DE2755198A1

DE2755198A1 - Dihydroxybenzoesaeure-derivate sowie dieselben enthaltende schmerzen und entzuendungen lindernde mittel

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Publication number: DE2755198A1
Application number: DE19772755198
Authority: DE
Inventors: Herbert Charles Kretschmar; Herbert Henry Reller
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1976-12-15
Filing date: 1977-12-10
Publication date: 1978-06-22
Also published as: FR2374292A1; ZA777421B; BE861889A; GB1583219A; NL7713896A

Description

Unsere Nr. 21 4*19 Ka/be

The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ohio, V.St.A.

Dihydroxybenzoesäure-Derivate sowie dieselben enthaltende Schmerzen und Entzündungen lindernde Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft Dihydroxybenzoesäure-Derivate, insbesondere 2,5~Dihydroxybenzoesäure-Derivate, dieselben enthaltende Mittel und die topische und systemische, insbesondere orale Verwendung derselben bei Lebewesen,einschließlich Menschen, zur Erzielung eines analgetischen und entzündungshemmenden Effektes.

Eine Gewebeentzündung ist das Ergebnis miteinander verbundener physiologischer Vorfälle. Eine Hautentzündung, die mit einer Gewebeschädigung verbunden ist, kann von verschiedenen Hautkrankheiten, wie z. B. Ekzemen, Psoriasis, seborrhoischer Dermatitis, Kontaktdermatitis, allergischer Dermatitis usw. herrühren. Auch mit einer Gewebeschädigung, die von ultravioletten oder Wärmestrahlen oder von einem Angriff durch bestimmte Mikroorganismen, Insektenbissen, Stichen usw. herrührt, kann eine Entzündung verbunden sein. Eine Entzündung tieferer Teile, der Muskeln, Sehnen, Schleimbeutel und Gelenke, die mit einer Gewebeschädigung verbunden ist, kann von physikalischen Verletzungen, z. D. Verstauchungen, Verrenkungen, Quetschungen, anstrengenden Übungen uöw. herrühren. Derartige Entzündungen können zu einer Schleimbeutelentzündung, Sehnenentzündung und Muskelschmerzen führen. Eine Entzündung kann auch mit einer Gewebebeschädigung verbunden sein, die von Stoffwechselkrankheiten, wie z. B. Gicht,oder

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von serologischen r'.rar.kr.ei-en, ζ. Ξ. rheur.atoidsr Arthritis, oder von Veränderungen r.err Uhren, die mit den Altern verbunden sind, z. B. Osteoarthritis.

Symptome einer Entzündung sind das Erythem (Rötung), das ödem (Schwellung), die Hitze, der Schmerz und ein Punktionsverlust. Die unmittelbare Folge einer Gewebeschädigung ist die Freisetzung von bestimmten chemischen Stoffen, welche Mediatoren der Entzündung sind, d.h. diese Stoffe lösen die Vorfälle aus, die zur Rötung, Schwellung, zum Schmerz und zur Hitze führen und diese intensivieren. Beispiele für diese chemischen Mittel sind Histamin, Serotonin und die Kinine.

Zu den bedeutenden Mediatoren der Entzündung gehören bestimmte Prostaglandine. Im Gegensatz zu Histamin, zum Serotonin und zu den Kininen werden die Prostaglandine kontinuierlich biosynthetisiert und aus Zellen am Sitz der Entzündung freigesetzt. Daher haben die Prostaglandine eine länger andauernde Wirkung. Verschiedene entzündungshemmende Verbindungen sind bekannte Inhibitoren der Prostaglandinsynthese. Ein häufig verwendetes entzündungshemmendes analgetisches Mittel ist Aspirin. Aspirin ist ein bekanntes, oral anwendbares Mittel; jedoch ist bekannt, daß Aspirin bei oraler Verabreichung bei bis zu 70 % der Patienten, die auf Aspirin basierende Produkte verwenden, Magenreizung und Magenblutung bewirkt.Unlängst durchgeführte Versuche haben jedoch gezeigt, daß Aspirin bei örtlicher Anwendung Entzündungen bei Tieren und Menschen verzögern und verringern kann. Es wurde jedoch gefunden, daß örtlich verhältnismäßig hohe Konzentrationen an Aspirin angewendet werden müssen, bevor es als topisches Analgetikum wirkt. Unglücklicherweise verursacht die wiederholte Anwendung einer hohen Dosis von Aspirin eine primäre Reizung und ein Schälen der obersten Hautschichten (des Stratum Corneum).

Daher besteht ein Bedürfnis nach einer Verbindung, die örtlich angewendet werden kann und eine Linderung von Schmerzen und Ent-

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zündur.jen ohne schädliche Sekundärwirkungen bewirkt.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen, welche als Schmerzen und Entzündungen lindernde Mittel nützlich sind, sowie Verbindungen, welche systemisch und topisch verabreicht werden können, um einen analgetischen Effekt zu erzielen und Entzündungen zu heilen, bereitzustellen.

Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß Derivate von 2,5-Dihydroxybenzoesäure überlegene Schmerz und Entzündungen lindernde Eigenschaften ohne die negativen Nebeneffekte, die mit vielen Salicylatverbindungen, z. B. Aspirin assoziiert sind, aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel

OCOR₁ COYR₂

worin R. einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y einen Rest der Formel O, NH oder MRp» Rp ^e^^nen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1 bis I^ Kohlenstoffatomen, den Benzylrest oder den Phenylrest und X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel COR,, worin R, einen Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellen, mit der Maßgabe, daß R mindestens 2 Kohlenstoffatome besitzt, wenn Y einen Rest 0, X einen Rest der Formel COR, und R. und R, Methylreste bedeuten.

Die 2,5-Dihydroxybenzoesäure-Derivate (einschließlich jener, bei denen R_? ein Kohlenstoffatom enthält, wenn Y 0, X einen Rest der Formel COR-, und R und R, Methylreste bedeuten), die hierin be-

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schrieben sind, können ~iiz einem pharmazeutisch akzeptablen Träger für die topische Anwendung auf die Haut formuliert werden oder können systemisch,wie nachfolgend beschrieben, verabreicht werden.

Neue, erfindungsgemäß zur Bereitstellung anaigetiseher Effekte nützliche Dihydroxybenzoesäure-Derivate besitzen die folgende Formel

OCOH₁

worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Y einen Rest der Formel O, NH oder NR₂, R₂ einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, den Benzylrest oder den Phenylrest und X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel COR_, worin R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten, mit der Maßgabe, daß R_ mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweist, wenn Y O, X einen Rest der Formel COR und R₁ und R, Methylreste bedeuten. Der gesättigte oder ungesättigte aliphatische Rest umfaßt Alkylreste, Alkenylreste, Alkadienylreste, Alkatrienylreste, Alkinylreste und Alkadiinylreste.

Die erfindungsgemäß durch R₂ repräsentierten gesättigten oder ungesättigten aliphatischerf,Benzyl- oder Phenylreste, können mit Acetoxy, Alkyloxy, z. B. Methoxy, Ethoxy und Butoxy, Alkylamido, z. B. Methylamido, Ethylamido und Butylamido, Halogen, z. B. Chlor, Brom und Fluor, Aminoreste, Nitroreste, Alkylreste, z. B. Methylreste, Propylreste und Butylreste, Amidoreste und

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Hydroxyreste ohne nachteilige Beeinflussung der Wirksamkeit der vorstehend definierten Dihydroxybenzoesäure-Derivate substituiert sein. Solche Reste können, wenn Rp einen Benzylrest oder einen Phenylrest bedeutet, in ortho-, meta- oder para-Stellung vorliegen.

Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen· Verbindungen aus einer Dihydroxybenzoesäure hergestellt. Ein Hydroxyrest ist in der 2-Stellung, während der zweite Hydroxyrest in der 5~Stellung vorliegt. Die Dihydroxybenzoesäure wird anfänglich mit einem geeigneten Anhydrid der Formel (RCO)pO, worin R 1 bis k Kohlenstoffatome aufweist, acyliert. Beispiele für das Anhydrid sind Acetanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid und Pivalylanhydrid. Wenn X einen Rest der Formel COR- bedeuten soll, werden zwei Mole des geeigneten Anhydrides mit jedem Mol der Dihydroxybenzoesäure umgesetzt. Die Reaktion verläuft in Gegenwart von Schwefelsäure bei einer Temperatur von ¹IO bis 8o°C. Die resultierende Diacyloxybenzoesäure wird anschließend zur Bildung eines Esters oder eines Amides derselben umgesetzt. Der Ester wird durch Umsetzen der Diacyloxy.benzoesäure mit Oxalylchlorid oder Sulfonylchlorid zur Bereitstellung eines Diacyloxybenzoylchlorides gebildet. Diese Verbindung wird anschließend in Gegenwart von Pyridin mit einem geeigneten Alkohol umgesetzt, wobei der gewünschte Ester erhalten wird. Geeignete Alkohole umfassen Ethanol, Propanol, sek.-Propanol und primär-, sekundär- und tert.-Butanol, -Hexanol, -Decanol und -Dodecahol, ungesättigte Alkohole, z. B. Allylalkohol, Crotylalkohol, 3-Hexenol, 2-Hexenol, 2-Octenol, 3-Dodecenol, 2,it-Hexadienol, 3,5-Octadien, ,-2-ol, 9»H~Dodecadien-3-cl, ^,6-Heptadien-2-ol, Benzylalkohol und Phenol.

Die erfindungsgemäßen Amidverbindungen, d. h. die Verbindungen bei denen Y der Formel NH oder NR„ bedeuten, werden durch Um-

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setzen des Acyloxybenzoylc'nlorides mit einer, geeigneten Amin erhalten. Diese Reaktion findet bei einer Temperatur von 0 bis 30°C statt.

Die erfindungsgemäßen Dihydroxybenzoesäure-Derivate, bei denen X ein Wasserstoffatom bedeutet, werden aus der bekannten 2-Acetoxy-5-hydroxybenzoesäure /vgl. M. Bergmann und P. Dangshot, Berichte, 52, 371* (1919J[7 hergestellt. Andere als Ausgangsmaterialien verwendete acyloxysubstituierte Hydroxybenzoesäuren werden unter Verwendung des allgemeinen, von Bergmann und Dangshot beschriebenen Verfahrens hergestellt. Der Hydroxyrest wird durch Behandlung mit Trimethylsilylchlorid geschützt. Die geschützte Säure wird anschließend durch nachfolgende Reaktion mit Oxalylchlorid und einem Alkohol oder Amin,wie vorstehend beschrieben, worin X den Rest der Formel COR, bedeutet, in den Ester oder das Amid überführt. Die gewünschte Verbindung wird durch Entfernung des Trimethylsilylrestes mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran erhalten.

