 2 내지 약 14인 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성한다.

본원에서 사용된 용어 약제학적으로 허용되는 염 및 아미드란, 화합물이 유도된 염기성 아미노 형태와 동일한 약리학적 특성을 갖는 염 또는 아미드 형태의 화합물을 의미하며, 독성관점에서 허용될만한 것을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염에는 무기산(예: HC1, HBr, NaHSO₄, H₂CO₃)에서 유도된 암모늄 염 및 유기 카복실산(예: 아센트산, 락트산, 글로콘산, 시트론산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 푸마르산, 겐티스산, 락토비온산, 벤조산)으로부터 유래된 암모늄 카복실산 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 아미드에는 아미노산(예: 글리신 아미드)을 포함하는 유기 카복실산(예: 아세트산 아미드)으로부터 유래된 것들이 포함된다. 유기 카복실산에서 유래된 암모늄 카복실산염, 특히 아세테이트 및 락테이트염이 바람직하다.

본 발명의 방법에 유용한 바람직한 화합물에는 8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드; N-바닐릴-노난아미드; N-바닐릴-9-옥타데센아미드; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데센아미드; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)메틸)-노난아미드; N-((4-(2-메틸-2-아미노프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드; N-((4-(2-메틸-2-아미노프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데센아미드; N-((4-(2-아미노-3-메틸부톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데센아미드; N-((4-(1-아미노-1-사이클로프로필메톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데센아미드; N-((4-(1-아미노-1-사이클로펜틸메톡시)-3-메톡시)페닐)메틸)-9Z-옥타데센아미드; N-(9Z-옥타데세닐)-4-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-3-메톡시페닐아세트아미드; N-(9Z-옥타데세닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드; N-옥타닐-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드; N-((4-(2-아미노-3-하이드록시프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데센아미드; N-((4-(2-아미노-2-카복시에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데센아미드; 및 약제학적으로 하용되는 이의 염 및 아미드가 포함된다. 본 발명의 방법에 유용한 더욱 바람직한 화합물에는 8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드; N-바닐릴노난아미드; N-바닐릴-9-옥타데센아미드; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데센아미드; N-(9Z-옥타데세닐)-4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐아세트아미드; N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드; N-((4-(2-메틸-2-아미노프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드; N-((4-(2-메틸-2-아미노프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데센아미드; N-(9Z-옥타데세닐)-4-(2-아미노-2-메틸프로폭시)-3-메톡시페닐아세트아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드가 포함된다.

상기한 바와 같이, 캅사이신 및 이외의 매우 다양한 치환된 페닐 화합물은 진통 작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 그러나 지금까지 캅사이시노이드 및 이외의 바닐로이드 화합물은 단순 포진 감염에 대한 효과를 나타내지 않았다. 본 발명의 천연 및 합성 바닐로이드 화합물이 재발성 단순 포진 감염을 예방 및/또는 치료한다는 놀라운 사실이 밝혀졌다.

본 발명에서 유용한 특정의 약제학적 조성물은 본원에서 참조로서 인용되는 미합중국 특허에 기술되어 있다[참조: U.S. Patent No. 4,401,663(1983. 8. 30. Buckwalter 등에게 허여됨), U.S. Patent No. 4,424,205(1984. 1. 31, LaHann 등에게 허여됨), U. S. Patent No. 4,443,473(1984. 4. 12. Buckwalter 등에거 허여됨), U.S. Patent No. 4,493,848(1985. 1. 15. LaHann 등에게 허여됨)]. 본 발명의 방법에 유용한 대표적인 약제학적 조성물은 하기에 기술되는 비제한적인 실시예를 통해 제공된다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 바닐로이드 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한다.

본원에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체라는 용어는 사람 또는 하등 동물에게 투여하기 적합한 하나 이상의 혼화성 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캅셀화 물질을 의미한다. 여기에서 사용된 용어 혼화성이란 통상적인 사용 조건하에서 약제학적 조성물의 약제학적 효과를 실질적으로 감소시키는 상호작용을 일으키지 않도록, 약제학적 담체의 성분이 바닐로이드 화합물과 또는 담체성분 서로간에 조화를 이루는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 물론 치료 대상인 사람 또는 하등 동물에게 투여하기에 적합한 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 지녀야 한다.

본 발명의 방법에서 사용된 약제학적으로 허용되는 담체는 투여량 관련 입자 크기를 제공하기에 충분한 농도로 사용한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 전체로 약 50 내지 약 99.99중량%, 바람직하게는 약 90 내지 약 99.9중량%, 더욱 바람직하게는 약 95 내지 99.5중량%의 본 발명의 약제학적 조성물을 함유할 수 있다.

