KR0131918B1 - 항녹내장성 안과용 조성물 - Google Patents
항녹내장성 안과용 조성물Info
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Abstract
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Description
본 발명은 안과학 분야에 관한 것이다. 좀더 상세히 설명하면 본 발명은 녹내장 및 이와 관련된 안구내 압력상승의 치료 및 다른 눈병이나 눈의 이상조건에 관련된 눈의 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 주 활성성분으로서 클로니딘(clonidine)유도체와 같은 하나의 또는 둘이상의 알파-2 작용제(예를들면 파라-아미노 클로니딘) 및 하나의 또는 둘이상의 베타-블록커들(예를들면 베타소롤)을 함유하는 국소적 눈의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 녹내장의 근본원인이 완전히 알려진 것은 아니다. 이 질병의 증후학(symptomatology)에 의하면 눈내에 압력이 상승하게 된다. 상기 압력 상승의 원인은 눈내에 액체가 과잉 생산되거나 눈으로부터 액체가 부적당하게 유출되기 때문에 안구내의 액체는 종종 수용성 체액(aqueous humor)으로 명명된다. 눈의 내부의 액체의 양과 관련된 눈의 내부 압력은 안구내압력 또는 IOP로 명명된다. 녹내장 및 이와 관련된 안구내 압력 상승의 원인이 완전히 알려지지는 않았지만 녹내장을 치료하지 않거나 부적당하게 치료하게 될 때 예측되는 증상은 눈에 심각한 손상을 나타내는데 즉 눈이 멀거나 심각할 정도로 시력을 상실하게 된다. 따라서, 녹내장에 관련된 상승된 안구내 압력을 조절하는 치료법이 계속적으로 필요하였다. 상당수의 녹내장 환자들은 그들의 안구내 압력을 치료하고 조절하기 위해 한가지 약품이상의 것들을 요하고 있다. 즉, 한가지 약품만으로는 이들 환자들의 안구내 압력을 적당하게 조절하지 못한다. 현재 녹내장의 치료에 사용되고 있는 약품들은 축동약(縮瞳藥, miotics)(예를들면 필로카핀(pilocarpine), 카바콜(carbachol) 및 아세틸콜린 에스테라제 인히비터(acetylcholinesterase inhibitors)), 교감신경자극제(sympathomimetics)(예를들면 에피네프린 및 디파발릴에피네프린(dipivalylepinephrine), 베타 블록커들 (예를들면 베타소롤, 레보부노롤 (levobunolol) 및 티모롤(timolol)), 알파-2 작용제(예를들면 파라-아미노 클로니딘) 및 카보닉 안하이드라제 인히비터(예를들면 아세트아조라미드(acetazolamide), 메타아조라미드 및 에토스조라미드(ethoxzolamide)) 등을 함유한다.
축동약과 교감신경 자극제는 수용성 체액의 유출을 증가시켜 안구내 압력을 감소시킨다고 생각되고 있으며, 반면에 베타-블록커들, 알파-2 작용제 및 카보닉 안하이드라제 인히비터들은 수용성 체액의 형성을 감소시킴으로써 안구내 압력을 감소시킨다고 생각된다. 상기 다섯종류 약품들은 모두 부작용을 유발시킨다. 필로카핀과 같은 축동약은 시력을 희미하게 하거나 다른 시력상의 부작용을 유발시켜 환자들이 더이상 사용하기를 원하지 않거나 축동약 약품 투여를 중단해야만 할 때도 있다. 카보닉 안하이드라제 인히비터들도 또한 심각한 부작용을 유발시켜 환자가 사용을 원치 않거나 및/또는 이들의 치료법을 중단해야만 할 때도 있다. 또한 티모롤과 같은 베타-블록커는 폐조직의 베타-2 수용체에 영향을 미치는 폐에 심각한 부작용을 유발시키기도 한다. 상기와 같은 부작용 이외에도, 상기에서 언급된 둘 또는 그이상의 종류들로부터 선택된 약품들을 함유하고 있는 둘 또는 그이상의 약제학적 조성물의 사용이 포함된 치료법은 감염된 눈에 상기 조성물을 사용할 때 분리해서, 서로 다른 방법으로 하루에도 여러번씩 사용해야만 한다. 상기와 같은 복잡한 복용방법은 환자들이 행하기에 무척 어려우며 특히, 노인 환자들에게는 더욱 어렵다. 대부분이 녹내장 환자들은 노인이기 때문에 상기와 같은 복잡한 복용방법의 문제도 매우 심각하다. 