Bevorzugte Dihydroxybenzoesäure-Derivate sind jene, bei denen Y einen Rest der Formel 0 und X einen Rest der Formel COR, bedeutet. Besonders bevorzugte Dihydroxybenzoesäure-Derivate sind jene, bei denen Y einen Rest der Formel 0, X einen Rest der Formel COR,, R₂ einen Alkylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest und R₁ und R, Methylreste oder tert.-Butylreste bedeuten. Außerordentlich bevorzugte Verbindungen sind Benzyl-2,5-diacetoxybenzoat und Hexyl-2,5-diacetoxybenzoat.

Die folgenden Verbindungen sind Beispiele für Dihydroxybenzoesäure-Derivate :

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Isopropyl-2_>5-diacetoxybenzoat Propy1-2,5-diacetoxybenzoat Hexyl-2,5~diacetoxybenzoat 2'-Ethylhexy1-2,5-diacetoxybenzoat Decyl-2,5~diacetoxybenzoat Dodecyl-2,5-diacetoxybenzoat Methyl-2,5-dipropionoxybenzoat Octy1-2,5-dipropionoxybenzoat Hexyl-2,5-dipivaloxybenzoat Decyl-2,5-dibutyroxybenzoat Butyl-2-acetoxy-5-hydroxybenzoat Hexyl-2-propionoxy-5-hydroxybenzoat 3' ,5'-Hexadieny1-2,5-diacetoxybenzoat 2·-Hexenyl-2,5-diacetoxybenzoat 9',11^t-Dodecadienyl-2,5~diacetoxybenzoat Benzyl-2,5~dibutyroxybenzoat Benzyl-2,5-diacetoxybenzoat Benzyl-2,5-dipivaloxybenzoat Benzyl-2-acetoxy-5-hydroxybenzoat Pheny1-2,5-diacetoxybenzoat Phenyl-2-acetoxy-5-hydroxybenzoat 2,5-Diacetoxy-N-hexylbenzamid 2,5-Dipropionoxy-N-octylbenzamid 2,5-Diacetoxy-M-dibutylbenzamid p-Acetamidophenyl-2,5-diacetoxybenzoat 5'-Kydroxyhexyl-2,5-diacetoxybenzoat 6'-Acetoxyhexy1-2,5-diacetoxybenzoat 6'-Fluorhexy1-2,5-diacetoxybenzoat 6'-Mitrohexy1-2,5-diacetoxybenzoat -6 '-"4ethylamld<3hexyl~2,5-^iacetaxyberisGat 2'-Ethy1-2' _tk'-hexadienyl-2,5-diacetoxybenzoat 2'-Acetoxybenzyl-2,5-dipropionoxybenzoat

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AS-

2'-Fluor'cenzyl-2,5-iiacet;xycenzoat

2'-Hydroxybenzyl-2,5-iiacetoxybenzoat 2^t-Methoxybenzyl-2,5-ciacetoxybenzoat 2',4·-Diacetoxybenzyl-2,5-diacetoxybenzoat 2'-Acetamidobenzy1-2,5-diacetoxybenzoat.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1 beschreibt eine sehr bequeme "Eintopf" (one-pot)-Synthese der besonders bevorzugten Verbindung, Benzy1-2,5-diacetoxybenzoat .

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Beispiel 1 Veresterung und Acylierung von 2,5-Dihydroxybenzoesäure

Ein 5 1 fassender Dreihalskolben, der mit einem wassergekühlten Friedrichs-Kondensator, einem 500 ml Zusatztrichter, einem Thermometer, einem teflonbeschichteten Magnetrührstab und einem Heizmantel ausgestattet war, wurde mit ¹IOO g 2,5-Dihydroxybenzoesäure und 1.200 ml Acetonitril beschickt. Die Lösung wurde auf 40°C erhitzt, und 360 ml Triethylamin wurden in einem langsamen Strom (etwa 10 Minuten) zugesetzt. Der Zusatz von Triethylamin erhöhte die Temperatur des Gemisches auf etwa 65°C Der Zusatztrichter wurde mit 200 ml Acetonitril gespült, welches anschließend dem Reaktionsgemisch zugesetzt wurde. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 316 ml Benzylbromid in einen langsamen Strom (ca. 10 Min.) versetzt. Der Zusatztrichter wurde mit 200 ml Acetonitril gewaschen, welches anschließend dem Reaktionsgemisch zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 8o°C erhitzt und 2h Stunden bei dieser Temperatur gerührt.

Das Heizelement wurde abgeschaltet. Man ließ 522 ml Pyridin in den Kolben (Temperatur der Reaktionsmasse 70°C, pot

fließen
temperature)). Dieses Gemisch wurde tropfenweise innerhalb von etwa 15 Minuten mit 516 ml Acetanhydrid versetzt. Das Gemisch wurde wieder zum Rückfluß erhitzt (etwa 8O⁰C) und 20 Minuten bei dieser Temperatur gehalten.

Der Kolben wurde gekühlt, die Lösung wurde in 3 etwa gleiche Anteile geteilt, und das Acetonitril wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt. Jeder Teil wurde anschließend in einen Scheidetrichter mit 3 1 Ethylether überführt, wo es anschließend zweimal mit 750 ml 1 N HCl, einmal mit 1 1 Wasser,

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einmal r.it 500 -1 gesättigtem wässrigem 3icar'oonat, einmal mit 1 1 Wasser und einmal mit 500 ml Salzlösung (brine) gewaschen wurde. Die Etherlösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und der Ether wurde abgedampft, wobei das Produkt erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, filtriert und in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Die erhaltene Benzyl-2,5-diacetoxybenzoesäure besitzt einen Schmelzpunkt von 71 bis 73°C und wurde in einer Ausbeute von etwa 80 % erhalten.

Beispiel 2 Benzy1-2,5-diacetoxybenzoat

Eine Lösung von 2,5-Dihydroxybenzoesäure (87^ g, 5,7 Mol), frisch destilliertem Acetanhydrid (2315 g, 22,7 Mol) und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde *J5 Minuten bei 8O⁰C erhitzt und 72 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Durch Destillation bei 70⁰C und 30 mm Druck wurden etwa 1.200 ml Acetanhydrid entfernt. Der Rückstand wurde in 7,5 Wasser gegossen. Nach 2stündigem Rühren wurde der farblose

söhPag
Nieder / durch Saugfiltrieren aufgefangen, mit weiteren 2 1 Wasser gewaschen und unter Vakuum 16 Stunden getrocknet (8O⁰C und 1 mm Druck). Der Niederschlag wurde mit 2 1 Hexan aufgeschlämmt, durch Saugfiltration aufgefangen und unter Vakuum (8O⁰C und 1 mm Druck) l6 Stunden getrocknet. Der Niederschlag wurde wiederum mit I.800 ml Wasser gerührt und absetzen lassen. Der Reinigungsprozeß wurde zweimal wiederholt und anschließend wurde der Niederschlag durch Saugfiltration aufgefangen und unter Vakuum (8O⁰C und 1 mm Druck) 6¹» Stunden getrocknet. Die trockenen farblosen Kristalle wogen I.O52 g (Ausbeute 78 %), besaßen einen Schmelzpunkt von 121,5 bis 125°C und wurden als 2,5-Diacetoxybenzoesäure identifiziert.

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Die Acetoxybenzoesäure (225,2 g, 0,95 Mol) v/urde mit 1.800 g (I4,l8 MoI) Oxalylchlorid und 250 ml trockenem Chloroform versetzt. Das Oxalylchlorid und das trockene Chloroform wurden anfänglich vor dem Zusatz zur Diacetoxybenzoesäure auf O⁰C gekühlt. Das resultierende Gemisch wurde 48 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde durch Destillation unter Vakuum (45°C und 30 mm Druck) entfernt. Der farblose Rückstand wurde mit 2.100 ml Hexan gewaschen und unter Vakuum (^5 C und 0,1 mm Druck) gewaschen. Das resultierende Produkt v/urde als 2,5-Diacetoxybenzoylchlorid identifiziert und hatte einen Schmelzpunkt von 89 bis 94,5°C.

Eine Lösung des 2,5-Diacetoxybenzoylchlorids (250,7 g, 0,98 Mol) in 750 ml trockenem Chloroform wurde bei 0 C mit einer Lösung von Benzylalkohol (100,63 g, 0,93 Mol) und lMO g (1,77 Mol) Pyridin in 150 ml trockenem Chloroform versetzt. Der Zusatz erfolgte tropfenweise über eine Zeitspanne von 6 Stunden. Die Temperatur wurde während des Zusatzes bei 0 bis 5°C gehalten und die gesamte Operation wurde unter einer Argonatmosphäre durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde l6 Stunden bei 26⁰C gerührt und in 300 ml kaltes Wasser gegossen. Der organische Teil wurde mit 3>4 1 Ether extrahiert und mit 200 ml 15 #iger Salzsäure, 1.200 ml Wasser, 500 ml Natriumhydroxid (0,1 N) und 2.400 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurden 292,6 g (89 #ige Ausbeute) hellrosa gefärbter Kristalle erhalten. Die Kristalle wurden zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei 132 g (40 Jiige Ausbeute) farbloser Kristalle mit einem Schemlzpunkt von 71 bis 73°C erhalten wurden, die als Benzyl-2,5-diacetoxybenzoat identifiziert wurden.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Signale bei: Γ 2,25 (S, J = 2Hz) A,?7 C-5 aromatisches Proton, C 2,6 (s) fi\,8/ aromatische Protonen von Benzylester,r 2,6-3,0 (m) ^2,3^ C-3 und 809825/0775

C-Ji aromatisch? ?rctcr.er_1}~ 4,7 (s) /2,3.7 Benzylprotonen, * 7,7 (s) /2,ς? Acetat-Methylgruppe,r 7,85 (s) /2,87 Acetat-Methylgruppe.

Analyse: (für C_1fiK_1/;Or) C % H %

Io 10 O

ber.: 65,85 ¹1,9 gef.: 65,83 5,05.

