KR0134534B1 - (-)3(s)-메틸벤즈옥사진 유도체의 제조방법 - Google Patents

(-)3(s)-메틸벤즈옥사진 유도체의 제조방법

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KR0134534B1 KR1019950005780A KR19950005780A KR0134534B1 KR 0134534 B1 KR0134534 B1 KR 0134534B1 KR 1019950005780 A KR1019950005780 A KR 1019950005780A KR 19950005780 A KR19950005780 A KR 19950005780A KR 0134534 B1 KR0134534 B1 KR 0134534B1
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    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
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Abstract

본 발명에서는 다음 구조식(II)의 화합물을 벤조산, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에 유기 용매 중에서 반응시켜 다음 구조식(III)의 화합물을 제조하고, 구조식(III) 의 화합물을 금속 촉매 존재하에 수소화반응시켜 다음 구조식(IV)의 화합물을 얻고, 구조식(IV)의 화합물을 가수분해반응시켜 다음 구조식(V)의 화합물을 얻은다음 구조식(V)의 화합물을 디에틸 아조디카르복실레이트, 트리페닐포스핀, 및 진크클로라이드의 존재하에 유기 용매 중에서 반응시키는 것으로 이루어진 다음 구조식(I)의 (-)3(S)-메틸벤즈옥사진유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따라 제조된 메틸벤즈옥사진 유도체는 박테리아에 강한 살균 효과를 갖는 항균제의 제조에 유용한 중간체 화합물이다.