상기와 같은 단점들을 극복하기 위해서는 상기에서 언급된 부작용을 없애거나 감소시키면서 환자들의 호응을 얻을 수 있는 새롭고, 좀더 강력한 항녹내장성 조성물의 출현이 불가피하다. 본 발명은 상기와 같은 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다. 본 발명은 하나 또는 둘이상의 알파-2 작용제와 하나 또는 둘이상의 베타-블록커들의 혼합물로 구성된 항녹내장성 조성물의 제공에 관한 것이다. 알파-2 작용 활성을 갖는 화합물들이 안구내 압력을 낮추는 것은 이미 알려져 있다. 예를 들면, 미합중국 특허 제4, 461, 904호 제4, 515, 800호 및 제4, 517, 199호 등에 언급되어 있는 치환된 2-(아릴이미노) 이미다졸리딘(2-(arylimino)-imidazolidine)은 안구내 압력을 낮추는 것으로 알려져 있다. 상기 특허들의 모든 내용이 본 명세서에서 참고로 인용되었다. 알파-2 작용제의 안구내 압력을 낮추는 메카니즘이 완벽하게 알려진 것은 아니다. 그러나, 상기 약제들은 수용성 체액의 유입을 억제함으로써 안구내 압력을 감소시킨다고 생각되어진다. 티모롤 및 베타소롤과 같은 베타-블록커들도 안구내 압력을 낮춘다고 알려져 왔으며, 이 목적으로 수년동안 사용되어 왔다. 베타-블록커들이 안구내 압력을 낮추는 생체학적 메카니즘은 완벽하게 알려져 있지는 않다. 상기 화합물들은 눈의 모양체에서 수용성 체액의 형성을 감소시켜 안구내 압력을 조절한다고 추측된다. 상기에서 언급된 바와같이 안구내 압력을 치료법상으로 조절하는데 종종 둘 또는 그 이상의 다른 종류의 약제들을 사용하여야 한다. 본 발명은 두가지 다른 종류의 활성 성분을 함께 함유하는 눈의 국소적 약제학적 조성물을 사용하여 이들 각 성분들이 단독으로 사용되었을때보다 안구내 압력을 현저하게 감소시키는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서의 혼합물들이 상기와 같이 안구내 압력을 현저하게 감소시키는 메카니즘이 완전하게 알려진 것은 아니다. 통상적으로, 본 발명의 조성물에서 사용된 알파-2 작용제 및 베타-블록커들이 보완적인 메카니즘을 통해 수용성 체액의 유입을 감소시킨다고 생각되고 있다. 어떤 이론에 의해 정립된 것은 아니지만, 베타-블록커들은 베타-2 수용체와 결합하여 모양체에서 수용성 체액의 형성을 억제하여 따라서 수용체들이 수용성 체액의 형성을 촉진시티는 것을 방해하며 반면에 알파-2 작용제들은 하기의 세부분 메카니즘에 의해 작동하는 것으로 추측되고 있다.
(1) 모양체에서 혈관수축.
(2) 프리시냅틱(presynaptic) 알파-2 수용체와 결합하여 수용성 체액을 형성하게 하는 베타-2 수용체에 작용하는 신경전달자(neurotransmitor)의 방출을 억제함.
(3) 모양체 상피 세포에 있는 제어성 알파-2 수용체와 결합하여 수용성 체액의 형성을 방해함.
메카니즘이 무엇이던지간에 본 발명에서의 혼합물에 강력하고 현저하게 IOP를 낮추는 효과가 있음은 명백하다. 본 발명에서의 항녹내장성 조성물은 치료법상으로 효과적인 양만큼으로 단일 또는 그 이상의 알파-2 작용제와 치료법상으로 효과적인 양만큼으로 단일 또는 그 이상의 베타-블록커들의 혼합물로 구성된다. 알파-2 작용제 성분의 상대적 효력 및 요구되는 안구내 압력의 감소정도와 치료되는 조건의 상태등과 같은 다른 요인들에 의해 상당히 변화할 수 있다. 따라서, 사용된 구성 성분들의 비는 숙련된 의사의 지시에 따라야 한다. 알파-2 작용제 대 베타-블록커의 비율은 통상적으로 wt%비로 약 0.1:10에서부터 10:0.1이다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 알파-2 작용제는 알파-2 작용활성을 갖으며 안구내 압력을 조절하는데 효과적인 약제학적으로 허용될 수 있는 모든 화합물들을 포함한다. 양호한 알파-2 작용제는 상기에서 언급되었으며 본 명세서에서 인용되고 있는 세특허에 나타나 있는 화합물들을 포함하여 클로니딘, 치환된 2-아릴이미노 이미다졸리딘 및 이들의 유도체들이다. 양호한 그룹 또는 클로니딘 유도체들은 하기 구조식(Ⅰ)을 갖는 세개의 기가 치환된 2-(페닐이미노) 이미다졸리딘이다.