Beispiel 3 Hexy1-2,5-diacetoxybenzoat

Eine Lösung von 2,5-Diacetoxybenzoylchlorid (60 g, 0,23¹I Mol) in 2¹IO ml trockenem Chloroform, wurde tropfenweise innerhalb von 6 Stunden zu einer Lösung von Hexylalkohol (21,7 g, 0,202 Mol) und 33,61 g (0,425 Mol) Pyridin in 100 ml Chloroform zugesetzt. Die Temperatur wurde während des Zusatzes bei 0 bis 5°C gehalten und die gesamte Operation wurde unter einer Argonatmosphäre durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 26°C gerührt und mit 800 ml Ether verdünnt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 280 ml 1 N Salzsäure, dreimal mit 100 ml Wasser, 125 ml 1 N Natriumhydrochlorid und dreimal mit 100 ml Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurden 68,1 g (99 %) einer hellgelben Flüssigkeit erhalten. Nach Destillation in einer (short-path) Destillationsanlage wurden.46,2 g (68 %) Hexyl-2,5-diacetoxybenzoat als farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 165°C/O,3 mm erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei:r 2,38 (d, J = 2Hz) /0,927 C-6 aromatisches Proton,£ 2,7-3,17 (m) /2,117 C-3 und C-¹I aromatische Protonen,r 5,8 (t, J = 6Hz) /1,837 Methylen-Protonen cc zum Säuerst off, χ 7,72 (s) undT7,77 (s) /"6,247 die beiden Acetat-Methylgruppen,ττ 8,1 - 9,15 (m) /11,017 restliche Protonen.

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Beispiel k Benzyl-2,5-dipropionoxybenzoat

Eine Lösung von 2,5-Dihydroxybenzoesäure (10 g, 0,065 Mol), frisch destilliertem Propionsaureanhydrid (33,8 g, 0,26 Mol) und 3 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wurde 25 Minuten bei 60 C erhitzt, 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschliePjend in 900 ml Wasser gegossen. Nach 2stündigem Rühren wurden der farblose Niederschlag durch Saugfiltration abgefangen, dreimal mit 300 ml Wasser gewaschen und l6 Stunden unter Vakuum .(80 C und 1 mm Druck)

mit

getrocknet. Der Niederschlag wurde/2 1 Hexan aufgeschlämmt, durch Saugfiltration aufgefangen und 16 Stunden unter Vakuum (60 C und lmm Druck) getrocknet. Die getrockneten farblosen Kristalle wogen 26,Ί g (Ausbeute von 88 %)> hatten einen Schmelzpunkt von 132 bis 13^fl C und wurden als 2,5-Dipropionoxybenzoesäure identifiziert.

Oxalylchlorid (100 g, 0,79 Mol) und die 2,5-Dipropionoxybenzoesäure (10 g, 0,038 Mol) wurden vereinigt und dieses Gemisch wurde ^J4 8 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde durch Destilla tion unter Vakuum (45°C/3O mm Druck) entfernt. Der farblose Rückstand wurde zweimal mit 10 ml Hexan gewaschen und unter Vakuum (^]45°C und 1 mm Druck) gestrippt. Dieses Verfahren ergab 10,33 g einer farblosen Flüssigkeit, die als 2,5-Dipropionoxybenzoylchlorid identifiziert wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Eine Lösung von 2,5-Dipropionoxybenzoylchlorid (10,3 g, 0,036 Mol) in 30 ml trockenem Chloroform wurde bei O⁰C tropfenweise innerhalb von 6 Stunden mit einer Lösung von Benzylalkohol (3,^5 g, 0,032 Mol) und 5,05 g (0,064 Mol) Pyridin in δ ml trockenem Chloroform versetzt. Die Tempera-

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tür wurde während des Zusatzes bei O bis 5 C gehalten und die gesarate Operation wurde unter einer Argonatnosphäre durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 26°C gerührt und in 50 ml kaltes V/asser gegossen. Der organische Teil wurde mit 450 ml Ether extrahiert und die organische Schicht wurde mit 80 sil 15 iiger Salzsäure, dreimal 1 00 ml Wasser, 100 ml 1 N Natriumhydroxid und dreimal 100 ml Wasser nacheinander gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurden 10,22 g (90 J5ige Ausbeute) Benzyl-2,5-dipropionoxybenzoat als farblose Flüssigkeit erhalten. Nach Destillation in einer Hickman-Destillationsanlage wurden 7,0 g (Ausbeute 60 %) Benzyl-2,5~dipropionoxybenzoat als farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 227°C/O,l4 mm erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Signale beirr 2,37 (d, J = 2Hz ^0,847 C-6 aromatisches Proton,T 2,55 - 3,1 (m) Ci₁IuJ C-3, C-¹I und aromatische Ester-Protonen,f 4,72 (s) Zl,86.7 Benzyl-Protonen,r 7,17 - 7,99 (überlappend Q) /3,837 Methylen-Protonen o6zum Propionyl-Carbonyljtr 8,57 - 9»1 (überlappend, t) iS>257 Methyl-Protonen.

Beispiel 5 Benzyl-2,5-dipivaloxybenzoat

Eine Lösung von 2,5-Dihydroxybenzoesäure (10,34 g, 0,067 Mol), frisch destilliertem Pivalylanhydrid (50 g, 0,27 Mol) und 6 Tropfen konzentrierter Schwefeisäure wurde 1 Stunde bei 60 C erhitzt und 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 900 nl Wasser gegossen und 2 Stunden gerührt. Das ausfallende Produkt wurd?mit 800 ml Ether extrahiert. Die etherische Schicht wurde mit 4-mal 50 ml warmem Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat ge-

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trocknet. Nach Abdampfen des Ethers wurden ^7 g eines wachsartigen Feststoffes erhalten. Dieser Peststoff wurde lo-mal mit 100 ml V/asser trituriert, durch Saugfiltration aufgefangen und mit weiteren 300 ml Wasser gewaschen. Nach Lufttrocknen und Trocknen in einem Vakuumofen (60°C und 1 mm Druck) innerhalb von 16 Stunden wurden 12,0¹I g (56 %) 2,5-Dipivaloxybenzoesäure als frablose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 162°C erhalten.

Oxalylchlorid (100 g, 0,793 Mol) und 2,5 Dipivaloxybenzoesäure (10 g, 0,031 Mol) wurden vereinigt und 18 Stunden bei 26°C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde durch ^stündiges Strippen (35°C und 1 mm Druck) entfernt. Die so erhaltene farblose Flüssigkeit wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Eine Lösung des 2,5-Dipivaloxybensoylchlorides (10,65 g, Ό,031 T1ol) in 30 ml trockenem Chloroform wurde bei 0⁰C tropfenweise innerhalb von 2 Stunden mit einer Lösung von Benzylalkohol (2,88 g, 0,027 Mol) und Pyridin (4,22 g, 0,053 Mol) in 6 ml trockenem Chloroform versetzt. Die Temperatur wurde während der Zugabe bei 0 bis 5 C gehalten und die gesamte Operation wurde unter einer Argonatmosphäre durchgeführt. Die Reaktion wurde 16 Stunden bei 26⁰C gerührt und anschließend wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml kaltes V/asser gegossen. Der organische Teil wurde mit ^50 ml Ether extrahiert und nacheinander mit 80 ml 15 %iger Salzsäure, dreimal mit 50 ml Wasser, 25 ml Natriumhydroxid (0,1 N) und viermal 50 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurden 11,6l g farbloser Kristalle erhalten. Diese Kristalle wurden aus 40 ml Hexan umkristallisiert, wobei 6,5 g (59 %) Benzyl-2j5-dipivaloxybenzoat als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 90,5 bis 91,8°C erhalten wurden.

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Das MMR-Spektru.- (CDCl,) zeigte Signale bei: C 2,37 (d, J = 3Hz) ZTl,087 C-6 aromatisches Proton,X 2,53 - 3,13 (m) /7,567 C-3, C-l» und aromatische Ester-Protonen,τ 4,7 (s) £2,167 Benzyl-Protonen,t: 8,63 Cs) £17,29,7 Methyl-Protonen.

Beispiel 6

2,5-Diacetoxy-N-hexy!benzamid

Eine Lösung von 2,5-Diacetoxybenzoylchlorid (2,56 g, 0,01 Mol) in 10 ml trockenem Chloroform wurde bei 0 C tropfenweise innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von N-Hexylamin (2,12 g, 0,021 Mol) in 10 ml trockenem Chloroform versetzt. Die Temperatur wurde während der Zugabe bei 0 bis 5°C gehalten und die gesamte Operation wurde unter einer Argonatmosphäre durchgeführt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung l6 Stunden bei 26°C gerührt. Der organische Teil wurde mit 80 ml Chloroform extrahiert und mit 30 ml 0,1 N HCl, 20 ml Wasser, 10 ml Natriumhydroxid (0,25 N) und 20 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurden 3,57 g rosafarbene Kristalle erhalten. Diese Kristalle wurden aus 550 ml Hexan umkristallisiert, wobei 1,8 g (56 %) 2,5-Diacetoxy-N-hexy1-benzamid als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 76,5 bis 77°C erhalten wurden.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale beitx; 2,55 (d, J = 3Hz) £0,867 C-6 aromatisches Proton,?· 2,7 - 3,1 (m) £2,1*7 C-3 und C-4 aromatische Protonen,τ 3,7 (breites s) Amid-Proton,T 6,4 - 6,9 (m) /."2,04J Methylen-Protonen et zum Stickstoff, r 7,7 (s) £5,767 Acetat-Methylgruppen,r8,6 - 9,1 (m) £l2,27 restliche Protonen.

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Beispiel 7 p-Acetamidophenyl-2,5-diacetoxybenzoat

Eine Lösung von 95 g (0,37 Mol) 2,5-Diacetoxybenzoylchlorid in 320 ml trockenem Chloroform wurde tropfenweise innerhalb von 4 Stunden einer Lösung von 4-Acetamidophenol (50,85 g, 0,34 Mol) und 98,3 g (1,24 Mol) Pyridin zugesetzt. Die Temperatur wurde während der Zugabe bei 0 bis 5⁰C gehalten und die gesamte Operation wurde unter einer Argonatmosphäre durchgeführt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei 26°C gerührt. Der organische Teil wurde mit 1,0 1 Ether extrahiert und mit 950 ml 15-prozentiger HCl, 3 x 300 ml Wasser, I50 ml IN Natriumhydroxid und 3 χ 10 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurden l4l,7 g eines farblosen halbfesten Materials erhalten. Mach Umkristallisation aus 1,5 1 Benzol wurden 59,24 g (47 %) p-Acetamidophenyl-2,5-diacetoxybenzoat als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 148 - 149,5⁰C erhalten.

Das MMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Signale bei τ 1,82 - 3,13 (m) ^~8,037 C-6-, C-3-, C-4-aromatische Protonen, aromatische Phenylester-Protonen und das Amid-Proton,τ 7,7 (2 Überlappung, s) _/~5,8^7 Acetat-Methylgruppen, τ 7,87 (s) /.~3,l67 Acetamido-Methylgruppe.