본원에서 유용한 약제학적 조성물중에 존재하는 바닐로이드 화합물의 총 1회 투여량은 일반적으로 약 1㎍ 내지 약 1g이다. 바람직한 1회 투여량은 약 10㎍ 내지 약 100㎎; 더욱 바람직하게는 약 100㎍ 내지 약 50㎎; 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10㎎이다.

본 발명의 화합물과 함께 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 대개 화합물이 투여될 방법에 의해 선택된다. 이러한 방법은 비경구(특히 피하), 경구 및 국소투여를 포함한다. 본원에서 사용된 국소 투여된 이란 화합물을 피부, 점막 또는 체강과 접촉하게 처리하는 것을 의미한다. 따라서 상피, 구강내, 비내, 질내, 항문내, 요도내, 귀내 및 안구외투여를 포함한다. 본 발명의 바람직한 방법은 바닐로이드 화합물의 국소 적용을 포함한다. 국소 적용을 위한 적합한 약제학적으로 허용되는 담배는 로션, 크림, 액제, 겔, 테이프 등에 사용 하기에 적합한 담체를 포함한다.

국소 투여용을 적합한 담체는 바람직하게는 지속성 필름으로써 피부상에 남아 있고 증산 또는 물에 담그었을 때 용이하게 세착 제거되지 않아야 한다. 일반적으로, 담체는 유기 또는 수성 유액이고 담체 중에 바닐로이드 화합물을 분산 또는 용해시킬 수 있다. 담체는 약제학적으로 허용되는 연화제, 피부 침투 촉진제, 착색제, 방향제, 유화제, 중점제, 및 용매를 포함한다. 이러한 형태의 더욱 상세한 설명은 하기와 같다.

1. 로션

로션은 유효량의 바닐로이드 화합물(바람직하게는 약 0.001% 내지 약 5%, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 1%); 연화제 1% 내지 50%, 바람직하게는 3% 내지 15%; 나머지는 물, C₂또는 C₃알콜 또는 물과 알콜의 혼합물을 함유할 수 있다. 몇몇 연화제는 공지되어 있다. 이러한 연화제의 예는 다음과 같다;

a. 탄화수소 오일 및 왁스, 예로는 광유, 석유, 파라핀, 세레신, 지랍, 미정질 왁스, 폴리에틸렌 및 퍼하이드로 스쿠알렌이다.

b. 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 수용성 및 알콜 가용성 실리콘 글리콜 공중합체와 같은 실리콘 오일.

c.식물원, 동물원 및 해산물로부터 제조된 것과 같은 트리글리세라이드 지방 및 오일, 예로는 피마자유, 잇꽃유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 간유, 아몬드유, 아보카도유, 야자유, 참깨유 및 대두유를 포함한다.

d. 아세틸화 모노글리세라이드와 같은 아세토글리세라이드 에스테르.

e. 에톡실화 글리세릴 모노스테아레이트와 같은 에톡실화 글리세라이드.

f. 탄소수 10 내지 20의 지방산의 알킬 에스테르. 지방산의 메틸, 이소프로필 및 부틸 에스테르가 본원에서 유용하다. 예로는 헥실 라우레이트, 이소헥실 라우레이트, 이소핵실 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소데실 올레에이트, 헥사데실 스테아레이트, 데실 스테아레이트, 이소프로필 이소스테아레이트, 디이소프로필 아디페이트, 디이소헥실 아디페이트, 디헥실데실 아디페이트, 디이소프로필 세바케이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트 및 세틸 락테이트를 포함한다.

g. 탄소수 10 내지 20의 지방산의 알케닐 에스테르. 이의 예로는 올레일 미리 스테이트, 올레일 스테아레이트 및 올레일 올레에이트를 포함한다.

h.탄소수 9 내지 22의 지방산. 적합한 예로는 펠라르곤산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 하이드록시스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리시놀레산, 아라키돈산, 베헨산 및 에루스산을 포함한다.

i 탄소수 10 내지 22의 지방 알콜, 라우릴, 미리스틸, 세틸, 헥사데실, 스테아릴, 이소스테아릴, 하이드록시스테아릴, 올레일, 리시놀레일, 베헤닐, 에루실 및 2-옥틸 도데실 알콜은 만족할만한 지방 알콜이다.

j. 지방 알콜 에테르. 탄소수 10 내지 20의 에톡실화 지방 알콜은 라우릴, 세틸, 스테아릴, 이소스테아릴, 올레일 및 1 내지 50개의 에틸렌 옥사이드 그룹 또는 1 내지 50개의 프로필렌 옥사이드 그룹, 또는 이의 혼합물이 결합된 콜레스테롤 알콜.

k. 에톡실화 지방 알콜의 지방산 에스테르와 같은 에테르-에스테르.