Description

(-)3(S)-메틸벤즈옥사진 유도체의 제조방법
본 발명은 강한 살균 효과를 갖는 항균제의 제조에 유용한 중간체인 다음 구조식(I)으로 표시되는 (-)3(S)-메틸벤즈옥사진 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 공지의 방법은 유럽특허 제 304,684호, 제322,815호, 제368,410호, 일본특허 제01,175,975호, 제01,261,380호, 제02,31,695호, 제02,218,648호, 등에 기재되어있다. 그러나, 유럽특허 제304,694호와 일본특허 제01,175,975호에서는 2,3,4-트리플루오로니트로벤젠 화합물로부터 라세미체로 합성한 3-메틸벤즈옥사진 유도체를 부분입체이성질체로 전환시켜 구조식(I) 화합물을 분리하므로 반응공정이 길어지고 이성질체의 광학적 순도가 떨어지며, 일본특허 제01,261,380호와 제02,31,695호도 위와 마찬가지로 제조한 라세미체인 3-메틸벤즈옥사진 유도체를 키랄컬럼이나 미생물을 이용하여 구조식(I) 화합물을 분리하므로 많은 양을 제조하거나 공업적 생산에 적합하지 않다. 또한 유럽특허 제322,815호와 제368,410호, 일본특허 제02,218,648호에서는 2,3-디플루오로-6-니트로페놀과 비싼 광활성 화합물을 출발물질로 사용하고 반응공정중 이성질체의 순도가 떨어지므로 경제성이 낮은 단점들을 가지고 있다.
본 발명자들은 이러한 종래 기술의 단점을 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 어려운 반응공정을 거치지 않고 경제적이고 진보된 방법으로 상기 구조식(I)의 화합물을 고수율, 고순도로 제조하는 방법을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서 본 발명의 목적은 박테리아에 대해 강한 살균 효과를 갖는 항균제의 제조에 유용한 중간체인 구조식(I)의 (-)3(S)-메틸벤즈옥사진 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
한편, 본 발명의 구조식(I)의 화합물로부터 얻을 수 있는 항균제의 일예는 다음과 같이 수행된다.
구조식(III)중 R 치환기가 N-메틸피페라진으로 치환된 화합물의 강한 살균효과는 Chem, Pharm, Bull., 35, 1896-1902 (1987) 등에 잘 알려져 있다. 구조식(I)의 화합물로부터 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트와 폴리포스포릭 에스테르를 사용하여 구조식(VI)의 화합물을 제조한 뒤 이를 산 또는 염기조건에서 가수분해하여 구조식(VII)의 화합물을 얻고 적당한 이차 아민화합물을 첨가시켜 구조식(VIII)의 화합물을 제조하는데 이의 반응공정은 Chem, Pharm, Bull, 32, 4907-4913 (1984) 등에 잘 나타나 있다.
본 발명에 따른 구조식(I)의 (-)3(S)-메틸벤즈옥사진 유도체의 제조방법은 다음 구조식(II)의 화합물을 유기 용매 중에서 벤조산, 트리페닐포스핀과 디에틸아조디카르복실레이트로 치환반응시켜 순수한 이성체인 다음 구조식(III)의 화합물을 얻고, 이를 환원반응시켜 다음 구조식(IV)의 화합물을 얻고, 구조식(IV)의 화합물을 가수분해반응시켜 다음 구조식(V)의 화합물을 얻은다음, 구조식(V)의 화합물을 디에틸아조디카르복실레이트, 트리페닐포스핀, 및 진크클로라이드의 존재하에 유기 용매중에서 반응시키는 것으로 이루어진다.
본 발명의 제조방법은 더욱 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 제조방법에서 출발물질로서 사용된 구조식(II)의 화합물은 본 발명자들이 1994년 9월 2일자로 특허출원한 한국 특허출원번호 제94-22095호에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 제조방법에서 구조식(III)의 (-)3,4-디플루오로-2-(2-벤조일옥시프로폭시)니트로벤젠은 상기 구조식(III)의 화합물을 트리페닐포스핀, 벤조산과 디에틸아조디카르복실레이트와 다같이 유기용매에서 5oC 내지 100oC에서 1 내지 4시간 교반시켜 얻어진다. 유기 용매는 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 벤젠 또는 툴루엔 중에서 선택될 수 있다.
이 때 구조식(II)의 화합물, 벤조산, 트리페닐포스핀, 디에틸 아조디카르복실레이트의 당량비는 1 : 1.2 : 1.5 : 1.5가 바람직하다. 구조식(III)의 화합물의 광활성도 측정 결과 반전이 일어남을 확인하였으며, 구조식(I)의 화합물의 구조 확인 결과 구조식(III)의 화합물이 (R) 이성체인 것으로 확인되었다.
구조식(III)의 화합물을 팔라듐, 팔라듐히드록시드, 플라티늄, 플라티늄옥사이드와 같은 촉매하에서 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올과 같은 극성 용매에 넣고, 1 기압의 수소하에서 2 내지 8시간 동안 반응시키면 구조식(IV)의 화합물이 얻어진다. 이 때, 구조식(III)의 화합물과 촉매의 중량비는 10:1 또는 20:1이 바람직하다.
구조식(V)의 화합물은 구조식(IV)의 화합물을 포타슘시아나이드, 소디움시아나이드와 같은 알칼리금속시아나이드와 메탄올, 에탄올과 같은 극성 용매에 넣고 0oC 내지 50oC에서 1 내지 2일간 교반시키면 얻어질 수 있다. 이 때 구조식(IV)의 화합물과 알칼리금속시아나이드화의 당량비는 1:1.05 또는 1:1.1이 바람직하다.
별도의 방법으로서, 구조식(V)의 화합물은 구조식(IV)의 화합물을 포타슘히드록시드, 소디움히드록시드와 같은 알칼리금속히드록시드와 물과 에탄올 또는 메탄올의 혼합 용매에서 1 내지 4시간동안 20oC 내지 80oC의 온도에서 교반시키면 얻을 수 있다. 이 때 물과 알코올의 부피비는 5:1 또는 3:1이 바람직하다.
한편, 상기 구조식(V)의 화합물을 트리페닐포스핀, 디에틸 아조시카르복실레이트, 및 진크클로라이드의 존재하에 유기 용매에서 50oC 내지 100oC의 온도에서 1 내지 4시간 동안 가열교반시키면 본 발명의 목적 화합물인 구조식(I)의 화합물이 얻어진다. 유기 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 벤젠 또는 톨루엔 중에서 선택될 수 있다. 이 때 구조식(V)의 화합물, 디에틸 아조디카르 복실레이트, 트리페닐포스핀, 및 진크클로라이드의 당량비는 1:3:3:3이 바람직하다.