Beispiel 8

2,4-Hexadienyl-2,5-diacetoxybenzoat

Eine Lösung von 1,6 g (O,0o64 Mol) 2,5-Diacetoxybenzoylchlorid in 8 ml trockenem Chloroform wurde bei 0⁰C innerhalb einer Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 0,6 g (0,006 Mol) 2,4-Hexadienol und 0,925 Z (0,012 Mol) Pyridin in 8 ml trockenem Chloro-

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form versetzt. Die Temperatur wurde während der Zugabe bei O bis 5°C gehalten und die gesamte Operation wurde unter einer Argonatmosphäre durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 26°C gerührt und in 35 ml kaltes V/asser gegossen. Der organische Teil wurde mit 80 ml Chloroform extrahiert und mit 70 ml 0,1 N HCl, 35 ml Wasser, 10 ml Natriumhydroxid (0,1 N) und 35 ml V/asser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, !lach Abdampfen der Lösungsmittel wurden 1,6 g (soft) Kristalle erhalten. Diese Kristalle wurden aus Hexan umkristallisiert, wobei 0,91 g (49 %) (soft) farblose Kristalle, die als 2,4-Hexadienyl-2,5-diacetoxybenzoat identifiziert wurden.erhalten.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei:ΐ 2,3 (d, J = 2Hz) C-6 aromatische Protonen, r 2,58 - 3,1 (m) /2,57 C-3 und C-4-aromatische Protonen,τ 3,4 - 4,77 (breit m) /2,95_? olefinische Protonen,-; 5,3 (d, J = 7Hz) /1,347 Methylen-Protonen (L zum Sauerstoff,τ 7,7 und 7,73 (zwei s) Cl,157 Acetat-Methylgruppen,? 8,28 (d, J = 6 Hz) /2,557 Methylgruppe .

Beispiel 9

n-Butyl-2,5-diacetoxybenzoat

Eine Lösung von 2,0 g (0,008 Mol) 2,5-Diacetoxybenzoylchlorid in 15 ml trockenem Chloroform wurde innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,567 g (0,008 Mol) n-Butanol und 0,80 g (0,011 Mol) Pyridin in 25 ml trockenem Chloroform versetzt. Die gesamte Operation wurde bei Raumtemperatur und unter einer Argonatmosphäre durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei 26°C gerührt. Das Chloroform wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt, und der Rückstand wurde in 60 ml Ether aufgenommen,

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-2S-

in einen Scheidetrichter gebracht und mit 25 ml Wasser, dreimal mit 25 ml Salzsäure (1 N), dreimal mit 25 ml gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, zweimal 25 nil Wasser und 25 ml Salzlösung gewaschen. Die verbleibende Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem hellbraunen Öl eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch (bulb-to-bulb) Destillation in einem Kugelrohrofen gereinigt, wobei 1,48 g (60 %) farbloses öl, das als das n-Butyl-2,5-diacetoxybenzoat identifiziert wurde, erhalten wurden.

Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei:V 2,27 (d, J = 2Hz, IH, aromatisch) ,T 2,6 - 3,1 (m, 2H, C, und C₁. aromatisch), Γ5,75 (t, J = 6Hz, 2H, Oxymethylene7,68 und 7,75 (s, 3 für jedes, Acetat-Methyl) ,t 8,0 - 8,9 (m, IH, Methylen) ,T9,06 (m, 3H, Butyl-Methyl).

Beispiel 10 Benzyl-2-acetoxy-5~hydroxybenzoat

Ein Kolben, der mit einem Rührstab ausgestattet war, wurde mit 5,0 g (0,0255 Mol) 2-Acetoxy-5-hydroxybenzoesäure /M. Bergmann und P. Dangschat, Berichte, 52, 371 (1919)7 beschickt. Nachdem der Kolben mit Argon gespült und in einem Eisbad gekühlt worden war, wurde eine Lösung von t-Butyldimethylsilylchlorid (9,23 g, 0,06122 Mol) und Imidazol (8>5 g,0,125 Mol)_>gelöst in 20 ml wasserfreiem Dimethylformaldshyd (DMF), tropfenweise innerhalb einer Zeitspanne von 30 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das DMF wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 75 nil Ether aufgenommen, in einen Scheidetrichter gebracht und mit 1 η HCl (dreimal 25 ml), 5 tigern NaOH (dreimal 25 ml), Wasser (zweimal 10 ml) und Salzlösung (20 nl) extrahiert. Der Etherextrakt wurde über Natriumsulfat s;e~rocknet, filtriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, wobei 2-Acetoxy-5-t-butyldimethylsilylbenzoesäure erhalten wurde. 809825/0775

Eine Lösung der 2-Ace-cxy-5-t-butyldimethylsilylbenzoesäure in 20 ml Chloroform, gekühlt in einem Eisbad, wurde tropfenweise mit23,3 E (0,133 Mol) Oxalylchlorid in 1 Stunde versetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt, und das resultierende Produkt wurde unmittelbar in 25 ml Chloroform gelöst, mit Argon bedeckt und in einem Eisbad gekühlt. Diese Lösung wurde innerhalb einer Stunde tropfenweise mit einer Lösung von Benzylalkohol, Pyridin und Chloroform versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Chloroform wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand wurde in Ether gelöst und in einen Scheidetrichter gebracht. Die Etherschicht wurde anschließend mit In HCl, 5 JSigem Natriumhydroxid, Wasser und Salzlösung extrahiert. Der Ether wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 3enzyl-2-acetoxy-5-t-butyldimethylsilylbenzoat erhalten wurde. Der vorstehend genannte Ester wurde in Tetrahydrofuran gelöst und eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid und Tetrahydrofuran wurde zugesetzt.

Der vorstehend genannte Ester wurde in Tetrahydrofuran gelöst und eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid und Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand wurde in Ether aufgenommen, in einen Scheidetrichter gebracht und mit Wasser und Salzlösung extrahiert. Die verbleibende Etherlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei Benzyl-2-acetoxy-5-hydroxybenzoat erhalten wurde.

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Die vorstehend beschriebenen Dihydroxybenzoesaurederivate sind, wenn sie topisch auf die Haut angewandt werden, nützlich. Gemische, die Dihydroxybenzoesaurederivate, worin R_?

ein Kohlenstoffatom enthält, wenn Y einen Rest der Formel en '

0, X ein/Rest der Formel COR, und R₁ und R, Methylreste bedeuten, enthalten, sind ebenfalls für topische Anwendungen auf die Haut nützlich. Die Mittel umfassen eine wirksame Menge, vorzugsweise von 0,001 % bis 10 % des Dihydroxybenzoesäurederivates. Der Rest des Mittels umfaßt weiter einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Geeignete Träger für die Dihydroxybenzoesaurederivate verbleiben an Ort und Stelle auf der Haut als kontinuierlicher Film und widerstehen einem leichten Abwaschen durch Perspiration oder durch Eintauchen in V/asser. Im allgemeinen ist der Träger organischer Natur und in der Lage, das Dihydroxybenzoesäurederivat zu lösen oder zu dispergieren, übliche physikalische Formen für die eri'indungsgemäßen Mittel sind Lotionen, Cremes, Lösungen, Gele und feste Massen. Diese Formen werden nachstehend näher erläutert.

Unter dem Ausdruck "topische Anwendung" wird hierin das direkte Ablegen oder Verteilen der Verbindungen und Mittel auf epidermale Gewebe (einschließlich äußere Haut und orales, Zahnfleisch-, nasales usw. Gewebe) bei den betroffenen Stellen an demepidermalen Gewebe oder an dem epidermalen Gewebe bei oder nahe der betroffenen Stelle, wenn eine analgetische oder entzündungshemmende V/irkung für Störungen von tieferen Strukturen erstrebt wird.

Lotionen umfassen von 0,001 % bis 10 %, vorzugsweise 0,01 % bis 5 % des Dihydroxybenzoesäurederivates, von 1 bis 25 %, vorzugsweise 3 bis 15 % eines Emolliens und Wasser als Rest.

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-η -

Verschiedene Emollientien sind bekannt. Beispiele für Klasser. von Emollientien und Beispiele derselben sind folgende:

1) Kohlenwasserstofföle und -wachse. Beispiele derselben sind Mineralöl, Petrolatum, Paraffin, Ceresin, Ozokerit, mikrokristallines Wachs, Polyethylen und Perhydrosqualen.

2) Silikonöle, wie z.B. Dimethylpolysiloxane, Methylphenylpolysiloxane, wasserlösliche und alkohollösliche Silikonglycol-Copolymere.

3) Triglyceridester, z.B. pflanzliche und tierische Fette und öle. Beispiele umfassen Rizinusöl, Saffloröl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Olivenöl, Lebertran, Mandelöl, Avocadoöl, Palmöl, Sesamöl und Sojabohnenöl.

Acetoglyceridester, wie z.B. acetylierte Monoglyceride.

5) Ethoxylierte Glyceride, wie z.B. ethoxyliertes Glycerylmonostearat.

6) Alkylester von Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen. Methyl-, Isopropyl- und Butylester von Fettsäuren sind erfindungsgemäß nützlich. Beispiele umfassen Hexyllaurat, Isohexyllaurat, Isohexylpalmitat, Isopropylpalmitat, Decyloleat, Isodecyloleat, Hexadecylstearat, Decylstearat, Isopropylisostearat, Diisopropyladipat, Diisohexyladipat, Dihexyldecyladipat, Diisopropylsebacat, Lauryllactat, Myristyllactat und Cetyllactat.

7) Alkenylester von Fettsäuren mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispiele derselben umfassen Oleylmyristat, Oleylstearat und Oleyloleat.

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-so -

8) Fettsäuren -Lz IC bis 20 Kohlenstoffatomen. Geeignete Beispiele umfassen Pelargon-, Laurin-, Myristin-, Palmitin-, Stearin-, Isostearin-, Hydroxystearin-, Olein-, Linolein-, Ricinol-, Arachidin-, 3ehen- und Erucasäure.

9) Fettalkohole mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen. Lauryl-, Myriscyl-, Cetyl-, Hexadecyl-, Gtearyl-, Isostearyl-, Hydroxystearyl-, Oleyl-, Ricinoleyl-, Behenyl-, Erucyl- und 2-Octyldodecanolalkohol sind Beispiele von zufriedenstellenden Fettalkoholen.

10. Fettalkoholether. Ethoxylierte Fettalkohole mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen umfassen Lauryl-, Cetyl-, Stearyl-, Isostearyl-, Oleyl- und Cholesterinalkohole mit von 1 bis 50 Ethylenoxidgruppen oder 1 bis 50 Propylenoxidgruppen.