l. 라놀린 및 유도체, 라놀린, 라놀린 유, 라놀린 왁스, 라놀린 알콜, 라놀린 지방산, 이소프로필 라놀레이트, 에톡실화 라놀린, 에톡실화 라놀린 알콜, 에톡실화 콜레스테롤, 프로폭실화 라놀린 알콜, 아세틸화 라놀린, 아세틸화 라놀린 알콜, 라놀린 알콜 리놀레이트, 라놀린 알콜 리시놀레에이트, 라놀린 알콜 리시놀레에이트의 아세테이트, 에톡실화 알콜 에스테르의 아세테이트, 라놀린의 가수소 분해물, 에톡실화 수소화 라놀린, 에톡실화 소르비톨 라놀린, 및 액체 및 반고체 라놀린 흡수 기재가 라놀린에서 유래된 연화제의 예이다.

m. 다가 알콜 및 폴리에테르 유도체. 프롤필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리프롤필렌 글리콜(분자량 2000 내지 4000), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시 프롤필렌 글리콜, 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 글리콜, 글리세롤, 에톡실화 글리세롤, 프로폭실화 글리세롤, 소르비톨, 에톡실화 소르비톨, 하이드록시프로필 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜(분자량 200 내지 6000). 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 350, 550, 750, 2000, 5000, 폴리[에틸렌옥사이드] 단독 중합체(분자량 100,000-5,000,000), 폴리알킬렌 글리콜 및 유도체, 헥실렌 글리콜(2-메틸-2, 4-펜탄 디올), 1, 3-부틸렌 글리콜, 1, 2, 6-헥산 트리올, 에토헥사디올 USP(2-에틸-1, 3-헥산디올) C₁₅-C₁₈비시날 글리콜, 및 트리메틸올 프로판의 폴리옥시프로필렌 유도체가 이의 예이다.

n. 다가 알콜 에스테르, 에틸렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜(분자량 200 내지 6000) 모노- 및 디-지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 폴리프로필렌 글리콜 2000 모노올레이트, 폴리프로필렌 글리콜 2000 모노스테라레이트, 에톡실화 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 글리세릴 모노 및 디-지방산 에스테르, 폴리글리세롤 폴리-지방산 에스테르, 에톡실화 글리세릴 모노스테아레이트, 1, 3-부틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 1, 3-부틸렌 글리콜 디스테아레이트, 폴리옥시에틸렌폴리올 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방한 에스테르가 만족할만한 다가 알콜 에스테르이다.

o. 밀납, 경납, 미리스틸 미리스테이트, 스테아릴 스테아레이트와 같은 왁스 에스테르.

p. 밀납 유도체, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 밀납, 이들은 밀납과 에틸렌 옥사이드 함량이 변하는 에톡실화 소르비톨과의 반응 생성물이고, 에테르-에스테르의 혼합물을 형성한다.

q. 밀초 야자로 만든 밀납 및 칸델릴라 밀납을 포함하는 식물 왁스.

r. 레시틴 및 유도체와 같은 인지질

s. 스텔롤, 콜레스테롤, 콜레스테롤 지방산 에스테르가 이의 예이다.

t. 지방산 아미드, 에톡실화 지방산 아미드, 고체 지방산 알카놀 아미드.

로션은 또한 바람직하게는 유화제 1% 내지 10%, 더욱 바람직하제는 2% 내지 5%를 함유한다. 유화제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성일 수 있다. 만족할만한 비이온성 유화제의 예는 탄소수 10 내지 20의 알콜, 2 내지 20몰의 에틸렌옥사이드 또는 프로필렌옥사이드와 축합시킨 탄소수 10 내지 20을 갖는 지방 알콜 2 내지 20몰의 에틸렌옥사이드와 축합된 알킬쇄에 탄소수 6 내지 12를 갖는 알킬 페놀, 에틸렌 옥사이드의 모노- 및 디-지방산 에스테르, 에틸렌 글리콜의 모노- 및 디-지방산 에스테르(여기에서 지방산 잔기는 탄소수 10 내지 20개를 함유한다), 디에틸렌 글리콜, 분자량 200 내지 6000의 폴리에틸렌 글리콜, 분자량 3000의 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨, 소르비탄, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 및 친수성 왁스 에스테르를 포함한다. 적합한 음이온 유화제는 탄소수 10 내지 20의 지방산 비누(예: 나트륨, 칼륨 및 트리에탄올아민 비누)를 포함한다. 다른 적합한 음이온성 유화제는 알칼리 금속, 암모늄 또는 치환된 암모늄 알킬 설페이트, 알킬 아릴 설포네이트, 알킬 잔기에 탄소수 10 내지 30을 갖는 알킬 에톡시 에테르 술포네이트를 포함한다. 알킬 에톡시 에테르 설페이트는 1 내지 50개의 에틸렌 옥사이드 단위를 함유한다. 만족할만한 양이온 유화제는 4급 암모늄, 모르폴리늄 및 피리디늄 화합물이다. 상기 기술된 연화제중 특정의 것 또한 유화 특성을 갖는다. 이러한 연화제를 함유하는 로션을 재형화하는 경우, 유화제가 조성물중에 포함될 수 있으나, 추가의 유화제는 필요하지 않다.