상기식에서 R1및 R2중 하나는 H라는 조건하에 R1및 R2는 H, OH, NHR’및 O-C-CH2-R에서 선택되며, 상기 R’는 H 및 C1-C4알킬로부터 선택되며, X 및 Y는 Br, Cl, CH3및 CH2CH3로 부터 선택된다. 상기 화합물 그룹의 구체적인 예들을 하기 표1에 기재하였다.
구조식 (1)을 갖는 특히 양호한 클로니딘 유도체의 그룹은 R1 및 R2중 하나가 H라는 조건하에 R및 R가 H 및 NH로 부터 선택되고 X 및 Y가 C, CH및 CHCH로부터 선택되는 것이다. 상기 그룹의 화합물에 대한 구체적인 예를 하기 표 2에 기재하였다.
상기 구체적인 예에서 파라-아미노 클로니딘(화합물 13)이 특히 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 다른 양호한 클로니딘 유도체 그룹들은 R및 R가 모두 H이며 X 및 Y는 Br, C, CH및 CHCH로 부터 선택되는 것들이다. 클로니딘 (X 및 Y=Cl)도 상기 그룹에 포함된다. 상기 그룹중에서 X 및 Y중의 최소한 하나가 알킬인 것이 특히 양호하다. 상기와 같은 종류의 화합물들은 본 명세서에서 인용되고 있는 미합중국 특허 제3, 468, 887호 및 J. Med. Chem. Vol. 19, 1049-54(1976) 페이지에 나타나 있는데, 상기 문헌들의 내용은 클로니딘 유도체 특히 치환된 2-아릴이미노 이미다졸리딘의 구조, 제조방법 및 물리적 특성들에 대해 언급하고 있다. 상기 화합물 그룹의 구체적인 에들을 하기 표3에 기재하였다.
상기에서 언급되어 있는 2-(아릴이미노) 이미다졸리딘 외에도, 본 발명에서 사용되고 있는 알파-2 작용제의 종류나 그룹들은 2-(아릴이미노) 옥사졸리딘, 2-(아릴메틸렌) 이미다졸리딘, 2-(아릴이미노) 피롤리딘, 아릴-이미다조퀴나졸린 및 페닐아세틸 구아니딘과 같은 아릴알킬아미노 구아니딘 및 2-(페닐이미노) 디아조씨클로펜텐 등을 포함한다. 상기의 모든 약제그룹들이 클로니딘 유도체 또는 클로니딘-과 유사한 약제들로 명명되었다. 클로니딘 및 클로니딘과 유사한 화합물들의 특성에 관한 논의는 Timmermans 등에 의해 1980년도에 Gustav Fischer Verlag, of Stuttgart 및 뉴욕등에서 발간된 Structure-Activity Relationships in Clonidine-Like Imidazolidines and Related Compounds라는 표제하의 연구에 잘 명시되어 있다. 상기 기술의 모든 내용이 본 명세서에 인용되고 있다. Timmermans 등에 의해 지적되었듯이 클로니딘의 분자구조는 하기 세부분으로 구성되어 있다. 즉, 방향족(예를들면 아릴)부분, 결합부분(a bridge) 및 이미다졸리딘 단량체부분등이다. Timmermans 등은 상기 세부분증의 한부분은 그대로 유지하면서 상기 세부분 중의 한 부분 또는 두 부분을 변화시켜서 얻어진 많은 화합물을 개시하고 있다. 본 명세서에서는 상기의 모든 화합물들을 클로니딘 유도체로서 명명하고 있다. 본 발명에서의 항녹내장성 조성물은 통상적으로 상기에서 언급된 알파-2 작용제를 약 0.02∼2.0wt%의 양으로 하나 또는 둘이상을 함유한다. 본 발명에서 사용되고 있는 베타-블록커들은 눈에 국소적으로 사용될 때 수용성 채액의 형성을 감소시킬 수 있는 약제학적으로 허용되는 모든 화합물들을 포함한다. 본 명세서에서 사용되고 있는 베타-블록커들은 베타-1 및/또는 베타-2 수용체들과의 결합을 촉진시켜 상기 수용체들을 억제하면서 안구내 압력을 조절할 수 있는 능력을 갖는 화합물들을 의미한다.