11. Ether-ester, wie Fettsäureester von ethoxylierten Fettalkoholen.

12. Lanolin und Derivate. Lanolin, Lanolinöl, Lanolinwachs, Lanolinalkohole, Lanolinfettsäure, Isopropyllanolat, ethoxyliertes Lanolin, ethoxylierte Lanolinalkohole, ethoxyliertes Cholesterin, propoxylierte Lanolinalkohole, acetyliertes Lanolin, acetylierte Lanolinalkohole, Linoleat von Lar.olinalkoholen, Ricinoleat von Lanolinalkoholen, Acetat von Ricinoleat von Lanolinalkoholen, Acetat von ethoxylierten Alkoholestern, Hydrogenolyse- produkt von Lanolin, ethoxyliertes hydriertes Lanolin, ethoxyliertes Sorbitlanolin und flüssige und halbfeste Lanolin-Absorptionsbasen sind illustrative Beispiele für von Lanolin abgeleitete Emollientien.

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13. Mehrwertige Alkohole und Polyetherderivate. Prcpylenglyccl, Dipropylenglycol, Polypropylenglycol 2000, 4000, Polyoxyethylen-polyoxypropylenglycole, PoIyoxypropylen-polyoxyethylenglycole, Glycerin, ethoxyliertes Glycerin, propoxyliertes Glycerin, Sorbit, ethoxyliertes Sorbit, Hydroxypropylsorbit, Polyethylenglycol 200-6000, Methoxypolyethylenglycole 350, 550, 750, 2000, 5000, Poljflfethylenoxid^-Homopolymere (100000 - 5 000 000), PoIyalkylenglycole und Derivate, Hexylenglycol (2-Methyl-2,¹lpentadiol), 1,3-Butylenglycol, 1,2,6-Hexantriol, Ethohexadiol USP (2-Ethyl-l,3-hexandiol), C₁₅- bis C_lgvicinales Glycol und Polyoxypropylen-Derivate von Trimethylolpropan sind Beispiele derselben.

I¹J. Polyalkoholester. Ethylenglycol-mono- und -difettsäureester, Diethylenglycolmono-und -difettsäureester, Polyethylenglycol (200-6000)-mono- und -difettsäureester, Propylenglycol-mono- und-difettsäureester, Polypropylenglycol 2000-monooleat, Polypropylenglycol 2000-monostearat, ethoxyliertes Propylenglycol-monostearat, Glyceryl-mono- und -difettsäureester, Polyglycerin-polyfettsäureester, ethoxyliertes Glyceryl-monostearat, 1,3~ Butylenglycol-monostearat, 1,3-Butylenglycol-distearat, Polyoxyethylenpolyol-fettsäureester, Sorbitanfettsäureester und Polyoxyethylensorbitan-fettsäureester sind zufriedenstellende Ester mehrwertiger Alkohole.

15· Wachsester, wie z.B. Bienenwachs, Walrat, Myristylmyristat, Stearylstearat.

16. Bienenwachs-Derivate, wie z.B. Polyoxyethylensorbit-Bienenwachs. Dies sind Reaktionsprodukte von Bienenwachs mit ethoxyliertem Sorbit mit unterschiedlichem Ethylenoxidgehalt, die ein Gemisch von Ether-Estern bilden.

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17. Pflanzliche Wachse, wie Carnaubawachs und Kandelillawachs.

18. Phospholipide, wie Lecithin und Derivate.

19. Sterine. Cholesterin und Cholesterinfettsäureester sind Beispiele derselben.

20. Amide, wie z.B. Fettsäureamide, ethoxylierte Fettsäureamide, feste Fettsäurealkanolamide.

Die erfindungsgemäßen Lotionen können weiterhin von 1 bis 10 %, vorzugsweise 2 bis 5 % eines Emulgiermittels enthalten. Derartige Emulgatoren sind nicht-ionische, anionische oder kationische Emulgatoren. Beispiele von zufriedenstellenden nicht-ionischen Emulgatoren umfassen Fettalkohole mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, Fettalkohole mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen, die mit 2 bis 20 Mol Ethylenoxid oder Propylenoxid kondensiert sind, Alkylphenole mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, die nit 2 bis 20 Mol Ethylenoxid kondensiert sind, Mono- und Di-fettsäureester von Ethylenglycol, wobei der Fettsäurerest von 10 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, Fettsäuremonoglycerid, wobei der Fettsäurerest von 10 bis 20 Kohlenstoffatome . enthält, Diethylenglycol, Polyethylenglycole mit Molekulargewichten von 200 bis 6OOO, Propylenglycol mit Molekulargewichten von 200 bis 3000, Glycerin, Sorbit, Sorbitan, Polyoxyethylensorbit, Polyoxyethylensorbitan und hydrophile Wachsester. Geeignete anionische Emulgiermittel umfassen die Fettsäureseifen, z.B. Natrium-, Kalium- und Triethanolaminseifen, wobei der Fettsäurerest von 10 bis 20 Kohlenstoffatome enthält. Andere geeignete anionische Emulgatoren umfassen die Alkalimetall-, Ammonium- oder substituierten Ammoniumalkylsulfate, -alkylarylsulfonate und -alkyl-ethoxyethersulfonate mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen in dem Alkylrest. Die Alkylethoxyethersulfonate enthalten von 1 bis 10 Ethylenoxidein-

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ce

heiten. Zufriedenstellet kationische Emulgiermittel sind die quarternären Ar.nior.iun-, Morpholinium- und Pyridiniumverbindungen. Bestir-.te Emollienti/die bereits in den vorstehenden Absätzen beschrieben wurden, besitzen auch emulgierende Eigenschaften. Wenn eine Lotion, die ein solches Emolliens enthält, formuliert wird, ist ein weiterer Emulgator nicht erforderlich, obgleich er trotzdem in das Mittel eingearbeitet werden kann.

Der Rest des Mittels besteht aus Wasser. Die Lotionen können durch einfaches Vermischen aller Bestandteile formuliert v/erden. Vorzugsweise wird das Dihydroxybenzoesäurederivat in dem Emolliens gelöst und das Gemisch wird dann dem V/asser zugesetzt. V/ahlweise Bestandteile, wie das Emulgiermittel oder übliche Additive können zugesetzt werden. Ein übliches Additiv ist ein Verdickungsmittel, das in einer Menge von 1 bis 10 % des Gemisches zugesetzt werden kann. Beispiele für geeignete Verdickungsmittel sind z.B. vernetzte Carboxypolymethylenpolymere, Methylcellulose, Polyethylenglycole, Tragant-Gummi, Kharaya-Gummi, Xanthan-Gummiarten und Bentonit.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch zu Cremes formuliert werden. Diese Cremes umfassen von 0,001 bis 10 Z, vorzugsweise 0,01 bis 5 % des Dihydroxybenzoesäurederivates, von 5 bis 50 ?, vorzugsweise 10 bis 25 % eines Emolliens und Wasser als Rest. Die vorstehend beschriebenen EmollientAen werden auch in der Cremeform des Mittels verwendet. Gegebenenfalls kann die Creme einen geeigneten Emulgator enthalten. Emulgatoren, wie sie vorstehend beschrieben wurden, sind in diesen Cremes nützlich. Wenn ein Emulgator verwendet wird, wird er in dem Mittel in einer Menge von 3 bis 50 %_t vorzugsweise 5 bis 20 % verwendet.

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Die erfindungsgenäßen Mittel können auch als Lösung formuliert werden. Die Lösung gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt von 0,001 bis 10 %> vorzugsweise 0,01 % bis 5 * des Dihydroxybenzoesäure - Derivates und ein geeignetes organisches Lösungsmittel als Rest. Geeignete organische Materialien, die als Lösungsmittel oder als Teil eines Lösungsmittelsystems nützlich sind, sind folgende: Propylenglycol, Polyethylenglycol (200 - 600), Polypropylenglycol (425 - 2025), Glycerin, Sorbitester, 1,2,6-Hexantriol, Ethanol, Isop^opanol, Diethyltartrat, Butandiol und Gemische derselben. Solche Lösungsmittelsysteme können ebenfalls Wasser enthalten.

Diese Mittel werden auf die Haut in Form der Lösung aufgebracht oder die Lösungen können auch in einer Aerosolform formuliert werden und dann als Sprühnebel auf die Haut aufgebracht werden. Die Mittel in Aerosolform enthalten zusätzlich von 25 bis 80 %, vorzugsweise 30 bis 50 % eines geeigneten Treibmittels. Beispiele für solche Treibmittel sind: Die chlorierten, fluorierten und chlorfluorierten Kohlenwasserstoffe mit niederem Molekulargewicht. Distickstoffmonoxid und Kohlendioxid werden ebenfalls als Treibgase verwendet. Sie v/erden in einer Menge eingesetzt, die ausreicht, um den Inhalt des Behälters auszutreiben.

Die erfindungsgemäßen Mittel werden in einer Gelform formuliert, indem man einfach ein geeignetes Verdickungsmittel mit der vorstehend beschriebenen Lösung vermischt. Beispiele von geeigneten Verdickungsmittel sind vorstehend im Hinblick auf die Lösungen beschrieben.

Die jülförmigen Mittel umfassen von 0,001 bis 10 %_t vorzugsweise 0,0l bis 5 % df.'f Dihydroxybenzoesäure-Derivates, von 5 bis 75 % > Vorzug-iv.eise Iv) bis 50 % eines organischen Lösungsmittels, wie sie verstehend beschrieben wurden, von 0,5 bis 20 %_t vorzugsweise

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1 bis 10 % des Verdiokur.gsmittels und Wasser als Rest.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch in Form einer festen Masse oder eines Feststoffes vorliegen. Solche festen Formen können als Stifte verwendet werden, die auf die Lippen oder andere Teile des Körpers aufgebracht werden. Solche Mittel enthalten von 0,001 bis 10 %_t vorzugsweise 0,01 % bis 5 % des Dihydroxybenzoesäure-Derivates und von 50 bis 98 %_t vorzugsweise 60 bis 90 % des vorstehend beschriebenen Emolliens. Dieses Mittel kann weiterhin von 1 bis 20 Jt, vorzugsweise von 5 bis 15 % eines geeigneten Verdickungsmittels und gegebenenfalls Emulgatoren und Wasser enthalten. Die vorstehend bei der Erläuterung der gelförmigen Mittel beschriebenen Verdickungsmittel sind hierin geeignet.

Additive, die üblicherweise in topischen Mitteln oder Mitteln zur örtlichen Anwendung eingesetzt werden, wie Konservierungsmittel, z. B. Methyl- und Ethyl-Paraben, Farbstoffe und Parfüme können in jedes der vorstehend beschriebenen Mittel eingearbeitet werden.