로션의 나머지 성분은 물 또는 C₂또는 C₃알콜, 또는 물과 알콜의 혼합물이다. 로션은 단순히 모든 성분을 함께 혼합함으로써 재형된다. 바람직하게는 본 발명의 화합물을 혼합물 중에 용해시킨다. 통상의 임의 성분을 포함할 수 있다. 이러한 첨가제중의 하나는 조성물의 1% 내지 10% 수준의 중점제이다. 적합한 중점제의 예는 교차 결합된 카복시폴리 메틸렌 중합체, 에틸 세룰로우즈, 폴리에틸렌 글리콜, 트라가 칸트 고무, 하라야 고무, 잔탄 고무 및 벤토나이트, 하이드록시 에틸 셀룰로우즈, 및 하이드록시프로필 셀룰로우즈를 포함한다.

2. 크림

크림은 유효량의 바닐로이드 화합물(바람직하게는 약 0.001% 내지 약 5%, 더욱 바람직하게는 0.1% 내지 약 1%); 연화제 5% 내지 50%, 바람직하게는 10% 내지 25%; 나머지는 물을 함유한다. 상술된 연화제는 또한 크림 조성물에서 사용할 수 있다. 임의로 크림 형태는 상술된 적합한 유화제를 함유한다. 유화제가 포함되는 경우, 조성물의 3% 내지 50%, 바람직하게는 5% 내지 20%의 수준으로 사용된다.

3. 액제

액제 형태는 유효량의 바닐로이드 화합물(바람직하게는 약 0.001% 내지 약 5%, 다욱 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 1%); 나머지는 물 및/또는 적합한 유기 용매를 함유한다. 용매 또는 용매계의 일부로서 유용한 적합한 유기 물질은 다음과 같다; 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(분자량 200 내지 600), 폴리프로필렌 글리콜(분자량 425 내지 2025), 글리세린, 소르비톨 에스테르, 1, 2, 6-헥산트리올, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸 타르타레이트, 부탄디올, 및 이의 혼합물. 이러한 용매계는 또한 물을 함유할 수도 있다.

액체 중의 이들 조성물은 그 자체로서 또는 에어로졸로 제형되어 피부에 적용하고 분무제로서 피부에 적용한다. 에어로졸 조성물은 또한 적합한 추진제 25% 내지 80%, 바람직하게는 30% 내지 50%를 함유한다. 이러한 추진제의 예는 염소화, 불소화 및 불화 염소화된 저분자량의 탄화수소이다. 이산화질소, 이산화탄소, 부탄, 및 프로판 또한 추진제 가스로서 사용된다. 이들 추진제는 용기의 내용물을 분사하기에 충분한 수준으로 사용된다.

4. 겔제

겔 조성물은 단순히 적합한 중점제를 상술한 액체 조성물과 혼합함으로써 재형화 할 수 있다. 적합한 중점제의 예로는 로션과 관련되어 상술되었다.

겔형 조성물은 유효량의 바닐로이드 화합물(바람직하게는 약 0.001% 내지 약 5%, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 1%); 상술된 유기 용매 5% 내지 75%, 바람직하게는 10% 내지 50%; 중점제 0.5% 내지 20%, 바람직하게는 1% 내지 10%; 나머지는 물을 함유한다.

5. 고형물

고체물 형태의 조성물은 입술 또는 신체의 다른 부위에 적용하기 위한 스틱형 조성물로서의 용도를 갖는다. 이러한 조성물은 유효량의 바닐로이드 화합물(바람직하게는 약 0.001% 내지 약 5%, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 1%) 및 상술한 연화제 50% 내지 98%, 바람직하게는 60% 내지 90%를 함유한다. 이 조성물은 또한 바람직하게는 적합한 중점제 1% 내지 20% 바람직하게는 5% 내지 15%, 및 임의로 유화제 및 물을 함유한다. 로션과 관련하여 전술한 중점제가 본원에 적합하다.

6. 생식기용 제제

본 발명에 사용된 조성물은 광범위한 비히클로, 특히 생식부에 투여될 수 있다. 일반적인 피부 치료외에, 생식 부위의 감염은 질, 항문 또는 요도 좌제; 질페사리; 질 또는 직장 정제 또는 삽입제; 월경 및 비월경 탐폰; 연고제; 관장제, 콘(cone); 유화제; 및 세척제를 사용하여 치료할 수 있다.

보존제와 같은 국소 투여용 조성물에서 통상적으로 사용되는 부가제, 예를 들어, 메틸 및 에틸-파라벤, 염료 및 방향제는 상술된 국소용 조성물중 어느 하나에 포함될 수 있다.