생성물을 증발, 여과, 추출, 크로마토그래피, 증류 및 이들의 조합과 같은 종래의 기술에 의해 분리하고 정제할 수 있다. 예를들면, 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조시키고, 잔류물질을 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르, 에틸아세테이트와 같은 유기 용매와 물의 혼합물 중에서 교반시키고, 다음에 유기 용매를 농축시킴으로서 얻을 수 있다. 생성물에 부산물이 포함되는 경우에는 크로마토그래피, 재증류 또는 재결정에 의해 더욱 정제하여 원하는 목적 화합물을 얻을 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예로서 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 반드시 이들 실시예에 의해 한정되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 언급이 없으면 백분율 또는 비율 등은 중량을 기준으로 한 것이다.
실시예 1.
(R)(-)-3,4-디플루오로-2-(2-벤조일옥시프로폭시)니트로벤젠(III)의 제조 구조식(II)의 화합물 1.59g(6.82mmol), 트리페닐포스핀 2.68g(10.22 mmol)과 벤조산 1.0g(8.19 mmol)을 건조한 벤젠 20ml에 넣고 5oC로 냉각시킨다. 이 혼합물을 교반시키면서 디에틸 아조디카르복실레이트 1.78g(10.22 mmol)을 5oC에서 서서히 적가시킨다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 교반시킨 후, 생성물 고체를 여과시킨다. 여과액을 감압(25oC/20 mmHg)하에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=15:1(부피비))로 정제시켜 목적 화합물을 고체로 2.18g(95% 수율)을 얻었다.
MP: 44.5-45.2oC
[α]21D -19.2o(C=1.0, CHCl3)
1H NMR(CDCl3) ppm: 8.01-8.03(2H, m), 7.66(1H, ddd, J=2.5H, 5.3H, 9.4H), 7.53-7.58(1H, m), 7.41-7.46(2H, m), 6.94-7.03(1H, m), 5.47-5.57(1H, m), 4.41-4.50(2H, m), 1.51(3H, d, J=6.6H)
IR(KBr)cm-1: 1710, 1538, 1352, 1284
MS: 77(28), 105(100), 163(33), 186(0.3), 215(M+)
C16H13N1O5F2에 의한 원소분석치:
계산치: C, 56.98; H, 3.88; N, 4.15
측정치: C, 56.80; H, 3.83; N, 3.86
실시예 2.
(R)(-)-3,4-디플루오로-2-(2-벤조일옥시프로폭시)아닐린(IV)
실시예 1에서 제조된 구조식(III)의 화합물 1.50g(4.44 mmol), 10% 팔라듐/활성탄소 1.5g을 테트라히드로퓨란 40ml에 넣고 1 기압 수소하에서 5시간 반응시켰다. 침전물을 여과시키고, 여과액을 감압(25oC/20 mmHg) 하에서 제거하여 오일상의 목적 화합물 1.31g(96%수율)을 얻었다.
[α]25D -48.4o(C=1.0, CHCl3)
1H NMR(CDCl3) ppm: 8.04(2H, m), 7.57(1H, m), 7.44(2H, m), 6.67(1H, m),6.32(1H, ddd, J=2.2H, 4.8H, 8.8H), 5.47-5.57(1H, m), 4.24-4.32(2H,m), 3.74(2H, brs), 1.45(3H, d, J=6.3H)
IR(KBr)cm-1: 3472, 3374, 1718, 1508, 1276
MS: 77(32), 105(100), 144(8), 163(50), 307(M+)
C16H15N1O3F2에 대한 원소분석치:
계산치: C, 62.53; H, 4.93; N, 4.55
측정치: C, 62.54; H, 4.86; N, 4.51
실시예 3.
(R)(-)-3,4-디플루오로-2-(2-히드록시프로폭시)아닐린(V)
실시예 2에서 제조된 구조식(IV)의 화합물 0.995g(3.24 mmol)과 포타슘시아나이드 0.22g(3.38 mmol)을 무수 메탄올 25ml에 넣고 25oC에서 24시간 교반시킨다. 반응 용액을 감압(25oC/20 mmHg)하에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=4:1(부피비)로 정제하면 고체상의 목적 화합물 0.645g (98% 수율)이 얻어진다.
MP: 51.5oC
[α]25D -37.0o(C=1.0, CHCl3)
1H NMR(CDCl3) ppm: 6.68-6.77(1H, m), 6.42(1H, ddd, J=2.3H, 4.9H, 9.0H), 4.02-4.19(2H, m), 2.75-3.92(4H, m), 1.21(3H, d, J=6.3H)
IR(KBr)cm-1: 3380, 3318, 1510, 1490, 1050
MS: 145(100), 203(M+)
C9H11F2N1O2에 대한 원소분석치:
계산치: C, 53.20; H, 5.46; N, 6.89
측정치: C, 53.15; H, 5.50; N, 7.15
실시예 4.
(R)(-)-3,4-디플루오로-2-(2-히드록시프로폭시)아닐린(V)
실시예 2에서 제조된 구조식(IV)의 화합물 0.65g(2.1 mmol)과 소디움히드록시드 0.16g(4 mmol)을 물 5ml과 메탄올 15ml의 혼합용액에 넣고 80oC에서 2시간 교반시킨다. 반응 용액을 감압(25oC/20 mmHg)하에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=4:1(부피비))로 정제하면 고체상의 목적 화합물 0.35g(82% 수율)이 얻어진다.
실시예 5.
(S)(-)-7,8-디플루오로-2.3-디히드로-3-메틸-4H-1,4-벤즈옥사진(I)
실시예 3 또는 4에서 제조된 구조식(V)의 화합물 0.01g(0.54 mmol), 트리페닐포스핀 0.425g(1.62 mmol), 진크클로라이드 0.221g(1.62 mmol)을 건조한 아세토니트릴 5ml에 넣고 5oC로 냉각시킨다. 이 혼합물에 디에틸 아조디카르복실레이트 0.282g(1.62 mmol)을 서서히 적가한 후 반응 혼합물을 1시간 동안 가열교반시킨다. 생성된 고체를 여과한 후 여과액을 감압(25oC/20 mmHg)하에서 제거시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트=6:1(부피비))로 정제하면 오일상의 목적 화합물 0.081g(81% 수율)이 얻어진다.
[α]22D -5.29o(C=1.7, CHCl3)
1H NMR(CDCl3) ppm: 6.55(1H, m), 6.25(1H, ddd, J=2.3, 4.7, 8.9H), 3.45-3.55(1H, m), 1.20(3H, d, J=6.3H)