Die wirksame Menge des Dihydroxybenzoesäure-Derivates, die topisch angewendet wird, variiert mit den besonderen Umständen der Anwendung, der Dauer der voraussichtlichen Aussetzung und ähnlichen Faktoren. Im allgemeinen werden von 0,01 μg bis 500 pg

des Dihydroxybenzoesäure-Derivates pro cm epidermaler Fläche angewendet. Einzelne Anwendungen zur Behandlung von Hautentzündungen werden vorzugsweise mit 0,01 μg bis 50 μg des Dihydroxybenzoe-

säure-Derivates pro cm epidermaler Fläche vorgenommen. Größere Mengen sind unwirtschaftlich und geben keine merkbar erhöhte Wirksamkeit, während geringere Mengen keine bemerkbare vorteilhafte Wirkung ergeben. Einzelne Anwendungen zur Behandlung von

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Gelenken

Entzündungen tieferer Strukturen, z. B. von Muskeln, Sehnen/und Schleimbeutelnwerden vorzugsweise mit 0,1 ,ug bis 500 jig des Di-

p
hydroxybenzoesäure-Derivates pro cm Hautfläche vorgenommen. Die Menge des topischen Mittels(Dihydroxybenzoesäure-Derivat plus Träger), die auf die beeinträchtigten epidermalen Flächen angewandt wird, kann aus der Menge des Dihydroxybenzoesäure-Derivates, die in dem Mittel vorhanden ist, leicht bestimmt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Mittel der vorliegenden Erfindung und ihre Verwendung.

Beispiel 11

Die erfindungsgemäßen Mittel werden hinsichtlich ihrer entzündungshemmenden Eigenschaften untersucht, indem man einen durch ultraviolettes Licht eingeleiteten Erythem-Test mit Meerschweinchen durchführt.

Albino-Meerschweinchen vom Stamm Hartley mit einem Gewicht von ¹^OO bis 5Ou g wurden auf dem Rücken im Fell gestutzt und dann unter Verwendung eines cremsförmigen Haarentfernungsmittel·; enthaart. 15 Minuten nach der Anwendung des Haarentferners wurde der enthaarte Bereich sorgfältig unter Verwendung von warmem Leitungswasser gewaschen und anschließend mit einem Handtuch getrocknet. Nach einer Dauer von etwa 18 stunden wurden die Meerschweinchen in einem Drahtkäfig 30 Minuten lang unter Anwendung einer Reihe von ^ Lampen CWestinghouse lights) in einem Abstand von 31 cm bestrahlt. Eine Bestrahlungsdauer von 10 Minuten stellt eine Mindestdooierung für Erythenic dar. Auf die Rückenmitte des Meerschweinchens v;urje ein Heftpflasterstreifen aufgebracht, um einen unbestrahlten Hautteil zu erhalten. Etwa 1 Stunde nach der Bestrahlungszeit wurden auf jede Seite unter Anwendung einer Mikropipette 3 Präparate aufgebracht. Die behandelten Pereiche waren etwa 1 χ ^ cm

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groß und wurden ausgehend von der Nähe der Rückmitte herunter auf die Seite in vertikaler Richtung angeordnet. Der Grad des Verblassens wurde in Stunden-Intervallen bestimmt.

Die nachfolgend beschriebenen Mittel wurden formuliert und getestet:

Propylenglycol **9»95 %

Ethanol **9>95 %

Dihydroxybenzoesäure-Derivat 0,1 % der Formel

OCOCIi₃ COOJ{

Vergleiche der entzündungshemmenden Wirksamkeit der Dihydroxy-

en

benzoesäure-Derivate ward/durch Bestimmung ihrer HK^Q-Werte vorgenommen. Das heißt, daß Verbindungen üblicherweise ein solches Verhältnis zwischen Dosierung und Reaktion zeigen, daß höhere Konzentrationen eine größere Reaktion und geringere Konzentrationen eine geringere Reaktion hervorrufen. Verschiedene Verbindungen haben jedoch steilere oder flachere Neigungen in ihren Dosis-Reaktionskurven, so daß ein Vergleich der Wirksamkeit bei einer oder bei wenigen Konzentrationen keinen realistischen Einblick in ihre relativen Wirksamkeiten ergibt. Um die Wirksamkeit von verschiedenen Verbindungen durch eine einzige Zahl zu vergleichen, wird die Konzentration einer Verbindung, die eine Punktion um 50 % hemmt, aus der Dosis-Reaktionskurve bestimmt. Dieser Wert wird als ΗΚ_₀ (die Konzentration, die die Punktion um 50 % hemmt) bezeichnet. In der folgenden Tabelle bezieht sich der ΗΚ,-Q-Wert

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auf Konzentrationen (ausgedrückt in mM) des Dihydroxybenzoesäure-Derivates, die ein durch UV-Licht eingeleitetes Erythem um 50 % hemmt. Diese HK -Werte basieren auf kumulative Grade des Verblassens über eine Dauer von 1 bis ¹J Stunden nach der Anwendung des Dihydroxybenzoesäure-Derivates. Je geringer der HKj- -Wert ist, desto größer ist die Wirksamkeit der Verbindung.

_R HK ₅₀

CH₂C₆H₅ 0,4

CH₃ 2,3

C₂H₅ 1,8

C₃H₇ 1,1

C₄H₉ 1,2

C₅H₁₃ · 0,3^

C₈H₁₇ . 0,34

C₁₀H₂₁ 0,65

C₁₂H₂₅ 1,2

C₂H₃(C₂H₅)C₄H₉ 5,8

CH(C₀H₅)CH₃ 1,2

CH₀C₆H₄OCH 0,53

CH₂C₆H₃(OCH₃)., 5,0

CH₂C₆H₄CH₃ 0,53

CH₂C₆H₄? 0,60

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Wenn Aspirin anstelle des Dirtydroxybenzoesäure-Derivates verwendet wird, wird eir. HK-^-viert von 140 mM erhalten. Die vorstehend angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich bessere entzündungshemmende Eigenschaften besitzen als Aspirin, wenn sie topisch angewandt werden.

Beispiel 12

Dieses Beispiel erläutert die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen und Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung.

Männliche Sprague-Dawley-Ratten wurden im Fell gestutzt, enthaart und anschließend 16 bis 20 Stunden ruhig gehalten. Der enthaarte Bereich wurde unter Anwendung von ultraviolettem Licht aus 1 Lampen (FS ¹JO Westinghouse Lampen), die im Abstand von 31 cm über dem Rücken der Ratte angeordnet waren, 30 Minuten bestrahlt. Die bestrahlten Ratten wurden 1 Stunde vor der Behandlung ruhen gelassen. Am Ende der einstündigen Ruh^eperiode wurden jeweils die rechte und die linke Seite des Rückens der Ratte einem Hitze-Reizmittel ausgesetzt, das durch eine mit 10 Volt betriebene elektrische Glühbirne von 2,75 Amp. bereitgestellt wurde. Das Hitze-Reizmittel ruft eine sichtbare zurückweichende Bewegung des Hautmuskels der Ratte hervor. Die Zeit der Aussetzung, die erforderlich ist, um diese Reaktion auszulösen, wird als Kontrollreaktionszeit zugrundegelegt.

Die Ratten wurden dann topisch mit 0,05 ml des Mittels, das äquivalente Volumina Ethanol, Propylenglycol und eine bekannte Konzentration der zu testenden Verbindung enthielt, behandelt.

2 Das Mittel wurde gleichmäßig über etwa 3 cm der linken Seite des Rückens der Ratte gestrichen. Die analgetische Wirksamkeit wurde dadurch bestimmt, daß man 2 Stunden nach der Anwendung des Mittels den Anstieg in der Schwellenreaktionszeit (in Sekunden)

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auf das Hitze-Reizmittel bestimmte. Die Verbindung und die analgetische Wirksamkeit, gemessen als die Konzentration (ausgedrückt in mM), bei der ein 50-prozentiger Anstieg der Schwellenreaktions zeit beobachtet wurde, sind nachstehend aufgeführt.

Verbindung

Benzyl-2,5-diacetoxybenzoat Hexyl-2,5-diacetoxybenzoat Ethyl-p-aminobenzoesäure Acety!salicylsäure (Aspirin)

Analgetische Wirksamkeit, ED

12,5 750 unwirksam

Ethyl-p-aminobenzoesäure ist der wirksame Bestandteil von im
Handel erhältlichen Präparaten, die als Lokalanästhetika vertrieben werden.

Die vorstehend angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen, d. h. die Benzyl- und Hexyldiacetoxybenzoate größere analgetische Wirksamkeit als die Ethylp-aminobenzoesäure oder Aspirin besitzen.

Beispiel 13

Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirksamkeit der Dihydroxybenzoesäure-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung zur Unterdrückung der Entzündung, die mit Arthritis assoziiert ist.

Männlichen Sprague-Dawley-Ratten, die zwischen l80 bis 200 g
wogen, wurden subkutan in das distale Drittel des Schwanzes eine Suspension von 0,8 mg durch Hitze getötetes Mycobakterium
butyricun in 0,1 ml Mineralöl injiziert. Diese Injektion erzeugt bei den Ratten Arthritis, wie durch Fußödem (Schwellung) nachge wiesen wird. Die Messung der Erleichterung derEntzündung, die

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mit Arthritis assoziiere ist, wird dadurch vorgenommen, daß man das Volumen der Hinterpfote ursprünglich,2 Wochen später und jede nachfolgende Woche danach mißt. Die Messungen des Pfotenvolumens werden erhalten, indem man jede Hinterpfote der Ratte bis zu einer vorbestimmten Marke in ein Quecksilberbad eintaucht^ das mit einem Statham-Druckwandler (transducer) verbunden ist. Die Zunahme des Druckes innerhalb des Bades ist proportional dem Volumen der eingetauchten Pfote.

Eine Lösung von Benzyl-2,5-diacetoxybenzoat wurde hergestellt. Diese Lösung enthält ein 1 : 1-Gemisch aus Propylenglycol und Ethanol und 2 % Benzyl-2,5-diäcetoxybenzoat. In einer Gruppe wurde jede Ratte topisch mit 20 mg/kg/Tag der Benzyl-2,5-diacetoxybenzoat-Lösung behandelt. Die Änderungen des Pfotenvolumens nach jeder Behandlung wurden mit den Kontrollratten verglichen. Am Ende von 5-wöchiger Behandlung zeigten die mit dem Benzyl-2,5-diacetoxybenzoat behandelten Ratten signifikante Verbesserungen, verglichen mit der nicht-behandelten Kontrollgruppe, wie durch eine Verminderung des Fußödems nachgewiesen wurde. Die Verminderung des Fußödems ist vergleichbar mit der, die in einer Kontrollgruppe erhalten wurde, der 200 mg/kg/Tag Aspirin durch einen oralen Behandlungsweg (d. h. das zehnfache der Dosis des topisch angewandten Benzyl-2,5-diacetoxybenzoates) verabreicht wurde.