[단순 포진 감염의 치료방법]

본 발명은 포진성 수포성 발진과 관련된 징후 및 단순 포진 병변에 따른 통증을 경감시키는 방법을 포함하여 단순 포진 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법은 재발성 단순 포진 감염을 예방하는데 유용할 수 있고/거나 포진성 수포성 발진과 관련된 징후를 치료하는데 유용할 수 있다.

본원에서 사용된 안전하고 유효한 양이란 안전한 의학적 판단의 범위 내에서의, 치료될 질병을 포지티브하게 변형시키기에 충분하나, 심각한 부작용을 피할 수 있는 양(상당한 장점/위험비율에서)의 화합물 또는 조성물을 의미한다. 안전하고 유효한 양의 화하물 또는 조성물은 특히 치료될 질병, 치료할 환자의 연령 및 신체 상태, 질병의 중증도, 치료 기간, 병행하는 치료의 특성, 사용된 특정 화합물 또는 조성물, 특히 사용될 약제학적으로 허용되는 담체, 및 담당의사의 지식 및 의견에 따라 변할 것이다. 1일 투여량은 약 0.01㎎/체중㎏ 내지 약 5㎎/체중㎏의 범위일 수 있다. 바람직한 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 2㎎/체중이다. 1일 투여량을 일당 6회 이하로 분할하여 투여할 수 있다.

국소 투여는 외피 및 경구, 항문, 질, 생식기, 및 비강 조직을 포함하는 표면 또는 상피 조직상에 안전하고 유효한 양의 바닐로이드 조성물을 직접 적용하거나 도포시킴으로써 수행할 수 있다. 국소 투여될 약제학적 조성물의 양은 치료될 조직의 감수성, 타입 및 부위, 투여될 조성물 및 담체, 및 투여될 특정 화합물과 같은 요소에 따라 약 1㎎/㎠ 내지 약 20㎎/㎠에서 변할 수 있고, 반창고를 감염 부위에 붙일 경우 더 많은 양을 사용할 수 있다.

단순 포진 감염의 예방 또는 치료용의 바닐로이드의 용도를 규명하는데 사용할 수 있는 동물 모델은 문헌[참고문헌: Stanberry, L. R., R. L. Burke and M. G. Myers, Herpes Simplex Virus Glycoproten Treatment of Recurrent Genital Herpes, The Journal of Infectious Diseases. Vol. 157, (1988), pp. 156-163; and Stanberry, L. R., S. Kit and M. G. Myers, Thymidine Kinase-deficient Herpes Simplex Virus Type 2 Genital Infection in Gunea Pigs, Journal of Virology, Vol. 55, (1985), pp 322-328]에 기술되어 있다.

[실시예 1]

하틀레이 기니아 피그 암컷(300-350g)을 무작위로 12개의 그룹으로 나눈다. 증류수중의 트윈

, EtOH 및 0.9% NaCl의 혼합물을 하기의 농도(v/v)를 수득하기 위하여 제조한다:

10% 트윈

80

10% EtOH(에탄올)

증류수중의 80% 0.9% NaCl

에탄올/트윈

/염수(ETS) 비히클을 캅사이신과 혼합하여 약 1.0%의 캅사이신 농도를 수득한다. 캅사이신을 (ETS) 비히클 100㎕ 용적으로 질내 투여한다.

기니아피그에 5.01og pfu HSV-II, MS 균주를 질내 접종하고, 이어서 캅사이신을 투여한다. 접종 후 1차 감염 1 내지 10일의 바이러스학적 경로를 질을 날마다 수집봉으로 닦아내어 수집한 분비물 중의 바이러스 역가를 측정함으로써 평가한다. 1차 감염의 임상적인 경로는 뇨중의 체류 빈도 및 지속 기간, 후지 마비, 및 바이러스 시도 14일 이내에 발생하는 사망 빈도에 따라 평가한다. 재발성 질환의 빈도 및 중증도는 15 내지 21일의 1차 감염으로부터 100일간에 걸쳐 회복된 후 기니아피그를 매일 검사함으로써 측정한다. 캅사이신 처리한 동물은 병변을 보이지 않거나 거의 없는 반면에, 비처리 동물은 많은 병변을 보인다. ETS 비히클 중의 1.0% 노도의 N-바닐릴노난아미드를 사용해도 유사한 결과가 수득된다. 또한 10% EtOH, 10% 트윈

80, 및 증류수 중의 아세트산 (6g/l) 및 수산화나트륨(2g/l)으로 구성된 수성 완충 용액 80%로 이루어진 비히클 중의 1.0% 농도의 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데센아미드를 사용해도 유사한 결과가 수득된다.