R-O-CH-CH(OH)-CH-NRR(Ⅱ)
여기서 R은 치환된 또는 치환도지 않은 싸이클릭 또는 지방족의 단량체 ; 싸이클릭의 단량체는 C, N 및 O로부터 선택된 하나 또는 둘이상의 헤테로원자들을 함유하는 모노- 및 폴리싸이클릭 구조체들을 의미한다. ; R및 R는 H 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 상기 구조식(Ⅱ)에 대하여 하기와 같은 참고 문헌들이 인용되었다.
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본 발명에서 사용되고 있는 베타-블록커들의 구체적인 예들은 아세부토롤(acebutolol), 아디모롤(adimolol), 알프레노롤(alprenolol), 아테누롤(atenulol), 아보티노롤(avotinolol), 베타소롤, 베푸노롤(befunolol), 베반토롤(bevantolol), 비소프로롤(bisoprolol), 보핀도롤(bopindolol), 부코모롤(bucomolol), 부프레노롤(bupranolol), 부티드린(butidrine), 부니토롤(bunitolol), 부노롤(bunolol), 부토크로롤(butocrolol), 부토아민(butoamine), 카라조롤(carazolol), 카테오롤(carteolol),셀리프로롤(celiprolol), 세타모롤(cetamolol), 씨클로프로롤(cicloprolol), 디아세토롤(diacetolol), 드라퀴노롤(draquinolol), 에파노럴(epanolol), 에스모롤(esmolol), 에사프로롤(exaprolol), 헤푸노롤(hepunolol), 인데노롤(indenolol), 이프로크로롤(iprocrolol), 이소사프로롤(isoxaprolol), 라베토롤(labetolol), 레보부노롤(levobunolol), 메핀도롤(mepindolol), 메티프레노롤(metipranolol), 메토프로롤(metoprolol), 모프로롤(moprolol), 나도롤(nadolol), 니페나롤(nifenalol), 옥스프레노롤(oxprenolol), 파마토롤(pamatolol), 펜부토롤(penbutolol), 핀도롤(pindolol), 프락토롤(practolol), 프로시노롤(procinolol), 프로네타롤(pronethalol), 프로프레노롤(proprenolol), SKF 95018, 소타롤(sotalol), 타조롤(tazolol), 티에노소롤(tienoxolol), 티모롤(timolol), 티프레노롤(tiprenolol), 톨라모롤(tolamolol), 톨리프로롤(toliprolol) 및 사모테롤(xamoterol) 등을 포함한다. 가장 양호한 베타-블록커는 베타소롤이다. 다른 양호한 베타-블록커들은 티모롤, 레보부노롤, 카테오롤, 메티프레노롤 및 핀도롤 등이다. 상기의 모든 화합물들은 기지의 화합물들이다. 본 발명의 항녹내장성 조성물등은 상기에서 언급된 베타-블록커들을 통상적으로 약 0.01∼3.0wt%의 양으로 함유한다. 상기에서 언급된 주 활성 성분외에도 본 발명에서의 항녹내장성 조성물들은 항균성 예방약 및 강장제와 같은 다양한 제조성분들을 함유할 수 있다. 항균성 예방약의 양호한 예는 벤즈알코늄 클로라이드, 티머로살(timerosal), 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필파라벤, 페닐에틸 알코올, 에데테이트 디소듐, 솔빅산, 오나며M(ONAMER M) 및 본 기술에 통상의 지식을 가진자들에게 잘 알려진 다른 시약들이다. 상기와 같은 예방약들이 사용되면 통상적으로 약 0.001wt%∼1.0wt%의 양으로 사용된다. 조성물의 강장 또는 오스모랄러티(osmolality)를 조절하는데 사용되는 양호한 시약은 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 만니톨(mannitol), 덱스트로즈 글리세린(dextrose glycerine) 및 프로필렌 글리콜 등이다. 상기 시약들이 사용되면 약 0.1wt%∼10.0wt%의 양으로 사용된다. 본 발명에서의 조성물들은 용액, 현탁액, 에멀션, 겔 및 고체 형태의 눈에 대한 삽입물 등과 같은 다양한 복용 형태로 제조될 수 있음을 본 기술에 통상의 지식을 가진자들은 인지할 수 있다. 조성물의 형태는 수용성이면서 pH의 범위가 3.5∼8.0사이이고, 오스모랄러티의 범위가 280∼320 ㎜/1인 경우가 양호하다. 하기 실시예에서 본 발명의 항녹내장성 조성물의 예를 나타내고 있다.