Die Mittel in dem folgenden Beispiel sind Beispiele für verschiedene Formen der erfindungsgemäßen Mittel.

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- γ-

Beispiel I^

Lotion

Isopropylmyristat 8 %

Maisöl 5 %

Propylenglycol 5 %

Triethanolaminoleat 5 %

Benzyl-2,5~diacetoxybenzoat 0,25 %

Xanthangummi 0,5 %

V/asser Rest

Creme

Isopropylmyristat 3 %

Sorbit 5 %

Propylenglycol 10 %

Triethanolaminstearat 17 %

Hexy1-2,5-diacetoxybenzoat 1 %

Wasser Rest

Gel

Oleylalkohol	1 %
Propylenglycol	19 %
Ethyl-2,5-dipropionoxybenzoat	2 %
Triethanolamin	0,5 %
Ethaiol	57 %
Carbüxy-vinyl-polymeres (Carbopol 9^0»
B.F. Goodrich Chemical Co.)	0,5 %
Wasser	Rest

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Lösung

Propylenglycol 10 %

Polyethylenglycol 400 2 %

Benzyl-2,5-diacetoxybenzoat 0,5

Ethanol *»8 %

Wasser Rest

Salbe

Oleylalkohol 30 %

Cetylalkohol 10 %

Propylenglycol 26 %

Phenyl-2,5-diacetoxybenzoat 4 %

Die Mittel gemäß Beispiel l¹» werden topisch angewandt, um die Entzündung und Hautreizung von Akne und akneartigen Hauterkrankungen zu lindern.

Die vorstehend genannten 2,5-Dihydroxybenzoesäure-Derivate sind ebenfalls nützlich, wenn sie systemisch, z. B. durch orale oder parenteräle Verabreichung verwendet werden. Die erforderliche Dosis der 2,5-Dihydroxybenzoesäure-Derivate, die sicher und wirksam sein soll, variiert mit dem besonderen zu behandelnden Zustand, der Strenge des Zustandes, der Dauer der Behandlung, dem spezifischen angewandten Derivat und seiner Verwendungskonzentration und ähnlichen Faktoren, die innerhalb der spezifischen Kenntnis und Expertise des Patienten oder des behandelnden Arfctes liegen und einem vernünftigen Vorteil/Risiko-Verhältnis,

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- ψ-

das mit der Verweniur.r jedes Arzneimittels verbunden ist, angemessen sind. Die systernischen Dosierungen und Dosierungsbereiche, die hierin angegeben werden, basieren auf der Verabreichung der 2,5-Dihydroxybenzoesäure-Derivate an einen 70 kg/Menschen und können zur Bereitstellung äquivalenter Dosierungen für Patienten verschiedener Körpergewichte eingestellt werden. Orale Dosierungen liegen im Bereich von etwa 0,05 g bis etwa 50 g/Tag₇gewöhnlich und vorzugsweise in geteilten Dosen. Vorzugsweise werden Dosen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20 g/Tag, insbesondere von etwa 0,25 g bis etwa lOg/Tag angewandt, wenn die 2,5-Dihydroxybenzoesäure-Derivate oral verabreicht werden.

Die 2,5-Dihydroxybenzoesäure-Derivate können ebenfalls parenteral in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger,wie sterilem Wasser für Injektionen, in von etwa 0,5 mg bis etwa 200 mg 2,5-Dihydroxybenzoesäure-Derivat pro Dosis verabreicht werden. Die parenterale Verabreichung von 0,5 mg bis 200 mg/Tag kann durch subkutane, intradermale, intramuskuläre, intraartikulare oder intravenöse Injektion vorgenommen werden. Der bevorzugte Dosierungsbereich dieser Art der Verabreichung liegt gewöhnlich im Bereich von etwa 1 bis etwa 100 mg/Tag.

Zur oralen Verabreichung können die 2,5-Dihydroxybenzoesäure-Derivate in Form von Dosierungseinheiten, wie Pillen, Kapseln, Tabletten, Granula, Lösungen, Elixieren, Pastillen, Kaugummi, kaubaren Tabletten und dergleichen formuliert werden. Suppositorien, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können ebenfalls in bekannter Art und Weise formuliert werden. Die oralen Dosierungsformen umfassen typischerweise das Dihydroxybenzoesäure-Derivat und einen pharmazeutischen Träger, wobei jede Dosierungseinheit von etwa 15 mg bis etwa 1 g des Derivates enthält. Die bevorzugte Menge des Derivates in der Dosierungsform, die zur oralen Verwendung bei Menschen bestimmt ist, liegt

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im Bereich von 25 ng eis 7Ϊ0 mg, insbesondere von 100 mg bis 500 mg.

Der hierin verwendete Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Träger" umfaßt einen festen oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel oder eine umkapselnde Substanz. Einige Beispiele der Substanzen, welche als pharmazeutische Träger für 2,5-Dihydroxybenzoesäure-Derivate dienen können, umfassen Zucker, wie Lactose, Glycose und Saccharose, Stärken,wie Maisstärke und Kartoffelstärke, Cellulose und ihre Derivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat, gepulverten Tragant, Malz, Gelatine, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumsulfat, pflanzliche öle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Theobromaöl, Polyole, wie Propylenglycol, Glycerin, Sorbit, Mannit und Polyethylenglycol, Agar, Alginsäure, Wasser zur Injektion, isotonische Kochsalzlösung, Phosphatpufferlösungen, Kakaobutter (Suppositorienbase) sowie andere nicht-toxische, verträgliche Substanzen, die typischerweise in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Netzmittel und Gleitmittel, wie Natriumlaurylsulfat sowie Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel können ebenfalls vorliegen. Gut bekannte enterische Oberzugsmittel können mit solchen oralen Produkten verwendet werden, so daß das 2,5-Dihydroxybenzoesäure-Derivat in der sauren Umgebung des Magens geschont wird und durch die Wände der Gedärme absorbiert werden kann.

Der pharmazeutische Träger, der in Verbindung mit den Dihydroxybenzoesäure-Derivaten angewandt wird, wird in einer Konzentration angewandt, die zur Bereitstellung eines praktischen Verhältnisses zwischen Größe und Dosis ausreicht. Vorzugsweise macht der pharmazeutische Träger von etwa 0,1 bis etwa 99 Gew.-? der gesamten Zusammensetzung aus.

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Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der erfindungsgemäßen Mittel zur oralen und parenteralen Verwendung und ihrer Art und Weise der Verwendung.

Beispiel 15

Kapseln wurden durch übliche Methoden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Benzyl-2,5-diacetoxybenzoat 300 mg/Kapsel

Stärke 75 mg/Kapsel

Natriumlaury!sulfat 2,9 mg/Kapsel

Die vorstehend genannten Kapseln, die oral verabreicht wurden, 2 Kapseln alle 6 Stunden für einm 70 kg schweren Patienten, reduzierten die Entzündung wesentlich und stellten bei der Behandlung üblicher Krankheiten,wie einfachen Kopfschmerz, Arthritis, Reumathismus, Gicht, Bursitis, Rückenschmerz, Ischias, Zahnschmerz und Halsentzündung einen analgetischen Effekt bereit.

Beispiel 16

Tabletten wurden gemäß üblichen Methoden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

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p-Acetamidophenyl-2,5~2iacetoxybenzoat 60 mg/Tablette

Lactose 40 mg/Tablette

Stärke 2,50 mg/Tablette

Natriumcarboxymethylcellulose 1,00 mg/Tablette

Wenn die Tabletten in einer Menge von 2 Tabletten alle h Stunden verabreicht wurden, so verminderten die Tabletten der vorstehend genannten Zusammensetzung den Schmerz von kleinerer Hautentzündung durch Bereitstellung eines analgetischen Effektes signifikant.

Die in diesem Beispiel angewandte Lactose wurde durch Saccharose und die Natriumcarboxymethylcellulose durch Magnesiumstearat ohne Beeinträchtigung der Eigenschaften der Tabletten ersetzt.

Tabletten, die durch konventionelle Methoden hergestellt wurden, sind wirksam in der Erzielung eines analgetischen oder entzündungshemmenden Effektes, wenn das 2,5-Diacetoxybenzoat der vorstehend genannten Formulierung durch andere Derivate von 2,5-Dihydroxybenzoesäure, wie z. B.

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6' -r-'e^hylamidohexyl-2,2-diacetoxybenzoat 2'-Ethy 1-2',4'-hexadienyl-2,5-diacetoxybenzoat 2'-Acetoxybenzyl-2,5-dipropionoxybenzoat 2'-Fluorobenzyl-2,5-diacetoxybenzoat 2'-Hydroxybenzyl-2,5-diacetoxybenzoat 2'-Methoxybenzy1-2,5-diacetoxybenzoat 2',^'-Diacetoxybenzyl-2,5-diacetoxybenzoat 2'-Acetamidobenzyl-2,5-diacetoxybenzoat Isopropy1-2,5-diacetoxybenzoat Propyl-2,5-diacetoxybenzoat 2 ' -Ethylhexy1-2,5-diacetoxybenzoat Decyl-2,5-diacetoxybenzoat Dodecy1-2,5-diacetoxybenzoat Methyl-2,5-dipropionoxybenzoat Octyl-2,5-dipropionoxybenzoat Hexy1-2,5~dipivaloxybenzoat Decyl-2 ,5-dibutyroxybenzoat Butyl-2-acetoxy-5-hydroxybenzoat Hexyl-2-propionoxy-5-hydroxybenzoat 3',5'-Heχadieny1-2,5-diacetoxybenzoat 2'-Hexenyl-2,5-diacetoxybenzoat 9',11'-Dodecadieny1-2,5-diacetoxybenzoat Benzj1-2,5-dibutyroxybenzoat Benzy 1- 2,5-<l iace to xy henzoat

Benzyl-2-acetoxy-5~hydroxybenzoat Phenyl-2,5-diacetQxybenzoat Phenyl-2-acetoxy-5-hydroxybenzoat 2,5-Diacetoxy-N-hexylbenzamid 2,5-Dipropionoxy-N-octylbenzamid 2 ,^j-Diacetoxy-N-dibutylbenzamid Hexy1-2,5-diacetoxybenzaot 5'-Hydroxyhexy1-2,5-diacetoxybenzoat 6'-Acetoxyhexy1-2,5-diacetoxybenzoat 6 ' -Fluorhexy 1-2 , 5-^f3iacetoxybenzoat und 6'-Nitrohexyl-2,5-diacetoxybenzoat

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«♦9

ersetzt wird.
Beispiel 17

Elixiere von Dihydrobenzoesäure-Derivatö^für Kinder im Alter von über einem Jahr wurden gemäß üblichen Verfahren mit den folgenden Formulierungen hergestellt:

Benzyl-2,5-diacetoxybenzoat 150 mg Zusammengesetztes Tragant-Pulver

(Compound tragacanth powder) 100 mg

Himbeersirup 1 ml

Propylenglycol (1,2-Propandiol) 10 ml

10 ml der vorstehend genannten Zusammensetzung wurden oral zur Linderung von Zahnschmerz verabreicht.