캅사이신을 사용한 동물시험(기니아피그)에서 수득된 LD₅₀값은 1.10㎎/㎏인 것으로 밝혀졌다.

[실시예 2]

프탈아미드 합성법에 의한 N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데센아미드의 함성

(a) N-((4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐)메틸)-9Z-옥타데센아미드의 합성

N-바닐릴올레아미드(100g, 0.24mol: 1985년 1월 15일자로 허여된 LaHann 및 Buckwalter의 미합중국 특허 제4,493,848호에 기술된 바와 같이 제조). 40% KOH(165㎖) 및 40% 테트라부틸 암모늄 하이드록사이드(15㎖)를 온도계, 기계적 교반기 및 환류 응축기가 장치된 2ℓ 플라스크 중에서 혼합하고, 용액을 55℃로 가열한다. TLC(6% 아세톤/CH₂Cl₂)로 출발 물질 소멸을 모니터링 한다. 반응이 완결된 후에(통상적으로 밤새 반응시킨 후), 용액을 CHCl₃(500㎖)로 희석하고, 물로 3회 세척하며 이어서 수성 세척액을 합하여 CHCl₃(250㎖)로 1회 추출한다. 유기상을 합하고, 10% H₃PO₄(250㎖) 포화 NaHCO₃(250㎖) 및 염수로 세축하고, 이어서 건조(MgSO₄) 및 여과시킨다. 진공 증류하여 용적이 500㎖ 미만이 되게 감소시키고 이어서 액체를 4ℓ 플라스크에 옮긴다. 약 10℃로 냉각시킨 후에, Et₂O(2ℓ)를 가하고 플라스크를 빙욕중에 냉각시킨다. 백색 침전물이 형성되며 Et₂O를 추가로하여 용적이 4ℓ가 되게 한다. 짙은 비정형 고체를 여과하고, Et₂O로 세척하고, 건조시켜 추가의 정제 없이 사용한다.

Mp=96-97℃,¹H NUMR(CDCl₃)(ppm): 6.8(s. 3H), 5.9(m, 1H), 5.3(t, 2H, J=5Hz), 4.3(m, 4H), 3.8(s, 3H), 3.6(t, 2H, J=6.5Hz), 2.3-2.1(m, 4H), 2.0-1.5(m, 2H), 1.2(s, 22H), 0.85(t, 3H),¹³C NUMR(CDCl₃)(ppm); 14.0, 22.5, 25.6, 27.0, 29.1, 31.7, 36.5, 43.0, 55.8, 69.3, 111.9, 115.0, 119.8, 129.5, 132.8, 146.5, 149.8, 172.8

(b) N-((4-(2-프탈이미도에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데센아미드의 제조

N-((4-(2-브로모에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데센아미드(615.5g, 1.17mol) 및 DMF를 기계적 교반기 및 온도계가 장치된 5ℓ 플라스크중에서 혼합한다. 혼합물을 교반하고 55℃로 가열한다. 일단 용액이 균질해지면 칼륨 프탈이미드(270.0g, 1.47mol)를 가하고 용액을 양호하게 교반하면서 55℃에서 유지시킨다. 약 10분 후에 반응 용액은 균질해진다. 이어서 백색 고체가 침전되며 반응물을 55℃에서 밤새 교반 시킨다. TLC(아세톤/디클로로메탄 6:94) 분석 결과 출발 물질이 소모된 것으로 나타난다. 반응 용액을 3개의 동일한 용적으로 나누고 각각을 다음과 같이 후처리한다: 용액을 4ℓ 비이커에 붓고 이어서 물로 희석시켜 3500㎖가 되게 한다. 약 15분간 정치시킨 후에 용액을 다시 2개의 동일한 부분으로 나누고, 각각을 물로 3500㎖가 되게 희석시킨다. 백색 침전물을 여과 제거하고 물로 수회 세척한다. 3개의 분획을 혼합하여 90℃에서 12시간 동안 전공 오븐 중에서 건조시켜 682.25g(98%)의 미분말을 수득한다.

Mp 109.5-110.0℃.¹H NMR(CDCl₃)(ppm): 7.8(m, 4H), 6.8(m, 3H), 5.8(m, 1H), 5.3(t, 2H), 4.3(d, 2H), 4.2(t, 2H), 4.1(t, 2H), 3.7(s, 3H), 2.2-2.0(m, 4H), 1.6(m, 2H), 1.2(s, 22H), 0.9(t, 3H),¹³C NMR(CDCl₃)(ppm): 172.8, 167.9, 150.0, 147.1, 133.9, 132.5, 132.1, 129.7, 123.1, 120.0, 114.9, 112.0, 66.2, 55.7, 43.2, 37.1, 36.7, 31.8, 29.3, 27.1, 25.7, 22.6, 14.0, IR(㎝^-1):3300, 1775, 1715, 1635, 1265, 1230, 1145, 1035, 1025, 720, CI-DEP Mass spectrum(m/z): 591(MH+).