Claims (13)

  1. 다음 구조식(II)의 화합물을 벤조산, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에 유기 용매 중에서 반응시켜 다음 구조식(III)의 화합물을 제조하고, 구조식(III)의 화합물을 금속 촉매 존재하에 수소화반응시켜 다음 구조식(IV)의 화합물을 얻고, 구조식(IV)의 화합물을 가수분해반응시켜 다음 구조식(V)의 화합물을 얻은다음, 구조식(V)의 화합물을 디에틸 아조디카르복실레이트, 트리페닐포스핀, 및 진크클로라이드의 존재하에 유기 용매 중에서 반응시키는 단계로 이루어진 다음 구조식(I)의 (-)3(S)-메틸벤즈옥사진 유도체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 유기 용매가 아세토니트릴, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 벤젠 또는 톨루엔 중에서 선택되는 것이 특징인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 구조식(III)의 화합물을 얻는 단계가 0oC 내지 30oC의 온도에서 1 내지 4시간 동안 수행되는 것이 특징인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 수소화반응 단계에서 금속 촉매가 팔라듐, 팔라듐히드록시드, 플라티늄 또는 플라티늄옥사이드 중에서 선택되는 것이 특징인 제조방법.
  5. 제1 또는 4항에 있어서, 수소화반응 단계가 1기압의 수소하에 2 내지 6시간 동안 수행되는 것이 특징인 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 구조식(V)의 화합물을 얻는 가수분해반응 단계가 알칼리금속시아나이드의 존재하에 알코올 용매내에서 구조식(IV)의 화합물을 반응시키는 단계로 이루어지는 것이 특징인 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 알칼리금속시아나이드가 소디움시아나이드 또는 포타슘시아나이드인 것이 특징인 제조방법.
  8. 제1 또는 6항에 있어서, 가수분해반응 단계가 0oC 내지 50oC의 온도에서 1 내지 2일간 수행되는 것이 특징인 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서, 구조식(V)의 화합물을 얻는 가수분해반응 단계가 알칼리금속히드록시드의 존재하에 알코올과 물의 혼합물에서 구조식(IV)의 화합물을 반응시키는 단계로 이루어지는 것이 특징인 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 알칼리금속히드록시드가 포타슘히드록시드 또는 소디움히드록시드인 것이 특징인 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 가수분해반응 단계가 20oC 내지 80oC의 온도에서 1 내지 4시간 동안 수행되는 것이 특징인 제조방법.
  12. 제6 또는 9항에 있어서, 알코올이 메탄올 또는 에탄올인 것이 특징인 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 구조식(I)의 화합물을 얻는 최종 단계가 50oC 내지 100oC의 온도에서 1 내지 4시간 동안 수행되는 것이 특징인 제조방법.
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