Beispiel 18

Dihydroxybenzoesäure-Derivate wurden zur Verabreichung durch Injektion formuliert. Die Injektionsgemische wurden durch übliche Maßnahmen unmittelbar vor Verabreichung hergestellt und für eine Einzeldosis folgendermaßen formuliert:

Benzyl-2,5-diacetoxybenzoat 10 mg

NaCl 90 mg

Wasser, um das Gesamtvolumen auf 10 ml zu bringen , pH 6 bis 6,5, sterilsiert

Patenterale Formulierungen der vorstehend genannten Zusammensetzungen wurden intravenös zur Bereitstellung eines analgetischen

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oder entzündungshemmenden Effektes bei Patienten, die unter Beschwerden, wie postoperativen Schmerzen leiden oder unter Umständen Beschwerden haben, wenn die orale Verabreichung ungeeignet oder kontrainjiziert ist, verabreicht.

Wie aus dem Vorstehenden ersichtlich, umfassen die topischen und oralen Mittel gemäß der vorliegenden Erfindung eine sichere und wirksame Menge eines 2,5-Dihydroxybenzoesäure-Derivates und sind, wenn sie systemisch und topisch angewandt werden, v/irksam. Unter dem Ausdruck "enthalten" oder "umfassen", der hierin verwendet wird, wird verstanden, daß verschiedene andere inerte Ingredientien, verträgliche Arzneimittel und Medikamente und Stufen in den Mitteln und Verfahren der vorliegenden Erfindung gemeinsam angewandt werden können, solange die kritischen 2,5-Dihydroxybenzoesäure-Derivate in den Mitteln vorliegen und in der angegebenen Art verwendet werden. Der Ausdruck "enthalten" bzv/. "umfassen" umfaßt somit den engeren Ausdruck "bestehend im wesentlichen aus" und "bestehend aus", welche die Verwendung der essentiellen 2,5-Dihydroxybenzoesäure-Derivate in den Mitteln und Verfahren der Erfindung charakterisieren.

Unter dem Ausdruck "verträglich" wird hierin verstanden, daß die Komponenten der Mittel in der Lage sind, ohne Reaktion in einer Art, welche die Wirksamkeit der gesamten Mittel unter gewöhnlichen Verwendungsbedinguncen wesentlich herabsetzen würde, beigemischt zu werden.

Aus dem Vorstehenden iot ebenfalls ersichtlich, daß die vorliegende Erfindung Verfahren zur Bereitstellung eines analgetischen Effektes und zur Linderung von Entzündungen umfaßt, gemäß .'eichen eine sichere und wirksame Menge, gewöhnlich von etwa 0,01 bis etwa 50 g/Patient/Tag eines 2,5-Dihydroxybenzoe-

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säure-Derivates,gewöhnlich mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger topisch angewandt oder systemisch verabreicht wird. Die Methoden, Mittel und Derivate werden angewandt, um Akne und akneähnliche Hauterkrankungen zu behandeln und bei verschiedenen Störungen der tieferen Strukturen, Muskeln, Sehnen, Schleimbeutel und Gelenke ,die mit Erkrankung und Verletzung assoziiert sind, und bei verschiedenen anderen Zuständen, bei welchen Salxcylatverbindungen, wie Aspirin, bisher zur Linderung der Schmerzen und Beschwerden verwendet wurden, einen analgetischen Effekt bereitzustellen und Entzündungen zu lindern.

Die erfindungsgemäßen Mittel sinda,viel wirksamere Schmerzen

^Is Aspirin und Entzündungen lindernde Mittel< wenn sie topisch angewandt werden. Wenn sie systemisch verabreicht werden, sind die erfindungsgemäßen Mittel mindestens ebenso wirksam wie Aspirin, aber erheblich weniger toxisch als Aspirin und zeigen keine negativen Nebeneffekte (Magenbluten usw.), wie sie bei Aspirin auftreten.

Für: The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ähio/jf.V.St.A.

Rechtsanwalt

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Claims

ADLLC . ."..,.. 'J3

FRA. !KPJ ^ Γ AM MAIN 80

Patentansprüche
"Λ
1· Dihydroxybenzoesäure-Derivate der allgemeinen Formel

COYR₂

worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen, Y 0, NH oder NR₂, R_ einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen Phenylrest und X ein Wasserstoffatom oder einen Rest COR^, worin R, einen Alkylrest mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen darstel3t,bedeuten, mit der Maßgabe, daß Rp mindestens 2 Kohlenstoffatome besitzt, wenn Y 0, X einen Rest der Formel COR, und R₁ und R_ Methylreste bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X der Formel den Rest COR, bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y der Formel 0 ist.

¹I. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Rp der Formel einen Benzylrest bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daft Rp der Formel einen Phenylrest bedeutet.

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6. Verbindung na:;. Ar.cpr-.cr. 3> dadurch gekennzeichnet, daß R_? der Formel einen All-iylrasc bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Rp der Formel einen Alkylrest mit 6 bis S Kohlenstoffatomen bedeutet .

8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R„ der Formel einen Hexylrest bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Rp der Formel einen Alkenylrest bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Rp der Formel einen Alkadienylrest bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch ^, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R, der Formel tert. . Butylreste bedeuten.

12. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R, der Formel Methylreste bedeuten.

13. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R, der Formel tert, Butylreste bedeuten.

1^. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Rp

der Formel einen Kexylrest bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Y
der Formel NH oder NR₂ bedeutet.

16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Y der Formel NH bedeutet.

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17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X der Formel ein "..'asserstoffatoni bedeutet.

l3. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß Y der Formel 0 bedeutet.

19. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß Y der Formel NH oder NRp bedeutet.

20. Benzyl-2,5-diacetoxybenzoat als Verbindung nach Anspruch 1.

21. Hexyl-2,5-diacetoxybenzoat als Verbindung nach Anspruch 1.

22. Schmerzen und Entzündungen linderndes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus

a) einer wirksamen Menge eines 2,5-Dihydroxybenzoesäure-Derivates der allgemeinen Formel

OCOR.

COYR₂

worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Y einen Rest der Formel O, NH oder NR₂, Rp einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1 bis 1Ί Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest oder einen Phenylrest und X ein Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel COR,, worin R, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten,und

b) einem pharmazeutisch akzeptablen Träger als Rest besteht.

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23· Mictel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß X
der Formel einen Rest der Formel COR bedeutet.

2U . Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß Y der
Formel O bedeutet.

25. Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß Rp der Formel den Benzylrest bedeutet.

26. Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß Rp
der Formel den Phenylrest bedeutet.

27· Mittel nach Anspruch 2¹I, dadurch gekennzeichnet, daß Rp der Formel einen Alkylrest bedeutet.

28. Mittel nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß Rp der Formel einen Alkylrest mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet .

29. Mittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß Rp
der Formel einen Hexylrest bedeutet.

30. Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß Rp der Formel einen Alkenylrest bedeutet.

31. Mittel nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ der Formel einen Alkädienylrest bedeutet.

32. Mittel nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R, der Formel tert. Butylreste bedeuten.

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33· Mittel nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R-. der Formel Kechylreste bedeuten.

3¹I. Mittel nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R, der Formel tert.-Butylreste bedeuten.

35. Mittel nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R„ der Formel einen Hexylrest bedeutet.

36. Mittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß Y der Formel einen Rest der Formel NH oder NR_ bedeutet,

37· Mittel nach Anspruch 36» dadurch gekennzeichnet, daß Y einen Rest der Formel NH bedeutet.

38. Mittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß X der Formel ein Wasserstoffatom bedeutet.

39. Mittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das
Dihydroxybenzoesäure-Derivat Benzyl-2,5-diacetoxybenzoat ist.

40. Mittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das
Dihydroxybenzoesäure-Derivat Hexyl-2,5-diacetoxybenzoat ist.

ill. Mittel nach Anspruch 22 zur topischen Anwendung auf die

Haut, dadurch gekennzeichnet, daß das Dihydroxybenzoesäure-Derivat von 0,001 bis 10 % des Mittels ausmacht.

42. Mittel nach Anspruch ¹Il in Form einer Lotion, dadurch gekennzeichnet, daß es

a) das Dihydroxybenzoesäure-Derivat,

b) von 1 bis 25 % eines Emollient und

c) Wasser als Rest umfaßt.

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43. Mittel nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich von 1 bis IO % eines Emulgators enthält.

44. Mittel nach Anspruch 41 in Form einer Creme, dadurch gekennzeichnet, daß es

a) das Dihydroxybenzoesäure-Derivat,

b) von 5 bis 50 % eines Emollient und

c) Wasser als Rest enthält.

45. Mittel nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich von 3 bis 50 % eines Emulgators enthält.

46. Mittel nach Anspruch 41 in Form einer Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß es

a) das Dihydroxybenzoesäure-Derivat und

b) ein organisches Lösungsmittel als Rest enthält.

47. Mittel nach Anspruch 41 in Form eines Gels, dadurch gekennzeichnet, daß es

a) das Dihydroxybenzoesäure-Derivat,

b) von 5 bis 75 % eines organischen Lösungsmittels,

c) von 0,5 bis 20 % eines Verdickungsmittels und

d) Wasser als Rest enthält.

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-ι-

*18. Mittel nach Anspruch -1 ir. Form eines Feststoffes, dadurch gekennzeichnet, dai es

a) das Dihydroxybenzoesäure-Derivat und

b) von 50 bis 98 % eines Emollient enthält.

49♦ Mittel nach Anspruch 22 zur oralen Verabreichung in Form einer Dosierungseinheit, dadurch gekennzeichnet, daß es von etwa 15 mg bis etwa 1 g des Dihydroxybenzoesäure-Derivates und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.

50. Mittel nach Anspruch 22 zur parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es von etwa 0,5 mg bis etwa 200 mg des Dihydroxybenzoesäure-Derivates und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.

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