(C) N-((4-(2-아미노에톡시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데센아미드의 합성

N-((4-(2-프탈이미도에톡시)-3-메톡시페닐-메틸)-9Z-옥타데센아미드(250g, 0.424mol) 및 에탄올(2500㎖)을 4 비이커중에 합한다. 슬러리를 기계적으로 교반시키고 60℃로 가열한다. 약 45℃에서 용액은 균질해진다. 1-헥센(20㎖)을 가한다. 이어서 하이드라진 하이드레이트(54% 수용액 106㎖)를 가한다. 약 5분 후에 백색 침전물이 형성되기 시작한다. 2시간 동안 반응시키는 동안 증발에 의해 소실되는 용적을 보충하기 위하여 반응물에 500㎖의 에탄올을 가한다. 이어서 반응 용액을 3개의 동일한 분획으로 나누고 각각을 다음과 같이 후처리한다: 슬러리를 4 분류 깔때기에 옮기기 위하여 메틸 t-부틸 에테르(1.5ℓ)를 사용한다. 물(1ℓ) 및 1N NaOH(500㎖)를 가하고 용액을 완전히 진탕시킨다. 50% NaOH(25㎖)를 가하고 용액을 재진탕시킨다. 이어서 유기상을 동일한 순서를 사용하여 알칼리로 2회 추출하고 염수로 세척한다. 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축한다. 조 생성물을 뜨거운 메틸 t-부틸 에테르중에 넣고 결정화시킨다. 결정을 여과하고 진공 건조기 중에서 건조시켜 124.87g을 수득한다. 두 번째로 결정 40.82g을 수득하여 총 수율 85%를 얻는다. 융점 102-106℃

¹H NMR(CDCl₃)(ppm): 6.7(s, 3H), 6.1(m, 1H), 5.3(t, 2H), 4.3(d, 2H), 3.9(t, 3H), 3.8(s, 3H), 3.0(t, 2H), 2.5(s, 2H), 2.1-1.6(m, 4H), 1.5-1.2(m, 2H), 1.2(s, 22H), 0.9(t, 3H),¹³C NMR(CDCl₃)(ppm): 172.9, 149.3, 147.2, 131.8, 129.6, 119.7, 113.5, 111.4, 70.9, 55.5, 42.9, 40.9, 36.4, 31.6, 29.0, 26.9, 25.6, 22.4, 13.8, 1Rmax(㎝^-1): 3380, 3300, 1630, 1375, 1255, 1235, 1020, 800, 720, ㎝^-1CI-DEP Mass spectrum(m/z): 461(MH+).

본 발명의 특정 양태가 기술되어 왔지만, 본 분야의 전문가들에게는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어남이 없이 본 명세서에 기술된 화합물 및 조성물을 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있음이 자명할 것이다. 첨부된 특허청구의 범위에서, 본 발명의 범위내에 있는 이와 같은 모든 변형을 포괄하고자 한다.

Claims (19)

1. 안전 유효량의 일반식(1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 아미드와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 단순 포진 감염을 치료 또는 예방하기 위한 국소투여용 약제학적 조성물.

   