하기 조성물은 통상적인 본 발명에서의 수용액 상태의 안약을 나타낸 것이다.
성분 양(wt%)
파라-아미노 클로니딘 0.1
베타소롤 0.5
벤즈알코늄 클로라이드 0.01
에데테이트 소듐 0.05
염산 및/또는 수산화나트륨 pH7.4까지의 적정량
증류수 100이 될때까지의 적정량
본 발명은 또한 녹내장 및 다른 눈병과 눈의 이상에 관련된 눈의 고혈압을 조절하고 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본 발명에 따라 제조된 조성물을 환자의 감염된 눈에 국소적으로 치료법상으로 효과적인 양만큼을 적용하는 것이다. 복용 횟수와 양은 다양한 임상적 요인에 기초를 둔 의사에 의해 결정되어야 한다. 상기 방법은 통상적으로 한두방울의 조성물을 (또는 이와 동일한 양만큼의 고체 또는 반고체 형태의 복용제) 감염된 눈에 하루에 한두번씩 투여하는 것이다.
Claims (10)
- 안구내 압력을 조절하는데 효과적인 알파-2 작용제 및 베타-블록커들의 혼합물 및 약제학적으로 허용될 수 있는 매체들로 구성되는 것을 특징으로 하는 안구내 압력 조절에 유용한 국소적 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 알파-2 작용제가 클로니딘 유도체로 구성되고 상기 베타-블록커가 하기 구조식을 갖는 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 안구내 압력 조절에 유용한 국소적 안과용 조성물 ; R1-O-CH2-CH(OH)-CH2-NR2R|3상기 식에서 R1은 치환되거나 치환되지 않은 싸이클릭 또는 지방족 단량체, R2및 R3는 H 및 치환도거나 치환되지 않는 알킬 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이들의 염들로 구성된다.
- 제2항에 있어서, 상기 클로니딘 유도체가 2-(아릴이미노) 이미다졸리딘, 2-(아릴이미노) 옥사졸리딘, 2-(아릴메틸렌) 이미다졸리딘, 2-(아릴이미노) 피롤리딘, 아릴알킬아미노구아니딘 및 2-(페닐이미노) 디아조씨클로펜텐으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 안구내 압력조절에 유용한 국소적 안과용 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 클로니딘 유도체가 2-(아릴이미노) 이미다졸리딘인 것을 특징으로 하는 안구내 압력조절에 유용한 국소적 안과용 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 2-(아릴이미노) 이미다졸리딘이 하기 구조식을 가지며 세 개의 기가 치환된 2-(페닐이미노) 이미다졸리딘으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 안구내 압력조절에 유용한 국소적 안과용 조성물.
상기 식에서 R1및 R2중 하나가 H라는 조건하에 R1및 R2는 H, OH, NHR' 및 O-C-CH2-R로 부터 선택되고, R'는 H 및 C1-C4지방족으로부터 선택되며 X 및 Y는 Br, C1, CH3및 CH2CH3또는 약제학적으로 허용될 수 있는 이들의 염으로 부터 선택된다. - 제5항에 있어서, 상기 클로니딘 유도체가 파라-아미노 클로니딘으로 구성되는 것을 특징으로 하는 안구내 압력 조절에 유용한 국소적 안과용 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 베타 블록커가 베타소롤인 것을 특징으로 하는 안구내 압력조절에 유용한 국소적 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 알파-2 작용제가 파라-아미노 클로니딘 및 베타-블록커가 베타소롤로 구성되는 것을 특징으로 하는 안구내 압력조절에 유용한 국소적 안과용 조성물.
- 제1항의 조성물을 인간을 제외한 동물의 감염된 눈에 치료법상으로 효과적인 양으로 국소적으로 사용하여 안구내 압력을 조절하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 알파-2 작용제가 파라-아미노 클로니딘이고 베타-블록커가 티모롤인 것을 특징으로 하는 안구내 압력조절에 유용한 국소적 안과용 조성물.
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