   상기식에서, a) n은 0 또는 1이고, b) -W-X-는 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -S(O)₂NH-, -NHC(O)O-, -NHC(S)O-, -NHC(O)NH-, -NHC(S)NH-, -C(O)O-, -C(O)S- 및 -C(O)N(R)-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; -W-X-의 이용 가능한 결합중 하나는 -R에 결합되고 다른 하나는 벤질 탄소원자 또는 벤젠 환에 결합되며, c) -R¹은 수소, 하이드록시, 탄소수 약 1 내지 약 5의 하이드록시의 알킬 에스테르, 탄소수 약 1 내지 약 5의 알킬, 및 탄소수 약 1 내지 약 5의 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되며, d) -Z는 -H, -OH 및 -OCH₃로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, e) -Y-는 -O-, -S-, -NH-, -OC(O)-, -OSO₃ ⁼- 및 -OPO₃ ⁼-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, f) -V는 -H, 단쇄 알킬 및 -CR² ₂-CR² ₂-NH₂로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, g) -R²잔기는 수소, 할로겐, 탄소수 약 1 내지 약 6의 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 카복실레이트로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, 두 개의 -R²잔기가 공유 결합하여 치환되거나 비치환된 알킬 또는 헤테로 원자 0 내지 약 3개를 포함하여 환 중에 약 3 내지 약 8개의 원자를 갖는 헤테로알킬 환을 형성하며, h) -R은 직쇄, 측쇄, 또는 사이클릭일 수 있으며 포화, 일불포화 또는 다불포화될 수 있는 치환되거나 비치환된 C₂-C₂₄알킬이거나, 두 개의 -R 잔기가 공유 결합하여 환중에 탄소수 약 2 내지 약 14의 치환되거나 비치환된 알킬 환을 형성한다.
2. 제1항에 있어서, n이 1이고, -W-X-가 -C(O)NH-, -C(S)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(S)NH- 및 -S(O)₂NH-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, -R¹이 -H, -OH 및 -CH₃로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, -Z가 -H, -OH 및 -OCH₃로 이루어진 그룹 중에선 선택되며, -Y-가 -O-, -S- 및 -NH-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, -R이 비치환된, 포화 또는 일- 또는 이불포화된 C₆-C₂₄직쇄 또는 측쇄 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
3. 제2항에 있어서, -W-X-가 -C(O)NH- 및 -C(S)NH-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, -Y-가 -O- 및 -S-로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, α-탄소상의 모든 -R²가 -H이며, β-탄소상의 두 -R²가 -H 및 치환되거나 비치환된 C₁-C₆알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나 -R²가 공유 결합하여 치환되거나 비치환된 C₃-C₆환을 형성하고, -R이 포화되거나 이중결합으로 일- 또는 이불포화된 C₆-C₂₄직쇄 알킬인 약제학적 조성물.
4. 제3항에 있어서, -W-X-가 -C(O)NH-이고, -Y-가 -O-이며, -Z가 -OCH₃및 -OH로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
5. 제4항에 있어서, -R¹이 -H이고, -R이 일- 불포화된 시스 이중 결합의 C₁₁-C₂₃직쇄 알케닐인 약제학적 조성물.
6. 제5항에 있어서, -V가 -H 및 -CH₃로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.
7. 제6항에 있어서, 당해 화합물이 트랜스-8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아미드인 약제학적 조성물.
8. 제6항에 있어서, 당해 화합물이 N-바닐릴노난 아미드인 약제학적 조성물.
9. 제4항에 있어서, -V가 -CR² ₂-CR² ₂-NH₂이고, -R이 포화 또는 일불포화된 C₆-C₂₄직쇄 또는 즉쇄 알킬인 약제학적 조성물.
10. 제9항에 있어서, β-탄소상의 두 -R²가 메틸 또는 에틸이거나 함께 결합하여 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하는 약제학적 조성물.
11. 제9항에 있어서, β-탄소상의 두 -R²가 메틸인 약제학적 조성물.
12. 제9항에 있어서, 모든 -R²가 -H인 약제학적 조성물.
13. 제9항에 있어서, -R이 일불포화된 시스-이중 결합의 C₁₇-C₂₃직쇄 알케닐인 약제학적 조성물.
14. 제9항에 있어서, -Z가 -OCH₃이고 -R이 포화된 C₇-C₁₀직쇄 알카닐인 약제학적 조성물.
15. 제9항에 있어서, 화합물이 하기 일반식으로 나타나는 약제학적 조성물.

    

    상기식에서, -R은 n-헥사닐, n-헵타닐, n-옥타닐, n-노나닐, n-데카닐, n-운데카닐, n-도데카닐, n-트리데카닐, n-테트라데카닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 노나데세닐, 에이코세닐, 도코세닐, 옥타데카디에닐, 노나데카디에닐, 에이코사디에닐, 옥타데카트리에닐, 에이코사트리에닐, 에이코사데트라에닐, 옥타데시닐, 노나데시닐, 에이코시닐 및 도코시날로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
16. 제15항에 있어서, -R이 n-옥타닐, n-노나닐 및 9Z-옥타데세닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고 두 -R²모두가 메틸인 약제학적 조성물.
17. 제9항에 있어서, 화합물이 하기 일반식으로 나타나는 약제학적 조성물.

    

    상기식에서, -R은 n-헵타닐, n-옥타닐, n-노나닐, n-데카닐, n-운데카닐, n-도데카닐, n-트리데카닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 노나데세닐, 에이코세닐, 도코세닐, 헵타데카디에닐, 옥타데카디에닐, 노나데카디에닐, 에이코사디에닐, 헵타데카트리에닐, 옥타데카트리에닐, 노나데카트리에닐, 에이코사트리에닐, 노나데카테트라에닐, 헵타데시닐, 옥타데시닐, 노나데시닐, 에이코시닐로 이루어진 그룹 중에선 선택된다.
18. 제17항에 있어서, -R이 n-헵타닐, n-옥타닐 및 8Z-헵타데세닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 두 -R²모두가 메틸인 약제학적 조성물.
19. 제17항에 있어서, 화합물이 N-((4-(2-메틸-2-아미노프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-9Z-옥타데센아미드 및 N-((4-(2-메틸-2-아미노프로폭시)-3-메톡시페닐)-메틸)-노난아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 조성물.